CN106854158A - 一种替格瑞洛中间体的合成方法及其中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种替格瑞洛中间体的合成方法及其中间体，其特征在于，先将化合物(2)经格氏反应制得格氏试剂(3)；所述化合物(3)与化合物(4)经不对称共轭加成‑环化反应得到替格瑞洛中间体化合物(1)，其反应式如下所示：
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种替格瑞洛中间体的合成方法及其中间体。
背景技术
替格瑞洛(通用名：Ticagrelor，商品名为BRILINTA)，化学名为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷氨基]-5-(丙烷巯基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]吡啶-3-基]-5-(2-羟基乙烷氧)环戊烷-1,2-二醇。替格瑞洛的分子量：522.57；CAS登记号：274693-27-5；结构式为如下所示：
替格瑞洛由AstraZeneca AB研发。2015年9月FDA批准的一种血小板聚集抑制剂，替格瑞洛在美国被批准用于ACS患者的抗血小板治疗。
现有技术文献
专利文献：
专利文献：WO 2008018822A1
专利文献：WO 2008018823A1
现有技术中，用于合成替格瑞洛的中间体的合成工艺，往往比较复杂，成本较高，而且还存在产品收率低和质量差的缺陷，无法适合工业化大生产。
发明内容
发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明提供一种替格瑞洛中间体合成方法，该方法具有合成产率高、产品纯度好等优点。本发明还提供一种替格瑞洛中间体化合物(1)，该替格瑞洛中间体化合物(1)为替格瑞洛提供新的原料。
技术方案：为了实现上述目的，如本发明所述一种替格瑞洛中间体的合成方法，先将化合物(2)经格氏反应制得格氏试剂(3)；所述化合物(3)与化合物(4)经不对称共轭加成-环化反应得到替格瑞洛中间体化合物(1)，其反应式如下所示：
其中，所述化合物(2)与异丙基溴化镁(i-PrMgBr)经格氏交换反应制得化合物(3)，反应式如下所示：
进一步地，所述化合物(2)与i-PrMgBr的摩尔比例为1:(1～1.05)。
所述化合物(2)与i-PrMgBr经格氏交换反应的溶剂选自无水THF、无水乙醚、无水甲苯、无水二甲苯、无水二氯甲烷无水、2-甲基四氢呋喃和无水TBME中的一种或几种；优选溶剂为无水甲苯和无水甲苯体积分数2％～5％的无水四氢呋喃。
所述化合物(2)与溶剂的质量体积比为10％～12％(g/mL)。
进一步地，所述化合物(3)与化合物(4)反应的溶剂为无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃中的一种或几种。优选溶剂为无水甲苯和无水甲苯体积分数2％～5％的无水四氢呋喃。
所述化合物(3)和化合物(4)的摩尔比为1:(1～2.0)。优选摩尔比为1:1.2。
所述化合物(3)与化合物(4)反应的温度为-80℃～50℃。优选温度为-30℃～25℃。
所述手性配体的结构为：手性配体与CuBr-SMe2的摩尔比为(2～3):1。
本发明所述合成方法所合成的替格瑞洛中间体化合物(1)，其结构式为：
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点：本发明提供了一种合成替格瑞洛中间体的新方法，该方法具有合成产率高、产品纯度好、原料廉价易得以及适合于工业化生产等优点，同时所合成的替格瑞洛中间体为替格瑞洛制备提供了新的中间体原料。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步说明。
本发明替格瑞洛中间体HPLC的检测纯度的方法：
试验仪器：Agilent 1100高效液相色谱仪(DAD检测器)。
色谱条件：以OB-H(4.6×250mm，5μm)为色谱柱，流速：0.5ml/min。
流动相A：异丙醇；流动相B：正庚烷
按下表进行线性梯度洗脱：
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 1 | 99 |
| 30 | 5 | 95 |
| 50 | 25 | 75 |
| 60 | 45 | 55 |
紫外检测波长：254nm。
实施例1
化合物3的制备
在氮气保护下，往5L的四口圆底烧瓶中加入193g(1mol)化合物(2)，先加入0.88L无水甲苯到四口圆底烧瓶中，再缓慢加入1.05L含1M i-PrMgBr的无水甲苯溶液，控制温度在25～30℃，滴加完后加入96.5mL无水四氢呋喃得到化合物(3)粗品直接用于下步反应。
化合物1的制备
在氮气条件下，往5L的四口圆底烧瓶中加入反应溶剂无水甲苯1L和无水四氢呋喃50mL，然后加入CuBr-SMe2 2g(0.01mol)，手性配体10.1g(0.02mol)和化合物(4)178g(1.2mol)，反应温度为-30℃，缓慢滴加上一步制备的全部化合物(3)滴加完成后TLC监控反应，反应2小时后结束，缓慢升至室温，继续反应，TLC监控反应，反应4小时后结束，反应结束后加入1L饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分液，水相加入乙酸乙酯萃取3次每次加入1L，合并有机相，将有机相经减压浓缩得化合物(1)粗品。上述粗品经减压精馏(0.06mm Hg)制得化合物(1)精品217.3g，质量收率为113％(两步)，HPLC检测纯度：99.28％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.28–6.92(m,3H),4.22(q,J＝11.8Hz,2H),2.41–2.00(m,2H),1.22(t,J＝11.8Hz,3H),1.16–0.94(m,1H),0.68(m,1H).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ174.27,152.33(dd,J＝251.8,20.0Hz),148.84(dd,J＝252.3,19.6Hz),137.13,124.39,112.98(dd,J＝20.0,7.6Hz),111.91(dd,J＝20.0,7.6Hz),61.74,28.16,28.13,21.62,16.00,14.68.
ESI+[M+H]+＝227.
实施例2
按照实施例1的合成方法，将化合物3制备中化合物(2)的反应溶剂替换为无水乙醚，化合物(2)和无水乙醚的质量体积比为12％(g/mL)；化合物(2)和i-PrMgBr的摩尔比例为1：1。
化合物1的制备中反应溶剂替换为无水甲基叔丁基醚，化合物(3)和化合物(4)的摩尔比为1：1，手性配体与CuBr-SMe2的摩尔比为3:1，反应温度为-80℃。最后得化合物(1)精制品，质量收率为109％(两步)，HPLC检测纯度：99.55％。
实施例3
按照实施例1的合成方法，将化合物3制备中化合物(2)的反应溶剂替换为无水二氯甲烷无水，化合物(2)和无水二氯甲烷的质量体积比为10％(g/mL)；化合物(2)和i-PrMgBr的摩尔比例为1：1.02。
化合物1的制备中反应溶剂替换为无水四氢呋喃，化合物(3)和化合物(4)的摩尔比为1：2，手性配体与CuBr-SMe2的摩尔比为2.5:1，反应温度为50℃。最后得化合物(1)精制品，质量收率为108％(两步)，HPLC检测纯度：98.85％。
实施例4
按照实施例1的合成方法，将化合物3制备中化合物(2)的反应溶剂替换为无水TBME，化合物(2)和无水二氯甲烷的质量体积比为11％(g/mL)；化合物(2)和i-PrMgBr的摩尔比例为1：1.05。
化合物1的制备中反应溶剂替换为无水二氯甲烷，化合物(3)和化合物(4)的摩尔比为1:1.2，手性配体与CuBr-SMe2的摩尔比为2.2:1，反应温度为0℃。最后得化合物(1)精制品，质量收率为110％(两步)，HPLC检测纯度：99.08％。
实施例5
按照实施例1的合成方法，将化合物3制备中化合物(2)的反应溶剂替换为2-甲基四氢呋喃，化合物(2)和2-甲基四氢呋喃的质量体积比为10％(g/mL)；化合物(2)和i-PrMgBr的摩尔比例为1：1.05。
化合物1的制备中反应溶剂替换为无水叔丁基醚，化合物(3)和化合物(4)的摩尔比为1:1.5，手性配体与CuBr-SMe2的摩尔比为2:1，反应温度为25℃。最后得化合物(1)精制品，质量收率为112％(两步)，HPLC检测纯度：99.16％。
Claims (10)
1.一种替格瑞洛中间体的合成方法，其特征在于，先将化合物(2)经格氏反应制得格氏试剂(3)；所述化合物(3)与化合物(4)经不对称共轭加成-环化反应得到替格瑞洛中间体化合物(1)，其反应式如下所示：
2.根据权利要求1所述的替格瑞洛中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物(2)与异丙基溴化镁经格氏交换反应制得化合物(3)，反应式如下所示：
3.根据权利要求1所述的替格瑞洛中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物(2)与异丙基溴化镁的摩尔比例为1:(1～1.05)。
4.根据利要求1所述的替格瑞洛中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物(2)与异丙基溴化镁经格氏交换反应的溶剂选自无水THF、无水乙醚、无水甲苯、无水二甲苯、无水二氯甲烷无水、2-甲基四氢呋喃和无水TBME中的一种或几种。
5.根据权利要求4述的替格瑞洛中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物(2)与溶剂的质量体积比为10％～12％(g/mL)。
6.根据权利要求1所述的替格瑞洛中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物(3)与化合物(4)反应的溶剂为无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的替格瑞洛中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物(3)和化合物(4)的摩尔比为1:(1～2.0)。
8.根据权利要求1所述的替格瑞洛中间体的合成方法其特征在于，所述化合物(3)与化合物(4)反应的温度为-80℃～50℃。
9.根据权利要求1所述的替格瑞洛中间体的合成方法，其特征在于，所述手性配体的结构为：手性配体与CuBr-SMe2的摩尔比为(2～3):1。
10.一种如权利要求1所述合成方法所合成的替格瑞洛中间体化合物(1)，其结构式为：
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