CN107118141B - 一种替格瑞洛中间体的合成方法及其中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种替格瑞洛中间体的合成方法，先将化合物(2)和化合物(3)经偶合反应制得化合物(4)；所述化合物(4)经铑催化不对称三元环化反应制得替格瑞洛中间体化合物(1)，其反应式如下所示：

Description

一种替格瑞洛中间体的合成方法及其中间体
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种替格瑞洛中间体的合成方法及其中间体。
背景技术
替格瑞洛(通用名：Ticagrelor，商品名为BRILINTA)，化学名为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷氨基]-5-(丙烷巯基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]吡啶-3-基]-5-(2-羟基乙烷氧)环戊烷-1,2-二醇。替格瑞洛的分子量：522.57；CAS登记号：274693-27-5；结构式为如下所示：
替格瑞洛由AstraZeneca AB研发。2015年9月FDA批准的一种血小板聚集抑制剂，替格瑞洛在美国被批准用于ACS患者的抗血小板治疗。
现有技术文献
专利文献：
专利文献：WO 2008018822A1
专利文献：WO 2008018823A1
现有技术中，用于合成替格瑞洛的中间体的合成工艺，往往比较复杂，成本较高，而且还存在产品收率低和质量差的缺陷，无法适合工业化大生产。
发明内容
发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明提供一种替格瑞洛中间体合成方法，该方法具有合成产率高、产品纯度好等优点。本发明还提供一种替格瑞洛重要中间体(1)，结构式为该替格瑞洛中间体化合物(1)为替格瑞洛提供新的原料。
技术方案：为了实现上述目的，如本发明所述一种替格瑞洛中间体的合成方法，先将化合物(2)和化合物(3)经偶合反应制得化合物(4)；所述化合物(4)经铑催化不对称三元环化反应制得替格瑞洛中间体化合物(1)，其反应式如下所示：
其中，所述化合物(2)与化合物(3)的摩尔比为1:1.05～1:1.2。
其中，所述铑催化剂选自Rh2(pfb)4、Rh2(OAc)4、RhCl3、Rh2(OCOt-Bu)4、扁桃酸铑、三氟乙酸铑和[Rh(cod)2]BF4中的任意一种。
作为优选，所述铑催化剂为Rh2(OCOt-Bu)4。
其中，所述化合物(4)经铑催化不对称三元环化反应的溶剂为无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃、无水甲醇、无水乙醇、无水异丙醇、无水丙酮和无水乙腈中的一种或几种。
作为优选，所述溶剂为无水二氯甲烷。
其中，所述化合物(4)经铑催化不对称三元环化反应的配体为：
进一步地，所述配体与铑催化剂摩尔比为1：1～1:2；铑催化剂与化合物(4)摩尔比为1：20～1:200。
所述化合物化合物(4)经铑催化不对称三元环化反应温度为-80℃～20℃，优选温度为-30℃～-25℃。
本发明所述合成方法所合成的替格瑞洛中间体化合物(1)，其结构式为：
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点：本发明提供了一种合成替格瑞洛中间体的新方法，该合成方法技术路线新颖，操作简便、合成产率高、产品纯度好、原料廉价易得以及适合于工业化生产等优点，本发明中采用铑催化不对称三元环化反应制得化合物(1)为新的催化体系，新体系具有反应条件温和，后处理简单，整体成本较低，反应较易放大等特点，同时所合成的替格瑞洛中间体(1)为替格瑞洛制备提供了新的中间体原料，作为合成替格瑞洛的重要中间体。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步说明。
本发明替格瑞洛中间体HPLC的检测纯度的方法：
试验仪器：Agilent 1100高效液相色谱仪(DAD检测器)。
色谱条件：以OB-H(4.6×250mm，5μm)为色谱柱，流速：0.5ml/min。
流动相A：异丙醇；流动相B：正庚烷
按下表进行线性梯度洗脱：
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 1 99
30 5 95
50 25 75
60 45 55
紫外检测波长：254nm。
实施例1
化合物4的制备：
往2L的四口圆底烧瓶中加入142g(1mol)化合物(2)和382g(1.05mol)化合物(3)于1L二氯甲烷中，室温搅拌16小时后，过滤，浓缩，粗品经甲苯重结晶制得的中间体化合物(4)226g。体化合物(4)质量收率为159％，HPLC检测纯度：99.02％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.69(d,J＝30.4Hz,1H),7.48(m,1H),7.11(m,1H),6.93(m,1H),6.81(d,J＝30.1Hz,1H),3.15(q,J＝13.1Hz,2H),1.31(t,J＝13.2Hz,3H).
中间体化合物1的制备：
往2L的四口圆底烧瓶中加入反应溶剂无水二氯甲烷500mL和220g(0.96mol)化合物(4)，再加入催化剂为5.5g(9.6mmol)Rh2(OCOt-Bu)4和配体5.6g(9.6mmol)，加完后将反应液降温至-30℃，然后缓慢加入重氮甲烷的甲苯溶液(500mL，2M二氯甲烷溶液，6小时)，TLC跟踪反应，3小时后反应结束，升至室温，经减压浓缩得化合物(1)粗品。上述粗品经减压精馏(0.05mm Hg)制得化合物(1)精品213.6g。化合物(1)质量收率为97％，HPLC检测纯度：99.25％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.21–7.04(m,3H),3.05(q,J＝11.6Hz,2H),2.74–2.62(m,2H),1.71–1.43(m,2H),1.31(t,J＝11.6Hz,3H),0.89-0.76(m,1H).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ192.27,152.33(dd,J＝251.8,20.0Hz),148.84(dd,J＝252.3,19.6Hz),137.13,124.39,112.98(dd,J＝20.0,7.6Hz),111.91(dd,J＝20.0,7.6Hz),31.74,27.23,24.82,16.01,14.78.
ESI+[M+H]+＝243.
实施例2
按照实施例1的合成方法，化合物(2)和化合物(3)将化合物3的摩尔比为1:1.1，制备中化合物(1)的反应溶剂替换为无水乙醚，铑催化剂为RhCl3，铑催化剂与化合物(4)摩尔比1:20，配体与铑催化剂摩尔比为1:1.2，反应温度为-80℃。最后得化合物(1)精制品，质量收率为98.5％，HPLC检测纯度：99.55％。
实施例3
按照实施例1的合成方法，化合物(2)和化合物(3)将化合物3的摩尔比为1:1.2，制备中化合物(1)的反应溶剂替换为无水甲苯，铑催化剂为Rh2(pfb)4，铑催化剂与化合物(4)摩尔比1:80，配体与铑催化剂摩尔比为1:1.5，反应温度为20℃。最后得化合物(1)精制品，质量收率为98％，HPLC检测纯度：99.43％。
实施例4
按照实施例1的合成方法，化合物(2)和化合物(3)将化合物3的摩尔比为1:1.15，制备中化合物(1)的反应溶剂替换为无水叔丁基醚，铑催化剂为Rh2(OAc)4，铑催化剂与化合物(4)摩尔比1:200，配体与铑催化剂摩尔比为1:2，反应温度为-25℃。最后得化合物(1)精制品，质量收率为97％，HPLC检测纯度：99.35％。

Claims (9)

1.一种替格瑞洛中间体的合成方法，其特征在于，先将化合物(2)和化合物(3)经偶合反应制得化合物(4)；所述化合物(4)经铑催化不对称三元环化反应制得替格瑞洛中间体化合物(1)，其反应式如下所示：
2.根据权利要求1所述的替格瑞洛中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物(2)与化合物(3)的摩尔比为1:1.05～1:1.2。
3.根据权利要求1所述的替格瑞洛中间体的合成方法，其特征在于，所述铑催化剂选自Rh2(pfb)4、Rh2(OAc)4、RhCl3、Rh2(OCOt-Bu)4、扁桃酸铑、三氟乙酸铑和[Rh(cod)2]BF4中的任意一种。
4.根据权利要求3所述的替格瑞洛中间体的合成方法，其特征在于，所述铑催化剂为Rh2(OCOt-Bu)4。
5.根据权利要求1所述的替格瑞洛中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物(4)经铑催化不对称三元环化反应的溶剂为无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃、无水甲醇、无水乙醇、无水异丙醇、无水丙酮和无水乙腈中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的替格瑞洛中间体的合成方法，其特征在于，所述溶剂为无水二氯甲烷。
7.根据权利要求1所述的替格瑞洛中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物(4)经铑催化不对称三元环化反应的配体为：
8.根据权利要求7所述的替格瑞洛中间体的合成方法，其特征在于，所述配体与铑催化剂摩尔比为1：1～1:2；铑催化剂与化合物(4)摩尔比为1：20～1:200。
9.根据权利要求1所述的替格瑞洛中间体的合成方法其特征在于，所述化合物(4)经铑催化不对称三元环化反应温度为-80℃～20℃。
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