CN105017268A - 一种2-叔丁氧羰基-7-羰基-5-氧-2-氮螺（3.4）辛烷的合成方法 - Google Patents

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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Abstract

本发明涉及一种2-叔丁氧羰基-7-羰基-5-氧-2-螺（3.4）辛烷的合成方法。主要解决现有合成路线用到的试剂价格昂贵，危险性大，不适合工业化生产的技术问题。采用三步法合成，第一步，将锌粉的饱和氯化铵水溶液加入？1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮的四氢呋喃溶液，随后滴加溴丙烯，反应液室温过夜得到？1-叔丁氧羰基-3-烯丙基-氮杂环丁醇；第二步，将亚硫酸氢钠的水溶液加入到1-叔丁氧羰基-3-烯丙基-氮杂环丁醇和高碘酸钠的乙腈水溶液中，80℃搅拌16个小时得到2-叔丁氧羰基-7-羟基-5-氧-2-氮螺（3.4）辛烷；第三步，将氯铬酸吡啶在冰浴下加入2-叔丁氧羰基-7-羟基-5-氧-2-氮螺（3.4）辛烷的二氯甲烷溶液中，室温反应过夜得到2-叔丁氧羰基-7-羰基-5-氧-2-螺（3.4）辛烷。

Description

一种2-叔丁氧羰基-7-羰基-5-氧-2-氮螺（3.4）辛烷的合成方法
技术领域
本发明涉及一种2-叔丁氧羰基-7-羰基-5-氧-2-氮螺（3.4）辛烷的实用性合成方法。
背景技术
2-叔丁氧羰基-7-羰基-5-氧-2-氮螺（3.4）辛烷是一种现有的常用的有机合成中间体（CAS: 1408075-90-0），通过还原氨化，可以由酮转变到伯胺，市场销售很好。对于这中间体，文献虽已有报道，但其路线如下，其中合成化合物2需用到极易爆炸的双氧水和价格昂贵的催化剂甲基三氧铼，且合成化合物3用的催化剂二(三氟甲磺酰基)胺基金合三苯基膦价格也较昂贵，此合成路线用到的试剂价格昂贵，危险性大，不适合工业化生产。而本发明使用同一种起始原料通过不同的合成方法，开发了一种合成2-叔丁氧羰基-7-羰基-5-氧-2-氮螺（3.4）辛烷的新方法，提高了安全性，并大大降低了合成成本，适合工业化生产。
。
发明内容
本发明的目的是开发一种简单、通用的2-叔丁氧羰基-7-羰基-5-氧-2-氮螺（3.4）辛烷合成方法，该方法操作简便，并且避免了保护基团的转化问题。
本发明的技术方案：2-叔丁氧羰基-7-羰基-5-氧-2-氮螺（3.4）辛烷的合成方法，包括以下步骤：
采用3步法合成，第一步，将锌粉的饱和氯化铵水溶液加入 1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮的四氢呋喃溶液，随后滴加溴丙烯，反应液室温过夜（室温指20-30℃，过夜指12-16小时，后同）得到 1-叔丁氧羰基-3-烯丙基-氮杂环丁醇；第二步，反应在乙腈和水中，反应温度为 25-80℃。将亚硫酸氢钠的水溶液加入到1-叔丁氧羰基-3-烯丙基-氮杂环丁醇和高碘酸钠的乙腈水溶液中，80℃搅拌16个小时得到2-叔丁氧羰基-7-羟基-5-氧-2-氮螺（3.4）辛烷；第三步，将氯铬酸吡啶在冰浴下加入2-叔丁氧羰基-7-羟基-5-氧-2-氮螺（3.4）辛烷的二氯甲烷溶液中，室温反应过夜得到2-叔丁氧羰基-7-羰基-5-氧-2-螺（3.4）辛烷；反应式如下：
。
本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了廉价易得、能规模化生产的原料-1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮，通过三步合成2-叔丁氧羰基-7-羰基-5-氧-2-氮螺（3.4）辛烷，合成路线短，试剂均为常用的廉价试剂，大大节约了合成成本，并且可大规模进行生产。
具体实施方式
叔丁氧羰基-3-烯丙基-氮杂环丁醇的合成
将 76 克锌粉和 1 升饱和氯化铵溶液混合均匀在室温下加入，100 克化合物1 的 500 毫升四氢呋喃溶液中，随后在10℃滴加142克溴丙烯的500 毫升四氢呋喃溶液。25℃搅拌过夜。反应液过滤，水相用乙酸乙酯萃取，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸得到浅黄色油状物，产率：95％。
1H-NMR (CDCl3): 5.90-5.70 (m, 1H)，5.22-5.21 (d, 1H)，5.19-5.18 (m, 1H)，3.85-3.79 (m, 4H)，2.48-2.47 (d, 2H)，1.42 (s,9H)。
叔丁氧羰基-7-羟基-5-氧-2-氮螺（3.4）辛烷的合成
实施例1
将130克亚硫酸氢钠水溶液慢慢滴加到120克化合物2和130克高碘酸钠的2.8升乙腈水溶液（体积比，3：1）中，反应液缓慢升到25℃反应过夜。化合物2未反应完全，加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，用水洗涤有机层并加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸得到黄色油状物，得到粗产品，柱层析分离纯化。产率：20％。
1H-NMR (CDCl3): 4.10-3.90 (m, 6H)，3.60 (m, 1H)，5.19-5.18 (m, 1H)，2.10-1.81 (m, 2H)，1.43 (s,9H)。
实施例2
将130克亚硫酸氢钠水溶液慢慢滴加到120克化合物2和130克高碘酸钠的2.8升乙腈水溶液（体积比，3：1）中，反应液缓慢升到50℃反应过夜。反应结束后加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，用水洗涤有机层并加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸得到黄色油状物，得到粗产品，柱层析分离纯化。产率：42％。
实施例3
将130克亚硫酸氢钠水溶液慢慢滴加到120克化合物2和130克高碘酸钠的2.8升乙腈水溶液（体积比，3：1）中，反应液缓慢升到80℃反应过夜。反应结束后加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，用水洗涤有机层并加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸得到黄色油状物，得到粗产品，柱层析分离纯化。产率：60％。
叔丁氧羰基-7-羰基-5-氧-2-氮螺（3.4）辛烷的合成
实施例1
将44克化合物3溶解于400毫升二氯甲烷溶液中，冰浴下慢慢滴加到二氧化锰50克和二氯甲烷400毫升的混合物中，然后室温搅拌过夜。反应结束后，过滤，滤液减压旋蒸得到粗产品，柱层析分离纯化得到产品，收率：60%。
1H-NMR (CDCl3): 4.15-4.12 (d, 2H)，4.03-3.99 (m, 4H)，2.72 (s, 2H)，1.46 (s, 9H)。
实施例2
将44克化合物3溶解于400毫升二氯甲烷溶液中，冰浴下慢慢滴加到氯铬酸吡啶74克和二氯甲烷400毫升的混合物中，然后室温搅拌过夜。反应结束后，过滤，滤液减压旋蒸得到粗产品，柱层析分离纯化得到产品，收率：88%。

Claims (4)

1.一种2-叔丁氧羰基-7-羰基-5-氧-2-螺（3.4）辛烷的合成方法，其特征是，采用三步法合成，第一步，将锌粉的饱和氯化铵水溶液加入 1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮的四氢呋喃溶液，随后滴加溴丙烯，反应得到 1-叔丁氧羰基-3-烯丙基-氮杂环丁醇；第二步，在乙腈和水中，将亚硫酸氢钠的水溶液加入到1-叔丁氧羰基-3-烯丙基-氮杂环丁醇和高碘酸钠的乙腈水溶液中，得到2-叔丁氧羰基-7-羟基-5-氧-2-氮螺（3.4）辛烷；第三步，将氯铬酸吡啶在冰浴下加入2-叔丁氧羰基-7-羟基-5-氧-2-氮螺（3.4）辛烷的二氯甲烷溶液中，反应得到2-叔丁氧羰基-7-羰基-5-氧-2-螺（3.4）辛烷；上述反应的反应式为：
。
2.根据权利要求1所述的一种2-叔丁氧羰基-7-羰基-5-氧-2-螺（3.4）辛烷的合成方法，其特征是：第一步反应，室温反应过夜。
3.根据权利要求1所述的一种2-叔丁氧羰基-7-羰基-5-氧-2-螺（3.4）辛烷的合成方法，其特征是：第二步反应，反应温度为 25-80℃，并且80℃搅拌16个小时。
4.根据权利要求1所述的一种2-叔丁氧羰基-7-羰基-5-氧-2-螺（3.4）辛烷的合成方法，其特征是：第三步反应，室温反应过夜。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106892928A (zh) * 2017-02-07 2017-06-27 上海药明康德新药开发有限公司 一种叔丁基‑8‑羟基‑5‑氧杂‑2‑氮杂螺环[3.5]壬烷‑2‑羧酸酯的合成方法
CN106928244A (zh) * 2017-02-07 2017-07-07 天津药明康德新药开发有限公司 一种2‑氮‑叔丁氧羰基‑8‑(羟甲基)‑5‑氧‑[3.4]辛烷的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102464663A (zh) * 2010-11-11 2012-05-23 上海药明康德新药开发有限公司 1‘-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4‘-哌啶]-2-甲酸的合成方法
CN102942570A (zh) * 2012-12-05 2013-02-27 武汉药明康德新药开发有限公司 1-三氟甲基-2,8-二氮杂-螺[4.5]癸烷衍生物及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102464663A (zh) * 2010-11-11 2012-05-23 上海药明康德新药开发有限公司 1‘-叔丁氧羰基-螺[苯并二氢吡喃-4,4‘-哌啶]-2-甲酸的合成方法
CN102942570A (zh) * 2012-12-05 2013-02-27 武汉药明康德新药开发有限公司 1-三氟甲基-2,8-二氮杂-螺[4.5]癸烷衍生物及其制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. I. MOSKALENKO等: "General Procedure for the Synthesis of Spirocyclic 3-Hydroxy- and 3-Oxotetrahydrofurans Containing Carboand Heterocyclic Fragments", 《RUSSIAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 *
THOMAS O. PAINTER等，: "Skeletal Diversification via Heteroatom Linkage Control: Preparation of Bicyclic and Spirocyclic Scaffolds from N‑Substituted Homopropargyl Alcohols", 《J.ORG.CHEM.》 *
TIMOTHY CERNAK等: "Synthesis of oxaspiropiperidines as a strategy for lowering logD", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106892928A (zh) * 2017-02-07 2017-06-27 上海药明康德新药开发有限公司 一种叔丁基‑8‑羟基‑5‑氧杂‑2‑氮杂螺环[3.5]壬烷‑2‑羧酸酯的合成方法
CN106928244A (zh) * 2017-02-07 2017-07-07 天津药明康德新药开发有限公司 一种2‑氮‑叔丁氧羰基‑8‑(羟甲基)‑5‑氧‑[3.4]辛烷的制备方法
CN106892928B (zh) * 2017-02-07 2018-08-03 上海药明康德新药开发有限公司 一种叔丁基-8-羟基-5-氧杂-2-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-羧酸酯的合成方法

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