CN111793012B - 一种新的西他列汀中间体及其制备方法 - Google Patents

一种新的西他列汀中间体及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种用于构建西他列汀手性关键中间体式I所示化合物，作为底物在转氨酶的作用下立体专一地转化为式II所示化合物，从而用于西他列汀的合成。本发明的底物式I所示化合物溶解性较好，易于反应，同时具备成本低廉、操作简单、环境污染小、手性纯度高等优点。

Description

一种新的西他列汀中间体及其制备方法
技术领域：
本发明属于生物催化技术领域，具体涉及一种新的西他列汀中间体及其制备方法。
背景技术：
西他列汀磷酸盐(Sitagliptin phosphate)是2006年FDA批准上市的由默克公司开发的第一个二肽基酶-IV(DPP-4)抑制剂，商品名为捷诺维(Januvia)，用于治疗II型糖尿病，其单用或与二甲双胍、吡格列酮合用都有明显的降血糖作用，且服用安全，耐受性好，不良反应少。目前该药物已经在全世界60多个国家批准使用，2014年销售额已达40亿美元，2015～2018均在35亿美元以上，并且相关糖尿病病人日服药量为100mg级别，且该药物与胍类糖尿病药物存在联合用药，可见原料药市场需求量非常大。因而其高效的合成方法成为人们感兴趣的研究方向。
Figure GDA0003555341550000011
西他列汀早期的合成主要为化学合成方法，其合成过程中所必需的原料为3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪。除原料外，西他列汀的合成关键在于手性胺结构的构建。化学法合成手性胺存在着产物对映体纯度不高，分离难度大，易造成环境污染，反应条件高温高压，生产成本高等问题。
西他列汀制备的关键步骤是手性氨基酸中间体的构建。
美国专利US8293507公开了Codexis公司对节杆菌来源的转氨酶进行改造得到的生物催化剂来构建手性胺中心，代替了化学工艺中的铑催化剂。转氨酶催化得到的转氨化产物ee值达到99％，底物投料100g/L。但是由于底物水溶性差，需要添加高达50％的DMSO助溶，使得产品的后处理损失较大，DMSO的溶剂残余较高，回收困难，成本较高。
Figure GDA0003555341550000021
而后默克公司在中国专利CN103608355A中公开了利用环氧树脂对该酶进行固定化，使得反应得以在水饱和的乙酸异丙酯中进行反应，但是并未公布该酶进行固定化的酶活回收率。
近年来，由于化学-酶法具有高选择性及环境优化的优势，逐步成为合成西他列汀及其中间体的首选方案。
现有技术多为用氨基转移酶将3-羰基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸酯转化为(R)-3-羰基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸酯，见Scheme 1。其中，专利CN 103014081中公开一种用氨基转移酶将3-羰基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸甲酯转氨化为(R)-3-羰基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸甲酯，但是并没有公开具体氨基转移酶的序列以及克隆方法。
专利CN105018440中公开来源于分支杆菌PYR-1的转氨酶对3-羰基-4-(2,4,5-三氟苯基)-丁酸甲酯的不对称转氨化反应，由于该底物水溶性较高，因此具有较高的时空产率，具有一定的工业化应用价值，但是，游离碱反应使得分离困难，不能重复利用。
Figure GDA0003555341550000031
专利CN108586346中公开一种新的中间体底物用于制备西他列汀，路线如Scheme2所示。利用转氨酶将β-羰基酰胺生成R-型手性胺，进而制备西他列汀。
此方法存在底物溶解性不好，实验过程中需要长时间持续流加底物等缺陷。
Figure GDA0003555341550000032
在上述研发背景的基础上，有必要开发出更多绿色环保，并且具备工业化生产前景的工艺来制备西他列汀。
发明内容：
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种新的西他列汀中间体及其制备方法。
一方面，本发明提供用于构建西他列汀手性关键中间体式I所示化合物，可为底物在转氨酶的作用下立体专一地转化为R-型胺，所述式I所示化合物、或其药学上可接受的盐具有下述结构，
Figure GDA0003555341550000041
其中，R1和R2各自独立地选自H、C1-11烷基、C3-8环烷基、C6-12芳基；或者R1和R2与相连的C原子形成4-6元脂杂环或4-6元芳杂环。
在某些优选的实施方案中，R1和R2各自独立地选自H、C1-11烷基、C3-8环烷基、C6-12芳基。
另一方面，本发明提供西他列汀的手性中间体式II所示化合物、或其药学上可接受的盐，
Figure GDA0003555341550000042
其中，R1和R2各自独立地选自H、C1-11烷基、C3-8环烷基、C6-12芳基；或者R1和R2与相连的C原子形成4-6元脂杂环或4-6元芳杂环。
在某些优选的实施方案中，R1和R2各自独立地选自H、C1-11烷基、C3-8环烷基、C6-12芳基。
在另一方面，本发明提供一种制备II所示的化合物、或其药学上可接受的盐的方法，采用的技术方案如下所示：
Figure GDA0003555341550000051
进一步，将式Ⅰ所示的化合物、三乙醇胺缓冲液、磷酸吡哆醛、异丙胺和转氨酶组成的混合溶液搅拌反应，过滤，萃取，蒸馏得到式Ⅱ所示的化合物。
进一步，所述转氨酶的氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示。
更进一步，所述转氨酶的核酸序列如SEQ ID NO:2所示。
更进一步，所述转氨酶为转氨酶酶粉或含有该转氨酶的全细胞或细胞破碎液，优选转氨酶细胞。
更进一步，所述转氨酶细胞浓度控制在10～100g/L，优选50g/L。
进一步，所述转氨酶的重组表达载体为pET-28a。
进一步，所述转氨酶的重组表达转化体为E.coli BL21(DE3)。
进一步，反应体系中所述的底物结构式Ⅰ所示的化合物的浓度为1～200mmol/L，优选100mmol/L。
本发明的有益效果在于，本发明提供一种构建西他列汀手性中心的一个关键中间体式I所示化合物，可作为转氨酶的底物，立体专一地转化为式II所示化合物，从而用于西他列汀的合成。与现有技术中其他西他列汀手性中心的构建方法相比，本发明的底物I溶解性较好，易于反应，同时具备成本低廉、操作简单、环境污染小、手性纯度高等优点。
附图说明
图1人源转氨酶的基因PCR扩增产物电泳图
图2人源转氨酶的蛋白电泳图
图3化合物(2,4,5-三氟苯基)-3-羰基丁酸己硫酯的1HNMR图
图4化合物(2,4,5-三氟苯基)-3-羰基丁酸环己硫酯的1HNMR图
图5化合物(2,4,5-三氟苯基)-3-羰基丁酸十二硫酯的1HNMR图
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术内容作进一步的阐述，其目的是为了更好的理解本发明的内容，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1人源转氨酶重组表达载体的构建
借助NCBI网站，获取人源转氨酶的野生型基因序列，通过密码子优化后，人工合成基因序列。利用引物设计软件Primer 5，设计出两条上下游引物，分别含有限制性内切酶NdeI和XhoI的切割位点，具体引物信息见表1。
表1 PCR扩增的引物序列
引物名称 引物序列(5’→3’)
NdeI-上游引物 TACG<u>GCTAGC</u>ATGACCCAGCCGCTG
XhoI-下游引物 CATG<u>CTCGAG</u>TTACAGGCCAATGCC
根据PCR扩增原理，利用LA Taq Polymerase聚合酶的扩增能力，在上下游引物的参与下，借助PCR仪器合成目的基因。具体的PCR体系和扩增条件见表2和表3，经过约2h的扩增后，进行1％的琼脂糖电泳凝胶分析，结果显示基因大小正确，见附图1。
表2 PCR的反应体系
成份 用量
10X buffer(Mg<sup>2+</sup>Plus) 5ul
d NTP(2.5mM) 2ul
上游引物(10pmol/ul) 1ul
下游引物(10pmol/ul) 1ul
HATA基因 50ng
LA Taq Polymerase 1ul
ddH<sub>2</sub>O Add to 50ul
表3 PCR扩增条件
Figure GDA0003555341550000071
实施例2转氨酶的重组表达
将上述构建好的重组质粒pET28a-HATA经过化学转化方法，转入DH5α感受态细胞，在含有Kan+抗性的LB平板上37℃隔夜倒置培养。挑选阳性单克隆进行基因测序，确定序列正确后，将重组表达载体转入大肠杆菌BL21(DE3)感受态细胞，提出单克隆细胞，获得可以诱导表达的节杆菌转氨酶基因工程菌株。
将含有目的基因的BL21(DE3)细胞接种到含有Kan+抗性的LB试管中，于37℃培养过夜，得到一级种子培养液。将种子培养液按照1％的接种比例转接到含有抗性的2YT液体培养基中，置于摇床中，37℃下，200rpm转速培养3-5h，测OD达到0.6～0.8时，降温至20℃，加入IPTG，浓度控制在0.2mM，进行隔夜诱导表达。发酵液通过离心并收集菌体，用20mMTris-HCL缓冲液(pH7.5)将收集的菌体进行溶解，并利用超声破碎细胞。之后再次12000rpm离心10min，得到的上清液即为转氨酶蛋白，通过电泳可以看见蛋白的表达情况，见附图2。
实施例3(2,4,5-三氟苯基)-3-羰基丁酸己硫酯的合成
在反应瓶中加入400ml的DMF，然后向其中加入142.5g(2,4,5-三氟)苯乙酸和108g麦氏酸，反应温度控制在45℃，磁力搅拌下反应3h；接着向反应体系中加入88.5g十二硫醇，继续反应3h，反应结束后，用二氯甲烷萃取，收集有机相旋转蒸发得到产品241.5g，纯度在95％，收率97％。1HNMR见图3。
实施例4酶法催化(2,4,5-三氟苯基)-3-羰基丁酸已硫酯反应
用DMSO溶解0.332g(2,4,5-三氟苯基)-3-羰基丁酸已硫酯配置成1M的浓度，匀速加到反应釜。然后依次向反应釜中加入1mL 1M的pH 9.0三乙醇胺缓冲液，1mL 10mM的磷酸吡哆醛，1mL 3M的异丙胺和0.5g转氨酶酶细胞。反应在45℃下运行，利用3M的异丙胺控制反应过程的pH维持在8.0。反应24h后，分别取样离心，HPLC显示R手性纯度大于99％，转化率为93％。
实施例5(2,4,5-三氟苯基)-3-羰基丁酸环己硫酯的合成
在反应瓶中加入400ml的DMF，然后向其中加入142.5g(2,4,5-三氟)苯乙酸和108g麦氏酸，反应温度控制在45℃，磁力搅拌下反应3h；接着向反应体系中加入88.5g十二硫醇，继续反应3h，反应结束后，用二氯甲烷萃取，收集有机相旋转蒸发得到产品235g，纯度在93％，收率95％，1HNMR见图4。
实施例6酶法催化(2,4,5-三氟苯基)-3-羰基丁酸环已硫酯反应
用DMSO溶解0.33g(2,4,5-三氟苯基)-3-羰基丁酸已硫酯配置成1M的浓度，匀速加到反应釜。然后依次向反应釜中加入1mL 1M的pH 9.0三乙醇胺缓冲液，1mL 10mM的磷酸吡哆醛，1mL 3M的异丙胺和0.5g转氨酶酶细胞。反应在45℃下运行，利用3M的异丙胺控制反应过程的pH维持在8.0。反应24h后，分别取样离心，HPLC显示R手性纯度ee大于99％，转化率为93％。
实施例7(2,4,5-三氟苯基)-3-羰基丁酸十二硫酯的合成
在反应瓶中加入400ml的DMF，然后向其中加入142.5g(2,4,5-三氟)苯乙酸和108g麦氏酸，反应温度控制在45℃，磁力搅拌下反应3h；接着向反应体系中加入151.5g十二硫醇，继续反应3h，反应结束后，用二氯甲烷萃取，收集有机相旋转蒸发得到产品290g，纯度在92％，收率95％，1HNMR见图5。
实施例8酶法催化(2,4,5-三氟苯基)-3-羰基丁酸十二硫酯反应
用DMSO溶解0.417g(2,4,5-三氟苯基)-3-羰基丁酸已硫酯配置成1M的浓度，匀速加到反应釜。然后依次向反应釜中加入1mL 1M的pH 9.0三乙醇胺缓冲液，1mL 10mM的磷酸吡哆醛，1mL 3M的异丙胺和0.5g转氨酶酶细胞。反应在45℃下运行，利用3M的异丙胺控制反应过程的pH维持在8.0。反应24h后，分别取样离心，用液相分析不同条件下的转化率和产物手性纯度。HPLC显示R手性纯度大于99％，转化率为65％。
序列表
<110> 尚科生物医药（上海）有限公司
<120> 一种新的西他列汀中间体及其制备方法
<160> 2
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 2
<211> 433
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
Met Thr Gly Pro Leu Ala Thr Pro Ala Pro Leu Ile Pro Val Ala Ala
1 5 10 15
Ala Ala Leu Ala Ala Ala His Ala Ala Ala Leu Ala Ala Thr Val Ala
20 25 30
Ala Ala Pro Gly Ser Ala Ala Ala Leu Ala Ala Ala Ala Ala Val Leu
35 40 45
Pro Gly Gly Ala Thr Ala Thr Ser Leu Thr Ser Gly Pro Pro Pro Leu
50 55 60
Cys Ile Gly Gly Gly Gly Gly Cys Ala Ile Ala Ala Val Ala Gly His
65 70 75 80
Val Thr Val Ala Leu Leu Gly Gly Pro Thr Ala Gly Ile Pro Gly His
85 90 95
Ser Ser Pro Val Leu Ala Leu Ala Leu Ala Ala Ala His Ala Ala Gly
100 105 110
Ile Ala Leu Ser Ser His Thr Pro Thr Gly Val Gly Leu Ala Gly Ala
115 120 125
Leu Cys Ala Ala Pro Pro Ser Met Ala Ala Val Ala Pro Ala Ala Ser
130 135 140
Gly Thr Gly Ala Ala Leu Met Ala Val Thr Ala Ala Ala Leu Val Thr
145 150 155 160
Gly Ala Gly Thr Val Val Val Pro Leu Gly Gly Thr His Gly Gly Pro
165 170 175
Leu Thr Pro Gly Gly Gly Gly Ser Pro Val Ala Val Pro Pro Ala Thr
180 185 190
Ala Cys Leu Pro Thr Ala Ala Ile Ala Ala Ala Thr Ala Gly Pro Ala
195 200 205
Ala His Gly Ala Leu Ile Ala Cys Val Leu Val Gly Pro Met Leu Gly
210 215 220
Ala Gly Gly Cys Ile Pro Gly Ala Pro Ala Pro Leu Gly Ala Leu Ala
225 230 235 240
Leu Leu Ala Ser Gly His Gly Ala Pro Leu Ile Pro Ala Gly Val Gly
245 250 255
Thr Ala Ala Met Ser Gly Gly Gly Ala Gly Ala Ala Leu Gly Ile Thr
260 265 270
Pro Ala Met Thr Thr Val Gly Leu Pro Pro Gly Gly Gly Leu Ala Pro
275 280 285
Gly Ala Pro Gly Gly Ala Ala Ala Ile Met Ala His Pro Ala Pro Ser
290 295 300
Ala Ala Gly Ser Leu Pro His Ala Gly Thr Pro Ala Ala Ala Ser Leu
305 310 315 320
Thr Met Ala Ala Gly Val Thr Ala Ile Ala Thr Thr Leu Thr Ala Val
325 330 335
Ser Leu Ala Ala Leu Thr Ala Ala Gly Gly Thr Leu Ala Ala Ser Leu
340 345 350
Thr Ala Leu Pro Ala Gly Ala Gly Leu Pro Pro Ala Val Ser Gly Met
355 360 365
Gly Ala Ile Met Ala Ile His Pro Ala Ser Gly Val Ser Ala Gly Met
370 375 380
Ala Ala Leu Leu Leu Ala Leu Leu His Leu Thr Met Gly Gly Ala Gly
385 390 395 400
Thr Thr Pro Ala Ala Ala Gly Leu Met Ala Leu Ser Pro Ala Ile Gly
405 410 415
Ala Ala Gly Ile Ala Gly Pro Leu Ala Ala Leu Gly Gly Gly Ile Gly
420 425 430
Leu
<210> 1
<211> 1302
<212> DNA
<213> 2 Ambystoma laterale x Ambystoma jeffersonianum
<400> 1
atgacccagc cgctggcaac cccgaatccg aaaattccgg tggatgccgc ccgcctggat 60
gccgcacatg ccgcagcact gaatgcatac gttgcccgta atccgggcag cgcagccgca 120
ctggatcgtg ctcgccgtgt gctgccgggt ggtaataccc gcaccagcct gtggagcgaa 180
ccgtttccgc tgtgcattga aggtggcgaa ggttgtcgca ttcgcgatgt tgatggccat 240
gtgtatgtgg atctgctggg tgagtttact gccggcattt ttggccatag tagtccggtg 300
ctggccaaag cactggccga tgcccatgca cgcggcatta atctgagtag ccataccccg 360
tatgaagtgg aactggccga acgcctgtgc gcacgttttc cgagtatgga tcgcgtgcgt 420
tttgccaata gtggcaccga agcaaatctg atggccgtta ccgccgcccg tctggttacc 480
ggccgtggta ccgtggttgt ttttaaaggt ggctatcatg gtggttttct gacctttggc 540
ggcggtggca gtccggtgaa tgttccgttt gattatgcct gcctgccgta taatgatatt 600
gatgcagcaa ccgcagaatt tgcagcccat ggtgacaaaa ttgcatgcgt tctggtggaa 660
ccgatgctgg gtgccggcgg ctgtattccg ggcgctcctg attttctgca ggccctgcgc 720
aaactggcaa gtgaacatgg cgcatttctg atttttgatg aagtgcagac cgcacgtatg 780
agcgaaggtg gtgcacaggc acgcctgggc attaccccgg atatgaccac cgtgggtaaa 840
tttttcggtg gcggtctggc atttggtgca tttggtggtc gtgccgatat tatggatcat 900
tttgatccga gtcgtgccgg cagcctgccg catgctggta cctttaataa taatagcctg 960
accatggcag ccggcgtgac cgccattgat acctatctga ccgcagtgag cctggatgca 1020
ctgtatgcac gcggtgaaac cctgcgcgca agcctgaccg cactgtttgc agaacgtggt 1080
ctgccgtttc gcgtgagtgg tatgggcgca attatgaata ttcatccgga tagcggcgtt 1140
agcgccgaaa tggatcgtaa actgctggca ctgctgcatc tgaccatgca ggaacgtggt 1200
tattattttg ccgcacgtgg tctgatggca ctgagttttg caattggtga cgatgaaatt 1260
gcaggctttc tggccgcact gggcgaaggc attggcctgt aa 1302

Claims (4)

1.式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003555341540000011
其中，R1和R2各自独立地选自H、C1-11烷基、C3-8环烷基、C6-12芳基；或者R1和R2与相连的C原子形成4-6元脂杂环或4-6元芳杂环。
2.式II所示的化合物、或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003555341540000012
其中，R1和R2各自独立地选自H、C1-11烷基、C3-8环烷基、C6-12芳基，且R1和R2的定义不为式III所示的化合物；或者R1和R2与相连的C原子形成4-6元脂杂环或4-6元芳杂环，
Figure FDA0003555341540000013
3.一种制备式II所示的化合物、或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于：式I所示的化合物在转氨酶的催化作用下转化为式Ⅱ所示的化合物，反应式如下：
Figure FDA0003555341540000014
其中，R1和R2的定义同权利要求1，所述转氨酶的氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示。
4.一种如权利要求3所述的方法，其特征在于所述转氨酶的核酸序列如SEQ ID NO:2所示。
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