CN105331651A - 西他列汀及其中间体的酶-化学制备方法 - Google Patents

西他列汀及其中间体的酶-化学制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种西他列汀及其中间体的酶-化学制备方法，该方法将3-羰基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸，D-氨基酸脱氢酶，辅因子，辅因子催化循环酶，氨基供体，助溶剂和缓冲液按一定比例混合得到产物(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸；(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸经过氨基保护、缩合和脱保护步骤得到西他列汀游离碱。与现有技术相比，本发明所采用的方法工艺路线减少，反应时间缩短，产物纯度和收率提高，生产成本降低，适合工业化生产。

Description

西他列汀及其中间体的酶-化学制备方法
技术领域
本发明属于医药生化领域，具体涉及一种西他列汀及其中间体的酶-化学制备方法。
背景技术
西他列汀磷酸盐(Sitagliptinphosphate)是2006年FDA批准上市的由默克公司开发的第一个二肽基酶-IV(DPP-4)抑制剂，商品名为捷诺维(Januvia)，用于治疗II型糖尿病，其单用或与二甲双胍、吡格列酮合用都有明显的降血糖作用，且服用安全，耐受性好，不良反应少。目前该药物已经在全世界60多个国家批准使用，2014年销售额已达40亿美元，是名副其实的“重磅炸弹”药物。因而其高效的合成方法成为人们感兴趣的研究方向。
在西他列汀的合成路线中，手性(R)-2,4,5-三氟苯基-β-氨基丁酸及衍生物(化合物I，化合物II)是制备西他列汀的关键中间体。
美国专利US6699871公开了采用手性源诱导出手性的α-氨基酸后经过重氮化反应产生β-氨基酸来构建所需的手性中心的方法。但是该方法存在原料价格昂贵、反应步骤长、过程繁琐、总收率低等不利于产业化生产的缺点。
世界专利WO2004087650公开了默克公司关于西他列汀的合成路线，利用手性钌催化剂对β-酮酸酯进行不对称氢化构建手性β-羟基酸酯，然后将手性-β-羟基酸酯转化成手性β-氨基酸酯。该方法存在催化剂价格昂贵、需使用高压条件、立体选择性不高等缺点。
中国专利CN105018440公开了一种新的重组转氨酶及其在合成西他列汀中间体中的应用，利用该转氨酶将β-羰基羧酸甲酯一步转换为手性β-氨基羧酸甲酯中间体，然后经Boc保护、皂化、缩合、脱保护等步骤合成西他列汀。该方法相对于前述方法有明显的进步，但是也存在反应步骤多、操作繁琐等问题。
由此可见，目前报道的手性(R)-2,4,5-三氟苯基-β-氨基丁酸及其衍生化合物的制备方法尚存在各自的不足，需要更多的探索以满足工业化生产的需求。(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸是上述化合物的一种，用于在西他列汀合成过程中，具有合成路径短、操作简便等优势。目前该化合物的生物合成方法，尤其是利用氨基酸脱氢酶合成的方法还未见报道。
发明内容
为了克服现有技术存在的上述缺陷，本发明公开了一种西他列汀及其中间体的酶-化学制备方法。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的酶法制备方法，其特征在于：3-羰基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸，D-氨基酸脱氢酶，辅因子，氨基供体，辅因子催化循环酶，助溶剂和缓冲液按一定比例混合反应得到产物(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸，可由以下反应式表示：
进一步说，该酶催化反应所用辅因子催化循环酶为甲酸脱氢酶。
进一步说，该酶催化反应所用的D-氨基酸脱氢酶(D-AADH)和甲酸脱氢酶(FDH)为选自尚科生物医药(上海)有限公司公开销售的D-氨基酸脱氢酶(D-AADH)和甲酸脱氢酶(FDH)酶粉。
进一步说，该酶催化反应所用辅因子为选自NAD、NADH、NADP或NADPH，其中优选为NAD。
进一步说，该酶催化反应所用助溶剂为DMSO、异丙醇、乙酸乙酯或THF，其中优选为DMSO。
进一步说，该酶催化反应所用氨基供体为无机铵盐，其中优选为甲酸铵。
进一步说，该酶催化反应所用缓冲液选自磷酸盐缓冲液或三乙醇胺缓冲液，其中优选为磷酸钾缓冲液。
进一步说，该酶催化反应所用3-羰基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸浓度为10～800mmol/L、D-氨基酸脱氢酶粗酶浓度1～50g/L、甲酸脱氢酶粗酶浓度1～50g/L，辅因子浓度为0.01-1g/L、甲酸铵浓度为10-100g/L、二甲亚砜浓度为5％～20％、缓冲液的浓度为0.05～0.1mol/L。
进一步说，该酶催化反应在pH＝6～9、温度为20～55℃下进行，其中优选为pH＝7.5、温度为30℃下进行。
进一步说，该酶催化反应时间为6～48小时，利用HPLC检测反应进程，待转化率达到95-99％时，调节pH至2.0-3.0后过滤，在滤液中加入乙酸乙酯进行多次萃取，旋转蒸发去除溶剂，即得产品(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸。
本发明还公开了合成西他列汀的酶-化学制备方法，包括以下步骤：a)使用D-氨基酸脱氢酶的方法催化转化3-羰基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(III)得到(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(I)；b)(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(I)在碱性条件下与(Boc)2O反应得到(R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(II)；c)(R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(II)与3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(IV)在缩合剂及缚酸剂作用下发生缩合反应生成7-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑[4,3-a]吡唑(V)；d)7-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑[4,3-a]吡唑(V)在酸性条件下有机溶剂中反应得到西他列汀(Sitagliptin)，具体反应路线如下：
进一步说，步骤a)的条件如前所述；步骤b)中所用碱为无机碱或有机碱，所用溶剂为有机溶剂和水的混合溶剂；步骤c)中缩合剂为O-苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸、N,N-二环己基碳二亚胺或同时使用1-羟基苯并三唑和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐为缩合剂；缚酸剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或2,6-二甲基吡啶；所用溶剂为选自DMF、二氯甲烷、二氧六环、四氢呋喃，其中优选为二氯甲烷；步骤d)中酸性条件为盐酸，其中所用有机溶剂为选自甲醇、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、异丙醚，其中优选为甲醇。
进一步说，步骤b)中所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺，其中优选为三乙胺；所用有机溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、异丙醇、丙酮、乙醇或乙腈，其中优选反应溶剂为四氢呋喃；反应温度为0～60℃，优选为25℃；化合物(I)与(Boc)2O的摩尔比为1:1.5。
进一步说，步骤c)中化合物(II)：化合物(IV)：缩合剂：缚酸剂的摩尔比为1:(1～1.5)：(1～2)：(1.5～4)，其中优选为1：1：1.2：3；反应温度为室温。
进一步说步骤d)是在氯化氢的异丙醚溶液中进行。
上述原料3-羰基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(III)可参考CN102574856制备得到。
与现有技术相比，本发明方法工艺路线减少，反应时间缩短，产物纯度和收率提高，生产成本降低，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术内容作进一步的阐述，其目的是为了更好的理解本发明的内容，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(I)的制备
在磷酸钾缓冲液(100ml，0.1mol/l，pH＝7.5)中依次加入3-羰基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(18.6g)，NAD(0.1g)，甲酸铵(10g)，二甲亚砜(10ml)，甲酸脱氢酶(5g)，D-氨基酸脱氢酶(5g)，30℃水浴中搅拌反应24h，HPLC检测至转化率达95％时，调节pH至2-3终止反应，过滤去除沉淀，滤液中加入等体积的乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，加入无水硫酸钠干燥处理，过滤浓缩得(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(16.5g)，收率为88％，产品ee值>99％。
实施例2(R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(II)的制备
在反应瓶中加入(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(10g)，(Boc)2O(11.2g)，碳酸氢钠(7.9g)，四氢呋喃(50ml)和水(50ml)，室温下反应24h，调节pH至2-3，加入乙酸乙酯萃取(50ml*3)，合并萃取液，加入无水硫酸钠干燥处理，过滤浓缩得(R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(13.6g)，收率为95％。
实施例37-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑[4,3-a]吡唑(V)的制备
在反应瓶中加入(R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(10g)，3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(12.1g)，三乙胺(6.8g)，1-羟基苯并三唑(6g)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(7.2g)，四氢呋喃(80ml)，室温下反应12h，加入水(80ml)，分层，水层用乙酸乙酯萃取(50ml*2)，合并有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，异丙醇/水混合溶剂结晶(10：1，50ml)，得7-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑[4,3-a]吡唑(13.1g)，收率为86％。
实施例4西他列汀(Sitagliptin)的制备
在反应瓶中加入7-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑[4,3-a]吡唑(10g)，甲醇(50ml)，0℃加入25％的氯化氢甲醇溶液(50ml)，室温反应12h，减压浓缩，残留物加入乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸钠(50ml)，分层，水层用乙酸乙酯萃取(50ml*2)，合并有机层，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，残留物用甲苯重结晶得到西他列汀游离碱(6.3g)，收率为82％，纯度大于99％。

Claims (9)

1.一种(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的酶法制备方法，其特征在于：3-羰基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸，D-氨基酸脱氢酶，辅因子，辅因子催化循环酶，氨基供体，助溶剂和缓冲液按一定比例混合得到产物(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述辅因子为选自NAD、NADH、NADP和NADPH的任意一种或它们的组合，其中优选为NAD。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述辅因子催化循环酶为甲酸脱氢酶。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述助溶剂为DMSO、异丙醇、乙酸乙酯或THF，其中优选为DMSO。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述氨基供体为无机铵盐，其中优选为甲酸铵。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述缓冲液选自磷酸盐缓冲液或三乙醇胺缓冲液，其中优选为磷酸盐缓冲液。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述方法在pH＝6～9、温度为20～55℃下进行。
8.一种西他列汀的酶-化学制备方法，其特征在于包括以下步骤：a)使用权利要求1的方法得到(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(I)；b)(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(I)在碱性条件下与(Boc)2O反应得到(R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(II)；c)(R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(II)与3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(IV)在缩合剂及缚酸剂作用下发生缩合反应生成7-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑[4,3-a]吡唑(V)；d)7-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑[4,3-a]吡唑(V)在酸性条件下反应得到西他列汀(Sitagliptin)，具体反应路线如下：
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于：步骤b)中所述碱性条件为有机碱或无机碱；步骤c)中所述缩合剂为O-苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸、N,N-二环己基碳二亚胺或同时使用1-羟基苯并三唑和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐为缩合剂；所述缚酸剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或2,6-二甲基吡啶；步骤d)中所述酸性条件为盐酸。
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