CN107400065A - 不对称共轭加成反应在依格列汀中间体合成中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种式(1)化合物依格列汀中间体的合成方法,由式(2)化合物作为起始原料,经下列一系列反应,最终制得式(1)化合物,即所述依格列汀中间体:
Description
技术领域
本发明涉及一种依格列汀中间体的合成方法,属于药物合成技术领域。
背景技术
依格列汀(通用名:EVOGLIPTIN,商品名为Suganon),化学名为: (R)-4-((R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酰基)-3-(叔丁醇醚甲基)哌嗪-2-酮。依格列汀的分子量:401.42;CAS登记号:1222102-29-5;结构式为式1所示:
式1
依格列汀由韩国东亚制药公司研发。2015年10月2日在韩国获韩国食品药品安全部(MFDS)批准的治疗Ⅱ型糖尿病的药物,依格列汀是DPP-4抑制剂类药物, 用于治疗2型糖尿病。剂量规格:依格列汀5mg/片。
现有技术文献
非专利文献: 1 :Lab. Invest., 2016, 96, 5, P547-P560;非专利文献2 :BioorgMed Chem Lett, 2011, 21, 12, P3809-P12;
专利文献:CN102883721A和CN103922971B。
现有技术中,依格列汀中间体的合成工艺,往往比较复杂,成本较高,而且还存在产品收率低和质量差的缺陷,无法适合工业化大生产。
发明内容
发明目的:为了克服现有技术中存在的不足,本发明提供了一种依格列汀中间体的合成方法。
技术方案:为实现上述目的,本发明提供了一种式(1)化合物依格列汀中间体的合成方法,由式(2)化合物作为起始原料,经下列一系列反应,最终制得式(1)化合物,即所述依格列汀中间体:
。
作为优选,所述化合物(2)经不对称共轭加成反应制得手性化合物(3);手性化合物(3)经还原反应制得化合物(4);化合物(4)经氨基保护反应制得化合物(5);最后化合物(5)经水解反应制得化合物(1),即所述依格列汀中间体。
作为优选,所述化合物(2)的不对称共轭加成反应中,反应溶剂选自无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃和无水乙腈中的一种或几种;反应的温度为20℃~80℃;所述化合物(2)和苯基羟胺的摩尔比为1:(1~2.0);反应的催化剂为:;催化剂与化合物(2)摩尔比为1:100~1000;
作为优选,所述化合物(3)的还原反应中,反应溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、无水异丙醇、无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃和无水乙腈中的一种或几种;反应的温度为20℃~50℃;反应中所使用的催化剂选自Pd/C,Pt/C,Pd(OH)2/C,Pd/Al2O3,Pd/CaCO3和Pt/Al2O3中的一种或者几种;
作为优选,所述化合物(4)的氨基保护反应中:反应溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲苯、丙酮、叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃和乙腈中的一种或者几种;反应温度为20~30℃;
作为优选,所述化合物(5)的水解反应中:反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲苯、丙酮、叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃和乙腈中的一种或者几种;反应温度为20~30℃;
有益效果:相对于现有技术中依格列汀中间体合成步骤多,合成工艺复杂,本发明合成方法简单易行,成本较低,收率较高,产品质量较好,适合大工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作更进一步的说明。
本发明依格列汀中间体HPLC的检测纯度的方法:
试验仪器:Agilent 1100 高效液相色谱仪(DAD检测器)。
色谱条件:以OB-H(4.6×250mm,5μm)为色谱柱,流速:0.5ml/min。
流动相A:异丙醇;流动相B:正庚烷
按下表进行线性梯度洗脱:
时间(分钟) | 流动相A(%) | 流动相B(%) |
0 | 1 | 99 |
30 | 5 | 95 |
50 | 25 | 75 |
60 | 45 | 55 |
紫外检测波长:210nm。
实施例
化合物(3)的制备
在室温条件下往50L反应釜中加入反应溶剂无水二氯甲烷 20 L和2.6 kg (10 mol)化合物(2)和1.2 kg (11 mol) 苯基羟胺,再加入催化剂84 g (0.1 mol),加完后升温至回流,TLC跟踪反应,22小时后反应结束,将反应液加入到20L 5%氯化铵水溶液中,分液,有机相减压浓缩得化合物(3)粗品,粗品经甲苯重结晶得精制品3.5 kg(9.49 mol),收率为94.9%。HPLC检测纯度:97.4%(ee 98.7%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.24 – 7.05 (m, 2H), 6.97 – 6.83 (m, 1H),6.83 – 6.73 (m, 3H), 6.61 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.39 – 3.08 (m, 3H), 2.82(m, 1H), 2.72 – 2.47 (m, 2H), 1.61 (s, 1H), 1.35 (t, J = 6.6 Hz, 3H).
ESI+ [M+H]+=370.
化合物(4)的制备
在室温条件下往50L高压反应釜中加入反应溶剂无水乙醇 20 L和3.32 kg (9 mol)化合物(3),再加入Pd(OH)2/C 34 g(1%), 在5公斤氢气压力下反应,TLC跟踪反应,6小时后反应结束,反应结束后经硅藻土过滤,滤液经减压浓缩得化合物(4),化合物(4)直接用于下步反应。
ESI+ [M+H]+=278.
化合物(5)的制备
在氮气保护下,在室温条件下往50L反应釜中加入反应溶剂无水二氯甲烷 20 L和上述化合物(4)粗品,再缓慢加入Boc酸酐 2.16 kg(9.9 mol), TLC跟踪反应,8小时后反应结束,反应结束后将反应液加入20L 5%碳酸氢钠水溶液中,分液,有机相经减压浓缩得化合物(5)粗品,化合物(5)粗品直接用于下步反应。
ESI+ [M-Boc]+=276.
化合物(1)的制备
在室温条件下往50L反应釜中加入反应溶剂乙醇 20 L和上述化合物(5)粗品,再缓慢加入5% 氢氧化钠水溶液10 L, TLC跟踪反应,2小时后反应结束,用37%的盐酸溶液调节pH至6.5左右,再用乙酸乙酯萃取(2次,每次10L),合并有机相,有机相经减压浓缩得化合物(1)粗品,化合物(1)粗品经甲醇/水重结晶得精制品2.62 kg(7.86 mol),收率为87.3%(3步)。HPLC检测纯度:98.7%。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.18–6.65(m,2H),4.98(s,1H),4.61– 4.39 (m, 1H),3.12 (m, 1H), 2.95 (dd, J = 12.3, 6.6 Hz, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.28 (dd, J =12.5, 6.6 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H).
ESI+[M-Boc]+=232.
以上所述仅为本发明的实施例,并非因此限制本发明的专利范围,凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换,或直接或间接运用在其它相关的技术领域,均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (6)
1.一种式(1)化合物依格列汀中间体的合成方法,其特征在于,由式(2)化合物作为起始原料,经下列一系列反应,最终制得式(1)化合物,即所述依格列汀中间体:
。
2.根据权利要求1所述的依格列汀中间体的合成方法,其特征在于,所述化合物(2)经不对称共轭加成反应制得手性化合物(3);手性化合物(3)经还原反应制得化合物(4);化合物(4)经氨基保护反应制得化合物(5);最后化合物(5)经水解反应制得化合物(1),即所述依格列汀中间体。
3.根据权利要求2所述的依格列汀中间体的合成方法,其特征在于,所述化合物(2)的不对称共轭加成反应中,反应溶剂选自无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃和无水乙腈中的一种或几种;反应的温度为20℃~80℃;所述化合物(2)和苯基羟胺的摩尔比为1:(1~2.0);反应的催化剂为:;催化剂与化合物(2)摩尔比为1:100~1000。
4.根据权利要求2所述的依格列汀中间体的合成方法,其特征在于,所述化合物(3)的还原反应中,反应溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、无水异丙醇、无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃和无水乙腈中的一种或几种;反应的温度为20℃~50℃;反应中所使用的催化剂选自Pd/C,Pt/C,Pd(OH)2/C,Pd/Al2O3,Pd/CaCO3和Pt/Al2O3中的一种或者几种。
5.根据权利要求2所述的依格列汀中间体的合成方法,其特征在于,所述化合物(4)的氨基保护反应中:反应溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲苯、丙酮、叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃和乙腈中的一种或者几种;反应温度为20~30℃。
6.根据权利要求2所述的依格列汀中间体的合成方法,其特征在于,所述化合物(5)的水解反应中:反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲苯、丙酮、叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃和乙腈中的一种或者几种;反应温度为20~30℃。
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