CN107513070A - 一种化合物替格瑞洛的合成方法及其合成的中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种化合物替格瑞洛的合成方法及其合成的中间体，该方法先将化合物(2)和化合物(3)经取代反应制得化合物(4)；化合物(4)经还原反应制得化合物(5)；化合物(5)经氯化反应制得化合物(6)；化合物(6)和化合物(7)经取代反应制得化合物(8)；最后化合物(8)经羟基脱保护反应得到替格瑞洛(1)，其反应式如下所示：

Description

一种化合物替格瑞洛的合成方法及其合成的中间体
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种化合物替格瑞洛的合成方法及其合成的中间体。
背景技术
替格瑞洛(通用名：Ticagrelor，商品名为BRILINTA)，化学名为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷氨基]-5-(丙烷巯基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]吡啶-3-基]-5-(2-羟基乙烷氧)环戊烷-1,2-二醇。替格瑞洛的分子量：522.57；CAS登记号：274693-27-5；结构式为式1所示：
替格瑞洛由AstraZeneca AB研发。2015年9月FDA批准的一种血小板聚集抑制剂，替格瑞洛在美国被批准用于ACS患者的抗血小板治疗。
现有专利文献：WO 2008018822A1和WO 2008018823A1公开了替格瑞洛的合成，但是现有技术中，用于合成替格瑞洛的合成工艺，往往比较复杂，成本较高，而且还存在产品收率低和质量差的缺陷，无法适合工业化大生产。
发明内容
发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明提供一种化合物替格瑞洛的合成方法。该合成方法具有合成产率高、产品纯度好等优点。
本发明还提供一种上述合成方法中所合成的替格瑞洛中间体化合物(4)、化合物(5)和化合物(6)，该替格瑞洛化合物(4)、化合物(5)和化合物(6)为替格瑞洛合成提供了新的原料。
技术方案：为了实现上述目的，如本发明所述1、一种化合物替格瑞洛的合成方法，其特征在于，先将化合物(2)和化合物(3)经取代反应制得化合物(4)；所述化合物(4)经还原反应制得化合物(5)；化合物(5)经氯化反应制得化合物(6)；化合物(6)和化合物(7)经取代反应制得化合物(8)；最后化合物(8)经羟基脱保护反应得到替格瑞洛(1)，其反应式如下所示：
其中，所述化合物(4)与碱试剂发生还原反应制得化合物(5)。
作为优选，所述碱试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化锂铝和DIBAL中的一种或几种。最优选碱试剂为DIBAL。
其中，所述化合物(4)还原反应制得化合物(5)的反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、水、叔丁醇、THF、乙醚、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、DMSO、DMA、DMF和TBME中的一种或几种。优选溶剂为2-甲基四氢呋喃(含1％体积当量的水)。
其中，所述化合物(4)还原反应制得化合物(5)的温度为-80℃～20℃。最优选温度为-30℃
其中，所述氯化反应的氯化试剂选自SOCl2、PCl3、PCl5和NCS中的一种或几种。最优选试剂为NCS。
其中，所述氯化反应的反应溶剂选自无水THF、无水乙醚、无水甲苯、无水二甲苯、无水二氯甲烷无水、2-甲基四氢呋喃、无水DMSO、无水DMA、无水DMF和无水TBME中的一种或几种。其中优选溶剂为无水二氯甲烷。
其中，所述氯化反应的反应温度为0℃～100℃。优选温度为5℃～10℃。
进一步地，所述化合物(6)和化合物(7)经取代反应制得化合物(8)中所用碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、钠氢、NaHMDS、KHMDS和LiHMDS中的一种或几种；碱优选为叔丁醇钾。
所述取代反应的反应溶剂选自THF、乙醚、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、DMSO、DMA、DMF和TBME中的一种或几种；其中优选溶剂为DMSO。
所述取代反应的反应温度为0℃～60℃。优选温度为40℃～45℃。
本发明所述的化合物替格瑞洛的合成方法中所合成的替格瑞洛中间体化合物(4)、化合物(5)和化合物(6)，其结构式分别为：
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明提供了一种的合成替格瑞洛的新方法，该合成方法技术路线新颖，操作简便、合成产率高、产品纯度好、原料廉价易得以及适合于工业化生产等优点，新反应体系具有反应条件温和，后处理简单，整体成本较低，反应较易放大等特点，同时所合成的替格瑞洛中间体为替格瑞洛制备提供了新的中间体原料。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步说明。
本发明替格瑞洛及其中间体HPLC的检测纯度的方法：
试验仪器：Agilent 1100高效液相色谱仪(DAD检测器)。
色谱条件：以OB-H(4.6×250mm，5μm)为色谱柱，流速：0.5ml/min。
流动相A：异丙醇；流动相B：正庚烷
按下表进行线性梯度洗脱：
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 1 99
30 5 95
50 25 75
60 45 55
紫外检测波长：254nm。
实施例1
化合物4的制备：
在氮气保护下，在0℃条件下，往5L的四口圆底烧瓶中加入216g(1.0mol)化合物(2)和123g(1.1mol)叔丁醇钾于2L无水THF中，控制温度不超过5℃，加完后搅拌1个小时后缓慢加入286g化合物(3)，升温至40℃左右，TLC监控反应，反应5小时后结束，降至室温，缓慢加入2L水，分液，水相用乙酸乙酯萃取3次每次加入1L，合并有机相，减压浓缩得中间体化合物(4)粗品，粗品经乙酸乙酯/正庚烷重结晶得精制品313.2g。
质量收率为145％，HPLC检测纯度：99.11％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ5.01(m,1H),4.43–4.26(m,3H),4.26–3.98(m,2H),3.65(t,J＝14.6Hz,2H),2.19(m,1H),2.02(s,3H),1.42(s,9H),1.21(s,6H),1.06(m,1H).
ESI+[M-Boc]+＝259.
化合物5的制备：
在氮气条件下，在-30℃条件下，往5L的四口圆底烧瓶中加入反应溶剂2-甲基四氢呋喃2L，300g化合物(4)(0.83mol)和0.15g水，缓慢加入DIBAL0.9L(1M 2-甲基四氢呋喃溶液)，具体指加入0.9L含1M DIBAL的2-甲基四氢呋喃溶液，加完后TLC监控反应，反应4小时后结束，加入饱和氯化铵水溶液1L，升至室温，分液，水相用乙酸乙酯萃取3次每次加入1L，合并有机相，减压浓缩得化合物(5)粗品，粗品经乙酸乙酯/正庚烷重结晶得精制品274.5g。
质量收率为91.5％，HPLC检测纯度：99.76％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ4.33(t,J＝8.1Hz,2H),4.29–4.09(m,2H),4.01(dd,J＝13.2,4.1Hz,1H),3.83–3.71(m,1H),3.67(t,J＝8.0Hz,2H),2.01(dt,J＝24.9,16.6Hz,1H),1.42(s,9H),1.21(s,6H),1.14–0.90(m,2H).
ESI+[M-Boc]+＝217.
化合物6的制备：
在氮气条件下，在5℃条件下，往5L的四口圆底烧瓶中加入反应溶剂无水二氯甲烷2L和260g化合物(5)(0.82mol)和236.6g三苯基膦(0.9mol)，缓慢加入NCS 115g(0.86mmol)，加完后TLC监控反应，反应10小时后结束，过滤，将滤液降压浓缩得化合物(6)粗品，粗品经TBME/正庚烷重结晶得中间体(6)267.8g。
质量收率为103％，HPLC检测纯度：99.11％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ4.44–3.96(m,6H),3.66(t,J＝13.9Hz,2H),2.14(m,1H),1.82(m,1H),1.41(s,9H),1.21(s,6H).
ESI+[M-Boc]+＝235.
化合物8的制备：
在40℃条件下，往5L的四口圆底烧瓶中加入反应溶剂DMSO 2L和259g化合物(7)(0.72mol)，缓慢加入叔丁醇钾80g(0.72mmol)，搅拌半小时后加入化合物(6)265g，升温至45℃左右，TLC监控反应，反应7小时后结束，降至室温，加入水2L，搅拌析晶，过滤，滤饼用1LTBME洗涤，经干燥得中间体(8)500.6g。
质量收率为189％，HPLC检测纯度：99.03％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.59(s,1H),7.29–6.95(m,3H),5.12(td,J＝17.4,3.1Hz,1H),4.77–4.41(m,2H),4.41–4.20(m,3H),3.66(t,J＝14.4Hz,2H),3.26(q,J＝19.2Hz,1H),2.99(q,J＝13.2Hz,2H),2.24–1.62(m,3H),1.42(s,9H),1.30(t,J＝13.2Hz,3H),1.21(s,6H),0.73–0.47(m,2H).
ESI+[M-Boc]+＝561.
化合物1替格瑞洛的制备
在室温条件下，往5L的四口圆底烧瓶中加入500g化合物(8)(0.72mol)，缓慢加入氯化氢乙醇溶液3L，TLC监控反应，半小时后减压浓缩得化合物1替格瑞洛盐酸盐405.2g。
质量收率为81％，HPLC检测纯度：99.02％。
ESI+[M+H]+＝523.
实施例2
按照实施例1的合成方法，化合物5制备中碱试剂替换为氢氧化钾(质量分数5％氢氧化钾水溶液)，反应溶剂替换为二氯甲烷，反应温度为-80℃。
质量收率为90.5％，HPLC检测纯度：99.83％。
化合物6的制备中氯化试剂替换为SOCl2，反应溶剂替换为无水DMSO，反应的温度为10℃。
质量收率为102％，HPLC检测纯度：99.15％。
化合物8的制备中碱替换为叔丁醇钠，反应溶剂替换为2-甲基四氢呋喃，反应温度为45℃。
质量收率为188.59％，HPLC检测纯度：99.23％。
化合物1替格瑞洛的制备中酸换为氯化氢甲醇溶液，并且质量收率为82％，HPLC检测纯度：99.12％。
实施例3
按照实施例1的合成方法，化合物5制备中碱试剂替换为碳酸氢钠(质量分数10％碳酸氢钠水溶液)，反应溶剂替换为叔丁醇，反应温度为20℃。
质量收率为91.3％，HPLC检测纯度：99.78％。
化合物6的制备中氯化试剂替换为PCl5，反应溶剂替换为无水TBME，反应的温度为0℃。
质量收率为105％，HPLC检测纯度：99.55％。
化合物8的制备中碱替换为KHMDS，反应溶剂替换为二甲苯，反应温度为0℃。
质量收率为188.35％，HPLC检测纯度：99.01％。
化合物1替格瑞洛的制备中酸换为氯化氢甲醇溶液，并且质量收率为82.5％，HPLC检测纯度：99.08％。
实施例4
按照实施例1的合成方法，化合物5制备中碱试剂替换为碳酸钾(质量分数10％碳酸钾水溶液)，反应溶剂替换为DMSO，反应温度为10℃。
质量收率为91.4％，HPLC检测纯度：99.68％。
化合物6的制备中氯化试剂替换为PCl3，反应溶剂替换为无水甲苯，反应的温度为100℃。
质量收率为102.5％，HPLC检测纯度：99.07％。
化合物8的制备中碱替换为叔丁醇钠，反应溶剂替换为DMA，反应温度为60℃。
质量收率为188.2％，HPLC检测纯度：99.12％。
化合物1替格瑞洛的制备中酸换为氯化氢甲醇溶液，并且质量收率为80.5％，HPLC检测纯度：99％。

Claims (10)

1.一种化合物替格瑞洛的合成方法，其特征在于，先将化合物(2)和化合物(3)经取代反应制得化合物(4)；所述化合物(4)经还原反应制得化合物(5)；化合物(5)经氯化反应制得化合物(6)；化合物(6)和化合物(7)经取代反应制得化合物(8)；最后化合物(8)经羟基脱保护反应得到替格瑞洛(1)，其反应式如下所示：
2.根据权利要求1所述的化合物替格瑞洛的合成方法，其特征在于，所述化合物(4)与碱试剂发生还原反应制得化合物(5)。
3.根据权利要求2所述的化合物替格瑞洛的合成方法，其特征在于，所述碱试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化锂铝和DIBAL中的一种或几种。
4.根据权利要求1-3任一所述的化合物替格瑞洛的合成方法，其特征在于，所述化合物(4)还原反应制得化合物(5)的反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、水、叔丁醇、THF、乙醚、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、DMSO、DMA、DMF和TBME中的一种或几种。
5.根据权利要求1-3任一所述的化合物替格瑞洛的合成方法，其特征在于，所述化合物(4)还原反应制得化合物(5)的温度为-80℃～20℃。
6.根据权利要求1所述的化合物替格瑞洛的合成方法，其特征在于，所述氯化反应的氯化试剂选自SOCl2、PCl3、PCl5和NCS中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的化合物替格瑞洛的合成方法，其特征在于，所述氯化反应的反应溶剂选自无水THF、无水乙醚、无水甲苯、无水二甲苯、无水二氯甲烷无水、2-甲基四氢呋喃、无水DMSO、无水DMA、无水DMF和无水TBME中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述的化合物替格瑞洛的合成方法，其特征在于，所述氯化反应的反应温度为0℃～100℃。
9.根据权利要求1所述的化合物替格瑞洛的合成方法，其特征在于，所述化合物(6)和化合物(7)经取代反应制得化合物(8)中所用碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、钠氢,NaHMDS、KHMDS和LiHMDS中的一种或几种；所述取代反应的反应溶剂选自THF、乙醚、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、DMSO、DMA、DMF和TBME中的一种或几种；所述取代反应的反应温度为0℃～60℃。
10.一种如权利要求1所述的化合物替格瑞洛的合成方法中所合成的替格瑞洛中间体化合物(4)、化合物(5)和化合物(6)，其结构式分别为：
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