CN107216259A - 一种替格瑞洛中间体的合成方法 - Google Patents

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佘阳
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Abstract

本发明提供了一种替格瑞洛中间体(1)的新合成方法:先将化合物(2)与化合物(3)经铑催化不对称三元环化反应(新催化体系)得到中间体化合物(4);化合物(4)经一步还原反应制得替格瑞洛中间体化合物(1)。本发明提供的方法操作简便,生产成本低,产品质量好,适合工业化生产。

Description

一种替格瑞洛中间体的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域,具体涉及一种替格瑞洛中间体的合成方法。
背景技术
替格瑞洛(通用名:Ticagrelor,商品名为BRILINTA),化学名为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷氨基]-5-(丙烷巯基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]吡啶-3-基]-5-(2-羟基乙烷氧)环戊烷-1,2-二醇。替格瑞洛的分子量:522.57;CAS登记号:274693-27-5 ;结构式为式1所示:
式1
替格瑞洛由AstraZeneca AB研发。 2015年9月FDA批准的一种血小板聚集抑制剂,替格瑞洛在美国被批准用于ACS患者的抗血小板治疗。
现有技术文献
专利文献:
专利文献:WO 2008018822A1
专利文献:WO 2008018823A1
本发明人研究发现,如下式所示的化合物1可以作为合成替格瑞洛的重要中间体,从而提供了一种替格瑞洛制备的新的工艺路线。该方法简单易行,成本较低,收率较高,产品质量较好,适合大工业化生产。
替格瑞洛的重要中间体。
发明内容
本发明的目的在于提供一种替格瑞洛中间体化合物(1)的新合成方法。
本发明的目的可以通过以下措施实现:
一种替格瑞洛中间体(1)的合成方法:先将化合物(2)与化合物(3)经铑催化不对称三元环化反应(新催化体系)得到中间体化合物(4);化合物(4)经一步还原反应制得替格瑞洛中间体化合物(1),其反应式如下所示:
一种替格瑞洛的中间体化合物4的制备方法,包含如下步骤:化合物(2)与化合物(3)经铑催化不对称三元环化反应(新催化体系)得到中间体化合物(4),反应式如下所示:
所示的制备方法的反应溶剂为无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃、无水甲醇、无水乙醇、无水异丙醇、无水丙酮和无水乙腈中的一种或几种,其中优选溶剂为二氯甲烷; 反应温度为0℃~80℃,其中优选温度为20℃~25℃; 化合物(2)和化合物(3)的摩尔比为1:1~2.0,其中优选摩尔比为1:1.2; 铑催化剂选自Rh2(pfb)4、Rh2(OAc)4、RhCl3、Rh2(OCOt-Bu)4、扁桃酸铑、三氟乙酸铑和[Rh(cod)2]BF4,其中优选催化剂为[Rh(cod)2]BF4;配体为:;催化剂和配体的比例为1:1。
一种替格瑞洛中间体化合物(1)的制备方法,其特征在于:化合物(4)经一步还原反应制得替格瑞洛中间体化合物(1),反应的步骤如下所示:
本发明提供了一种的合成替格瑞洛中间体的新方法,与现有技术相比,其显著优点是:该方法具有合成产率高、产品纯度好、原料廉价易得以及适合于工业化生产等优点。
具体实施方式
为便于理解,以下将通过具体的实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是,具体实例仅是为了说明,显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明,在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正。
本发明中间体HPLC的检测纯度的方法:
试验仪器:Agilent 1100 高效液相色谱仪(DAD检测器)。
色谱条件:以OB-H(4.6×250mm,5μm)为色谱柱,流速:0.5ml/min。
流动相A:异丙醇;流动相B:正庚烷
按下表进行线性梯度洗脱:
紫外检测波长:254nm。
实施例1
化合物4的制备
往2L的四口圆底烧瓶中加入反应溶剂无水二氯甲烷 500 mL和140 g(1.0 mol)化合物(2),再加入催化剂为4.1 g(1 mmol)[Rh(cod)2]BF4和配体8.1 g(1 mmol),加完后缓慢加入化合物(3)96 g (1.1 mol) 的二氯甲烷溶液500 mL(6小时),TLC跟踪反应,3小时后反应结束,加入水 500 mL, 分液,水相用乙酸乙酯萃取(3*300 mL),合并有机相,将有机相经减压浓缩得化合物(5)粗品。上述粗品经甲苯重结晶制得化合物(4)精品189.4g。
质量收率为135%,HPLC检测纯度:99.08%。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.39 – 6.79 (m, 3H), 3.92 (td, J = 9.3, 8.3Hz, 1H), 2.37 (td, J = 10.2, 8.2 Hz, 1H), 1.26 (ddd, J = 12.4, 10.2, 9.3 Hz,1H), 1.01 (ddd, J = 12.4, 10.3, 9.5 Hz, 1H).
实施例2
化合物1的制备
在室温条件下往5L反应瓶中加入180 g(0.9 mol)化合物(4)和567 g(9 mol)锌粉于1L无水乙醇中。剧烈搅拌下缓慢加入乙酸1.1 kg (18 mol),保持室温, TLC监控反应完成后,过滤硅藻土,溶液用氢氧化钠水溶液(2 N)中和至pH=10,再用二氯甲烷(2*10L)萃取,浓缩得替格瑞洛中间体(1)150.1g。
质量收率为83.6%,HPLC检测纯度:99.08%。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.28 – 6.73 (m, 3H), 2.44 – 2.26 (m, 1H),1.40 (s, 2H), 1.28 (m, 1H), 0.82 (m, 1H), 0.03 (m, 1H).
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 154.79 (dd, J = 251.8, 20.0 Hz), 148.72 (dd,J = 252.8, 20.0 Hz), 138.14, 127.12, 114.15 (dd, J = 17.7, 5.2 Hz), 113.95(dd, J = 17.7, 5.2 Hz), 36.56, 26.39, 19.34.
ESI+ [M+H]+=170.
以上所述仅为本发明的实施例,并非因此限制本发明的专利范围,凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换,或直接或间接运用在其它相关的技术领域,均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (4)

1.一种合成式(1)化合物替格瑞洛中间体的方法,其特征在于:先将化合物(2)与化合物(3)经铑催化不对称三元环化反应(新催化体系)得到中间体化合物(4);化合物(4)经一步还原反应制得替格瑞洛中间体化合物(1),其反应式如下所示:
2.一种替格瑞洛的中间体化合物(4)的制备方法,包含如下步骤:将化合物(2)与化合物(3)经铑催化不对称三元环化反应(新催化体系)得到中间体化合物(4),反应式如下所示:
3.如权利要求2所示的制备方法,其特征在于: 反应溶剂为无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃、无水甲醇、无水乙醇、无水异丙醇、无水丙酮和无水乙腈中的一种或几种,其中优选溶剂为无水二氯甲烷; 反应温度为0℃~80℃,其中优选温度为20℃~25℃; 化合物(2)和化合物(3)的摩尔比为1:1~2.0,其中优选摩尔比为1:1.2; 铑催化剂选自Rh2(pfb)4、Rh2(OAc)4、RhCl3、Rh2(OCOt-Bu)4、扁桃酸铑、三氟乙酸铑和[Rh(cod)2]BF4,其中优选催化剂为[Rh(cod)2]BF4;配体为:;催化剂和配体的比例为1:1。
4.一种替格瑞洛中间体化合物(1)的制备方法,其特征在于:化合物(4)经一步还原反应制得替格瑞洛中间体化合物(1),反应的步骤如下所示:
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