CN103087011A - 一种水解动力学拆分制备(s)-3,4-二氟苯基环氧乙烷的方法 - Google Patents

一种水解动力学拆分制备(s)-3,4-二氟苯基环氧乙烷的方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学领域，涉及通过水解动力学拆分末端环氧化合物（S）-3,4-二氟苯基环氧乙烷的方法。其步骤为：（1）把原料ω-氯代-3,4-二氟苯乙酮溶于有机溶剂中，再滴加到KBH4的水溶液中，然后提高温度，碱性条件下合环，经处理，得到外消旋的3,4-二氟苯基环氧乙烷；（2）把上述得到的外消旋3,4-二氟苯基环氧乙烷、水及(R,R)-SalenCo（Ⅱ）三者混合反应，反应完成后，减压蒸馏，得到(S)-3,4-二氟苯基环氧乙烷。本发明的优点在于：动力学拆分外消旋环氧直接得到手性环氧目标物，而且拆分所得手性二醇副产物：（R）-3,4-二氟苯基乙二醇，经消旋并环化后，可继续用做起始原料使用。

Description

一种水解动力学拆分制备(S)-3,4-二氟苯基环氧乙烷的方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，特别涉及一种以（R,R)-SalenCo（Ⅱ）为手性催化拆分试剂，通过水解动力学拆分末端环氧化合物，制备替卡格雷合成时所需的手性原料即:（S）-3,4-二氟苯基环氧乙烷的方法。
 
背景技术：
（S）-3,4-二氟苯基环氧乙烷是一种重要的手性环氧化合物中间体，尤其是以它为前期手性起始原料，合成药物替卡格雷（ticagrelor，其结构如式1所示）。替卡格雷是一种选择性小分子抗凝血药物。在于可逆性地作用于P2Y12受体，对腺苷二磷酸（ADP)引起的血小板聚集有较强的抑制作用，并且口服后迅速起效，可明显改善急性冠心病的症状。
构建替卡格雷的结构，原料（1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基）环丙胺是一种关键手性中间体砌块（其结构如式2所示）。该手性中间体砌块的合成，有多条路线方法。但根据文献报道，若以（S）-3,4-二氟苯基环氧乙烷为前期起始反应原料，可使该手性中间体砌块的合成步骤简短，构建手性中心时更直接，手性物质的光学纯度更高。       
Figure 2013100440187100002DEST_PATH_IMAGE001
   式（1）
      式（2）
有关（1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基）环丙胺的合成，文献报道了如下几种方法和路线：
一、以手性试剂诱导构建合成手性中心：
   （1）Larsson U; Magnusson M; Musilt; elal. US 2003148888, 20003-08-07及Larsson U；Magnusson M；Musilt；et al，US 200070049755, 2007-03-01报道，其路线核心是由L-薄荷醇通过酯化反应把手性中心诱导引入分子结构中，最终合成（1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基）环丙胺。路线如图1所示。
(2) Springtharpe B；Baileg A; Barton P; et al, Bioorg. Med Chem. Lett, 2007, 17(21); 6013-6018. 报道以L-（10,2）-樟脑磺内酰胺（Dppolzer’sultam）酯化后引入手性诱导中心，最终制得（1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基）环丙胺，路线如图2所示。
(3)   Tsai T Y; Hsu T H; Chen C T ; et al , Binoorg. Med. Chem . ,  2009, 17, 2388-2399. 报道（4R）-4-苯基-2-噁唑烷酮）（Evans试剂）酯化后，引入手性诱导中心，最终制得（1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基）环丙胺，路线如图3所示。
(4)   二、Jean-Paul D; Koen P Marc R. WO 2008018822, 2008-02-14及Masaru M.; Tadashi M; Kentaro T;  et al .WO 2008018823, 2008-02-14及Singh A K；Rao M N; Simpson J H; et al，Org. Process Res . Dev . 2002, 6, 618-620. 及Zhang H ; Liu ; zhang L .Y; et al .Bioorg . Med. Chem. Lett., 2012, 22, 3598-3602. 报道以手性环氧化合物即（S）-(3,4-二氟苯基）环丙烷为中间体，直接构筑合成目标物（1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基）环丙胺，路线如图4所示。
而在1997年，E. N. Jacohsen (ToKumaga M; larrow J F；Kakiuchi F; Jaoobsen E N; Science, 1997, 277, 936.) 发表了以式（3）手性（R,R)-SalenCo（Ⅱ）为手性催化拆分试剂，通过水解动力学拆分末端环氧化合物，获得了高光学纯度的手性末端环氧化合物。该反应以水为介质，具有绿色环保的性质，而且手性（R,R)-SalenCo（Ⅱ）催化剂，可以回收循环使用4-6次，具体如图5所示。
    式（3）
目前，（R,R)-SalenCo（Ⅱ）催化剂国内已工业化生产，利用其反应模型，可对其它末端环氧化物进行手性动力学拆分，获得光学异构体。
综上路线所述，若使用手性末端环氧化合物，再经Wadsworth-Emmons环丙烷化得到手性环丙烷胺衍生物，可避免使用贵重的手性诱导剂及叠氮化钠等危险品，反应条件温和。但上述文献综述（二）在合成（S）-2-氯-1-（3,4-二氟苯基）乙醇时，仍使用BH3-Me2S还原剂，而且(S)-二苯基脯胺醇价格也较贵重。
 
发明内容：
本发明的目的在于提出一种（S）-3,4-二氟苯基环氧乙烷的新合成方法，以便以其为手性原料，将来低成本合成替卡格雷的关键手性中间体（1R,2S）-2-(3，4-二氟苯基环丙胺。
本发明的合成方法，具体包括如下步骤：一种水解动力学拆分制备(S)-3,4-二氟苯基环氧乙烷的方法，其特征在于，其合成步骤为：
（1）把原料ω-氯代-3,4-二氟苯乙酮溶于有机溶剂中，再滴加到KBH4的水溶液中，然后提高温度，碱性条件下合环，经处理，得到外消旋的3,4-二氟苯基环氧乙烷；
（2）把上述得到的外消旋3,4-二氟苯基环氧乙烷、水及(R,R)-SalenCo（Ⅱ）
三者混合反应，反应完成后，减压蒸馏，得到(S)-3,4-二氟苯基环氧乙烷。
进一步的，所述方法进一步包括如下步骤：
在步骤（2）制得(S)-3,4-二氟苯基环氧乙烷后，再提高蒸馏温度和真空度，又得到（R）-3,4-二氟苯基乙二醇反应副产物；把(R)-3,4-二氟苯基乙二醇加入到NaOH水溶液中，消旋化缩合成环，得到外消旋的3,4-二氟苯基环氧乙烷，重新做起始原料，进一步进行拆分反应。
进一步的，所述步骤（1）中，有机溶剂为极性质子溶剂。
进一步的，所述有机溶剂为甲醇或乙醇。
进一步的，所述步骤（1）中，ω-氯代-3,4-二氟苯乙酮被KBH4还原时的温度为0℃-30℃；还原反应完成后，碱性条件下合环温度为50℃-80℃。
进一步的，所述步骤（2）中，在10-20mmHg的真空度下减压蒸馏。
进一步的，所述蒸馏温度为150-200℃，真空度为3-5mmHg。
进一步的，消旋化并缩合成环时温度为50℃-90℃的消旋温度。
本发明的优点在于：使用廉价的KBH4还原剂来还原酮羰基，并且“一锅法”环合制得外消旋的末端环氧化合物即：3,4-二氟苯基环氧乙烷。手性（R,R）-SalenCo（Ⅱ）催化剂对末端环氧化合物进行手性动力学拆分，使用水为反应溶媒介质，绿色环保，室温下反应。反应条件温和，拆分所得产物的化学纯度较高，并且所得手性环氧化合物（R）-3,4-二氟苯基乙二醇经消旋并环化后，可继续用做起始原料，进一步进行拆分。
附图说明
图1是由L-薄荷醇通过酯化反应把手性中心诱导引入分子结构中，最终合成（1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基）环丙胺的合成路线图。
图2是以L-（10,2）-樟脑磺内酰胺（Dppolzer’sultam）酯化后引入手性诱导中心，最终制得（1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基）环丙胺的合成路线图。
图3是（4R）-4-苯基-2-噁唑烷酮）（Evans试剂）酯化后，引入手性诱导中心，最终制得（1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基）环丙胺的合成路线图。
图4是以手性环氧化合物即（S）-(3,4-二氟苯基）环丙烷为中间体，直接构筑合成目标物（1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基）环丙胺的合成路线图。
图5以手性（R,R)-SalenCo（Ⅱ）为手性催化拆分试剂，通过水解动力学拆分末端环氧化合物，获得了高光学纯度的手性末端环氧化合物的合成路线图。
图6是本发明的合成路线图。
具体实施方式：
实施实例1.
（1）把70.2克（1,3mol）的KBH4悬浮溶于100ml的水溶液中，同时把190.57克（1.0mol）的ω-氯代-3,4-二氟苯乙酮溶于甲醇中，并滴加到上述KBH4溶液中。0℃反应3小时，TLC监测反应。反应完成后，升温至70℃，再继续搅拌反应2.5小时，重新用TLC监测反应。环合反应完成后，分出有机层，得产品132.6克，收率85%。
（2）把上述制得的156.1克（1.0mol）3,4-二氟苯基环氧乙烷加入反应容器中，并加9.0克（0.5mol）蒸馏水和0.66克（1.0mol）(R,R)-SalenCo（Ⅱ）, 0℃-5℃下搅拌反应20小时。反应完毕后，过滤出(R,R)-SalenCo（Ⅱ），母液用水泵抽真空，减压蒸馏，收集70-73℃馏份, 得产品70.2克，收率45%。
然后换用油真空泵减压蒸馏，收集140-145℃/2mmHg馏分，得产品71.8克，收率46%。
（S）-3,4-二氟苯基环氧乙烷的1H NMR（CDCl3, 400Hz），：6.88-6.94（m，3H），3.8-3.82 (m, 1H), 2.94-2.95 (m, 1H)，2.70-2.71（m，1H）。
（3）将174.1克（1.0mol）的（R）-3,4-二氟苯基乙二醇加入到80.0克(2.0mol) 的NaOH及 100ml水溶液中，升温至80℃，反应2.5小时，然后静置分液，分出有机层，经干燥除水，得产品149.9克，收率96%。
实施实例2.
（1）把64.8克（1.2mol）的KBH4悬溶于100ml的水溶液中，同时把190.57克（1.0mol）的ω-氯代-3,4-二氟苯乙酮溶于乙醇中，0-5℃滴加上述到KBH4溶液中，反应3小时，TLC监测反应。反应完成后，升温至80℃，再继续搅拌反应2小时，待反应结束，分出有机层，得产品132.6克，收率85%。
（2）把上述制得的156.1克（1.0mol）3,4-二氟苯基环氧乙烷加入到反应容具中，并加9.9克（0.55mol）蒸馏水和0.66克（1.0mol）(R,R)-SalenCo（Ⅱ）, 0℃下搅拌反应24小时。反应完毕后，过滤出SalenCo，母液首先用水泵减压蒸馏，收集70-73℃馏份，得产品70.2克，收率45%.
然后换用油真空泵减压蒸馏，收集145-147℃/4mmHg馏分，得产品71.8克，收率46%。
（3）将348.3克（2.0mol）的（R）-3,4-二氟苯基乙二醇加入160.0克(4.0mol) NaOH及200ml的水溶液中，升温至85℃，反应2.5小时，然后静置分液。分出有机层，经干燥脱水，得产品293.5克，收率94%。

Claims (8)

1.一种水解动力学拆分制备(S)-3,4-二氟苯基环氧乙烷的方法，其特征在于，其合成步骤为：
（1）把原料ω-氯代-3,4-二氟苯乙酮溶于有机溶剂中，再滴加到KBH4的水溶液中，然后提高温度，碱性条件下合环，经处理，得到外消旋的3,4-二氟苯基环氧乙烷；
（2）把上述得到的外消旋3,4-二氟苯基环氧乙烷、水及(R,R)-SalenCo（Ⅱ）三者混合反应，反应完成后，减压蒸馏，得到(S)-3,4-二氟苯基环氧乙烷。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法进一步包括如下步骤：
在步骤（2）制得(S)-3,4-二氟苯基环氧乙烷后，再提高蒸馏温度和真空度，又得到（R）-3,4-二氟苯基乙二醇反应副产物；把(R)-3,4-二氟苯基乙二醇加入到NaOH水溶液中，消旋化缩合成环，得到外消旋的3,4-二氟苯基环氧乙烷，重新做起始原料，进一步进行拆分反应。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（1）中，有机溶剂为极性质子溶剂。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂为甲醇或乙醇。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（1）中，ω-氯代-3,4-二氟苯乙酮被KBH4还原时的温度为0℃-30℃；还原反应完成后，碱性条件下合环温度为50℃-80℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤（2）中，在10-20mmHg的真空度下减压蒸馏。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述蒸馏温度为150-200℃，真空度为3-5mmHg。
8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：消旋化并缩合成环时温度为50℃-90℃的消旋温度。
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