KR100494205B1

KR100494205B1 - 신규한비타민d동족체

Info

Publication number: KR100494205B1
Application number: KR10-1998-0708788A
Authority: KR
Inventors: 클라우스 아게 스벤스가르드 브레팅
Original assignee: 레오 파마 에이/에스
Priority date: 1996-06-04
Filing date: 1997-05-15
Publication date: 2005-11-08
Also published as: KR20000010702A

Abstract

본 발명은 화학식 I에 관한 것이다.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

X는 수소 또는 하이드록시이고,

R¹ 및 R²는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 C₁-C₃ 알킬 라디칼이거나,

R¹ 및 R²는 그룹 X를 갖는 탄소원자와 함께 C₃-C₆ 카보사이클릭 환을 형성할 수 있고,

R³은 C₁-C₃ 알킬 라디칼, 아릴 또는 아르알킬 라디칼 또는 YR⁴(여기서, Y는 -CO-S-, -CS-O- 또는 -CS-S- 라디칼이고, R⁴는 C₁-C₃ 알킬 라디칼 또는 아릴 또는 아르알킬 라디칼이다)이고,

Q는 (CH₂)_n(여기서, n은 1 내지 4이다)이고,

R¹, R² 및 Q는 하나 이상의 불소원자로 임의로 치환될 수 있는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 당해 화합물은 면역조절 및 항염증성 효과 뿐만 아니라 특정 세포의 바람직하지 않은 증식을 예방하고 분화를 유도하는 강한 활성을 나타낸다.

Description

신규한 비타민 Ｄ 동족체

본 발명은 면역 조절 및 항염증 효과 뿐만 아니라 피부 세포와 암 세포를 포함하는 특정 세포의 바람직하지 않은 증식을 억제하고 세포 분화를 유도하는 강한 활성을 나타내는 지금까지 공지되지 않은 부류의 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 제제, 이러한 제제의 단위 투여량, 비정상적 세포 분화 및/또는 비정상적 세포 증식[예: 건선(乾癬), 기타 각질화 질환, HIV 관련 피부병, 창상 치료, 피부 암을 포함하는 암]을 특징으로 하는 질환을 치료하고/하거나 예방하는 데 있어서의 이들의 용도, 숙주 대 이식편 및 이식편 대 숙주 반응과 이식 거부반응, 자가면역 질환[예: 원판상 및 전신성 낭창 홍반, 당뇨병 및 자가면역 형태의 만성 피부병(예: 심상성 공피증 및 심상성 천포창)] 및 염조성 질환(예: 류마티스 관절염, 천식)과 같은 면역계 질환 또는 면역계 불균형을 치료하고/하거나 예방하는 데 있어서의 이들의 용도 뿐만 아니라 부갑상선 기능항진증, 특히 신기능부전과 관련된 속발성 부갑상선 기능항진증, 인식 손상, 노인성 치매(알쯔하이머 질환), 기타 신경퇴행성 질환, 고혈압, 좌창, 탈모증, 피부 수축(예: 스테로이드로 유발된 피부 수축) 및 광 노화를 포함하는 피부 노화를 포함하는 다수의 기타 질환을 치료하고/하거나 예방하는 데 있어서의 이들의 용도 및 골형성 촉진 및 골다공증과 골연화증의 치료/예방을 위한 용도에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 신규한 부류인 비타민 D 동족체로 구성되어 있고, 화학식 I로 나타낸다.

[화학식 I]

상기 화학식 I에서,

X는 수소 또는 하이드록시이고,

R¹ 및 R²는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 C₁-C₃ 알킬 라디칼이거나, R¹ 및 R²는 그룹 X를 갖는 탄소원자와 함께 C₃-C₆ 카보사이클릭 환을 형성할 수 있으며,

R³은 C₁-C₃알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 아르알킬 라디칼 또는 YR⁴(여기서, Y는 -CO-S-, -CS-O- 또는 -CS-S- 라디칼이고, R⁴는 C₁-C₃알킬 라디칼, 아릴 라디칼 또는 아르알킬 라디칼이다)이고,

Q는 (CH₂)_n(여기서, n은 1 내지 4이다)이며,

R¹, R² 및 Q는 서로 독립적으로 하나 이상의 불소원자로 임의로 치환될 수 있다.

R¹ 및 R²는 각각, 예를 들면, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 펜타플루오로에틸, n-프로필, 이소프로필 및 사이클로프로필을 각각 포함(수소는 제외함)하지만 이로써 한정되지는 않는다.

R¹ 및 R²는 함께, 예를 들면, 디메틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 및 펜타메틸렌을 포함한다.

R³ 및 R⁴는 메틸, 에틸, 프로필, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 페닐 및 벤질을 포함하지만 이로써 한정되지는 않는다.

Q의 가장 바람직한 예는 디메틸렌과 트리메틸렌이다.

화학식 I에서 알 수 있는 바와 같이, R¹, R², R³, Q 및 X의 정의에 따라, 본 발명의 화합물은 다수의 부분입체이성질체 형태(예: 라디칼 R¹, R² 및 X를 갖는 탄소원자에서 R 또는 S 배열)를 포함할 수 있다. 본 발명은 순수한 형태의 부분입체이성체 뿐만 아니라 이의 혼합물을 포함한다.

특히, "22"로 표시된, 탄소 원자에서 두 가지 가능한 배열을 갖는 부분입체이성질체(이하, "A"와 "B"로 나타냄)가 둘 다 포함된다. 이중 A가 바람직하다.

또한, 하이드록시 그룹의 하나 이상이 생체내에서 하이드록시 그룹으로 재전환될 수 있는 그룹으로서 차단된 화학식 I의 프로드럭(prodrug)도 관찰된다.

X가 수소인 화학식 I의 화합물은 이러한 화합물이 실험실에서는 비교적 불활성이지만 환자에게 투여후 효소적 하이드록시화에 의해 화학식 I의 활성 화합물로 전환될 수 있기 때문에 프로드럭으로서 작용할 수 있다.

비타민D(D₃/D₂)가 생체내에서 활성 호르몬 1α,25-디하이드록시-비타민 D₃[1.25(OH)₂D₃ 또는 칼시트리올]로 하이드록시화되는 프로-호르몬이라는 것은 20년 이상 공지되어 온 사실이다. 비타민 D₂는 D₃와 동일한 방식으로 대사되고 인체에서 D₃과 생물동가(生物同價)이다.

장에서의 칼슘 흡수, 신장에서의 칼슘 배출 및 뼈의 무기질 침착/흡수를 조절하여 칼슘(인산염) 항상성을 유지하는 것은 1,25(OH)₂D₃에 의해서이다. 부갑상선 호르몬(PTH) 및 칼시토닌과 같은 기타 호르몬은 각각 1,25(OH)₂D₃과 함께 정피드백 및 부피드백 칼슘 조절자로서 작용한다 [1], [2].

이러한 사실에 근거하여, 25-하이드록시 비타민 D의 중요한 신장 1α-하이드록시화가 손상되어 저칼슘혈증, 속발성 부갑상선 기능항진증 및 뼈의 광물질 소실(신장 골형성장애증)[1]을 일으키는 신부전 환자를 치료하는 데 1,25(OH)₂D₃와 이의 프로드럭인 1α-하이드록시-D₃(알파칼시돌, INN)을 사용해 왔다.

1,25(OH)₂D₃에 대한 (핵) 수용체(VDR)가 장(腸), 뼈 및 신장 뿐만 아니라 다수의 기타 위치, 예를 들면, 부갑상선, 췌장도, 유선(乳腺) 세포, 피부의 각질세포 및 섬유아세포, 원형 단핵세포 및 (활성화된) 림프구, 다수의 기타 정상 세포 형태 및 조직에도 존재한다는 것은 이전부터 밝혀졌고, 추가로 VDR은 또한 다수의 암 세포주에 존재한다[2], [3], [4].

VDR이 이와 같이 광범위하게 존재함에 따라, 1,25(OH)₂D₃가 칼슘 조절에 있어서 "고전적인" 효과 이상의 생물학적 효과를 가지고 있다는 것은 실험적으로 설명되었다.

1,25(OH)₂D₃는 세포의 분화를 촉진시킬 수 있고 과도한 세포 증식을 억제할 수 있다고 밝혀졌으며[5], 이는 예를 들면, 건선과 암 치료에 잠재적으로 사용될 수 있음을 의미한다. 또한, 1,25(OH)₂D₃는 인터루킨의 효과 및/또는 생성에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌는 데[6], 이는 자가면역 질환 및 이식의 거부반응과 같은 면역학적 질환을 치료하는 데 있어 이 화합물의 잠재적 용도를 나타낸다.

다수의 기타 질환 상태를 치료하는 데 있어서, 1,25(OH)₂D₃ 또는 이의 프로드럭인 1α-OH-D₃가 제안되었다: 고혈압증[7], 당뇨병[8], 탈모증[9], 좌창[10], 골다공증[11] 및 신경퇴행성 질환[12].

1,25(OH)₂D₃[13]에 의한 혈관형성의 억제는 종양 속에서 새로운 혈관 성장의 감소를 통한 종양 성장의 억제 가능성을 나타낸다.

그러나, 이러한 다수의 증후에 있어서 1,25(OH)₂D₃의 치료 가능성은, 예를 들면, 건선, 암 또는 면역학적 질환의 경우 이의 치료 효과를 수득하기 위해 투여량을 많이 필요로 하므로 과칼슘혈증에 기인한 심각한 부작용을 야기할 수 있기 때문에 칼슘 대사에서 이러한 호르몬의 잠재력 있는 효과에 의해 매우 제한된다.

이러한 문제점을 극복하기 위해, 다수의 비타민 D 동족체가 기술되어 있고, 비타민 D 동족체의 일부는 칼슘 대사에 있어서의 효과와 비교해서 세포 분화 유도활성/세포 증식 억제 활성을 위한 선택성을 나타낸다[3], [4], [14].

이러한 작업의 결과가 약제학적으로나 잠재적으로 유용한 비타민 D 동족체이다. 따라서, 비타민 D₃ 동족체인 MC 903(칼시포트리올, 칼리포트리엔, INN, 표 1 참조)은 세포 분화의 잠재력 있는 유도인자이고 세포 증식의 잠재력 있는 억제인자로 생체내에서 칼슘 대사에 있어서 적당한 활성을 나타낸다[15].

칼시포트리올은 피부의 과증식성 질환인 건성을 치료하는 데 안전하고 효과적인 약제로서 판매된다. 칼시포트리올은 과칼슘혈증 없이 환자의 70 내지 80%를 회복시킨다[16], [17]. 그러나, 이러한 선택성은 칼시포트리올이 장의 비타민 D 수용체에 1,25(OH)₂D₃로서 동일하게 잘 결합함을 나타내는 실험실내 연구와 일치하지는 않는다. 화합물의 신속한 대사로 인해 칼시포트리올의 칼슘 대사에 있어서의 생체내 활성이 낮기 때문에 전신에 사용하는 데 있어서 이러한 화합물의 잠재력은 제한된다[16].

암세포의 증식을 억제하고 분화를 유도하는 데 있어서 다수의 비타민 D 동족체의 효율은 실험실내와 생체내 둘 다에서 설명되었다[3], [4], [11], [14], [18], [19], [20], [21], [22], [23].

이러한 흥미로운 동족체 중의 하나는 EB 1089[22], [24]인데, 이는 실험실내와 생체내에서 유방암 세포의 성장을 억제시킨다[4], [25]. 생체내에서 항암 효과와 칼슘혈증 효과 사이에는 일정한 선택성이 있지만 이러한 선택성에 대한 분자 성분은 실제로 알려져 있지 않다[4]. EB1089는 현재 임상 연구중이다[26].

분화를 유도하는 활성과 항증식성 활성을 갖는 비타민 D 동족체의 유망한 시리즈는 측쇄의 C₂₀에서의 입체화학이 "비-천연의" 배열인 소위 20-에피(epi) 배열로 변한 20-에피-동족체이다[18], [27], [28]. 이러한 20-에피-동족체 중 가장 많이 연구되고 있는 두 가지는 KH 1060(20-에피-22-옥사-25,26,27-트리호모-1,25-(OH)₂D₃; 렉사칼시톨, INN)[18], [19]과 MC 1288(20-에피-1,25-(OH)₂D₃; 참조 표 1)이다[18], [30].

20-"노르말"에서 20-"에피"로의 배열 변화는 의미있으며 유리한 생물학적 중요성을 갖는다고 밝혀졌다. 일반적으로, 이러한 동족체 중 가장 활성있는 것은 세포 성장 및/또는 면역 반응의 조절자로서 이들의 매우 높은 잠재력을 특징으로 하고; 이들의 칼슘혈증 활성은 1,25-(OH)₂D₃의 활성과 동일하거나 약간 더 강하다[18].

칼슘혈증 활성으로부터 면역조절 활성의 분리가 또한 일부의 비타민 D 동족체에 대해 증명되어져 왔다[18], [27]. 1,25-(OH)₂D₃의 면역학적 효과에 관한 일부 중요한 조사결과는 당해 기술의 현 상태를 설명할 것이고; 원 논문에 대한 참고문헌은 최근 논문을 근거로 한다(예로, [27], [31] 및 [32](특히 피부과학에서)).

1,25-(OH)₂D₃는 대식세포에 대한 단핵세포의 분화를 자극하여 이들의 항균 활성을 증가시키고 생체내에서 비타민 D 부족 상태에서 정상 면역 작용을 회복시킨다. 한편, 1,25-(OH)₂D₃는 면역계의 항원-매개된 부분에서 면역억제 효과가 있다. 활성화된 T-림프구의 활성은 시토킨 IL-2 및 INF-γ의 하향 조절로 억제된다. 시험관내에서, 이러한 하향 조절로 B-림프구로부터 항체(IgM과 IgG) 형성이 간접적으로 억제된다. 또한, 세포독성 T세포가 억제되고 조절/억제자 T-림프구가 자극된다. 일부 연구에서는 또한 항원 자극된 단핵세포/대식세포로부터 IL-1과 TNE-α와 같은 시토킨의 생성/방출이 1,25-(OH)₂D₃에 의해 하향 조절된다고 보고하고 있다.

이러한 조사 결과는 기관(器官) 또는 세포 이식과 자가면역 질환에서 1,25-(OH)₂D₃의 임상 적용을 제안하지만, 이의 칼슘혈증 효과는 임상 실험에서 이의 유용성을 매우 제한한다.

그러나, 신규한 비타민 D 동족체[18], [27]는 다음 실시예에 나타낼 이러한 방향에 있어서 약간의 가능성을 나타낸다.

20-에피-동족체 MC 1288은 심장과 소장(小腸)을 이식한 래트 모델에서 면역억제제로서 효과적이고 이식조직 거부반응을 예방하는 데 효과적이며[30], 혈청 칼슘 수준을 적당히 증가시켰다.

20-에피- 및 20-노르말 동족체 KH 1060 및 CB 966은 마우스에서 피부 동종이식편 생존을 연장시켰다[33]. KH 1060은 가장 잠재력 있는 면역억제제이지만, 가장 효과적인 최대 투여량에서 과칼슘혈증을 유발한다. 혈청 칼슘을 적당히 증가시키면서 사이클로스포린 A(CyA)와 결합시켜 치료하는 것이 약제 단독으로 치료하는 것보다 더 효과적이다. MC 1288과 두 가지 다른 20-에피-동족체도 이러한 분석에 매우 효과적이고[34e], KH 1060보다 덜 과칼슘혈증이다.

KH 1060은 비-비만성 당뇨병(NOD) 마우스에서 연구할 경우, 자가면역 질환 즉, 유형 I 당뇨병에서 효과적인 면역조절자였다[35]. 칼슘과 뼈에 대한 효과는 1,25-(OH)₂D₃(역시 효과적인 면역조절자라는 것이 다름)와는 대조적으로 경미하다.

자가면역 기억 효과를 NOD 마우스에 대해 완전히 MHC¹-일치하거나 동계인 췌장도의 β-세포의 이식으로부터 연구된 관련 연구에서[36], KH1060과 CyA 모두 자가면역 질환 재발을 지연시키는 데는 매우 효과적이지만, 둘 다 가장 효과적인 최대 투여량에서는 독성이 있었다. 독성이 없는 낮은 투여량으로 KH 1060과 CyA를 배합할 경우 높은 투여량에서 각각의 화합물만큼 효과적이다. 칼슘 대사에서의 효과는 감소된다.

20-에피-동족체 KH 1060 및 MC 1288의 강력한 활성은 1,25-(OH)₂D₃에 비해 향상된 전사 활성과 관련될 수 있지만, 생체내에서는, 비타민 D 동족체의 칼시트로픽 활성에 대한 비-표준물(non-classic)을 결정할 수 있는 광범위한 기타 인자, 예를 들면 표적 세포로의 흡수, 표적 세포로의 수송, 대사의 섭취 특성 및 세포의 섭취 특성이 있을 수 있기 때문에[11], [14](p.301), [20], 임상적 적용을 위한 잠재력 있는 후보의 선택을 단지 시험관내에서의 선별검사법을 기준으로 할 수는 없음을 나타내는 최근의 증거가 있다[37].

당해 기술의 현 상태에 대한 상기 기술로부터 알 수 있는 바와 같이, 신규한 비타민 D 동족체는 건선을 치료하는 데 아주 효과적인 약제이고, 면역억제제와 항암제로 유망하다. 그러나, 여전히 칼시트로픽 부작용에 대하여 효능이 약하고 안전성 비율이 높아질 필요가 있다.

본 발명의 화합물은 신규하고 예기치 않은 유리한 특성을 갖는데, 이것은 1,25-(OH)₂D₃ 또는 이의 동족체가 지시하는 병리학적 상태를 치료하는 데 있어서 효율을 증가시키고 부작용을 감소시키지만 칼슘혈증 부작용이 있는 유망한 약제를 의미한다.

비타민 D 동족체의 화학적 구조와 이들의 생물학적 활성(시험관내 또는 생체내에서) 사이의 관계라는 주제가 논의되었다; 최근의 평론 참조[3], [21]. 레오(LEO)로부터 더 신규한 동족체는 [34a-d]와 [38a-d]를 참조한다; 이러한 연구에서 전신 구조 변형은 U 937 백혈병 세포의 분화 유도 및 증식 억제, 래트에서의 칼슘혈증 활성 및 비타민 D 수용체 결합과 관련된다. 구조 변형은 측쇄 길이와 측쇄화[34a-d], [38a-d], 이중결합 불포화[34a,b,c], [38c,d], C-20-입체화학[34a,b,c], [38b,c], 측쇄에서 방향족 환 또는 헤테로원자[34b], [38b] 및 C-20[34d], C-22[34c] 및 C-24[38c]에서 하이드록시 또는 알콕시 치환을 포함한다. 구조가 조금 변해도 종종 활성이 매우 크게 변하는 것으로 나타난다[34a,d], [38b,c]. 대부분의 경우에서, 시험관내 항암 활성과 생체내 칼슘혈증 활성과의 관계가 없거나 수용체 결합 친화력이 거의 없다. 일부 수용체 결합은 세포 조절 활성에 명백히 필요하지만[27], 예를 들면, 20- 및 22-하이드록시/알콕시 치환 동족체에서 강력한 함암 활성은 매우 낮은 수용체 결합에 적합하다[34c,d]. 구조와 면역학적 활성 사이의 상호 관계가 논의되었고[18], [27]; 일부 20-에피 동족체가 강력한 면역억제제라는 것이 밝혀졌다.

이러한 증거를 요약하면, 매우 밀접하게 관련된 화합물의 한정된 부류내에서 익히 공지된 생물학적 분석으로부터 어느 정도의 구조 변화와 관련될지라도 화학 구조만으로 새로운 분석에서 활성을 예상하는 것은 불가능하다.

놀랍게도, 본 발명의 화합물 101 및 102는 표 1에 나타낸 분석에서 신규하고 예상치 않은 생물학적 활성을 갖고, 표 1에는 일부 밀접하게 관련된 참조 화합물의 상응하는 활성이 포함되어 있다. 참조 화합물의 칼슘혈증 활성이 기재되어 있고[15], [18], [34c], MC 1288에 대한 MLR 데이터가 기재되어 있지만[18], 단지 적절한 칼슘 활성과 결합된 피부 세포 증식 및 혼합된 림프구 반응에서 본 발명의 화합물의 강력한 효과는 이러한 선행 기술의 데이터로부터 예상할 수 없다.

유럽 특허원 제0 296 800호(출원일: 1988. 6. 21.)에는, 22위치에서 하이드록시 또는 저급 알킬옥시 그룹을 갖는 측쇄의 모든 탄소가 포화된 비타민 D 동족체인 화합물이 기재되어 있고, 이러한 화합물은 대사성 칼슘 결핍을 특징으로 하는 질환 상태 또는 종양 세포 분화 유도 활성을 갖는 질환 상태를 치료하는 데 유용하다고 청구되어 있다. 유사한 화합물은 또한 비특허 문헌에 기재되어 있다[39], [40]. 예를 들면, 래트에서 중요한 과칼슘혈증 효과가 없는 화합물의 비타민 D 활성을 시험하고[39], HL-60 암세포의 분화를 유도하는 화합물의 능력을 시험한다. 가장 활성인 화합물은 22S-메톡시-1,25-(OH)₂D₃인데, 이는 분석에서 1,25-(OH)₂D₃보다 0.25배 강력하다. 22S-메톡시-1,25-(OH)₂D₃의 수용체 결합 친화력은 1,25-(OH)₂D₃의 0.03배이다[40].

본 발명의 화합물 I은 위에서 언급한 "비-천연의" 20-에피-배열을 가짐으로써 이들의 선행 기술 화합물과는 다르다. 이러한 배열은 또한 다수의 기타 신규한 비타민 D 동족체에서 존재하고, 이들 중에서 당해 화합물은 이전의 공개 번호 WO 제91/00271호의 국제 특허출원 제PCT/DK90/00156호(1990. 6. 19.), 공개 번호 WO 제93/19044호의 국제 특허출원 제PCT/DK93/00105호(1993. 3. 23.) 및 일본 특허원 제94-304733호(1994. 5. 10.)에 기재되어 있다. 이러한 20-에피-동족체는 세포 분화 유도 활성 등을 갖는다고 언급되어 있다.

본 화합물 I은 22번 위치에서 수소원자, 하이드록시 그룹 또는 보호된 하이드록시 그룹 대신, 측쇄의 22번 위치에서 알킬옥시 또는 알킬(아릴)옥시 카보닐옥시(또는 티오-/디티오-알킬(아릴)옥시카보닐옥시) 치환체를 갖는다는 점에서 PCT/DK90/00156과 일본 특허원 제94-304733호의 화합물과 구별되고, 측쇄에 단지 탄소-탄소 단일 결합을 갖는다는 점에서 측쇄의 23번과 24번 위치에서 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 PCT/DK93/00105의 화합물과도 구별된다. 위에서 언급한 특허출원 중에서 관련된 20-에피 비타민 D 동족체로부터 본 화합물 I의 구조적 차이는 아래에 언급한 생물학적 분석에서 설명되는 신규하고 예상치 않은 이점을 수득할 수 있게 한다.

본 발명의 화학식 I 화합물의 효과를 설명하기 위해, 표 1의 자료는 각각의 칸에 "상대적인 HaCaT", "HaCaT 최대%", "상대적인 MLR" 및 "상대적인 칼슘혈증"을 언급하고; 의미는 아래에서 설명하고 있다.

피부 세포(예: 항건선 효과)에서 항증식성 활성에 대한 시험 화합물을 평가하기 위한 유용한 분석은 ³H-티미딘 섭취를 측정하여, 자연적으로 불멸화된 비-종양원성 사람 피부 각질 세포주 HaCaT를 사용한 시험관내 분석이다[41].

면역억제 효능에 대한 시험 화합물을 평가하기 위한 시험관내 분석은 마우스의 비장(脾臟) 림프구의 동족이형 자극(allogeneic stimulation)을 측정한 혼합된 림프구 반응 분석("MLR")이고, BALB/c 마우스와 CB6F1 마우스의 비장에서 수득한 림프구는 BALB/c 마우스의 5×10⁶/ml 세포(반응인자)와 CB6F1 마우스의 7.5×10⁶/ml 세포(유도인자)를 함께 배양하여 자극한다. 림프구의 혼합된 배양세포는 72시간 동안 시험 화합물과 함게 항온배양시킨다. 세포성 DNA 합성은 DNA중의 ³H-티미딘의 혼입으로 평가된다.

일반적으로, 칼슘혈증 활성과 칼슘뇨증 활성을 포함한 기관에서의 칼슘 균형에 대한 1,25-(OH)₂비타민D₃의 고전적인 효과는 본 발명의 비타민 D 동족체에서 불필요하고, 예를 들면, 특정 세포의 증식 및/또는 면역억제 활성을 억제하기 위한 선택성은 통상적으로는 바람직하다.

당해 화합물의 칼슘혈증 활성은 이전에 기술된 바와 같이 래트의 생체내에서 측정된다[15]. 표 1의 칸에 있는 "상대적인 칼슘혈증"에서, 선택된 화합물의 칼슘혈증 활성이 기입되어 있는데(1,25-(OH)₂D₃와 비교하여), 언급한 바와 같이 본 발명의 화합물에 대한 낮은 값이 일반적으로 바람직하다.

표 1로부터 두 가지의 선택적으로 예시된 화합물인 화합물 101과 화합물 102는, 1,25-(OH)₂D₃로서 10^-7M에서 동일하거나 더 높은 최대 억제를 유지하는 동안 HaCaT 분석(건선 모델)에서 1,25-(OH)₂D₃보다 훨씬 더 효능이 있다. 게다가, 칼슘 활성은 1,25-(OH)₂D₃의 약 반에 불과하다.

본 발명의 화합물 I의 기타 중요한 특성인 이들의 면역억제 활성에 관해서, 표 1의 칸에 있는 "상대적인 MLR"로부터 이전 기술의 참조 화합물과 비교한 선택된 화합물 101과 화합물 102가 잠재적 효과를 갖는 것은 명백하다. 동물 이식 실험에서 가치있는 면역억제 활성을 갖는다고 입증되었기 때문에, 이들 중에서 화합물 MC 1288이 특히 흥미롭다[30]. 또한, 본 발명의 화합물은 상대적인 MLR 잠재력과 상대적인 칼슘혈증 활성 사이에 유리한 비율을 나타낸다.

따라서, 면역억제 특성이 고려되는 경우, 표 1에 언급한 선행 기술의 화합물 보다 덜 위험한 칼슘혈증 부작용이 본 화합물 I로부터 기대된다.

[표 1a]

[표 1b]

표 1에 대한 각주

○ 분자의 나머지는 화학식 I과 동일하다. 22-OH/OMe/OEt 화합물은 모두 22A 이성질체이다.

¤ 당해 값은 1,25(OH)₂D₃에 대해 상대적이고; 1 이상의 값은 분석에 있어서 1,25(OH)₂D₃보다 더 활성인 화합물을 나타낸다.

¶ 1,25(OH)₂D₃의 IC₅₀ 값과 당해 화합물의 IC₅₀값 사이의 비율로 측정되고; IC₅₀은 대조군에 비해 ³H-티미딘 혼입이 50% 억제된 농도이다.

● "최대 %의 HaCaT"는 화합물의 10^-7M 이상의 농도에서 수득할 수 있는 세포 증식의 최대 억제 효과를 나타낸다.

* 1,25 = 1,25(OH)₂D₃= 1,25(OH)₂-비타민-D₃

# MC903 = 칼시포트리올 (상기 참조)

n.d. 측정하지 않음.

화합물 I은 비타민 D 유도된 알데하이드 화합물 1(반응식 1)로부터 제조할 수 있고; 이의 합성[42]은, 예를 들면 반응식 1에 도시된 경로로 보고되었다.

다음의 표준 약어는 본 명세서에 사용된다: Me = 메틸; Et = 에틸; Pr = n-프로필; Bn = 벤질; Ph = 페닐; THP = 테트라하이드로-4H-피란-2-일; TMP = 트리메틸실릴; DMAP = 4-디메틸아미노피리딘; PPTS = 피리디늄 p-톨루엔설포네이트; pet. ether = 석유 에테르; THF = 테트라하이드로푸란; TBAF = 테트라-(n-부틸)-암모늄 플루오라이드; b.p. = 비점; PLC = 분취용 박층 크로마토그래피; HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피.

[반응식 1]

상기 반응식 1에서,

X¹은 H, OH 또는 OR⁵이고,

R⁵는 알코올 보호 그룹[예: 트리(저급알킬)-실릴 또는 THP]이고,

R¹, R², R³, Q 및 X는 위에서 정의한 바와 같다.

반응식 1에 대한 각주(脚註)

a) (i) 화합물 1을 유기 금속성 시약 R-Met-Hal 또는 R-Met[예: RMetHal(여기서, Hal은 염소, 브롬 또는 요오드이다) 또는 RLi][이는 적합한 금속(예: 마그네슘 또는 리튬]과의 반응으로 화학식 V의 측쇄 빌딩 블록 RHal로부터 제조할 수 있다]과 반응시킨다.

(ii) 생성된 두 가지 C-22-에피머, IIA 및 IIB의 혼합물을 분리시킨다.

b) 유형 II의 C-22-하이드록시 화합물을 상응하는 화합물 III(여기서, R³은 C₁-C₁₀ 하이드로카빌이다)로 알킬화시키거나, 유형 II의 화합물을 상응하는 화합물 III[여기서, R³은 YR⁴(여기서, Y와 R⁴는 위에서 정의한 바와 같다)이다]으로 임의로 아실화시킨다.

c) 화합물 III을 삼중선 감작제(예: 안트라센)의 존재하에 UV 광선을 사용하여 상응하는 화합물 IV로 이성체화시킨다.

d) 화합물 IV를, 예를 들면, TBAF, HF 또는 TBAF에 이어서 PPTS를 사용하여, 또는 이를 역으로 사용하여 상응하는 화합물 I로 탈보호시킨다.

특정한 합성 동안에 바람직하거나 필요하다고 생각되는 경우, 유형 II 또는 III의 화합물을 측쇄에서 임의로 관능성 그룹으로 개질시킬 수 있다.

반응식 1에서 a), b), c), d)인 합성단계의 순서는, 바람직한 이유가 있는 경우, a), c), b), d) 또는 a), b), d), c)의 순서로 재배열될 수 있다.

화학식 V의 측쇄 빌딩 블록 RHal은 공지된 화합물이거나, 전문가에게 공지된 표준 방법으로 제조할 수 있다.

[화학식 V]

Hal-Q-CR¹R²-X¹

상기 화학식 V에서,

Hal, Q, R¹, R² 및 X¹은 위에서 정의한 바와 같다. 특히, 이는 예시 화합물(101 내지 108, 110 내지 112, 114 내지 116 및 121)을 제조하는 데 필요한 화학식 V의 측쇄 빌딩 블록에 적용된다; 이들 RHal은 표 2에 기재되어 있다. 기타의 유사한 RHal은 표 2의 화합물을 합성하는 데 사용되는 방법에 유사한 방법으로 제조할 수 있다. X¹이 O-THP인 경우, WO 제93/19044호를 참조바람.

[표 2]

측쇄 빌딩 블록(예: RMgHal 또는 RLi)으로부터 유발되는 유기 금속성 시약과 알데히드 1과의 반응은 그리냐드 또는 리튬 시약을 카보닐 화합물에 친핵적으로 부가하는 표준 방법, 예를 들면, RHal을 적합한 무수 용매(예: 에테르 및/또는 THF) 속에서 마그네슘 또는 리튬과 반응시켜 유기 금속성 시약을 생성시키고, 이어서, 1을 가하는 표준 방법으로 수행하여 II를 수득하고, 통상적인 수성 후처리(이는 반응식 I의 모든 반응에서 정상적으로 수반된다)를 수행한다. 일반적으로, 반응 생성물 II는 본 명세서에서 IIA 및 IIB로 명명된 두 가지의 가능한 C-22 에피머의 혼합물이다. IIA와 IIB 에피머를 분리시키는 것이 통상적으로 바람직한데, 이는 크로마토그래피로 편리하게 수행할 수 있다.

화학식 II의 화합물의 비제한적인 예가 표 3에 기재되어 있다. 표 3에서 이들 화합물은 개별적인 22-에피머 IIA 또는 IIB로서 기재되어 있다(제조예 1 내지 5). 화합물 IIA는 상응하는 IIB 에피머보다 높은 수율로, 전형적으로는 약 95 대 5의 비율로 형성된다.

화학식 II의 C-22-하이드록시 화합물을 알킬화하거나 아실화하여 상응하는 화합물 III(여기서, R³은 C₁-C₃ 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 YR⁴이다)을 수득하는 공정은 당업자에게 널리 공지된 표준 방법으로 수행할 수 있다. 이러한 부류의 화합물의 비제한적인 예가 표 3에 기재되어 있다.

알킬화 반응에서 알킬화제 R³Z[여기서, Z는 양호한 이탈그룹(에: Cl^-, Br^-, I^-, CH₃SO₃ ^-, p-CH₃-C₆H₄-SO₃- 또는 CF₃SO₃ ^-)이다]를 사용하는 것이 바람직하며, R³Z는 적합한 강염기(예: 알칼리 금속 알콕사이드, 알킬 알칼리성 금속 또는 알칼리 금속 수소화물)를 사용하여 유도되는 적합한 화합물 II 또는 III(여기서, R³은 수소이다)의 음이온과 반응시킨다. 유용한 방법은 일반 과정 2에 기재되어 있으며, 보다 상세하게는 포함되어 있는 제조예에 기재되어 있다; 적합한 크라운 에테르를 상 이동제로서 첨가하여 알킬화 공정을 촉진시킨다.

화합물 III(여기서, R³은 YR⁴이다)을 생성시키는 아실화 반응에서 표준 아실화 과정, 예를 들면, 알코올 II과 산 염화물 또는 산 무수물[R⁴YCl 또는 (R⁴Y)₂O)과의 반응을 이용하거나, 상응하는 산 R⁴YOH와 탈수제 또는 응축제(예: 카보디이미드) 또는 보조 산 무수물로부터 동일 반응계내에서 아실화제를 형성시켜, 중간 혼합 무수물을 형성시키는 것이 유리할 수 있다.

또한, 아실화하는 동안 때때로 적합한 염기(예: 3급 아민)를 첨가하는 것이 유리할 수 있다. 대부분의 경우, 특정한 헤테로사이클릭 아민(예: DMAP)을 첨가하여 아실화 공정을 상당히 촉진시킬 수 있다. 아실화 과정의 예는 일반 과정 3에 기재되어 있다.

표 3에는 각각의 화합물의 제조에 관한 참고와 함께 화학식 IV의 광이성체화된 화합물의 비제한적인 예가 기재되어 있다.

표 3과 표 4의 제조예들은 단지 예시적인 것이며 각 단계에서의 특정한 합성과 각 단계가 수행되는 순서는 상당히 변할 수 있음을 알아야 한다. 또한, 라디칼 R: -Q-C(R¹)(R²)(X¹)은 임의로 이후의 편리한 단계에서 (또는 여러 단계에 걸쳐) 당해 라디칼로 전환될 수 있는 라디칼일 수 있다. 따라서, 화합물 II, III 및 IV에서의 R은 특정한 합성 결과에서 정의가 동일할 필요는 없다. R의 -Q-C(R¹)(R²)X¹로의 전환은 여러 단계와 관련있으며, 분자의 민감한 트리엔 시스템의 일시적인 보호와 관련있을 수 있다. R³의 필요한 변형 이외에, 또는 측쇄(R) 이내에서, III의 I로의 전환은 다른 비타민 D 동족체 합성의 마지막 단계에서 사용된 단계와 유사하게 광이성체화 단계와 탈보호 단계를 포함한다(참고: 유럽 특허 제0 227 836호).

[표 3a]

[표 3b]

표 3에 대한 각주

1) 유형 = 반응식 1 참조

2) Prep No. = 제조 번호

3) Comp No. = 화합물 번호

4) Gen. Proc = 일반 과정 번호

* = 반응식 1에서 단계(b)와 단계(c)의 반대순서. 따라서, 화합물 416a에서 R³은 수소이다.

본 발명의 예시되고 계획된 화합물은 표 4에 기재되어 있으며, 번호가 매겨진 예는 이들 예시된 화합물에 대한 분광기 데이터와 함께 예시적인 합성 방법에 참고를 제공한다.

계획된 화합물 109, 113, 117 내지 120 및 122 내지 135는 예시된 화합물 101 내지 108, 110 내지 112, 114 내지 116 및 121, 실시예 1 내지 15의 제조에 사용된 순서와 유사한 합성단계의 순서로 제조된다[참고: 반응식 1 및 반응식 1에 대한 각주].

다음에서 R⁴, R⁵, Hal, Z 및 Y는 위에서 정의한 바와 같고, Q, R¹, R² 및 R³은 화학식 I의 상응하는 계획된 화합물에 대하여 표 4에서 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다. 화합물 1과 적합한 화합물 V, Hal-Q-CR¹R²-OR⁵(여기서, OR⁵는, 화합물 131의 합성의 경우, 수소로 대체된다)를 일반 과정 1(GP 1)에 따라 반응시켜 상응하는 일반식 II의 화합물을 수득한다.

화학식 II의 화합물과 적합한 R³Z를 GP 2에 따라 반응시켜 상응하는 화학식 III의 화합물을 수득한다(단, 화합물 134 및 135로 되는 순서는 제외).; 이러한 경우, GP 3에 따라 적합한 화합물 II(화합물 201)를 제외한 아실화 시약 R⁴YCl 또는 (R⁴Y)₂O로 아실화시켜 상응하는 화학식 III의 화합물을 수득한다.

화학식 III의 화합물을 GP 4에 따라 광이성체화시켜 상응하는 화학식 IV의 화합물을 수득한다. 최종 단계로서, 화학식 IV의 화합물을 GP 5, GP 6 또는 GP 7에 따라 탈보호시켜 당해 화합물 I을 수득한다.

[표 4a]

[표 4b]

표 4에 대한 각주

1) Exam No. = 실시예 번호

2) Comp No. = 화합물 번호

3) Isom C-22 = 측쇄의 탄소 22에서의 이성체

4) Gen. Proc = 일반 과정 번호

* = R¹과 R²를 갖는 탄소의 R-배열

# = R¹과 R²를 갖는 탄소의 S-배열

본 발명의 화합물은 위에서 기술한 사람과 가축 질병의 국부 치료 또는 전신 치료에서 유용한 약제학적 조성물에서 사용하고자 한다.

본 발명의 화합물은 기타의 약제 또는 치료 양식과 조합하여 사용할 수 있다. 건선의 치료에 있어서, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 스테로이드 또는 기타 치료(예: 광 치료, UV광 치료 또는 복합 PUVA 치료)와 함께 사용할 수 있다. 암의 치료에 있어서, 본 발명의 화합물은 기타의 항암제 또는 항암치료(예: 방사선 치료)와 함께 사용할 수 있다. 이식 거부 및 이식편 대 숙주 반응의 예방 또는 자가면역 질환의 치료에 있어서, 본 발명의 화합물은 기타의 면역억제제/면역조절 약제 또는 치료제(예: 사이클로스포린 A)와 함께 사용할 수 있다.

치료학적 효과에 필요한 화학식 I의 화합물(이후, 활성 성분이라고 함)의 양은 물론 특정 화합물, 투여 경로 및 치료할 포유동물에 따라 변한다. 본 발명의 화합물은 비경구, 관절내, 장내 또는 국소 경로로 투여할 수 있다. 화합물은 장내 경로로 투여하는 경우에 잘 흡수되며, 전신성 질환의 치료에서 이러한 투여 경로가 바람직하다. 건선과 같은 피부 질환 또는 안 질환의 치료에 있어서, 국소 형태 또는 장내 형태가 바람직하다.

활성 성분을 원료로서 단독으로 투여할 수 있지만, 약제학적 제형으로서 하는 것이 바람직하다. 편리하게는, 활성 성분은 제형의 0.1ppm 내지 0.1중량%를 차지한다.

따라서, 가축 및 사람의 의약 용도에 대한 본 발명의 제형은 활성 성분을 약제학적으로 허용되는 담체와 임의로는 기타 치료 성분과 함께 포함한다. 담체는 제형의 기타 성분과 상용성인 견지에서 "허용되어야"하며, 수용체(receipient)에게 해로워서는 안된다.

제형은, 예를 들면, 경구, 안내, 직장, (피하, 근육내 및 정맥내를 포함하는) 비경구, 경피, 관절내 및 국소, 비내 또는 구강 투여에 적합한 형태의 제형이다.

"단위 투여량"이란 용어는 1회, 즉 환자에세 투여할 수 있는 단일 용량을 의미하며, 이는 쉽게 취급되고 포장되어, 활성 물질 그자체 또는 고상 또는 액상의 약제학적 희석제 또는 담체와 활성 물질의 혼합물을 포함하는 물리적 및 화학적으로 안정한 단위 용량으로서 유지된다.

제형은 단위 투여량 형태로 편리하게 제공될 수 있으며, 약학 분야에서 널리 공지된 방법들 중의 하나로 제조할 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 배합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 둘 다와 균질하고도 친밀하게 배합한 다음, 경우에 따라, 생성물을 목적하는 제형으로 성형하여 제조할 수 있다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 분리 단위(예: 캅셀제, 샤세, 정제 또는 로진즈)의 형태(각각은 소정량의 활성 성분을 함유한다), 산제 또는 입제의 형태, 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 액제 또는 현탁제의 형태 또는 유중수 에멀젼 또는 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 활성 성분은 거대 환제, 연질약 또는 페이스트의 형태로 투여될 수도 있다.

직장 투여용 제형은 활성 성분과 담체를 포함하는 좌제의 형태이거나, 관장제의 형태일 수 있다.

비경구 투여에 적합한 제형은 바람직하게는 수용자의 혈액과 등장성인 활성 성분의 수성 또는 오일성 제제를 통상적으로 포함한다. 경피 제형은 플라스터의 형태일 수 있다.

관절내 또는 안내 투여에 적합한 제형은 미세결정성 형태, 예를 들면, 수성 미세결정성 현탁액 형태일 수 있는 활성 성분의 멸균 수성 제제의 형태일 수 있다. 리포좀 제형 또는 생물분해성 중합체 시스템을 사용하여 관절내 투여와 안내 투여에 대해 활성 성분을 제공할 수도 있다.

국소 또는 안내 투여에 적합한 제형은 액상 또는 반액상 제제(예: 리너먼트, 로션, 겔, 어플리칸츠), 유중수 또는 수중유 유액(예: 크림, 연고 또는 페이스트) 또는 액제 또는 현탁제(예: 점적제)를 포함한다.

비내 또는 구강에 투여하기에 적합한 제형은 산제, 자가-분사성 분무 제형(예: 에어로졸 및 어토마이저)를 포함한다.

위에서 언급한 성분 이외에, 본 발명의 제형은 하나 이상의 추가의 성분(예: 희석제, 결합제, 보존제 등)을 포함할 수 있다.

또한, 본원의 조성물은 상기 언급한 병리학적 상태를 치료하는 데 주로 사용되는 기타의 약제학적으로 활성인 화합물, 예를 들면 면역성 질환의 치료시에는 기타 면역억제제 또는 피부 질환 치료시에는 스테로이드를 포함할 수 있다.

추가로, 본 발명은 위에서 언급한 병리학적 상태를 겪고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이며, 당해 방법은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 유효량을 단독으로 또는 위에서 언급한 병리학적 상태를 치료하는 데 적용되는 하나 이상의 기타의 치료학적 활성 화합물과 함께 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것으로 이루어진다. 본 발명의 화합물 및/또는 추가의 치료학적 활성 화합물을 사용하는 치료는 동시에 또는 간격을 두고 실시할 수 있다.

전신 치료에 있어서, 0.001 내지 2㎍/체중 kg/1일, 바람직하게는 0.002 내지 0.3㎍/포유동물 체중 kg/1일, 예를 들면, 0.003 내지 0.3㎍/kg의 화학식 I의 화합물이 투여되며, 이는 전형적으로는 성인에 대한 1일 투여 용량 0.2 내지 25㎍에 상응한다. 피부 질환의 국소 치료에 있어서, 화학식 I의 화합물을 0.1 내지 500㎍/g, 바람직하게는 0.1 내지 100㎍/g 함유하는 연고, 크림 또는 로션이 투여된다. 안과용 연고에서의 국소 사용의 경우, 화학식 I의 화합물을 0.1 내지 500㎍/g, 바람직하게는 0.1 내지 100㎍/g 함유하는 점적제 또는 겔이 투여된다. 경구 조성물은 단위 투여량당 화학식 I의 화합물을 0.05 내지 50㎍, 바람직하게는 0.1 내지 25㎍ 함유하는 정제, 캅셀제 또는 점적제로서 제형화되는 것이 바람직하다.

본 발명은 이후의 일반 과정, 제조예 및 실시예에서 추가로 설명될 것이다.

일반 과정, 제조예 및 실시예

일반

예시된 화합물 I은 표 4에 기재되어 있다.

¹H NMR(300MHz) 및 ¹³C NMR(75.6MHz)에 대하여, 달리 언급하지 않는 한, 스펙트럼 화학 시프트값(δ)은 내부 테트라메틸실란(δ=0.00) 또는 클로로포름(¹H NMR에 대하여 δ=7.25) 또는 중수소클로로포름(¹³C NMR에 대하여 δ=76.81)에 관한 중수소클로로포름 용액에 대하여 인용된다. 범위가 언급되지 않는 경우, 대략 중간점에서 정의된 다중선[이중선(d), 삼중선(t), 사중선(q)] 또는 정의되지 않은 다중선(m)에 대한 값이 주어진다[단일선(s), 브로드(b)].

에테르는 디에틸 에테르이고, 나트륨 위에서 건조시켰다. THF는 나트륨-벤조페논 위에서 건조시켰다. 석유 에테르는 펜탄 분획을 일컫는다. 반응은, 달리 지적하지 않은 한, 실온에서 수행했다. 언급된 후처리 과정은, 특정한 용매 (또는 유기 반응 용매)를 사용하여 희석시키고, 물에 이어서 염수로 추출한 다음, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 이어서 진공하에 농축시키는 것을 포함한다. 크로마토그래피는 실리카 겔 상에서 수행했다.

일반 과정

일반 과정 1

화합물 1을 측쇄 빌딩 블록 V(RHal)로부터 유도된 그리냐드 시약 RMgHal과 반응시켜 화합물 IIA와 화합물 IIB를 수득함(반응식 1, 표 3)(제조예 01 내지 05)

건조 플라스크 중의 마그네슘 터닝(그리냐드 품질) 0.12g에 무수 THF와 무수 에테르와의 1:1 혼합물(6ml) 중의 적합한 화합물 V(5.0mmol)의 용액을 아르곤 대기하에 교반하면서 적가했다. 가열 환류하에 45분 동안 계속 교반했다. 생성된 그리냐드 시약을 다시 20℃로 냉각시키고, 무수 THF와 무수 에테르와의 1:1 혼합물(2ml) 중의 알데히드, 화합물 1(0.57g; 1mmol)의 용액을 5분 동안 적가한 다음, 20℃에서 30분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 10% 염화암모늄 수용액 속으로 붓고, 후처리(에테르)하여 화합물 IIA와 화합물 IIB를 함유하는 조 생성물을 수득한 다음, 크로마토그래피(용리액으로서의 에테르와 석유 에테르와의 혼합물 사용)로 분리, 정제하여 표제 화합물을 수득한다(필요한 경우, 가능하게는 석유 에테르, 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물, 예를 들면, 80:20:2의 혼합물을 용리액으로 사용하여 선택된 분획을 반복하여 크로마토그래피한다. PLC 형태로 정제/분리하거나, 예비 HPLC 장치를 사용하여 정제/분리하는 것이 편리할 수 있다).

일반 과정 2

유형 II 또는 유형 III의 C-22-하이드록시 화합물의 상응하는 화합물 III(여기서, R ³ 은 C ₁ -C ₁₀ 하이드로카빌이다)로의 알킬화(반응식 1, 표 3)(제조예 06 내지 13, 22 및 23)

무수 THF(4ml) 중의 적합한 화합물 II 또는 화합물 III(0.25mmol)의 용액에 미네랄 오일(0.1ml) 중의 수소화칼륨의 20% 현탁액을 아르곤하에 20℃에서 교반하면서 가하고, 이어서 알킬화제 R³Z(0.75mmol)를 가한 다음, 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서 18-크라운-6(0.07g)을 가했다. 20℃에서 1.5시간 동안 계속 교반한 다음, 반응 혼합물을 에테르로 후처리했다. 조 생성물을 크로마토그래피(용리액으로서의 에테르와 석유 에테르와의 혼합물 사용)로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.

변형: 일반 과정 2a

위에서 기재한 바와 같이 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반한 다음, 수소화칼륨(미네랄 오일 중의 20%)(0.1mol) 알킬화제 R³Z(0.75mmol) 및 18-크라운-6(0.07g)의 다른 분획을 가하고, 혼합물을 추가의 1.5시간 동안 교반하는 것을 제외하고는, 일반 과정 2의 과정을 따른다.

일반 과정 3

유형 II 또는 유형 III의 C-22-하이드록시-화합물의 상응하는 화합물 III(여기서, R ³ 은 YR ⁴ 이다)로의 아실화(반응식 1, 표 3)(제조예 33)

적합한 무수 용매(예: 디클로로메탄) 중의 적합한 화합물 II 또는 III(0.25mmol)의 용액에 아실화제[R⁴YCl, (R⁴Y)₂O 또는 R⁴YOH]를 아르곤하에 20℃에서 교반하면서 가하고, 바람직하게 하나 또는 두개의 적합한 염기(예: 트리에틸아민, 피리딘 및/또는 DMAP)를 첨가했다. 산(R⁴YOH])을 사용하는 경우, 탈수제 또는 응축제(예: 디사이클로헥실 카보디이미드)를 첨가하는 것이 바람직하다. 이어서, 적합한 온도(실온 내지 용매의 비등점)에서 적합한 시간(전형적으로는 1 내지 4시간) 동안 교반했다. 적합하게 후처리한 후, 조 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.

일반 과정 4

화합물 III의 상응하는 화합물 IV로의 이성체화(반응식 1, 표 3)(제조예 14 내지 21 및 27 내지 35)

아르곤하에 파이렉스(Pyrex) 플라스크 속에 들어 있는 디클로로메탄(20ml) 중의 적합한 화합물 III(0.3mmol), 안트라센(120mg) 및 트리에틸아민(0.05ml)의 용액을 교반하에 10℃에서 20분 동안 고압 자외선 램프[TQ760Z2(하나우(Hanau))형]로부터의 UV 광을 사용하여 조사했다. 반응 혼합물을 진공 속에서 농축시키고 석유 에테르(2x5ml)로 처리했다. 여액을 진공 속에서 농축시킨 후, 크로마토그래피(용리액으로서 에테르와 석유 에테르와의 혼합물 사용)로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.

일반 과정 5

화합물 IV를 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드로 처리하여 상응하는 화합물 I로 탈보호시킴(반응식 1, 표 4)(실시예 1 내지 5, 9 내지 11, 12, 13 및 15)

THF(5ml) 중의 적합한 화합물 IV(0.16mmol)의 용액에 아르곤하에 60℃에서 교반하면서 THF 중의 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(300mg)의 용액을 가했다. 60℃에서 1시간 동안 계속 교반한 다음, 반응 혼합물을 후처리(수성 중탄산나트륨으로 추가로 추출하면서 에틸 아세테이트로 처리)했다. 증발시킨 후, 잔사를 크로마토그래피(용리액으로서 에틸 아세테이트 중의 50 내지 0% 석유 에테르 사용)로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.

일반 과정 6

화합물 IV를 HF로 처리하여 상응하는 화합물 I로 탈보호시킴(반응식 1, 표 4)(실시예 6 내지 8 및 14)

에틸 아세테이트(0.2ml) 중의 적합한 화합물 IV(0.07mmol)의 용액에 아세토니트릴(2ml)을 가한 다음, 아세토니트릴:물(7:1, 1.2ml) 중의 불화수소산의 5% 용액을 아르곤하에 교반하면서 가했다. 20℃에서 45분 동안 계속 교반했다. 포화 중탄산나트륨 수용액(10ml)을 가하고, 반응 혼합물을 후처리했다(에틸 아세테이트). 잔사를 크로마토그래피(용리액으로서 에틸 아세테이트 중의 50 내지 0% 석유 에테르 사용)로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.

일반 과정 7

화합물 IV를 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드로 처리한 다음, 피리딘-p-톨루엔설포네이트 ² 로 처리하여 상응하는 화합물 I로 탈보호시킴(반응식 1, 표 4)

THF(5ml) 중의 적합한 화합물 IV(0.16mmol)의 용액에 아르곤하에 60℃에서 교반하면서 THF(5ml) 중의 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(300mg)의 용액을 가했다. 60℃에서 1시간 동안 계속 교반하고, 반응 혼합물을 후처리(수성 중탄산나트륨으로 추가로 추출하면서 에틸 아세테이트로 처리)했다. 증발시킨 후, 잔사를 크로마토그래피(용리액으로서 에틸 아세테이트 중의 50 내지 0% 석유 에테르 사용)로 정제하고, 무수 에틸 알콜(2ml)에 용해시켰다. PPTS(2mg)를 가하고, 혼합물을 아르곤하에 50℃에서 1시간 동안 교반했다. 후처리(추가의 수성 중탄산나트륨으로 추출하면서 에틸 아세테이트로 처리)한 다음, 잔여의 조 생성물을 크로마토그래피(용리액으로서 에틸 아세테이트 중의 50 내지 0% 석유 에테르 사용)로 정제하여 표제 화합물을 수득했다.

제조예

제조예 01: 화합물 201 및 221

방법: 일반 과정 1

출발 물질 V: 화합물 501

크로마토그래피 용리액: 석유 에테르 중의 0 내지 5% 에테르

201에 대한¹H NMR: δ=0.06(m, 12H), 0.11(s, 9H), 0.54(s, 3H), 0.85(d, 3H), 0.86(s, 9H), 0.89(s, 9H), 1.23(s, 6H), 1.20-2.15(m, 19H), 2.31(bd, 1H), 2.55(dd, 1H), 2.88(m, 1H), 380(m, 1H), 4.21(m, 1H), 4.52(m, 1H), 4.94(m, 1H), 4.98(m, 1H), 5.82(d, 1H), 6.45(d, 1H).

221에 대한¹³C NMR : 153.4, 142.8, 135.3, 121.5, 116.3, 106.5, 74.1, 73.8, 70.1, 67.0, 56.1, 52.7, 45.7, 43.8, 41.8, 41.2, 39.8, 36.4, 29.9, 29.5, 28.7, 26.7, 25.7, 25.6, 25.2, 23.3, 21.9, 18.1, 17.9, 12.4, 12.2, 2.3, -5.0, -5.1, -5.1

제조예 02: 화합물 202

방법: 일반 과정 1

출발 물질 V: 화합물 502

크로마토그래피 용리액: 석유 에테르 중의 5% 에테르

¹H NMR: δ=0.05(m, 12H), 0.11(s, 9H), 0.54(s, 3H), 0.82(t, 6H), 0.83(d, 3H), 0.86(s, 9H), 0.89(s, 9H), 1.15-2.15(m, 23H), 2.31(m, 1H), 2.55(dd, 1H), 2.88(m, 1H), 3.77(m, 1H), 4.21(m, 1H), 4.52(m, 1H), 4.93(m, 1H), 4.98(m, 1H), 5.82(d, 1H), 6.45(d, 1H).

제조예 03: 화합물 203

방법: 일반 과정 1

출발 물질 V: 화합물 503

크로마토그래피 용리액: 석유 에테르 중의 5% 에테르

¹H NMR: δ=0.06(m, 12H), 0.10(s, 9H), 0.55(s, 3H), 0.83(d, 3H), 0.86(s, 9H), 0.89(s, 9H), 1.20(s, 6H), 1.15-2.15(m, 21H), 2.31(bd, 1H), 2.55(dd, 1H), 2.88(m, 1H), 3.85(m, 1H), 4.21(m, 1H), 4.52(m, 1H), 4.94(m, 1H), 4.98(m, 1H), 5.83(d, 1H), 6.45(d, 1H).

제조예 04: 화합물 204

방법: 일반 과정 1

출발 물질 V: 화합물 504

크로마토그래피 용리액: 석유 에테르 중의 10% 에테르

¹H NMR: δ=0.06(m, 12H), 0.09(s, 9H), 0.55(s, 3H), 0.81(t, 6H), 0.83(d, 3H), 0.86(s, 9H), 0.89(s, 9H), 1.45(q, 4H), 1.15-2.15(m, 21H), 2.31(bd, 1H), 2.55(dd, 1H), 2.88(m, 1H), 3.85(m, 1H), 4.22(m, 1H), 4.53(m, 1H), 4.94(m, 1H), 4.98(m, 1H), 5.83(d, 1H), 6.45(d, 1H).

제조예 05: 화합물 205

방법: 일반 과정 1

출발 물질 V: 화합물 505

크로마토그래피 용리액: 석유 에테르 중의 0 내지 5% 에테르

¹H NMR: δ=0.05(m, 12H), 0.08(s, 9H), 0.54(s, 3H), 0.79(t, 6H), 0.83(d, 3H), 0.85(s, 9H), 0.89(s, 9H), 1.10-2.10(m, 27H), 2.31(bd, 1H), 2.55(dd, 1H), 2.88(m, 1H), 3.84(m, 1H), 4.21(m, 1H), 4.53(m, 1H), 4.94(m, 1H), 4.98(m, 1H), 5.82(d, 1H), 6.45(d, 1H).

제조예 06: 화합물 301

방법: 일반 과정 2a

알킬화제 R³Z: 메틸 요오다이드

출발 물질 II: 화합물 201

크로마토그래피 용리액: 석유 에테르 중의 0 내지 20% 에테르

¹H NMR: δ=0.06(m, 12H), 0.10(s, 9H), 0.51(s, 3H), 0.83(d, 3H), 0.86(s, 9H), 0.89(s, 9H), 1.20(s, 3H), 1.21(s, 3H), 1.25-2.10(m, 18H), 2.31(bd, 1H), 2.55(dd, 1H), 2.88(m, 1H), 3.18(m, 1H), 3.33(s, 3H), 4.21(m, 1H), 4.52(m, 1H), 4.94(m, 1H), 4.98(m, 1H), 5.82(d, 1H), 6.45(d, 1H).

제조예 07: 화합물 302

방법: 일반 과정 2a

출발 물질 II: 화합물 201

알킬화제 R³Z: 에틸 요오다이드

크로마토그래피 용리액: 석유 에테르 중의 0 내지 3% 에테르

¹H NMR: δ=0.05(m, 12H), 0.09(s, 9H), 0.50(s, 3H), 0.84(d, 3H), 0.86(s, 9H), 0.89(s, 9H), 1.17(t, 3H), 1.20(s, 3H), 1.21(s, 3H), 1.10-2.10(m, 18H), 2.31(bd, 1H), 2.55(dd, 1H), 2.88(m, 1H), 3.20(m, 1H), 3.47(m, 2H), 4.22(m, 1H), 4.52(m, 1H), 4.93(m, 1H), 4.98(m, 1H), 5.81(d, 1H), 6.45(d, 1H).

제조예 08: 화합물 303

방법: 일반 과정 2

출발 물질 II: 화합물 202

알킬화제 R³Z: 메틸 요오다이드

크로마토그래피 용리액: 석유 에테르 중의 0 내지 20% 에테르

¹H NMR: δ=0.06(m, 12H), 0.10(s, 9H), 0.52(s, 3H), 0.82(t, 6H), 0.83(d, 3H), 0.86(s, 9H), 0.89(s, 9H), 1.20-2.15(m, 22H), 2.31(bd, 1H), 2.55(dd, 1H), 2.88(m, 1H), 3.18(m, 1H), 3.33(s, 3H), 4.21(m, 1H), 4.53(m, 1H), 4.93(m, 1H), 4.98(m, 1H), 5.82(d, 1H), 6.46(d, 1H).

제조예 09: 화합물 304

방법: 일반 과정 2

출발 물질 II: 화합물 203

알킬화제 R³Z: 메틸 요오다이드

크로마토그래피 용리액: 석유 에테르 중의 0 내지 2% 에테르

¹H NMR: δ=0.06(m, 12H), 0.09(s, 9H), 0.52(s, 3H), 0.83(d, 3H), 0.86(s, 9H), 0.89(s, 9H), 1.19(s, 3H), 1.20(s, 3H), 1.10-2.15(m, 20H), 2.31(bd, 1H), 2.55(dd, 1H), 2.88(m, 1H), 3.22(m, 1H), 3.33(s, 3H), 4.21(m, 1H), 4.52(m, 1H), 4.93(m, 1H), 4.98(m, 1H), 5.82(d, 1H), 6.45(d, 1H).

제조예 10: 화합물 305

방법: 일반 과정 2

출발 물질 II: 화합물 204

알킬화제 R³Z: 메틸 요오다이드

크로마토그래피 용리액: 석유 에테르 중의 0 내지 20% 에테르

¹H NMR: δ=0.06(m, 12H), 0.10(s, 9H), 0.52(s, 3H), 0.81(t, 6H), 0.83(d, 3H), 0.86(s, 9H), 0.89(s, 9H), 1.15-2.10(m, 24H), 2.31(bd, 1H), 2.55(dd, 1H), 2.88(m, 1H), 3.21(m, 1H), 3.33(s, 3H), 4.21(m, 1H), 4.52(m, 1H), 4.93(m, 1H), 4.98(m, 1H), 5.82(d, 1H), 6.45(d, 1H).

제조예 11: 화합물 306

방법: 일반 과정 2a

출발 물질 II: 화합물 204

알킬화제 R³Z: 에틸 브로마이드

크로마토그래피 용리액: 석유 에테르 중의 0 내지 20% 에테르

¹H NMR: δ=0.06(m, 12H), 0.08(s, 9H), 0.50(s, 3H), 0.81(t, 6H), 0.83(d, 3H), 0.86(s, 9H), 0.89(s, 9H), 1.17(t, 3H), 1.10-2.10(m, 24H), 2.31(bd, 1H), 2.55(dd, 1H), 2.88(m, 1H), 3.24(m, 1H), 3.47(m, 2H), 4.21(m, 1H), 4.53(m, 1H), 4.93(m, 1H), 4.98(m, 1H), 5.82(d, 1H), 6.45(d, 1H).

제조예 12: 화합물 307

방법: 일반 과정 2

출발 물질 II: 화합물 205

알킬화제 R³Z: 메틸 요오다이드

크로마토그래피 용리액: 석유 에테르 중의 0 내지 20% 에테르

¹H NMR: δ=0.06(m, 12H), 0.09(s, 9H), 0.51(s, 3H), 0.80(t, 6H), 0.83(d, 3H), 0.86(s, 9H), 0.89(s, 9H), 1.44(q, 4H), 1.15-2.10(m, 22H), 2.31(bd, 1H), 2.55(dd, 1H), 2.88(m, 1H), 3.22(m, 1H), 3.33(s, 3H), 4.21(m, 1H), 4.53(m, 1H), 4.93(m, 1H), 4.98(m, 1H), 5.82(d, 1H), 6.45(d, 1H).

제조예 13: 화합물 308

방법: 일반 과정 2a

출발 물질 II: 화합물 205

알킬화제 R³Z: 메틸 브로마이드

크로마토그래피 용리액: 석유 에테르 중의 0 내지 20% 에테르

¹H NMR: δ=0.05(m, 12H), 0.09(s, 9H), 0.50(s, 3H), 0.80(t, 6H), 0.83(d, 3H), 0.86(s, 9H), 0.89(s, 9H), 1.17(t, 3H), 1.44(q, 4H), 1.15-2.10(m, 22H), 2.31(bd, 1H), 2.55(dd, 1H), 2.88(m, 1H), 3.22(m, 1H), 3.47(m, 2H), 4.21(m, 1H), 4.53(m, 1H), 4.93(m, 1H), 4.98(m, 1H), 5.82(d, 1H), 6.45(d, 1H).

제조예 14: 화합물 401

방법: 일반 과정 4

출발 물질 III: 화합물 301

크로마토그래피 용리액: 석유 에테르 중의 5% 에테르

¹H NMR: δ=0.06(m, 12H), 0.11(s, 9H), 0.50(s, 3H), 0.82(d, 3H), 0.87(s, 18H), 2.10(s, 3H), 1.21(s, 3H), 1.15-2.10(m, 18H), 2.21(dd, 1H), 2.44(dd, 1H), 2.82(m, 1H), 3.18(m, 1H), 3.32(s, 3H), 4.18(m, 1H), 4.37(m, 1H), 4.86(m, 1H), 5.17(m, 1H), 6.01(d, 1H), 6.23(d, 1H).

제조예 15: 화합물 402

방법: 일반 과정 4

출발 물질 III: 화합물 302

크로마토그래피 용리액: 석유 에테르 중의 2.5% 에테르

¹H NMR: δ=0.06(m, 12H), 0.10(s, 9H), 0.49(s, 3H), 0.83(d, 3H), 0.88(s, 18H), 1.17(t, 3H), 1.20(s, 3H), 1.21(s, 3H), 1.10-2.10(m, 18H), 2.21(dd, 1H), 2.44(dd, 1H), 2.83(m, 1H), 3.20(m, 1H), 3.47(m, 2H), 4.18(m, 1H), 4.37(m, 1H), 4.86(m, 1H), 5.17(m, 1H), 6.01(d, 1H), 6.23(d, 1H).

제조예 16: 화합물 403

방법: 일반 과정 4

출발 물질 III: 화합물 303

크로마토그래피 용리액: 석유 에테르 중의 0 내지 2% 에테르

¹H NMR: δ=0.06(m, 12H), 0.10(s, 9H), 0.50(s, 3H), 0.82(m, 9H), 0.87(s, 9H), 0.88(s, 9H), 1.20-2.10(m, 22H), 2.21(dd, 1H), 2.44(dd, 1H), 2.82(m, 1H), 3.18(m, 1H), 3.32(s, 3H), 4.18(m, 1H), 4.38(m, 1H), 4.86(m, 1H), 5.18(m, 1H), 6.01(d, 1H), 6.23(d, 1H).

제조예 17: 화합물 404

방법: 일반 과정 4

출발 물질 III: 화합물 304

크로마토그래피 용리액: 석유 에테르 중의 2% 에테르

¹H NMR: δ=0.05(m, 12H), 0.09(s, 9H), 0.50(s, 3H), 0.81(d, 3H), 0.86(s, 18H), 1.19(s, 3H), 1.20(s, 3H), 1.15-2.07(m, 20H), 2.21(dd, 1H), 2.44(dd, 1H), 2.82(m, 1H), 3.22(m, 1H), 3.32(s, 3H), 4.18(m, 1H), 4.37(m, 1H), 4.86(m, 1H), 5.17(m, 1H), 6.00(d, 1H), 6.23(d, 1H).

제조예 18: 화합물 405

방법: 일반 과정 4

출발 물질 III: 화합물 305

크로마토그래피 용리액: 석유 에테르 중의 0 내지 3% 에테르

¹H NMR: δ=0.06(m, 12H), 0.09(s, 9H), 0.51(s, 3H), 0.81(m, 9H), 0.88(s, 19H), 1.15-2.10(m, 24H), 2.21(dd, 1H), 2.43(dd, 1H), 2.82(m, 1H), 3.21(m, 1H), 3.32(s, 3H), 4.18(m, 1H), 3.37(m, 1H), 4.86(m, 1H), 5.17(m, 1H), 6.01(d, 1H), 6.23(d, 1H).

제조예 19: 화합물 406

방법: 일반 과정 4

출발 물질 III: 화합물 306

크로마토그래피 용리액: 석유 에테르 중의 0 내지 2% 에테르

¹H NMR: δ=0.06(m, 12H), 0.08(s, 9H), 0.49(s, 3H), 0.81(t, 6H), 0.82(d, 3H), 0.87(s, 18H), 1.17(t, 3H), 1.10-2.10(m, 24H), 2.21(dd, 1H), 2.44(dd, 1H), 2.82(m, 1H), 3.23(m, 1H), 3.47(q, 2H), 4.18(m, 1H), 4.37(m, 1H), 4.86(m, 1H), 5.18(m, 1H), 6.01(d, 1H), 6.23(d, 1H).

제조예 20: 화합물 407

방법: 일반 과정 4

출발 물질 III: 화합물 307

크로마토그래피 용리액: 석유 에테르 중의 0 내지 2% 에테르

¹H NMR: δ=0.06(m, 12H), 0.09(s, 9H), 0.50(s, 3H), 0.80(t, 6H), 0.81(d, 3H), 0.87(s, 18H), 1.44(q, 4H), 1.10-2.10(m, 22H), 2.21(dd, 1H), 2.44(dd, 1H), 2.83(m, 1H), 3.21(m, 1H), 3.32(s, 3H), 4.18(m, 1H), 4.36(m, 1H), 4.86(m, 1H), 5.17(m, 1H), 6.01(d, 1H), 6.23(d, 1H).

제조예 21: 화합물 408

방법: 일반 과정 4

출발 물질 III: 화합물 308

크로마토그래피 용리액: 석유 에테르 중의 0 내지 2% 에테르

¹H NMR: δ=0.06(m, 12H), 0.09(s, 9H), 0.49(s, 3H), 0.79(t, 6H), 0.80(d, 3H), 0.87(s, 18H), 1.17(t, 3H), 1.44(q, 4H), 1.07-2.10(m, 22H), 2.21(dd, 1H), 2.44(dd, 1H), 2.83(m, 1H), 3.22(m, 1H), 3.47(m, 2H), 4.18(m, 1H), 4.36(m, 1H), 4.86(m, 1H), 5.17(m, 1H), 6.01(d, 1H), 6.23(d, 1H).

제조예 22: 화합물 310

방법: 일반 과정 2

출발 물질 II: 화합물 203

알킬화제 R³Z: 에틸 브로마이드

크로마토그래피 용리액: 석유 에테르 중의 0 내지 5% 에테르

¹³C NMR: 153.4, 143.3, 135.1, 121.6, 116.1, 106.4, 82.6, 73.8, 70.1, 67.0, 64.2, 55.6, 50.7, 46.1, 44.9, 43.8, 39.2, 36.4, 35.0, 31.1, 29.7, 28.6, 28.9, 25.7, 25.6, 25.0, 23.2, 22.1, 21.1, 18.1, 17.9, 15.6, 12.8, 12.7, 2.4, -4.9, -5.0, -5.1, -5.1.

제조예 23: 화합물 311

방법: 일반 과정 2

출발 물질 II: WO 제91/00271호의 화합물 114j

알킬화제 R³Z: 메틸 요오다이드

크로마토그래피 용리액: 석유 에테르 중의 0 내지 20% 에테르

¹³C NMR: 153.4, 143.2, 135.1, 121.6, 116.2, 106.4, 83.4, 73.8, 70.1, 67.0, 56.4, 55.8, 51.2, 45.9, 44.8, 43.8, 39.6, 36.4, 35.4, 30.2, 29.7, 29.6, 28.8, 26.7, 25.8, 25.7, 25.6, 24.5, 23.3, 22.0, 18.1, 17.9, 12.6, 12.3, 2.4, -4.9, -5.0, -5.1, -5.1

제조예 24: 화합물 312

방법: 일반 과정 2

출발 물질 II: WO 제91/00271호의 화합물 114j

알킬화제 R³Z: 에틸 브로마이드

크로마토그래피 용리액: 석유 에테르 중의 0 내지 20% 에테르

¹³C NMR: 153.4, 143.3, 135.1, 121.6, 116.1, 106.4, 82.5, 73.8, 70.1, 67.0, 64.2, 55.7, 50.8, 46.1, 44.8, 43.8, 39.2, 36.4, 35.1, 30.8, 29.7, 29.6, 28.9, 26.9, 25.7, 25.6, 25.1, 24.5, 23.3, 22.1, 18.1, 17.9, 15.6, 12.8, 12.6, 2.4, -4.9, -5.0, -5.1, -5.1

제조예 25: 화합물 314

방법: 일반 과정 2a

출발 물질 II: 화합물 201

알킬화제 R³Z: n- 프로필 브로마이드

크로마토그래피 용리액: 석유 에테르 중의 0 내지 5% 에테르

¹³C NMR: 153.5, 143.3, 135.1, 121.6, 116.1, 106.4, 83.0, 73.8, 70.6, 70.1, 67.0, 55.7, 50.9, 46.1, 43.8, 41.2, 39.4, 36.4, 35.3, 29.8, 29.6, 28.9, 25.7, 25.6, 25.3, 25.2, 23.4, 23.3, 22.1, 18.1, 17.9, 12.6, 10.7, 2.4, -4.9, -5.0, -5.1

제조예 26: 화합물 315

방법: 일반 과정 2

출발 물질 II: 화합물 201

알킬화제 R³Z: 벤질 브로마이드

크로마토그래피 용리액: 석유 에테르 중의 0 내지 5% 에테르

¹³C NMR: 153.4, 143.2, 138.1, 135.1, 128.0, 127.4, 127.0, 121.6, 116.2, 106.4, 82.7, 73.7, 70.4, 70.1, 67.0, 55.7, 51.1, 46.0, 43.8, 41.2, 39.5, 36.4, 35.5, 29.8, 29.6, 28.8, 25.7, 25.6, 25.5, 25.2, 23.2, 22.0, 18.1, 17.9, 12.6, 12.5, 2.4, -4.9, -5.0, -5.1, -5.1

제조예 27: 화합물 410

방법: 일반 과정 4

출발 물질 III: 화합물 310

크로마토그래피 용리액: 석유 에테르 중의 0 내지 5% 에테르

¹³C NMR: 148.1, 140.9, 134.7, 123.0, 117.6, 111.0, 82.7, 73.8, 71.8, 67.3, 64.2, 55.5, 50.7, 46.0, 45.8, 44.9, 44.6, 39.2, 35.0, 31.2, 29.7, 29.6, 28.8, 25.7, 25.6, 25.0, 23.2, 22.0, 21.1, 18.1, 18.0, 15.6, 12.9, 12.6, 2.4, -4.9, -5.0, -5.3

제조예 28: 화합물 411

방법: 일반 과정 4

출발 물질 III: 화합물 311

크로마토그래피 용리액: 석유 에테르 중의 0 내지 5% 에테르

¹³C NMR: 148.1, 140.8, 134.8, 123.0, 117.6, 111.0, 83.4, 73.7, 71.8, 67.3, 56.4, 55.6, 51.2, 45.8, 45,7 44.7, 44.6, 39.7, 35.4, 30.1, 29.7, 29.6, 28.7, 26.7, 25.8, 25.7, 25.6, 24.5, 23.3, 21.9, 18.0, 17.9, 12.5, 12.3, 2.4, -4.9, -5.0, -5.3

제조예 29: 화합물 412

방법: 일반 과정 4

출발 물질 III: 화합물 312

크로마토그래피 용리액: 석유 에테르 중의 0 내지 5% 에테르

¹³C NMR: 148.1, 140.9, 134.7, 123.0, 117.6, 111.0, 82.6, 73.8, 71.8, 67.3, 64.2, 55.5. 50.7, 46.0, 45.8, 44.8, 44.6, 39.3, 35.1, 30.8, 29.7, 29.6, 28.8, 26.9, 25.7, 25.7, 25.6, 25.1, 24.5, 23.2, 22.0, 18.1, 15.6, 12.8, 12.6, 2.4, -4.9, -5.0, -5.3

제조예 30: 화합물 414

방법: 일반 과정 4

출발 물질 III: 화합물 314

크로마토그래피 용리액: 석유 에테르 중의 0 내지 1% 에테르

¹³C NMR: 148.1, 140.9, 134.7, 123.0, 117.6, 111.0, 83.0, 73.8, 71.8, 70.6, 67.3, 55.6, 50.9, 45.9, 45.8, 44.6, 41.2, 41.2, 39.5, 35.3, 29.8, 29.6, 27.5, 25.7, 25.6, 25.3, 25.2, 23.4, 22.4, 20.2, 19.2, 14.1, 12.6, 10.7, 2.4, -4.9, -5.0, -5.3

제조예 31: 화합물 415

방법: 일반 과정 4

출발 물질 III: 화합물 315

크로마토그래피 용리액: 석유 에테르 중의 0 내지 1% 에테르

¹³C NMR: 148.1, 140.8, 139.3, 134.8, 128.0, 127.2, 127.0, 123.0, 117.6, 111.0, 82.7, 73.7, 71.8, 70.4, 67.3, 55.6, 51.1, 45.9, 45.8, 44.6, 41.2, 39.5, 35.5, 29.8, 29.6, 28.7, 25.7, 25.6, 25.5, 25.2, 23.2, 21.9, 18.1, 18.0, 12.6, 12.5, 2.4, -4.8, -4.9, -5.0, -5.3

제조예 32: 화합물 416a

방법: 일반 과정 4

출발 물질 II: 화합물 201

크로마토그래피 용리액: 석유 에테르 중의 0 내지 10% 에테르

¹³C NMR: 148.1, 140.6, 134.9, 122.9, 117.8, 111.0, 73.9, 73.0, 71.9, 67.3, 56.0, 52.3, 45.8, 45.3, 44.6, 41.6, 40.0, 39.8, 29.8, 29.7, 29.6, 28.7, 27.2, 25.7, 25.6, 23.2, 21.8, 18.0, 17.9, 12.2, 11.2, 2.4, -4.9, -5.0, -5.3

제조예 33: 화합물 416

방법: 일반 과정 3

출발 물질 IV: 화합물 416a

아실화제: 페닐 클로로티오노포르메이트(125mg)

염기: 피리딘(0.2ml), 4-디메틸아미노피리딘(115mg)

용매: 디클로로메탄(4ml)

반응 온도: 20℃

반응 시간: 7시간

크로마토그래피 용리액: 석유 에테르 중의 5% 에테르

¹³C NMR: 194.3, 153.1, 148.2, 140.4, 135.0, 129.2, 126.2, 122.9, 121.9, 117.8, 111.0, 89.2, 73.3, 71.8, 67.3, 55.5, 51.3, 45.8, 45.6, 44.6, 40.2, 39.1, 34.9, 29.9, 29.4, 28.7, 25.7, 25.6, 25.4, 24.3, 23.1, 21.9, 18.1, 18.0, 12.6, 12.4, 2.4, -4.9, -5.0, -5.3

제조예 34: 화합물 321

방법: 일반 과정 2

알킬화제 R³Z: 메틸 요오다이드

출발 물질 II: 화합물 221

반응 시간: 15분

크로마토그래피 용리액: 석유 에테르 중의 15% 에테르: PLC

¹H NMR: δ=6.45(d, 1H), 5.83(d, 1H), 4.98(m, 1H), 4.93(m, 1H), 4.53(m, 1H), 4.22(m, 1H), 3.30(s, 3H), 3.24(m, 1H), 2.88(m, 1H), 2.55(dd, 1H), 2.31(m, 1H), 2.08-1.15(m, 18H), 1.22(s, 3H), 1.19(s, 3H), 0.89(s, 9H), 0.86(s, 9H), 0.81(d, 3H), 0.58(s, 3H), 0.10(s, 9H), 0.05(m, 12H)

제조예 35: 화합물 421

방법: 일반 과정 4

출발 물질 III: 화합물 321

크로마토그래피 용리액: 석유 에테르 중의 0 내지 1% 에테르

¹H NMR: δ=6.24(d, 1H), 6.03(d, 1H), 5.18(m, 1H), 4.87(m, 1H), 4.37(m, 1H), 4.19(m, 1H), 3.31(s, 3H), 3.24(m, 1H), 2.83(m, 1H), 2.45(dd, 1H), 2.22(dd, 1H), 2.07-1.00(m, 18H), 1.23(s, 3H), 1.20(s, 3H), 0.88(s, 18H), 0.83(d, 3H), 0.58(s, 3H), 0.11(s, 9H), 0.06(m, 12H)

실시예

실시예 1

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(1-메톡시-4-하이드록시-4-메틸-1-펜틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔; 이성체 A(화합물 101)

방법: 일반 과정 5

출발 물질 IV: 화합물 401

크로마토그래피 용리액: 에틸 아세테이트 중의 50 내지 0% 석유 에테르

¹H NMR: δ=0.52(s, 3H), 0.84(d, 3H), 1.22(s, 3H), 1.23(s, 3H), 1.15-2.10(m, 21H), 2.31(dd, 1H), 2.59(dd, 1H), 2.84(m, 1H), 3.17(m, 1H), 3.34(s, 3H), 4.22(m, 1H), 4.42(m, 1H), 5.00(m, 1H), 5.33(m, 1H), 6.02(d, 1H), 6.37(d, 1H).

실시예 2

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(1-에톡시-4-하이드록시-4-메틸-1-펜틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔; 이성체 A(화합물 102)

방법: 일반 과정 5

출발 물질 IV: 화합물 402

¹H NMR: δ=0.51(s, 3H), 0.85(d, 3H), 1.19(t, 3H), 1.22(s, 3H), 1.23(s, 3H), 1.10-2.10(m, 21H), 2.31(dd, 1H), 2.60(dd, 1H), 2.85(dd, 1H), 3.19(m, 1H), 3.49(m, 2H), 4.23(m, 1H), 4.43(m, 1H), 5.00(m, 1H), 5.33(m, 1H), 6.02(d, 1H), 6.39(d, 1H).

실시예 3

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(4-에틸-4-하이드록시-1-메톡시-1-헥실)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔; 이성체 A(화합물 103)

방법: 일반 과정 5

출발 물질 IV: 화합물 403

¹H NMR: δ=0.52(s, 3H), 0.86(m, 9H), 1.20-2.10(m, 25H), 2.32(dd, 1H), 2.60(dd, 1H), 2.85(m, 1H), 3.16(m, 1H), 3.34(s, 3H), 4.23(m, 1H), 4.43(m, 1H), 5.00(m, 1H), 5.33(m, 1H), 6.02(d, 1H), 6.38(d, 1H).

실시예 4

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(5-하이드록시-1-메톡시-5-메틸-1-헥실)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔; 이성체 A(화합물 104)

방법: 일반 과정 5

출발 물질 IV: 화합물 404

¹H NMR: δ=0.52(s, 3H), 0.83(d, 3H), 1.22(s, 6H), 1.20-2.10(m, 23H), 2.32(dd, 1H), 2.60(dd, 1H), 2.85(m, 1H), 3.20(m, 1H), 3.34(s, 3H), 4.23(m, 1H), 4.43(m, 1H), 5.00(m, 1H), 5.33(m, 1H), 6.02(d, 1H), 6.38(d, 1H).

실시예 5

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(5-에틸-5-하이드록시-1-메톡시-1-헵틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔; 이성체 A(화합물 105)

방법: 일반 과정 5

출발 물질 IV: 화합물 405

¹H NMR: δ=0.52(s, 3H), 0.82(d, 3H), 0.86(t, 6H), 1.46(q, 4H), 1.20-2.15(m, 23H), 2.31(dd, 1H), 2.60(dd, 1H), 2.84(m, 1H), 3.20(m, 1H), 3.33(s, 3H), 4.23(m, 1H), 4.43(m, 1H), 5.00(m, 1H), 5.33(m, 1H), 6.02(d, 1H), 6.38(d, 1H).

실시예 6

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(1-에톡시-5-에틸-5-하이드록시-1-헵틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔; 이성체 A(화합물 106)

방법: 일반 과정 6

출발 물질 IV: 화합물 406

¹H NMR: δ=0.51(s, 3H), 0.83(d, 3H), 0.86(t, 6H), 1.18(t, 3H), 1.46(q, 4H), 1.15-2.15(m, 23H), 2.31(dd, 1H), 2.60(dd, 1H), 2.85(m, 1H), 3.23(m, 1H), 3.48(m, 2H), 4.23(m, 1H), 4.43(m, 1H), 5.00(m, 1H), 5.33(m, 1H), 6.02(d, 1H), 6.38(d, 1H).

실시예 7

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(6-에틸-6-하이드록시-1-메톡시-1-옥틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔; 이성체 A(화합물 107)

방법: 일반 과정 6

출발 물질 IV: 화합물 407

¹H NMR: δ=0.52(s, 3H), 0.82(d, 3H), 0.86(t, 6H), 1.46(q, 4H), 1.15-2.10(m, 25H), 2.31(dd, 1H), 2.60(m, 1H), 2.84(m, 1H), 3.21(m, 1H), 3.33(s, 3H), 4.23(m, 1H), 4.43(m, 1H), 5.00(m, 1H), 5.33(m, 1H), 6.02(d, 1H), 6.38(d, 1H).

실시예 8

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(1-에톡시-6-에틸-6-하이드록시-1-옥틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔; 이성체 A(화합물 108)

방법: 일반 과정 6

출발 물질 IV: 화합물 408

¹H NMR: δ=0.51(s, 3H), 0.82(d, 3H), 0.85(t, 6H), 1.18(t, 3H), 1.46(q, 4H), 1.10-2.10(m, 25H), 2.31(dd, 1H), 2.60(dd, 1H), 2.84(m, 1H), 3.22(m, 1H), 3.47(q, 2H), 4.23(m, 1H), 4.43(m, 1H), 5.00(m, 1H), 5.33(m, 1H), 6.02(d, 1H), 6.38(d, 1H).

실시예 9

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(1-에톡시-5-하이드록시-5-메틸-1-헥틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔; 이성체 A(화합물 110)

방법: 일반 과정 5

출발 물질 IV: 화합물 410

¹³C NMR: 147.7, 143.0, 133.2, 124.8, 117.0, 111.7, 83.1, 71.0, 70.7, 66.7, 64.5, 55.7, 50.6, 46.4, 45.2, 44.1, 42.9, 39.2, 34.9, 31.4, 29.4, 29.2, 29.1, 24.9, 23.5, 22.3, 21.3, 15.8, 13.2, 12.9

실시예 10

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(6-하이드록시-1-메톡시-6-메틸-1-헵틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔; 이성체 A(화합물 111)

방법: 일반 과정 5

출발 물질 IV: 화합물 411

¹³C NMR: 147.7, 143.1, 133.0, 124.9, 117.0, 111.8, 83.9, 71.0, 70.8, 66.8, 56.7, 55.8, 51.2, 46.1, 45.3, 44.0, 42.9, 39.6, 35.4, 30.3, 29.3, 29.2, 29.1, 27.0, 25.8, 24.7, 23.5, 22.2, 12.8, 12.6

실시예 11

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(1-에톡시-6-하이드록시-6-메틸-1-헵틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔; 이성체 A(화합물 112)

방법: 일반 과정 5

출발 물질 IV: 화합물 412

¹H NMR: δ=6.38(d, 1H), 6.01(d, 1H), 5.33(m, 1H), 5.00(m, 1H), 4.43(m, 1H), 4.23(m, 1H), 3.48(q, 2H), 3.22(m, 1H), 2.84(dd, 1H), 2.60(dd, 1H), 2.32(dd, 1H), 2.08-1.09(m, 25H), 1.21(s, 6H), 1.18(t, 3H), 0.82(d, 3H), 0.51(s, 3H)

실시예 12

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(4-하이드록시-4-메틸-1-n-프로폭시-1-펜틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔; 이성체 A(화합물 114)

방법: 일반 과정 5

출발 물질 IV: 화합물 414

¹H NMR: δ=6.39(d, 1H), 6.02(d, 1H), 5.33(m, 1H), 5.00(m, 1H), 4.43(m, 1H), 4.23(m, 1H), 3.38(m, 2H), 3.19(m, 1H), 2.84(dd, 1H), 2.60(dd, 1H), 2.32(dd, 1H), 2.10-1.13(m, 23H), 1.22(s, 6H), 0.92(t, 3H), 0.85(d, 3H), 0.51(s, 3H)

실시예 13

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(1-벤질옥시-4-하이드록시-4-메틸-1-펜틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔; 이성체 A(화합물 115)

방법: 일반 과정 5

출발 물질 IV: 화합물 415

¹H NMR: δ=7.41-7.23(m, 5H), 6.38(d, 1H), 6.02(d, 1H), 5.33(m, 1H), 5.00(m, 1H), 4.53(m, 2H), 4.43(m, 1H), 4.23(m, 1H), 3.42(m, 1H), 2.83(dd, 1H), 2.60(dd, 1H), 2.31(dd, 1H), 2.11-1.13(m, 21H), 1.22(s, 6H), 0.90(d, 3H), 0.53(s, 3H)

실시예 14

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(4-하이드록시-4-메틸-1-펜옥시티오카보닐옥시-1-펜틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔; 이성체 A(화합물 116)

방법: 일반 과정 6

출발 물질 IV: 화합물 416

¹H NMR: δ=7.42(t, 2H), 7.29(t, 1H), 7.08(d, 2H), 6.39(d, 1H), 6.03(d, 1H), 5.34(t, 1H), 5.24(m, 1H), 5.01(m, 1H), 4.44(m, 1H), 4.24(m, 1H), 2.85(dd, 1H), 2.61(dd, 1H), 2.32(dd, 1H), 2.15-1.20(m, 21H), 1.26(s, 6H), 0.97(d, 3H), 0.54(s, 3H)

실시예 15

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(1-메톡시-4-하이드록시-4-메틸-1-펜틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔; 이성체 B(화합물 121)

방법: 일반 과정 5

출발 물질 IV: 화합물 421

¹H NMR: δ=6.38(d, 1H), 6.03(d, 1H), 5.34(m, 1H), 5.00(m, 1H), 4.44(m, 1H), 4.24(m, 1H), 3.32(s, 3H), 3.30(m, 1H), 2.84(m, 1H), 2.61(dd, 1H), 2.32(dd, 1H), 2.16(s, 1H), 2.09-1.11(m, 20H), 1.22(s, 3H), 1.21(s, 3H), 0.82(d, 3H), 0.60(s, 3H)

실시예 16

화합물 101을 함유하는 캡슐

화합물 101을 아라키스 오일에 용해시켜 최종 농도를 화합물 101 1μg/오일 ml로 했다. 젤라틴 10중량부, 글리세린 5중량부, 칼륨 소르베이트 0.08중량부 및 증류수 14중량부를 가열하면서 함께 혼합하여 연질 젤라틴 캡슐을 형성시켰다. 이어서, 각각의 캡슐이 화합물 101을 0.1μg 함유하도록 캡슐을 오일 용액 중의 화합물 101 100μg으로 각각 채웠다.

실시예 17

화합물 102를 함유하는 피부 크림

아몬드 오일 1g에 화합물 102 0.05mg을 용해시켰다. 당해 용액에 미네랄 오일 40g과 자기 유화성 밀납 20g을 가했다. 혼합물을 가열하여 액화시켰다. 뜨거운 물 40ml를 첨가한 다음, 혼합물을 잘 교반했다. 생성된 크림은 화합물 102를 크림 1g당 약 0.5μg 함유한다.

다음의 과학 문헌과 참고 자료가 본원 전체에 걸쳐 인용되고 있으며, 각각의 문헌 또는 자료의 전체 내용은 본 명세서에 참고로 기재되어 있다.

과학 문헌과 참고 자료

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Claims

다음 화학식 I의 화합물.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

X는 수소 또는 하이드록시이고,

R¹ 및 R²는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 C₁-C₃ 알킬 라디칼이거나,

R¹ 및 R²는 그룹 X를 갖는 탄소원자와 함께 C₃-C₆ 카보사이클릭 환을 형성할 수 있고,

R³은 C₁-C₃ 알킬 라디칼, 아릴 또는 아르알킬 라디칼 또는 YR⁴(여기서, Y는 -CO-S-, -CS-O- 또는 -CS-S- 라디칼이고, R⁴는 C₁-C₃ 알킬 라디칼 또는 아릴 또는 아르알킬 라디칼이다)이고,

Q는 (CH₂)_n(여기서, n은 1 내지 4이다)이고,

R¹, R² 및 Q는 서로 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 불소원자로 치환될 수 있다.
제1항에 있어서, Q가 (CH₂)_n(여기서, n은 2 또는 3이다)이고, X가 하이드록시이며, R¹ 및 R²가 메틸 또는 에틸이고, R³이 메틸 또는 에틸인 화합물.
제1항에 따르는 화합물의 부분입체이성체 또는 이러한 부분입체이성체의 혼합물.
C-22에서“R”배열을 갖는 제3항에 따르는 화합물의 부분입체이성체.
제1항에 있어서,

1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(1-메톡시-4-하이드록시-4-메틸-1-펜틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔; 이성체 A, 또는 1(S),3(R)-디하이드록시-20(R)-(1-에톡시-4-하이드록시-4-메틸-1-펜틸)-9,10-세코-프레그나-5(Z),7(E),10(19)-트리엔; 이성체 A인 화합물.
(a) 1(S),3(R)-비스-3급-부틸디메틸실릴옥시-20(R)-포르밀-9,10-세코-프레그나-5(E),7(E),10(19)-트리엔을 유기 금속성 시약 R-Met-Hal 또는 R-Met[여기서, Met는 적합한 금속(예:마그네슘 또는 리튬)이고, Hal은 염소, 브롬 또는 요오드이며, R은 -Q-CR¹R²-X¹｛여기서, X¹은 수소, 하이드록시 또는 OR⁵(여기서, R⁵는 알코올 보호 그룹이다)이고, R¹, R² 및 Q는 위에서 정의한 바와 같다｝이다]과 반응시켜 두 가지 C-22 에피머 IIA 및 IIB의 혼합물을 형성시키고, 에피머를 분리시킨 다음,

(b) 단계(a)의 화학식 IIA 또는 IIB의 화합물을 상응하는 화합물 IIIA 또는 IIIB(여기서, R 및 R³은 위에서 정의한 바와 같다)로 알킬화시키거나, 상응하는 화합물 IIIA 또는 IIIB[여기서, R³은 YR⁴(여기서, Y 및 R⁴는 제1항에서 정의한 바와 같다)이다]로 아실화시키고,

(c) 단계(b)의 화학식 IIIA 또는 IIIB의 화합물을 안트라센을 포함하는 삼중선 감작제의 존재하에 UV 광선을 사용하여 상응하는 화합물 IVA 또는 IVB(여기서, R 및 R³은 위에서 정의한 바와 같다)로 이성체화한 다음,

(d) 화학식 IVA 또는 IVB의 화합물을 화학식 I의 상응하는 화합물로 탈보호시켜 제1항의 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
제6항에 있어서, 단계(b)와 단계(c)가 반대 순서로 수행되는 방법.
제6항에 있어서, 단계(c)와 단계(d)가 반대 순서로 수행되는 방법.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 하나 이상의 약제학적 유효량을 약제학적으로 허용되는 비독성 담체 및/또는 보조제와 함께 함유하는, 건선 (乾癬), 기타 각질화 질환, HIV 관련 피부병, 창상 치료, 피부 암과 같은 암을 포함하는 비정상적인 세포 분화 및/또는 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 다수의 질환; 및 숙주 대 이식편, 이식편 대 숙주 반응과 이식 거부반응, 및 원판상 및 전신성 낭창 홍반, 당뇨병, 및 심상성 공피증 및 심상성 천포창과 같은 자가면역 형태의 만성 피부병을 포함하는 자가면역 질환, 및 류마티스 관절염 및 천식을 포함하는 염증성 질환과 같은 면역계 질환 또는 면역계 불균형 뿐만 아니라, 부갑상선 기능항진증, 특히 신기능부전과 관련된 속발성 부갑상선 기능항진증, 인식 손상, 알쯔하이머 질환과 같은 노인성 치매, 기타 신경퇴행성 질환, 고혈압, 좌창, 탈모증, 스테로이드로 유발된 피부 수축을 포함하는 피부 수축 및 광 노화를 포함하는 피부 노화를 포함하는 다수의 기타 질환을 예방하고 치료할 뿐만 아니라, 골형성을 촉진시키고 골다공증과 골연화증을 예방하고 치료하기 위한 약제학적 조성물.
제9항에 있어서, 화학식 I의 화합물을 0.1ppm 내지 0.1중량%의 단위 투여량으로 함유하는 단위 투여량 형태의 약제학적 조성물.