CN101495442A - 用于制备芳族环丙烷酯及酰胺的化学方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用作药物中间体的化合物、用于制备所述中间体的方法、在所述方法中使用的中间体、以及所述中间体在药物制备中的应用。具体而言,本发明涉及旋光异构性的纯反式-环丙烷羧酸衍生物、用于制备所述羧酸衍生物的方法以及它们在制备药物中的应用。
Description
本发明涉及用作药物中间体的化合物、用于制备所述中间体的方法、在所述方法中使用的中间体、以及所述中间体在药物制备中的应用。具体而言,本发明涉及旋光异构性的纯反式-环丙烷羧酸衍生物、用于制备所述羧酸衍生物的方法以及它们在制备药物中的应用。
WO 00/34283和WO 99/05143中披露了化合物[1S-(1α,2α,3β(1S*,2R*),5β)]-3-[7-[2-(3,4-二氟苯基)-环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)-环戊烷-1,2-二醇(化合物A),以及类似的此类化合物。这些化合物被披露为P2T(现在其通常指P2Y12)受体拮抗剂。这样的拮抗剂尤其可被用作血小板激活、聚集或脱粒的抑制剂。
现在,我们已经发现了用于制备旋光异构性的纯反式-环丙烷羧酸衍生物的有利方法,该衍生物可用于制备化合物A。该方法具有以下优点:非对映立体选择性、对应选择性、高产率、制造的可能性(例如,适于大规模生产的试剂和工艺、无害试剂、更少的废料)。
根据本发明的第一方面,提供了式IV化合物
其中R是烷基。
R的适当值包括,例如,(1-6C)烷基诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。R的特定值为乙基。
式IV化合物可由式II化合物制备。
根据本发明的其他方面,提供了用于由式I化合物制备式II化合物的方法。
将式I化合物还原为式II化合物。该反应利用适合的还原剂进行。适合的还原剂包括能够将式I化合物中的羰基还原为式II的羟基并得到具有式II所显示立体化学的式II化合物的对映体过量的那些还原剂。
适合的条件的实例包括,例如,催化还原或使用具有手性配体的过渡金属。
适合的还原剂的特定实例是噁唑硼烷,其可以通过如下方式形成:将三甲氧基硼烷与S-二苯基脯氨醇混合,然后加入硼烷二甲基硫醚。此反应通常在诸如甲苯的惰性溶剂中进行。温度便于保持在25-45℃的温度范围内,例如35-40℃。
将式I化合物用如上形成的还原剂处理。此反应通常在诸如甲苯的惰性溶剂中进行。温度便于保持在25-45℃的温度范围内,例如35-40℃。
式IV化合物可通过将式III化合物
该反应通常在诸如甲苯的惰性溶剂中进行。该反应通常在30-80℃,便于在40-60℃的温度范围内进行,例如40℃。该反应可便于在碱的存在下进行。适合的碱的实例包括氢化钠和碱金属(例如钾或钠)醇化物(例如叔丁醇化物)。特定的实例是叔丁醇钾和叔丁醇钠。
式III化合物可通过用碱(诸如碱金属氢氧化物,例如氢氧化钠)处理式II化合物制备。其便于在适合的溶剂(例如水)中进行。
可将式II化合物通过式III化合物转化为式IV化合物,而无需分离式III化合物。
在本发明的特定实施方案中,通过用诸如氢氧化钠的碱处理式II化合物,从而使式II化合物转化为式IV化合物。其通常在诸如甲苯的惰性溶剂中进行。其用膦酰乙酸三乙酯进行处理。其通常在30-80℃,便于在40-60℃的温度范围内进行,例如40℃。
本发明还提供了用于制备式VII化合物的方法,其包括在适合的碱的存在下,用氨水处理式IV化合物。适合的碱包括碱金属醇化物,诸如甲醇钾或甲醇钠。也可以存在诸如甲酸甲酯的试剂。该反应通常在适合的溶剂(例如在合适的溶剂中的醇)中进行。在一个实施方案中,所述反应在甲苯和甲醇中进行。
可将式IV化合物依次用所述碱和氨水处理。优选地,在使用氨水的处理中,所述反应在减压下进行。适合的压力的实例是2-10巴。所述反应可在提高的温度下进行,例如40-70℃,例如约60℃。
本发明还涉及式IV和VII化合物。
本发明还提供了式II、III或VII的新型中间体。
现在,将参照以下实施例进一步描述本发明。
实施例1
2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙酮的制备
于室温将三氯化铝(210.2g)加入1,2-二氟苯(200.0g)中。将得到的浆体加热至50℃,然后经50分钟加入氯乙酰氯(198.0g)。将反应混合物额外搅拌60分钟,然后缓慢加入冰(786.0g)、水(196.0g)和37%重量的盐酸(297.0g)的混合物中,在添加过程中保持温度低于60℃。添加完成后,将反应混合物加热至60℃并分层。用20%(质量/体积)的氯化钠溶液(200.0mL)将有机层清洗两次。将有机层进行真空蒸馏,得到2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙酮(270.2g)。
光谱数据:
在CDCl3中2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙酮的1H-NMR,300mHz
δ(ppm) | H | 模式 |
4.7 | ClCH2 | S |
7.3 | Ph H-5 | d×d×d×d |
7.8 | Ph H-6Ph H-2 | M |
在CDCl3中2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙酮的13C-NMR,75MHz
δ(ppm) | 归属 |
45.7 | ClCH2CO |
118.4 | Ph C-2和C-5,可见少量JF-C |
126.2 | Ph C-6,可见少量JF-C |
131.6 | Ph C-1,可见少量JF-C |
149.1-156.3 | Ph C-3和C-4,可见大量JF-C |
189.3 | ClCH2COPh |
实施例2
2-氯-1-S-(3,4-二氟苯基)乙醇的制备
于室温将三甲氧基硼烷(2.7g)加入经搅拌的S-二苯基脯氨醇(4.7g)的甲苯(128.6mL)溶液。将该混合物于40℃搅拌90分钟后,将温度保持于35-45℃,经15分钟加入硼烷二甲硫醚(22.3g)。将该混合物于40℃搅拌60分钟,然后将温度保持于35-45℃,在120分钟的时间内加入2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙酮(70.0g)的甲苯(184.1mL)溶液。在添加完成后,于40℃将反应混合物再搅拌60分钟,然后冷却至10℃。在20分钟的时间内加入甲醇(69.7g),控制气体形成并控制温度不超过35℃。在添加完成后,将混合物冷却至20℃,然后于该温度搅拌30分钟。然后,在不超过45℃的温度下将得到的溶液进行减压蒸馏,直到残余的甲醇和三甲氧基硼烷少于2%重量。然后于45-55℃,用10%重量的HOAc水溶液(280.0mL)将得到的甲苯溶液清洗四次,并用甲苯(140.0mL)对得到的水层进行反萃取。合并这两个有机层并用水(140.0mL)清洗。将得到的有机层共沸直到含水量少于0.4%重量。用甲苯调整浓度后,得到33%重量的2-氯-1-S-(3,4-二氟苯基)乙醇溶液(理论产量214.4g)。
通过质谱(EI)分析溶液中的产物:
M/z | 鉴定 |
175.6 | M+-H2O |
143.6 | M+-CH2Cl |
实施例3
(1R,2R)-反式2-(3,4-5氟苯基)环丙基甲酸乙酯的制备
将氢化钠(13.4g)悬浮于甲苯(119.9mL)中,并将得到的浆体加热至40℃,然后保持温度于40-45℃之间,在60分钟的时间内加入膦酰乙酸三乙酯(38.4g)的甲苯(60.0mL)溶液。当添加完成后,将反应混合物于40℃额外搅拌60分钟,然后在35分钟的时间内加入90.9g 33%重量的2-氯-1-S-(3,4-二氟苯基)乙醇的甲苯溶液,可允许温度升高到不超过60℃。一旦添加完成,立即将得到的混合物于60℃额外搅拌14小时,然后加入水(155.8mL)并于60℃进行相分离。在接下来的步骤中,如此使用含有(1R,2R)-反式2-(3,4-二氟苯基)环丙基甲酸乙酯的甲苯溶液。
通过质谱(EI)分析溶液中的产物:
m/z | 鉴定 |
226.3 | M+. |
198.3 | M+.-H2C=CH2 |
180.4 | M+.-HOCH2CH3 |
153.7 | F2PhCH2CH2CH2 +. |
127.4 | F2Ph+. |
实施例4
(1R,2R)-反式-2-(3,4-二氟苯基)环丙基甲酰胺的制备
从2-氯-1-(3,4-氟苯基)乙醇(30.9g)开始,如在实施例3中一样制备(1R,2R)-反式2-(3,4-二氟苯基)环丙基甲酸乙酯。将溶剂蒸馏,以得到油状物,于室温加入甲醇(109.0mL)、甲酸甲酯(7.2g)和30%重量的甲醇钠的甲醇(11.5g)溶液。在密闭反应器中将混合物加热至60℃,然后使用压力为2巴的NH3。在4小时的时间内保持60℃的温度和2巴的压力,然后将反应器冷却至室温并通风。将反应混合物加热至60℃并经1小时将水(277.2mL)加入,将温度保持于60℃。将得到的溶液冷却至室温,然后过滤并用1/1的甲醇/水(69.3mL)清洗,然后用水(49.5mL)清洗,最后用DiPE(49.5mL)清洗。将得到的晶体在真空烘箱中与于50℃干燥。
干燥后获得(1R,2R)-反式-2-(3,4-二氟苯基)环丙基甲酰胺(22.8g)。
光谱数据:
(1R,2R)-反式2-(3,4-二氟苯基)环丙基甲酰胺的1H NMR
δ(ppm) | H | 模式 |
1.2 | CH(来自CH2) | d×d×d |
1.6 | CH(来自CH2)和CH-CONH2 | d×d×d |
2.5 | CH-Ph | d×d×d |
5.8 | NH2 | |
6.8-7.1 | 3×Ph-H | M |
(1R,2R)-反式2-(3,4-二氟苯基)环丙基甲酰胺的13C NMR
δ(ppm) | 归属 |
16.7 | CH2 |
25.0 | C-CONH2或C-Ph |
26.1 | C-Ph或C-CONH2 |
115.3 | Ph C-2,2JF-C:17.6Hz |
117.6 | Ph C-5,2JF-C:17.4Hz |
122.7 | Ph C-6,3JF-C:6.0Hz以及4JF-C:3.5 |
135-155 | Ph C-4和C-3 |
174.3 | CONH2 |
实施例5
(1R,2S)2-(3,4-二氟苯基)-环丙胺的制备
将(1R,2R)-反式-2-(3,4-二氟苯基)环丙基甲酰胺(25.0g)和157.4g30%重量的NaOH溶液混合并加热至20-25℃。保持温度低于33℃,在30分钟的时间内配制26%重量的NaOCl(89.5g)水溶液。一旦添加完成,立即将反应混合物于30-33℃额外搅拌3小时。然后,将得到的混合物加热至60℃并于该温度额外搅拌20分钟。
冷却至5℃后,用37%重量的HCl(99.1g)调节所述反应混合物的pH直到pH为8.5-9.5。在加入水(33.8mL)之后,加入iPrOAc(153.3mL)和MeOH(85.0mL),在搅拌并倾析后,进行相分离。用iPrOAc(分别为75.0和55.0mL)将得到的水层萃取两次。并且将合并的有机相稀释至5%重量的浓度。得到的溶液含有(1R,2S)2-(3,4-二氟苯基)-环丙胺(18.0g含于360.4g溶液中)。
通过质谱(APCI)分析溶液中的产物
m/z | 鉴定 |
210.6 | MH++CH3CN |
169.9 | MH+ |
153.2 | MH+-NH3 |
Claims (12)
2.权利要求1的方法,其中,所述式3化合物是膦酰乙酸三乙酯。
7.权利要求6的方法,其中,在适合的碱的存在下,使用氨水处理所述式IV化合物。
8.权利要求1-6中任一项的方法,其中,R、R1和R2独立选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。
10.权利要求9的方法,其中,所述碱是甲醇钠。
11.权利要求9的方法,其中,所述碱是甲醇钾。
12.一种式II、式III或式VII化合物。
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