CN107400065A - 不对称共轭加成反应在依格列汀中间体合成中的应用 - Google Patents

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王爱玉
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
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Abstract

本发明提供了一种式（1）化合物依格列汀中间体的合成方法，由式（2）化合物作为起始原料，经下列一系列反应，最终制得式（1）化合物，即所述依格列汀中间体：

Description

不对称共轭加成反应在依格列汀中间体合成中的应用
技术领域
本发明涉及一种依格列汀中间体的合成方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
依格列汀(通用名：EVOGLIPTIN，商品名为Suganon)，化学名为: (R)-4-((R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酰基)-3-(叔丁醇醚甲基)哌嗪-2-酮。依格列汀的分子量：401.42；CAS登记号：1222102-29-5；结构式为式1所示：
式1
依格列汀由韩国东亚制药公司研发。2015年10月2日在韩国获韩国食品药品安全部（MFDS）批准的治疗Ⅱ型糖尿病的药物，依格列汀是DPP-4抑制剂类药物, 用于治疗2型糖尿病。剂量规格：依格列汀5mg／片。
现有技术文献
非专利文献： 1 ：Lab. Invest., 2016, 96, 5, P547-P560；非专利文献2 ：BioorgMed Chem Lett, 2011, 21, 12, P3809-P12；
专利文献：CN102883721A和CN103922971B。
现有技术中，依格列汀中间体的合成工艺，往往比较复杂，成本较高，而且还存在产品收率低和质量差的缺陷，无法适合工业化大生产。
发明内容
发明目的：为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供了一种依格列汀中间体的合成方法。
技术方案：为实现上述目的，本发明提供了一种式（1）化合物依格列汀中间体的合成方法，由式（2）化合物作为起始原料，经下列一系列反应，最终制得式（1）化合物，即所述依格列汀中间体：
。
作为优选，所述化合物（2）经不对称共轭加成反应制得手性化合物（3）；手性化合物（3）经还原反应制得化合物（4）；化合物（4）经氨基保护反应制得化合物（5）；最后化合物（5）经水解反应制得化合物（1），即所述依格列汀中间体。
作为优选，所述化合物（2）的不对称共轭加成反应中，反应溶剂选自无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃和无水乙腈中的一种或几种；反应的温度为20℃～80℃；所述化合物（2）和苯基羟胺的摩尔比为1:（1～2.0）；反应的催化剂为：；催化剂与化合物（2）摩尔比为1：100～1000；
作为优选，所述化合物（3）的还原反应中，反应溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、无水异丙醇、无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃和无水乙腈中的一种或几种；反应的温度为20℃～50℃；反应中所使用的催化剂选自Pd/C，Pt/C，Pd(OH)2/C，Pd/Al2O3，Pd/CaCO3和Pt/Al2O3中的一种或者几种；
作为优选，所述化合物（4）的氨基保护反应中：反应溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲苯、丙酮、叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃和乙腈中的一种或者几种；反应温度为20～30℃；
作为优选，所述化合物（5）的水解反应中：反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲苯、丙酮、叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃和乙腈中的一种或者几种；反应温度为20～30℃；
有益效果：相对于现有技术中依格列汀中间体合成步骤多，合成工艺复杂，本发明合成方法简单易行，成本较低，收率较高，产品质量较好，适合大工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作更进一步的说明。
本发明依格列汀中间体HPLC的检测纯度的方法：
试验仪器：Agilent 1100 高效液相色谱仪（DAD检测器）。
色谱条件：以OB-H(4.6×250mm，5μm)为色谱柱，流速：0.5ml/min。
流动相A：异丙醇；流动相B：正庚烷
按下表进行线性梯度洗脱：
时间(分钟) 流动相A(%) 流动相B(%)
0 1 99
30 5 95
50 25 75
60 45 55
紫外检测波长：210nm。
实施例
化合物（3）的制备
在室温条件下往50L反应釜中加入反应溶剂无水二氯甲烷 20 L和2.6 kg (10 mol)化合物（2）和1.2 kg (11 mol) 苯基羟胺，再加入催化剂84 g (0.1 mol)，加完后升温至回流，TLC跟踪反应，22小时后反应结束，将反应液加入到20L 5%氯化铵水溶液中，分液，有机相减压浓缩得化合物（3）粗品，粗品经甲苯重结晶得精制品3.5 kg（9.49 mol），收率为94.9%。HPLC检测纯度：97.4%（ee 98.7%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.24 – 7.05 (m, 2H), 6.97 – 6.83 (m, 1H),6.83 – 6.73 (m, 3H), 6.61 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.39 – 3.08 (m, 3H), 2.82(m, 1H), 2.72 – 2.47 (m, 2H), 1.61 (s, 1H), 1.35 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
ESI+ [M+H]+=370.
化合物（4）的制备
在室温条件下往50L高压反应釜中加入反应溶剂无水乙醇 20 L和3.32 kg (9 mol)化合物（3），再加入Pd(OH)2/C 34 g（1%）， 在5公斤氢气压力下反应，TLC跟踪反应，6小时后反应结束，反应结束后经硅藻土过滤，滤液经减压浓缩得化合物（4），化合物（4）直接用于下步反应。
ESI+ [M+H]+=278.
化合物（5）的制备
在氮气保护下，在室温条件下往50L反应釜中加入反应溶剂无水二氯甲烷 20 L和上述化合物（4）粗品，再缓慢加入Boc酸酐 2.16 kg（9.9 mol）， TLC跟踪反应，8小时后反应结束，反应结束后将反应液加入20L 5%碳酸氢钠水溶液中，分液，有机相经减压浓缩得化合物（5）粗品，化合物（5）粗品直接用于下步反应。
ESI+ [M-Boc]+=276.
化合物（1）的制备
在室温条件下往50L反应釜中加入反应溶剂乙醇 20 L和上述化合物（5）粗品，再缓慢加入5% 氢氧化钠水溶液10 L， TLC跟踪反应，2小时后反应结束，用37%的盐酸溶液调节pH至6.5左右，再用乙酸乙酯萃取（2次，每次10L），合并有机相，有机相经减压浓缩得化合物（1）粗品，化合物（1）粗品经甲醇／水重结晶得精制品2.62 kg（7.86 mol），收率为87.3%（3步）。HPLC检测纯度：98.7%。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.18–6.65(m,2H),4.98(s,1H),4.61– 4.39 (m, 1H),3.12 (m, 1H), 2.95 (dd, J = 12.3, 6.6 Hz, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.28 (dd, J =12.5, 6.6 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H).
ESI+[M-Boc]+=232.
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其它相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (6)

1.一种式（1）化合物依格列汀中间体的合成方法，其特征在于，由式（2）化合物作为起始原料，经下列一系列反应，最终制得式（1）化合物，即所述依格列汀中间体：
。
2.根据权利要求1所述的依格列汀中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物（2）经不对称共轭加成反应制得手性化合物（3）；手性化合物（3）经还原反应制得化合物（4）；化合物（4）经氨基保护反应制得化合物（5）；最后化合物（5）经水解反应制得化合物（1），即所述依格列汀中间体。
3.根据权利要求2所述的依格列汀中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物（2）的不对称共轭加成反应中，反应溶剂选自无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃和无水乙腈中的一种或几种；反应的温度为20℃～80℃；所述化合物（2）和苯基羟胺的摩尔比为1:（1～2.0）；反应的催化剂为：；催化剂与化合物（2）摩尔比为1：100～1000。
4.根据权利要求2所述的依格列汀中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物（3）的还原反应中，反应溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、无水异丙醇、无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃和无水乙腈中的一种或几种；反应的温度为20℃～50℃；反应中所使用的催化剂选自Pd/C，Pt/C，Pd(OH)2/C，Pd/Al2O3，Pd/CaCO3和Pt/Al2O3中的一种或者几种。
5.根据权利要求2所述的依格列汀中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物（4）的氨基保护反应中：反应溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲苯、丙酮、叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃和乙腈中的一种或者几种；反应温度为20～30℃。
6.根据权利要求2所述的依格列汀中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物（5）的水解反应中：反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲苯、丙酮、叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃和乙腈中的一种或者几种；反应温度为20～30℃。
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