MX2009001020A - Proceso quimico para preparacion de esteres y amidas de ciclopropano aromaticos. - Google Patents

Proceso quimico para preparacion de esteres y amidas de ciclopropano aromaticos.

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos útiles como intermediarios farmacéuticos, a procesos para preparar los intermediarios, a intermediarios usados en los procesos, y al uso de los intermediarios en la preparación de productos farmacéuticos. En particular, la presente invención se refiere a derivados del ácido carboxílico de trans-ciclopropano enantioméricamente puro, procesos para preparar los derivados del ácido carboxílico y su uso en la preparación de los productos farmacéuticos.

Description

PROCESO QUIMICO PARA PREPARACION DE ESTERES Y AMIDAS DE CICLOPROPANO AROMATICOS Descripción de la Invención La presente invención se refiere a compuestos útiles como intermediarios farmacéuticos, a procesos para preparar los intermediarios, a intermediarios usados en los procesos, y al uso de los intermediarios en la preparación de productos farmacéuticos. En particular, la presente invención se refiere a derivados del ácido carboxílico de trans-ciclopropano enantioméricamente puro, procesos para preparar los derivados de ácido carboxílico y su uso en la preparación de productos farmacéuticos. El compuesto [1 S-(1 a,2a,3ß(1 S*,2R*),5P)]-3-[7-[2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropil]amino]-5-(propiltio)-3H-1 ,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il)-5-(2-hidroxietoxi)-ciclopentan-1 ,2-diol (compuesto A), y similares como los compuestos, se describen en los documentos WO 00/34283 y WO 99/05143. Estos compuestos se describen como antagonistas del receptor ?2t (que ahora se refieren generalmente como P2Yi2)- Tales antagonistas pueden utilizarse como, ínter alia, inhibidores de activación de plaqueta, agregación o desgranulación. Ahora hemos encontrado un proceso ventajoso para preparar derivados del ácido carboxílico de trans-ciclopropano enantioméricamente puro que pueden utilizarse en la preparación del compuesto A. El proceso ofrece las siguientes ventajas: diastereoselecividad, enantioselectividad, alto rendimiento, potencial para fabricación (por ejemplo reactivos y procedimientos adecuados para la producción a gran escala, reactivo no-tóxicos, menos residuos). De acuerdo a un primer aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula IV IV En donde R es un grupo alquilo. Los valores adecuados de R incluyen, por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, y tere-butilo. Un valor particular para R es etilo.
El compuesto de fórmula IV puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula II De acuerdo a un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula II de un compuesto de fórmula I.
El compuesto de fórmula I se reduce al compuesto de fórmula II. La reducción se realiza usando un agente reductor adecuado. Los agentes reductores adecuados incluirán los que puedan reducir el grupo carbonilo en el compuesto de fórmula I al grupo hidroxilo de fórmula II y dar un exceso enantiométrico del compuesto de fórmula II con la estereoquímica mostrada en la fórmula II. Los ejemplos de condiciones adecuados incluyen, por ejemplo, reducción o uso catalítico de un metal de transición con ligando quiral. Un ejemplo particular de un agente reductor adecuado es oxazaborolidina que puede formarse mezclando borano de trimetoxi y S-difenilprolinol, seguido por la adición de dimetilsulfuro de borano. Esto se realiza generalmente en un solvente inerte tal como tolueno. La temperatura se mantiene adecuadamente a una temperatura en el intervalo de 25 a 450°C, por ejemplo 35 a 400°C. El compuesto de fórmula I se trata con el agente reductor a formarse. Esto se realiza generalmente en un solvente inerte tal como tolueno. La temperatura se mantiene adecuadamente a una temperatura en el intervalo de 25 a 450°C, por ejemplo 35 a 400°C. El compuesto de fórmula IV puede prepararse tratando un compuesto de fórmula III III con un compuesto de fórmula: En donde R1 y R2 se seleccionan independiente de alquilo tal como alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Un agente preferido es fosfonoacetato de trietilo. La reacción se realiza generalmente en un solvente inerte tal como tolueno. La reacción se realiza generalmente a una temperatura en el intervalo de 30 a 80°C, adecuadamente 40 a 60° por ejemplo 400°C. La reacción puede realizarse adecuadamente en presencia de una base. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen hidruro de sodio y alcóxidos (por ejemplo potasio o sodio) alcalino-metálicos (por ejemplo t-butóxido). Los ejemplos específicos son potasio y t-butóxido de sodio. El compuesto de fórmula III puede prepararse tratando el compuesto de fórmula II con una base tal como un hidróxido alcalino-metálico, por ejemplo hidróxido de sodio. Esto se realiza adecuadamente en un solvente adecuado tal como agua. El compuesto de fórmula II puede convertirse al compuesto de fórmula IV vía el compuesto de fórmula III, sin aislamiento del compuesto de fórmula III.
En una modalidad particular de la presente invención, el compuesto de fórmula II es convertido al compuesto de fórmula IV tratando el compuesto de fórmula II con una base tal como hidruro de sodio. Esto se realiza generalmente en un solvente inerte tal como tolueno. Esto se trata con fosfonoacetato de trietilo. Esto se realiza generalmente a una temperatura en el intervalo de 30 a 80°C, adecuadamente 40 a 60°C por ejemplo 40°C. La presente invención también proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula VII que comprende tratar el compuesto de fórmula IV con amoníaco en presencia de una base adecuada. Las bases adecuadas incluyen alcóxidos alcalinos-metálicos tal como metóxido de potasio o metóxido de sodio. Un agente tal como formiato metílico puede también estar presente. La reacción se realiza generalmente en un solvente adecuado tal como un alcohol en un solvente adecuado. En una modalidad, la reacción se realiza en tolueno y metanol.
VII El compuesto de fórmula IV puede tratarse con la base y después tratarse con amoníaco. Preferiblemente, la reacción está bajo presión durante el tratamiento con amoníaco. Un ejemplo de una presión adecuado es 2 a 10 bar. La reacción puede realizarse a una temperatura elevada, tal como 40 a 70°C, por ejemplo aproximadamente 60°C. La presente invención también se dirige a compuestos de fórmula IV y VII. La presente invención también proporciona intermediarios de novedad de fórmula II, III ó VII. La invención ahora se ilustrará adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos. Ejemplo 1 Preparación de 2-cloro-1 -(3,4-difluorofenil)etanona Se agregó tricloruro de aluminio (210.2 g) a 1,2-difluorobenceno (200.0 g) a temperatura ambiente. La suspensión obtenida se calentó a 50°C, después se agregó al cloruro de cloroacetilo (198.0 g) durante 50 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 60 minutos adicionales, después se agregó lentamente a una mezcla de hielo (786.0 g), agua (196.0 g) y 37% en peso de ácido clorhídrico (297.0 g), durante la adición a temperatura se mantuvo por debajo de 60°C. Después de la adición la mezcla de reacción se calentó a 60°C y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó dos veces con una solución de cloruro sódico al 20% p/v (200.0 mi). 2-cloro-1 -(3,4-difluorofenil)etanona (270.2 g) se obtuvieron por destilación al vacío de la capa orgánica. Datos espectrales: 1 H-RMN de 2-cloro-1 -(3,4-difluorofenil)etanona en CDCI3, 300 mHz d (ppm) ? Patrón CICH2 S 4.7 7.3 Ph H-5 dxdxdxd 7.8 Ph H-6 M Ph H-2 C-RMN de 2-cloro-1 -(3,4-difluorofenil)etanona en CDCI3, 75 MHz Ejemplo 2 Preparación de 2-cloro-1 -S-(3,4-dif I uorof enil)etanol Se agregó borano de trimetoxi (2.7 g) a temperatura ambiente a una solución agitada de S-difenilprolinolo (4.7 g) en tolueno (128.6 mi). Después de agitar esta mezcla durante 90 minutos a 40°C se agregó dimetilsulfuro de borano (22.3 g) durante 15 minutos manteniendo la temperatura entre 35 y 45°C. Esta mezcla se agitó durante 60 minutos a 40°C, después una solución de 2-cloro-1 -(3,4-difluorofenil)etanona (70.0 g) en tolueno (184.1 mi) se dosificó durante 120 minutos manteniendo la temperatura entre 35 y 45°C. Después de terminar la adición, la mezcla de reacción se agitó por otros 60 minutos a 40°C, después se enfrió a 10°C. Se agregó metanol (69.7 g) durante un período de 20 minutos controlando la formación de gas y la temperatura a un máximo de 35°C. Después de la adición la mezcla se enfrió a 20°C, después se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. La solución obtenida entonces se destiló, bajo presión reducida a un máximo de 45°C, hasta que el metanol residual y trimetoxiborano fue menor de 2% en peso. La solución obtenida en tolueno después se lavó cuatro veces con 10% en peso de HOAc acuoso (280.0 mi) de 45°C a 55 y la capa de agua obtenida atrás se extrajo con tolueno (140.0 mi). Ambas capas orgánicas se combinaron y lavaron con agua (140.0 mi). La capa orgánica resultante se sometió a azeótropo hasta menos de 0.4% en peso de agua. Después de la corrección con tolueno una solución de 33% en peso de 2-cloro-1 -S-(3,4-difluorofenil)etanol se obtuvo (214.4 g de rendimiento teórico). El producto en solución se caracterizó por espectroscopia de masa (El): Ejemplo 3 Preparación de 2-(3,4-difluorofenil)ciclopropilcarboxilato de etil (1 R,2R)-trans Hidruro sódico (13.4 g) se suspendió en tolueno (119.9 mi) y la suspensión resultante se calentó a 40°C, después una solución de trietilfosfonoacetato (38.4 g) en tolueno (60.0 mi) se agregó durante un período de 60 minutos manteniendo la temperatura entre 40 y 45°C. Cuando la adición se completó la mezcla de reacción se agitó por 60 minutos adicionales a 40°C, después se agregaron 90.9 g de una solución de 2-cloro-1 -S-(3,4-difluorofenil)etanol al 33% en peso en etanol durante un período de 35 minutos permitiendo que la temperatura se eleve a máximo 60°C. Una vez que la adición se completó la mezcla obtenida se agitó durante 14 horas adicionales a 60°C, después se agregó agua (155.8 mi) y las fases se separaron a 60°C. La solución de tolueno que contenía carboxilato de 2-(3,4-difluorofenil)ciclopropilcarboxilato de etil (1 R,2R)-trans se utilizó como tal en la siguiente etapa. El producto en la solución fue caracterizado por la espectroscopia total (E-I): m/z Identificación 226.3 M+ 198.3 M+-H2C=CH2 180.4 M+-HOCH2CH3 153.7 F2PhCH2CH2CH2+ 127.4 F2Ph+ Ejemplo 4 Preparación de (1 R,2R)-trans 2-(3,4-difluorofenil)ciclopro pilca rboxa mida Iniciando a partir de 2-cloro-1 -S-(3,4-difluorofenil)etanol (30.9 g), se preparó etil (1 R,2R)-trans 2-(3,4-difluorofenil)ciclopropilcarboxilato como en el ejemplo 3. El solvente se destiló y al aceite con metanol resultante (109.0 mi), se agregó metilformiato (7.2 g) y 30% en peso de metóxido de sodio en metanol (11.5 g) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 60°C en un reactor cerrado, después se aplicó presión de NH3 a 2 bar. Durante un período de 4 horas la temperatura se mantuvo a 60°C y la presión a 2 bar, después el reactor se enfrió a temperatura ambiente y ventiló. La mezcla de reacción se calentó a 60°C y se dosificó agua (277.2 mi) durante 1 hora, la temperatura se mantuvo a 60°C. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente, después se filtró y lavó con 1/1 metanol/agua (69.3 mi), después con agua (49.5 mi) y finalmente con DiPE (49.5 mi). Los cristales resultantes se secaron a 50°C en un horno de vacío. Después de secar se obtuvo (1 R,2R)-trans 2-(3,4-difluorofenil)ciclopropilcarboxamida (22.8 g).
Datos espectrales: 1H RMN de (1 R,2R)-trans 2-(3,4-difluorofeni) ciclopropilcarboxamida d (ppm) ? Patrón 1.2 CH (de CH2) dxdxd 1.6 CH (de CH2) y CH-CONH2 dxdxd 2.5 CH-Ph dxdxd 5.8 NH2 6.8-7.1 3 x Ph-H M C RMN de (1 R,2R)-trans 2-(3,4-difluorofenil)ciclopropilcarboxamida Ejemplo 5 Preparación de (1R, 2S)2-(3,4-dif luorof enil)-ciclopropanamina (1 R,2R)-trans 2-(3,4-difiuorofenil) ciclopropilcarboxamida (25.0 g) y 157.4 g de una solución al 30% en peso de NaOH se mezclaron y calentaron a 20-25°C. Una solución al 26% en peso de NaOCI acuoso (89.5 g) se dosificó durante un período de 30 minutos manteniendo la temperatura por debajo de 33°C. Una vez que la adición se terminó la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas adicionales de 30 a 33°C. La mezcla resultante después se calentó a 60°C y agitó a esta temperatura por 20 minutos adicionales. Después de enfriar a 5°C el pH de la mezcla de reacción se corrigió con HCI al 37% en peso (99.1 g) hasta un pH de 8.5-9.5. Se agregaron iPrOAc (153.3 mi) y MeOH (85.0 mi) seguido por agua (33.8 mi), después se agitó y la decantación de las fases se separó. La capa de agua obtenida se extrajo dos veces con iPrOAc (75.0 y 55.0 mi respectivamente). Y las fases orgánicas combinadas se diluyeron hasta una concentración del 5% en peso. La solución obtenida contiene (1 R,2S)2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropanamina (18.0 g en 360.4 g de solución). El producto en la solución se caracterizó por espectroscopia de masa (APCI) m/z Identificación 210.6 MH + + CH3CN 169.9 MH + 153.2 MH+ - NH3

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES proceso para preparar un compuesto de fórmula IV IV en donde R es un grupo alquilo, que comprende tratar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula 3 en donde R1 y R2 se seleccionan independiente de alquilo. 2. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula 3 es trietilfosfonoacetato. 3. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, que incluye la etapa de preparar el compuesto de fórmula III, cuya etapa comprende tratar un compuesto de fórmula II con una base. 4. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula IV IV cuyo proceso comprende (a) reducir un compuesto de fórmula para dar un compuesto de fórmula (b) tratar el compuesto de fórmula II con una base para dar un compuesto de fórmula III (c) tratar un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula 3 tal como trietilfosfonoacetato. proceso para preparar un compuesto de fórmula IV IV que comprende (a) el compuesto de fórmula I es convertido al compuesto de fórmula IV tratando el compuesto de fórmula II con una base tal como hidruro de sodio, b) tratar el producto de la etapa a) con un compuesto de fórmula 3 tal como trietilfosfonoacetato. 6. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores que también incluye una etapa de convertir el compuesto de fórmula IV a un compuesto de fórmula VII VII 7. Un proceso de conformidad con la reivindicación 6, en donde el compuesto de fórmula IV se trata con amoníaco en presencia de una base adecuada. 8. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde R, R1 y R2 se seleccionan independiente de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, y tere-butilo. 9. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula VII VII que comprende tratar el compuesto de fórmula IV IV con amoníaco en presencia de una base adecuada. 10. Un proceso de conformidad con la reivindicación 9, en donde la base es metóxido de sodio. 11. Un proceso de conformidad con la reivindicación 9, en donde la base es metóxido de potasio. 12. Un compuesto de fórmula II, III ó VII.
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