CN106905182A - 一种替格瑞洛中间体的合成方法及其中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种替格瑞洛中间体的合成方法及其中间体,该合成方法先将化合物(2)经重氮化反应制得化合物(3);所述化合物(3)与化合物(4)经铑催化不对称三元环化反应得到替格瑞洛中间体化合物(5);化合物(5)经一步氨化反应制得替格瑞洛中间体化合物(1),其反应式如下所示:
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域,具体涉及一种替格瑞洛中间体的合成方法及其中间体。
背景技术
替格瑞洛(通用名:Ticagrelor,商品名为BRILINTA),化学名为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷氨基]-5-(丙烷巯基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]吡啶-3-基]-5-(2-羟基乙烷氧)环戊烷-1,2-二醇。替格瑞洛的分子量:522.57;CAS登记号:274693-27-5;结构式为如下所示:
替格瑞洛由AstraZeneca AB研发。2015年9月FDA批准的一种血小板聚集抑制剂,替格瑞洛在美国被批准用于ACS患者的抗血小板治疗。
现有技术文献
专利文献:
专利文献:WO 2008018822A1
专利文献:WO 2008018823A1
现有技术中,用于合成替格瑞洛的中间体的合成工艺,往往比较复杂,成本较高,而且还存在产品收率低和质量差的缺陷,无法适合工业化大生产。
发明内容
发明目的:针对现有技术存在的问题,本发明提供一种替格瑞洛中间体合成方法,该合成方法具有合成产率高、产品纯度好等优点,其中铑催化不对称三元环化反应制得化合物(5)为新的催化体系,新体系具有反应条件温和,后处理简单,整体成本较低,反应较易放大等特点。
本发明还提供一种上述合成方法替格瑞洛中间体化合物(5)和化合物(1),该替格瑞洛中间体化合物(5)和化合物(1)为替格瑞洛合成提供了新的原料。
技术方案:为了实现上述目的,如本发明所述一种替格瑞洛中间体的合成方法,其特征在于,先将化合物(2)经重氮化反应制得化合物(3);所述化合物(3)与化合物(4)经铑催化不对称三元环化反应得到替格瑞洛中间体化合物(5);化合物(5)经一步氨化反应制得替格瑞洛中间体化合物(1),其反应式如下所示:
其中,化合物(2)与亚硝酸钠和十水四硼酸钠经重氮化反应制得化合物(3)。
进一步地,所述化合物(2)、亚硝酸钠和十水四硼酸钠的摩尔比为1∶(1~1.1):(0.02~0.022)。
其中,所述铑催化剂选自Rh2(pfb)4、Rh2(OAc)4、RhCl3、Rh2(OCOt-Bu)4、扁桃酸铑、三氟乙酸铑和[Rh(cod)2]BF4中的任意一种;优选催化剂为Rh2(OCOt-Bu)4。
进一步地,所述化合物(3)与化合物(4)经铑催化不对称三元环化反应的溶剂为无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃、无水甲醇、无水乙醇、无水异丙醇、无水丙酮和无水乙腈中的一种或几种;优选溶剂为无水甲苯。
进一步地,所述化合物(3)与化合物(4)经铑催化不对称三元环化反应的温度为20℃~80℃;优选温度为50℃~55℃。
进一步地,所述化合物(3)与化合物(4)的摩尔比为(1~2.0):1。优选摩尔比为1.2:1。
其中,所述化合物(3)与化合物(4)经铑催化不对称三元环化反应的配体为
进一步地,所述配体与铑催化剂摩尔比为1;1~1.05;铑催化剂与化合物(4)摩尔比为1:100~1000。
本发明所述所述合成方法所合成的替格瑞洛中间体化合物(5)和化合物(1),其结构式分别为:
有益效果:与现有技术相比,本发明具有如下优点:本发明提供了一种合成替格瑞洛中间体的新方法,该合成方法技术路线新颖,操作简便、合成产率高、产品纯度好、原料廉价易得以及适合于工业化生产等优点,本发明中采用铑催化不对称三元环化反应制得化合物(5)为新的催化体系,新体系具有反应条件温和,后处理简单,整体成本较低,反应较易放大等特点,同时所合成的替格瑞洛中间体为替格瑞洛制备提供了中间体原料。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步说明。
本发明替格瑞洛中间体HPLC的检测纯度的方法:
试验仪器:Agilent 1100高效液相色谱仪(DAD检测器)。
色谱条件:以OB-H(4.6×250mm,5μm)为色谱柱,流速:0.5ml/min。
流动相A:异丙醇;流动相B:正庚烷
按下表进行线性梯度洗脱:
时间(分钟) | 流动相A(%) | 流动相B(%) |
0 | 1 | 99 |
30 | 5 | 95 |
50 | 25 | 75 |
60 | 45 | 55 |
紫外检测波长:254nm。
实施例1
化合物3的制备
往2L的四口圆底烧瓶中加入76g(1.1mol)亚硝酸钠和22mg(22mmol)十水四硼酸钠于250mL水中,再加入119g(1mol)化合物(2)甘氨酸乙基巯酯和300ml甲苯,降温至0℃,缓慢加入2%的磷酸水溶液至pH=4.0左右(保持温度低于15℃),反应结束后分层,去除水层,甲苯层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次每次加入200mL,制得的中间体(3)甲苯溶液直接用于下步反应。
化合物5的制备
往2L的四口圆底烧瓶中加入反应溶剂无水甲苯500mL和127g(0.91mol)化合物(4),再加入5.2g(9.1mmol)催化剂为Rh2(OCOt-Bu)4和配体5.2g(9.1mmol),加完后将反应液升温至50℃左右,然后缓慢加入化合物(3)的甲苯溶液(6小时),TLC跟踪反应,3小时后反应结束,降温至25℃左右,加入水300mL,分液,水相用乙酸乙酯萃取3次每次加入300mL,合并有机相,将有机相经减压浓缩得化合物(5)粗品。上述粗品经减压精馏(0.05mm Hg)制得化合物(5)精品211.4g。
质量收率为178%(两步),HPLC检测纯度:99.39%。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.21–7.04(m,3H),3.05(q,J=11.6Hz,2H),2.74–2.62(m,2H),1.71–1.43(m,2H),1.31(t,J=11.6Hz,3H),0.89-0.76(m,1H).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ192.27,152.33(dd,J=251.8,20.0Hz),148.84(dd,J=252.3,19.6Hz),137.13,124.39,112.98(dd,J=20.0,7.6Hz),111.91(dd,J=20.0,7.6Hz),31.74,27.23,24.82,16.01,14.78.
ESI+[M+H]+=243.
化合物1的制备
往2L的四口圆底烧瓶中加入反应溶剂乙酸乙酯500mL和200g(0.83mol)化合物(5),缓慢通入氨气,TLC监控反应,反应8小时候结束,将有机相经减压浓缩得化合物(1)161.2g。
质量收率为80.6%,HPLC检测纯度:99.39%。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.21–7.03(m,5H),2.09(td,J=10.2,8.9Hz,1H),1.48(dd,J=19.4,10.0Hz,1H),1.09(dd,J=15.4,5.6Hz,2H).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ176.27,151.23(dd,J=251.8,20.0Hz),147.64(dd,J=252.3,19.6Hz),136.03,123.19,111.88(dd,J=20.0,7.6Hz),110.81(dd,J=20.0,7.6Hz),29.23,28.82,16.01.
ESI+[M+H]+=198.
实施例2
按照实施例1的合成方法,化合物3制备中化合物(2)为1mol,化合物(2)与亚硝酸钠、十水四硼酸钠的摩尔比为1:1:0.02。
化合物5的制备中反应溶剂替换为无水四氢呋喃,化合物(3)和化合物(4)的摩尔比为1:1,催化剂替换为Rh2(pfb)4,,催化剂与配体的摩尔比为1.05:1;催化剂与化合物(4)的摩尔比为1:1000,化合物(3)与化合物(4)经铑催化不对称三元环化反应的温度为20℃。
化合物(5)质量收率为170%(两步),HPLC检测纯度:99.05%。
化合物(1)质量收率为85.4%,HPLC检测纯度:99.25%。
实施例3
按照实施例1的合成方法,化合物3制备中化合物(2)为1mol,化合物(2)与亚硝酸钠、十水四硼酸钠的摩尔比为1:1.05:0.021。
化合物5的制备中反应溶剂替换为无水四氢呋喃,化合物(3)和化合物(4)的摩尔比为2:1,催化剂替换为三氟乙酸铑,催化剂与配体的摩尔比为1.05:1;催化剂与化合物(4)的摩尔比为1:500,化合物(3)与化合物(4)经铑催化不对称三元环化反应的温度为80℃。
化合物(5)质量收率为175%(两步),HPLC检测纯度:99.28%。
化合物(1)质量收率为86.4%,HPLC检测纯度:99.35%。
实施例4
按照实施例1的合成方法,化合物3制备中化合物(2)为1mol,化合物(2)与亚硝酸钠、十水四硼酸钠的摩尔比为1:1.1:0.022。
化合物5的制备中反应溶剂替换为无水四氢呋喃,化合物(3)和化合物(4)的摩尔比为1.2:1,催化剂替换为RhCl3,催化剂与配体的摩尔比为1:1;催化剂与化合物(4)的摩尔比为1:500,化合物(3)与化合物(4)经铑催化不对称三元环化反应的温度为55℃。
化合物(5)质量收率为180%(两步),HPLC检测纯度:99.32%。
化合物(1)质量收率为83.45%,HPLC检测纯度:99.26%。
Claims (10)
1.一种替格瑞洛中间体的合成方法,其特征在于,先将化合物(2)经重氮化反应制得化合物(3);所述化合物(3)与化合物(4)经铑催化不对称三元环化反应得到替格瑞洛中间体化合物(5);化合物(5)经一步氨化反应制得替格瑞洛中间体化合物(1),其反应式如下所示:
2.根据权利要求1所述的替格瑞洛中间体的合成方法,其特征在于,所述化合物(2)与亚硝酸钠和十水四硼酸钠经重氮化反应制得化合物(3)。
3.根据权利要求2所述的替格瑞洛中间体的合成方法,其特征在于,所述化合物(2)、亚硝酸钠和十水四硼酸钠的摩尔比为1:(1~1.1):(0.02~0.022)。
4.根据权利要求1所述的替格瑞洛中间体的合成方法,其特征在于,所述铑催化剂选自Rh2(pfb)4、Rh2(OAc)4、RhCl3、Rh2(OCOt-Bu)4、扁桃酸铑、三氟乙酸铑和[Rh(cod)2]BF4中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的替格瑞洛中间体的合成方法,其特征在于,所述化合物(3)与化合物(4)经铑催化不对称三元环化反应的溶剂为无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃、无水甲醇、无水乙醇、无水异丙醇、无水丙酮和无水乙腈中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的替格瑞洛中间体的合成方法,其特征在于,所述化合物(3)与化合物(4)经铑催化不对称三元环化反应的温度为20℃~80℃。
7.根据权利要求1所述的替格瑞洛中间体的合成方法,其特征在于,所述化合物(3)与化合物(4)的摩尔比为(1~2.0):1。
8.根据权利要求1所述的替格瑞洛中间体的合成方法,其特征在于,所述化合物(3)与化合物(4)经铑催化不对称三元环化反应的配体为
9.根据权利要求8所述的替格瑞洛中间体的合成方法,其特征在于,所述配体与铑催化剂摩尔比为1:1~1.05;铑催化剂与化合物(4)摩尔比为1:100~1000。
10.一种如权利要求1所述合成方法所合成的替格瑞洛中间体化合物(5)和化合物(1),其结构式分别为:
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