CN107216254A - 一种替格瑞洛中间体的合成方法 - Google Patents

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佘阳
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups

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Abstract

本发明提供了一种替格瑞洛中间体（1）的合成方法：化合物（2）与化合物（3）经不对称共轭加成‑环化反应得到替格瑞洛中间体化合物（1）。本发明提供的方法操作简便，生产成本低，产品质量好，适合工业化生产。

Description

一种替格瑞洛中间体的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种替格瑞洛中间体的合成方法。
背景技术
替格瑞洛(通用名：Ticagrelor，商品名为BRILINTA)，化学名为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷氨基]-5-(丙烷巯基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]吡啶-3-基]-5-(2-羟基乙烷氧)环戊烷-1,2-二醇。替格瑞洛的分子量：522.57；CAS登记号：274693-27-5 ；结构式为式1所示：
式1
替格瑞洛由AstraZeneca AB研发。 2015年9月FDA批准的一种血小板聚集抑制剂，替格瑞洛在美国被批准用于ACS患者的抗血小板治疗。
现有技术文献
专利文献：
专利文献：WO 2008018822A1
专利文献：WO 2008018823A1
本发明人研究发现，如下式所示的化合物1可以作为合成替格瑞洛的重要中间体，从而提供了一种替格瑞洛制备的新的工艺路线。该方法简单易行，成本较低，收率较高，产品质量较好，适合大工业化生产。
替格瑞洛的重要中间体。
发明内容
本发明的目的在于提供一种替格瑞洛中间体化合物（1）的新合成方法。
本发明的目的可以通过以下措施实现：
一种替格瑞洛中间体（1）的合成方法：化合物（2）与化合物（3）经不对称共轭加成-环化反应得到替格瑞洛中间体化合物（1），其反应式如下所示：
。
所示的制备方法的反应溶剂为无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃中的一种或几种，其中优选溶剂为无水甲苯（含2%～5%无水四氢呋喃和2%～5% HMPA）; 反应温度为-80℃～50℃，其中优选温度为-30℃～25℃; 化合物（3）和化合物（2）的摩尔比为1:1～2.0，其中优选摩尔比为1:1.2; 反应配体结构为：; 配体与CuCl的摩尔比为2:1～3:1。
本发明提供了一种的合成替格瑞洛中间体的新方法，与现有技术相比，其显著优点是：该方法具有合成产率高、产品纯度好、原料廉价易得以及适合于工业化生产等优点。
具体实施方式
为便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正。
本发明中间体HPLC的检测纯度的方法：
试验仪器：Agilent 1100 高效液相色谱仪（DAD检测器）。
色谱条件：以OB-H(4.6×250mm，5μm)为色谱柱，流速：0.5ml/min。
流动相A：异丙醇；流动相B：正庚烷
按下表进行线性梯度洗脱：
紫外检测波长：254nm。
实施例1
化合物1的制备
在氮气条件下，往5L的四口圆底烧瓶中加入反应溶剂无水甲苯 1L、无水四氢呋喃50mL和HMPA 50mL，然后加入CuCl1g (0.01 mol),配体 13g （0.02 mol）和化合物（2）121g (1.0mol)，降温至-30℃,缓慢滴加化合物（3）1L(1.2 M 甲苯溶液)，滴加完成后TLC监控反应，反应2小时后结束，缓慢升至室温，继续反应，TLC监控反应，反应4小时后结束，反应结束后加入1 L饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分液，水相加入乙酸乙酯萃取（3*1L），合并有机相，将有机相经减压浓缩得化合物（1）粗品。上述粗品经甲苯重结晶制得化合物（1）精品197.1g。
质量收率为163%，HPLC检测纯度：99.17%。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 – 6.79 (m, 3H), 3.92 (td, J = 9.3,8.3 Hz, 1H), 2.37 (td, J = 10.2, 8.2 Hz, 1H), 1.26 (ddd, J = 12.4, 10.2, 9.3Hz, 1H), 1.01 (ddd, J = 12.4, 10.3, 9.5 Hz, 1H).
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 154.37 (dd, J = 251.8, 20.0 Hz), 149.41 (dd,J = 251.8, 20.0 Hz), 137.74, 126.81, 116.02 (dd, J = 20.0, 8.6 Hz), 113.79(dd, J = 19.6, 8.1 Hz), 55.87, 23.38, 16.70.
ESI+ [M+H]+=200.
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其它相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (2)

1.一种合成式（1）化合物替格瑞洛中间体的方法，其特征在于：化合物（2）与化合物（3）经不对称共轭加成-环化反应得到替格瑞洛中间体化合物（1），其反应式如下所示：
。
2.如权利要求1所示的制备方法，其特征在于: 反应溶剂为无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃中的一种或几种，其中优选溶剂为无水甲苯（含2%～5%无水四氢呋喃和2%～5% HMPA）; 反应温度为-80℃～50℃，其中优选温度为-30℃～25℃; 化合物（3）和化合物（2）的摩尔比为1:1～2.0，其中优选摩尔比为1:1.2; 反应配体结构为：; 配体与CuCl的摩尔比为2:1～3:1。
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