CN107216259A - 一种替格瑞洛中间体的合成方法 - Google Patents

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佘阳
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Abstract

本发明提供了一种替格瑞洛中间体（1）的新合成方法：先将化合物（2）与化合物（3）经铑催化不对称三元环化反应（新催化体系）得到中间体化合物（4）；化合物（4）经一步还原反应制得替格瑞洛中间体化合物（1）。本发明提供的方法操作简便，生产成本低，产品质量好，适合工业化生产。

Description

一种替格瑞洛中间体的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种替格瑞洛中间体的合成方法。
背景技术
替格瑞洛(通用名：Ticagrelor，商品名为BRILINTA)，化学名为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷氨基]-5-(丙烷巯基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]吡啶-3-基]-5-(2-羟基乙烷氧)环戊烷-1,2-二醇。替格瑞洛的分子量：522.57；CAS登记号：274693-27-5 ；结构式为式1所示：
式1
替格瑞洛由AstraZeneca AB研发。 2015年9月FDA批准的一种血小板聚集抑制剂，替格瑞洛在美国被批准用于ACS患者的抗血小板治疗。
现有技术文献
专利文献：
专利文献：WO 2008018822A1
专利文献：WO 2008018823A1
本发明人研究发现，如下式所示的化合物1可以作为合成替格瑞洛的重要中间体，从而提供了一种替格瑞洛制备的新的工艺路线。该方法简单易行，成本较低，收率较高，产品质量较好，适合大工业化生产。
替格瑞洛的重要中间体。
发明内容
本发明的目的在于提供一种替格瑞洛中间体化合物（1）的新合成方法。
本发明的目的可以通过以下措施实现：
一种替格瑞洛中间体（1）的合成方法：先将化合物（2）与化合物（3）经铑催化不对称三元环化反应（新催化体系）得到中间体化合物（4）；化合物（4）经一步还原反应制得替格瑞洛中间体化合物（1），其反应式如下所示：
。
一种替格瑞洛的中间体化合物4的制备方法，包含如下步骤：化合物（2）与化合物（3）经铑催化不对称三元环化反应（新催化体系）得到中间体化合物（4），反应式如下所示：。
所示的制备方法的反应溶剂为无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃、无水甲醇、无水乙醇、无水异丙醇、无水丙酮和无水乙腈中的一种或几种，其中优选溶剂为二氯甲烷; 反应温度为0℃～80℃，其中优选温度为20℃～25℃; 化合物（2）和化合物（3）的摩尔比为1:1～2.0，其中优选摩尔比为1:1.2; 铑催化剂选自Rh2(pfb)4、Rh2(OAc)4、RhCl3、Rh2(OCOt-Bu)4、扁桃酸铑、三氟乙酸铑和[Rh(cod)2]BF4，其中优选催化剂为[Rh(cod)2]BF4；配体为：；催化剂和配体的比例为1:1。
一种替格瑞洛中间体化合物（1）的制备方法，其特征在于：化合物（4）经一步还原反应制得替格瑞洛中间体化合物（1），反应的步骤如下所示：
。
本发明提供了一种的合成替格瑞洛中间体的新方法，与现有技术相比，其显著优点是：该方法具有合成产率高、产品纯度好、原料廉价易得以及适合于工业化生产等优点。
具体实施方式
为便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正。
本发明中间体HPLC的检测纯度的方法：
试验仪器：Agilent 1100 高效液相色谱仪（DAD检测器）。
色谱条件：以OB-H(4.6×250mm，5μm)为色谱柱，流速：0.5ml/min。
流动相A：异丙醇；流动相B：正庚烷
按下表进行线性梯度洗脱：
紫外检测波长：254nm。
实施例1
化合物4的制备
往2L的四口圆底烧瓶中加入反应溶剂无水二氯甲烷 500 mL和140 g(1.0 mol)化合物（2），再加入催化剂为4.1 g（1 mmol）[Rh(cod)2]BF4和配体8.1 g（1 mmol）,加完后缓慢加入化合物（3）96 g (1.1 mol) 的二氯甲烷溶液500 mL（6小时），TLC跟踪反应，3小时后反应结束，加入水 500 mL, 分液，水相用乙酸乙酯萃取（3*300 mL），合并有机相，将有机相经减压浓缩得化合物（5）粗品。上述粗品经甲苯重结晶制得化合物（4）精品189.4g。
质量收率为135%，HPLC检测纯度：99.08%。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.39 – 6.79 (m, 3H), 3.92 (td, J = 9.3, 8.3Hz, 1H), 2.37 (td, J = 10.2, 8.2 Hz, 1H), 1.26 (ddd, J = 12.4, 10.2, 9.3 Hz,1H), 1.01 (ddd, J = 12.4, 10.3, 9.5 Hz, 1H).
实施例2
化合物1的制备
在室温条件下往5L反应瓶中加入180 g（0.9 mol）化合物（4）和567 g（9 mol）锌粉于1L无水乙醇中。剧烈搅拌下缓慢加入乙酸1.1 kg （18 mol），保持室温， TLC监控反应完成后，过滤硅藻土，溶液用氢氧化钠水溶液(2 N)中和至pH=10，再用二氯甲烷（2*10L）萃取，浓缩得替格瑞洛中间体（1）150.1g。
质量收率为83.6%，HPLC检测纯度：99.08%。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.28 – 6.73 (m, 3H), 2.44 – 2.26 (m, 1H),1.40 (s, 2H), 1.28 (m, 1H), 0.82 (m, 1H), 0.03 (m, 1H).
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 154.79 (dd, J = 251.8, 20.0 Hz), 148.72 (dd,J = 252.8, 20.0 Hz), 138.14, 127.12, 114.15 (dd, J = 17.7, 5.2 Hz), 113.95(dd, J = 17.7, 5.2 Hz), 36.56, 26.39, 19.34.
ESI+ [M+H]+=170.
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其它相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (4)

1.一种合成式（1）化合物替格瑞洛中间体的方法，其特征在于：先将化合物（2）与化合物（3）经铑催化不对称三元环化反应（新催化体系）得到中间体化合物（4）；化合物（4）经一步还原反应制得替格瑞洛中间体化合物（1），其反应式如下所示：
。
2.一种替格瑞洛的中间体化合物（4）的制备方法，包含如下步骤：将化合物（2）与化合物（3）经铑催化不对称三元环化反应（新催化体系）得到中间体化合物（4），反应式如下所示：
。
3.如权利要求2所示的制备方法，其特征在于: 反应溶剂为无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃、无水甲醇、无水乙醇、无水异丙醇、无水丙酮和无水乙腈中的一种或几种，其中优选溶剂为无水二氯甲烷; 反应温度为0℃～80℃，其中优选温度为20℃～25℃; 化合物（2）和化合物（3）的摩尔比为1:1～2.0，其中优选摩尔比为1:1.2; 铑催化剂选自Rh2(pfb)4、Rh2(OAc)4、RhCl3、Rh2(OCOt-Bu)4、扁桃酸铑、三氟乙酸铑和[Rh(cod)2]BF4，其中优选催化剂为[Rh(cod)2]BF4；配体为：；催化剂和配体的比例为1:1。
4.一种替格瑞洛中间体化合物（1）的制备方法，其特征在于：化合物（4）经一步还原反应制得替格瑞洛中间体化合物（1），反应的步骤如下所示：
。
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