DE69633106T2 - Dermatologische Anwendung von Vitamin D-Derivaten - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Vitamin D-Derivaten der Formel I
    Figure 00010001
    wobei
    X =CH2 oder H,H ist;
    Y eine Gruppe -CH(CH3)-(A)n-C(O)-OR1 (a)
    -CH(CH3)-CH2-O-C(O)-R2 (b) oder
    -C(O)-OR1 (c) ist;
    A -CH=CH- oder CH2-CH2- ist;
    R1 niederes Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylmethyl, -CH2R3 oder -CH2-CH2R3 ist;
    R2 niederes Alkyl, Cycloalkyl oder R3 ist;
    R3 Hydroxy-niederes Alkyl, Hydroxy-Cycloalkyl oder Trifluormethyl-Hydroxy-niederes Alkyl ist; wobei niederes Alkyl für 1–5 Kohlenstoffatome steht;
    n 0 oder 1 ist;
    und die gepunktete Bindung in dem fünfgliedrigen Ring optional ist;
    bei der Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen zur Behandlung dermatologischer Erkrankungen, insbesondere Keratinisierungsstörungen wie z. B. Psoriasis, wie auch Akne und lichtgeschädigter Haut; sowie die Verwendung der Verbindungen der Formel I bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung der vorstehend erwähnten Erkrankungen.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin neue Vitamin D-Derivate der oben angegebenen Formel I, wobei X, Y, A, R1, R2, R3 und n die oben angegebene Bedeutung haben; unter dem Vorbehalt, dass X H,H ist, wenn Y eine Gruppe
    -CH(CH3)-CH2-OC(O)-C(OH)(CH3)2 ist und die gepunktete Bindung in dem fünfgliedrigen Ring fehlt; ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine Verbindung der Formel I enthalten, wobei X, Y, A, R1, R2, R3 und n die oben angegebene Bedeutung haben; unter dem Vorbehalt, dass X H,H ist, wenn Y eine Gruppe -CH(CH3)-CH2-OC(O)-C(OH)(CH3)2 ist und die gepunktete Bindung in dem fünfgliedrigen Ring fehlt.
  • Der Ausdruck „nieder(es)", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet vorzugsweise Gruppen, die 1–5 Kohlenstoffatome enthalten, wie z. B. Methyl, Ethyl, Isopropyl, Isobutyl, tert.-Butyl und 3-Pentyl. Cycloalkylgruppen können monozyklisch wie z. B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl oder bicyclisch wie z. B. 6.6-Dimethylbicyclo[3.3.1]hept-2-yl sein. Beispiele für Hydroxyniederalkylgruppen sind 2-Hydroxy-2-propyl, 2-Hydroxy-2-methylbutyl und 3-Hydroxy-3-methylbutyl. Beispiele für Hydroxycycloalkyl sind 1-Hydroxycyclopentyl, 1-Hydroxycyclohexyl und 1-Hydroxycycloheptyl. Eine Trifluormethylhydroxyniederalkyl-Gruppe ist z. B. 2-Hydroxy-2-trifluorpropyl.
  • In den hierin angegebenen Strukturformeln bezeichnet eine durchbrochene Bindung (HO
    Figure 00020001
    ), dass sich der Substituent unterhalb der Papierebene befindet, und eine keilförmige Bindung (
    Figure 00020002
    OH) bezeichnet, dass sich der Substituent oberhalb der Papierebene befindet. Bei Verbindungen der Formel I, bei welchen die gepunktete Bindung in dem fünfgliedrigen Ring fehlt, liegt Y oberhalb der Papierebene (
    Figure 00020003
    Y). Bei den Verbindungen der Formel I, bei welchen Y eine Gruppe (a) oder (b) ist, kann das Kohlenstoffatom 20 (dasjenige, welches zu dem Ringkohlenstoffatom benachbart ist) eine R- oder S-Konfiguration aufweisen.
  • Gemäß dieser Erfindung können die neuen Verbindungen der Formel I durch ein Verfahren hergestellt werden, welches das Entfernen der Hydroxyschutzgruppen aus einer Verbindung der Formel II
    Figure 00020004
    umfasst, wobei Z eine Schutzgruppe ist und Y' eine Gruppe Y ist, bei welcher jegliche darin enthaltenen Hydroxygruppen geschützt sind,
    unter dem Vorbehalt, dass die Herstellung von Verbindungen, bei welchen X =CH2 ist, wenn Y eine Gruppe -CH(CH3)-CH2-OC(O)-C(OH)(CH3)2 ist und die gepunktete Bindung in dem fünfgliedrigen Ring fehlt, ausgeschlossen ist.
  • Die Schutzgruppen Z können irgendeine herkömmliche Hydroxyschutzgruppe sein. Beispiele für solche Gruppen sind Silyletherschutzgruppen wie z. B. tert.-Butyldimethylsilanyl. Ein anderes Beispiel für eine Hydroxyschutzgruppe ist Tetrahydropyranyl. Die Entfernung der Hydroxyschutzgruppen Z kann auf eine an sich für die Entfernung solcher Gruppen bekannte Weise durchgeführt werden. Beispielsweise können Silylether- und Tetrahydropyranylgruppen durch Behandlung mit sauren Reagenzien wie z. B. Fluorwasserstoff oder Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran entfernt werden.
  • Die Verbindungen der Formel II können erhalten werden, indem eine Verbindung der Formel III
    Figure 00030001
    mit einer Verbindung der Formel IV
    Figure 00030002
    umgesetzt wird oder indem eine Verbindung der Formel V
    Figure 00040001
    mit einer Säure der Formel R2COOH oder einem reaktiven Derivat von dieser verestert wird, wobei in den obigen Formeln Ph Phenyl ist und Y', X und Z wie früher definiert sind.
  • Die Reaktion einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV kann unter den herkömmlichen Bedingungen einer Wittig-Reaktion, z. B. in Gegenwart einer Base, z. B. Butyllithium, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie z. B. Tetrahydrofuran durchgeführt werden. Die Veresterung einer Verbindung der Formel V wird geeigneterweise durchgeführt, indem die Verbindung der Formel V mit der passenden Säure in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid oder EDCI oder unter den herkömmlichen Bedingungen einer Mitsunobu-Reaktion umgesetzt wird. Diese Reaktionen wie auch die Herstellung von Vorläufern der Verbindungen der Formel II wird im Detail in den Beispielen A bis S beschrieben. Mit einer geeigneten Auswahl der Ausgangsmaterialien können die in den Beispielen A bis S angegebenen Verfahren ebenfalls auf die Herstellung von Verbindungen der Formel II und deren Vorläufern, die im folgenden nicht explizit beschrieben werden, angewendet werden.
  • Beispiel A: 1-Ethinylcyclopentanol (25,0 g; 227 mmol) und 2,6-Lutidin (29,2 g; 272 mmol) wurden in trockenem Dichlormethan (250 ml) gelöst; eine Lösung von TES-Triflat (56 ml; 249 mmol) in trockenem Dichlormethan (50 ml) wurde tropfenweise zu der gerührten Reaktionsmischung bei –78°C zugegeben; nach vollständiger Zugabe wurde das Rühren für eine Stunde fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C aufwärmen gelassen; 0,5 M Zitronensäure (250 ml) wurde zugegeben, und das Rühren wurde für 30 min fortgesetzt; die organische Schicht wurde abgetrennt, mit halbgesätt. wässr. NaCl (100 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet; nach Filtration wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt; das rohe Pro dukt wurde durch Destillation gereinigt. 1-Ethinyl-1-triethylsilanyloxy-cyclopentan (A1) wurde als farbloses Öl erhalten; Sdp.: 52°C (0,08 mbar).
  • Analog wurden erhalten
    A2: 1-Ethinyl-1-triethylsilanyloxy-cyclohexan als ein farbloses Öl aus 1-Ethinyl-1-hydroxy-cyclohexan, Sdp. (0,03 mbar): 78°C (Kugelrohr);
    A3: 1-Ethinyl-1-triethylsilanyloxy-cycloheptan als ein farbloses Öl aus 1-Ethinyl-1-hydroxy-cycloheptan, Sdp. (0,03 mbar): 73°C (Kugelrohr).
  • Beispiel B: Lindlar-Katalysator (250 mg) wurde in Hexan (40 ml) und Pyridin (0,25 ml) für 30 min vorhydriert; nach Zugabe von 1-Ethinyl-1-triethylsilanyloxy-cyclopentan (11,22 g; 50,0 mmol) gelöst in Hexan (80 ml) wurde die Hydrierung bei Umgebungstemperatur und Normaldruck fortgesetzt, bis die Aufnahme von Wasserstoff aufhörte; der Katalysator wurde durch Filtration über einen Stopfen aus neutralem Aluminiumoxid (act. 3) entfernt; nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das Rohprodukt durch Destillation gereinigt. 1-Vinyl-1-triethylsilanyloxy-cyclopentan (B1) wurde als ein farbloses Öl erhalten; Sdp.: 100°C (0,2 mbar), Kugelrohr.
  • Analog wurden erhalten
    B2: 1-Vinyl-1-triethylsilanyloxy-cyclohexan als ein farbloses Öl aus 1-Ethinyl-1-triethylsilanyloxy-cyclohexan, Sdp. (0,05 mbar): 100°C (Kugelrohr);
    B3: 1-Vinyl-1-triethylsilanyloxy-cycloheptan als ein farbloses Öl aus 1-Ethinyl-1-triethylsilanyloxy-cycloheptan, Sdp. (0,07 mbar): 100°C (Kugelrohr).
  • Beispiel C: 1-Vinyl-1-triethylsilanyloxy-cyclopentan (9,06 g; 40,0 mmol) wurde bei –78°C in einer Mischung von Dichlormethan (180 ml) und Methanol (20 ml) ozonisiert; Dimethylsulfid (8,0 ml) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur aufwärmen gelassen. Nach Extraktion mit halbgesätt. wässr. NaCl (200 ml) wurde die organische Schicht über MgSO4 getrocknet; nach Filtration wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt; das restliche Öl wurde mit tert.-BuOMe (200 ml) verdünnt, und DIBAL-H (1 M Lösung in Hexan; 44,0 ml; 44,0 mmol) wurde tropfenweise unter Rühren bei 0°C zugegeben; nach einer Stunde wurde die Reaktionsmischung durch tropfenweise Zugabe von 2-Propanol (8,0 ml), Wasser (8,0 ml) und 0,5 M Zitronensäure (80 ml) bei 0°C hydrolysiert; das Rühren wurde bei Umgebungstemperatur für eine Stunde fortgesetzt. Die organische Schicht wurde entfernt, mit gesätt. wässr. NaCl (100 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet; nach Filtration wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt; das Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt (Hexan : tert.-BuOMe – 4 : 1). (1-Triethylsilanyloxy-cyclopentyl)-methanol (C1) wurde als ein farbloses Öl erhalten.
  • Analog wurden erhalten
    C2: (1-Triethylsilanyloxy-cyclohexyl)-methanol als ein farbloses Öl aus 1-Vinyl-1-triethylsilanyloxy-cyclohexan;
    C3: (1-Triethylsilanyloxy-cycloheptyl)-methanol als ein farbloses Öl aus 1-Vinyl-1-triethylsilanyloxy-cycloheptan.
  • Beispiel D: 1-Vinyl-1-triethylsilanyloxy-cyclopentan (9,06 g; 40,0 mmol) wurde in trockenem THF (100 ml) gelöst; bei 0°C wurde Boran (1 M in THF; 40,0 ml; 40,0 mmol) tropfenweise zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde für eine Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Bei 0°C wurde tropfenweise Wasser (50 ml) zugegeben, worauf NaBO3·4H2O (7,69 g; 50,0 mmol) folgte, und die Mischung wurde für weitere 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt; nach Filtration wurde die organische Schicht entfernt und in vacuo konzentriert; die wässr. Schicht wurde mit tert.-BuOMe (2 × 50 ml) extrahiert; alle organischen Schichten wurden vereinigt, mit gesätt. wässr. NaCl (50 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt, das Rohprodukt wurde auf Kieselgel chromatographiert (Hexan : Ethylacetat – 4 : 1). 2-(1-Triethylsilanyloxy-cyclopentyl)-ethanol (D1) wurde als farbloses Öl erhalten.
  • Analog wurden erhalten
    D2: 2-(1-Triethylsilanyloxy-cyclohexyl)-ethanol als ein farbloses Öl aus 1-Vinyl-1-triethylsilanyloxy-cyclohexan;
    D3: 2-(1-Triethylsilanyloxy-cycloheptyl)-ethanol als ein farbloses Öl aus 1-Vinyl-1-triethylsilanyloxy-cycloheptan.
  • Beispiel E: 547 mg (1,76 mmol) (1S,3aR,4S,7aR)-4-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-7a-methyl-octahydroinden-1-yl]-ethanon in 5 ml trockenem THF wurden langsam bei –78°C zu einer Lösung von Lithiumdiisopropylamin (1,94 mmol) in 5 ml THT zugegeben. Nach 1 Stunde bei dieser Temperatur wurde die Lösung mit einem Überschuss an Trimethylsilylchlorid (5,28 mmol) abgeschreckt und bis zur Trockenheit verdampft. Der Rückstand wurde in 10 ml Ethanol gelöst und einer Ozonolyse unterzogen, bis eine blaue Farbe bestehen blieb. Überschüssiges Ozon wurde mit Argon entfernt, und die resultierende Lösung wurde zu einer Suspension von 669 mg (17,6 mmol) Natriumborhydrid in 10 ml Ethanol bei –30°C zugegeben. Nach Rühren für 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Wasser hydrolysiert, das Ethanol wurde in vacuo entfernt, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 0,5 N wässriger Zitronensäurelösung, Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Eine Chromatographie auf Kieselgel (Elutionsmittel n-Hexan/Ethylacetat, 4 : 1) lieferte 516 mg (39%) reine (1S,3aR,4S,7aS)-4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-7a-methyl-octahydroinden-1-carbonsäure als einen farblosen Feststoff.
  • Beispiel F: 144 mg (0,218 mmol) 2,2-Dimethyl-propionsäure-(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-ylester wurden in trockenem Toluol (3 ml) gelöst und auf –78°C abgekühlt. Dibal (0,55 ml einer 1,2 M Lösung in Toluol; 0,65 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 0°C erreichen gelassen und wurde dann mit Methanol (0,5 ml) abgeschreckt. Eine 2 M wässrige Kaliumnatriumtartratlösung (2 ml) wurde zugegeben und gerührt, bis es eine klare Phasentrennung gab. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels und eine Säulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan/Ethylacetat 8/2) des Rückstands lieferten 108 mg (86%) (5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-ol als einen farblosen Schaum.
  • Beispiel G: 1,43 g (4,58 mmol) of (S)-1-[(1S,3aR,4S,7aR)-4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-7a-methyl-octahydroinden-1-yl]-ethanol wurden in 15 ml Pyridin gelöst und auf 0°C abgekühlt. 420 μl POCl3 wurden langsam zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann in einen Puffer bei pH 4 gegossen, mit n-Hexan extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: n-Hexan), was 516 mg (39%) (E)-(3aR,4S,7aS)-4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-1-ethyliden-7a-methyl-netahydroinden (E)-(3aR,4S,7aS)-4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-1-ethyliden-7a-methyi-octahydroinden als ein farbloses Öl ergab.
  • Beispiel H: 1740 mg (S)-2-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-7a-methyl-octahydroinden-1-yl]-propan-1-al wurden in wasserfreiem THF (35 ml) gelöst. DBN (640 ml; 5,36 mmol) wurde zugegeben, und die Mischung wurde für vier Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde nach Abkühlen in kalte Zitronensäurelösung gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte ein rohes farbloses Öl (ungefähr eine 1 : 1-Mischung bei C(20)).
  • Die rohe Mischung wurde dann in Isopropanol (40 ml) gelöst, auf 0°C abgekühlt, und NaBH4 (232 mg; 6,13 mmol) wurde zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt, und das Rühren wurde für eine halbe Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in kalte Salzlösung gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, über Na2SO4 getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte ein farbloses Öl. Eine HPLC-Chromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan/Ethylacetat 85 : 15) erlaubte die Trennung von beiden Diastereomeren, was 887 mg (50,7%) des gewünschten (R)-2-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-7a-methyl-octahydroinden-1-yl]-propan-1-ol als ein farbloses Öl lieferte.
  • Beispiel I: 174 mg (0,59 mmol) (E)-(3aR,4S,7aS)-4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-1-ethyliden-7a-methyl-octahydroinden und 17,7 mg (0,59 mmol) Paraformaldehyd wurden in 2 ml Toluol bei 0°C gelöst und mit 0,59 mmol Dimethylaluminiumchlorid behandelt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann in pH 4-Puffer gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockenheit verdampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel Hexan/Ethylacetat, 4 : 1), was (R)-2[(3aR,4S,7aS)-4-(tert-Butyldimethyl-silanyloxy)-7a-methyl-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-3H-inden-1-yl]-propan-1-ol als ein farbloses Öl lieferte.
  • Beispiel J: 198 mg (0,606 mmol) (R)-2-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-7a-methyl-octahydroinden-1-yl]-propan-1-ol wurden in Pyridin (3 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. DMAP (18,5 mg; 0,152 mmol) wurde zugegeben, worauf eine langsame Zugabe von Pivaloylchlorid (97 ml; 0,79 mmol) folgte. Die Mischung wurde für eine halbe Stunde bei 0°C und eine halbe Stunde bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Die Reaktionsmischung wurde in eine kalte wässrige HCl (25%)-Lösung gegossen. Die Extraktion mit Ether, Waschen mit Salzlösung, Trocknen über Na2SO4 und Entfernung des Lösungsmittels ergaben ein dunkles Öl, welches durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (Elutionsmittel: n-Hexan/Ethylacetat 97 : 3) gereinigt wurde, was 215 mg (86,3%) 2,2-Dimethyl-propionsäure-(R)-2-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-7a-methyl-octahydroinden-1-yl]-propylester (J1) als ein gelbes Öl lieferte.
  • Analog wurden erhalten
    J2: 2-Hydroxy-2-methyl-propionsäure-(R)-2-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-7a-methyl-octahydroinden-1-yl]-propylester als ein gelbes Öl aus (R)-2-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-7a-methyl-octahydroinden-1-yl]-propan-1-ol;
    J3: 2-Hydroxy-2-methyl-propionsäure-(S)-2-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-7a-methyl-octahydroinden-1-yl]-propylester als ein gelbes Öl aus (S)-2-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-7a-methyl-octahydroinden-1-yl]-propan-1-ol.
  • Beispiel K: 200 mg (0,612 mmol) (S)-2-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-7a-methyl-octahydroinden-1-yl]-propan-1-ol wurden in THF (2 ml) gelöst. PPh3 (169 mg; 0,643 mmol) wurde zugegeben und die Mischung auf 0°C abgekühlt. Zu diesem wurde eine Lösung von DEAD (95 mg; 0,612 mmol) und 2-Hydroxyisobuttersäure (64 mg; 0,612 mmol) in THF (2 ml) tropfenweise über eine Kanüle zugegeben. Nach vier Stunden wurde die Reaktionsmischung in kaltes Wasser gegossen, mit Ether extrahiert und über Na2SO4 getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels und eine Kieselgelsäulenchromatographie (Elutionsmittel Hexan/Ethylacetat 85/15) des Rückstands lieferten 232 mg (91%) 2-Hydroxy-2-methyl-propionsäure-(S)-2-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-7a-methyl-octahydroinden-1-yl]-propylester (K1) als ein gelbes Öl.
  • Analog wurde erhalten
    K2: 2-Ethyl-2-hydroxy-buttersäure-(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-7a-methyl-octahydroinden-1-yl]-propylester als ein gelbes Öl aus (S)-2-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-7a-methyl-octahydroinden-1-yl]-propan-1-ol.
  • Beispiel L: 2570 mg (E)-(R)-[(1R,3aR,4S,7aR)]-4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-7a-methyl-octahydroinden-1-yl]pent-2-ensäure-ethylester wurden in absolutem Ethanol (50 ml) gelöst. 245 mg 10% Palladium auf kohlenstoff wurden zugegeben, die Lösung wurde entgast und über Nacht unter einer Atmosphäre von 1 atm Wasserstoff gehalten. Die Lösung wurde über ein Kieselgelkissen filtriert, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Es wurden 2188 mg (84,7%) (R)-[(1R,3aR,4S,7aR)]-4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-7a-methyl-indan-1-yl]-pentansäure-ethylester als ein farbloses Öl erhalten, welches rein genug war, um im nächsten Schritt verwendet zu werden.
  • Beispiel M: 490 mg (R)-[(1R,3aR,4S,7aR)]-4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-7a-methyl-indan-1-yl]-pentansäure-ethylester wurden in einer THF/Ethanol-Mischung 1 : 1 (10 ml) gelöst. Eine 4 N wässrige NaOH-Lösung (1 ml; 4 mmol) wurde zugegeben und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann in eine kalte Zitronensäurelösung gegossen. Eine Extraktion mit Ethylacetat, Trocknen über Na2SO4 und die Entfernung des Lösungsmittels ergaben ein Rohprodukt, welches durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan/Isopropanol 9 : 1) gereinigt wurde, was 450 mg (98,8%) reine (R)-[(1R,3aR,4S,7aR)]-4-(tert-Butyl-dimethyl-silanoxy)-7a-methyl-indan-1-yl]-pentansäure lieferte. 150 mg (0,41 mmol) der vorausgehenden Säure wurden in Dichlormethan (5 ml) gelöst; Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) (155 mg; 0,75 mmol); DMAP (11 mg; 0,08 mmol) und Isopropanol (1 ml; 13 mmol) wurden zugegeben, und das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in eine kalte 1 N wässrige HCl-Lösung gegossen. Eine Extraktion mit Ethylacetat, Waschen mit Salzlösung, Trocknen über Na2SO4 und die Entfernung des Lösungsmittels ergaben ein Rohprodukt, welches durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (Elutionsmittel: n-Hexan/Ethylacetat 9 : 1) gereinigt wurde, was 167 mg (quantitative Ausbeute) (R)-[(1R,3aR,4S,7aR)]-4-(tert-Butyl-dimethylsilanyloxy)-7a-methyl-indan-1-yl]pentansäure-isopropylester (M1) als ein farbloses Öl lieferte.
  • Analog wurde erhalten
    M2: (R)-4-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-7a-methyl-octahydroinden-1-yl]-pentansäure-1-ethylpropylester als ein farbloses Öl aus (R)-[(1R,3aR,4S,7aR)]-4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-7a-methyl-indan-1-yl]-pentansäure-ethylester.
  • Beispiel N: (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-Methyl-4-oxo-octahydroinden-1-yl]-propionsäure (560,8 mg; 2,5 mmol) und Dimethylaminopyridin (320,7 mg; 2,63 mmol) wurden in trockenem Dichlormethan (25,0 ml) gelöst; 4-Toluolsulfonylchlorid (476,8 mg; 2,5 mmol) wurde bei 0°C zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde für 3 Stunden gerührt. Dimethylaminopyridin (320,7 mg; 2,63 mmol) und Hydroxymethylcyclopropan (216,3 mg; 3,0 mmol) wurden zugegeben; das Rühren wurde bei 0°C für 15 min fortgesetzt; danach wurde die Reaktionsmischung für 16 Stunden in einem Kühlschrank gelagert. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt; der Rückstand wurde mit tert.-BuOMe (25,0 ml) verdünnt und nacheinander mit 1 M Zitronensäure (10,0 ml), Wasser (10,0 ml) und gesätt. wässr. NaCl (10 ml) extrahiert; die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt, und das Rohprodukt wurde auf Kieselgel chromatographiert (Hexan : Ethylacetat – 85 : 15). (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-Methyl-4-oxo-octahydroinden-1-yl]-propionsäure-cyclopropylmethylester (N1) wurde als ein farbloses Öl erhalten.
  • Analog wurden erhalten
    N2: (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-Methyl-4-oxo-octahydroinden-1-yl]-propionsäure-cyclopentylmethylester als ein farbloses Öl aus (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-Methyl-4-oxo-octahydroinden-1-yl]-propionsäure und Cyclopentylmethanol
    N3: (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-Methyl-4-oxo-octahydroinden-1-yl]-propionsäure-cyclohexylmethylester als ein farbloses Öl aus (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-Methyl-4-oxo-octahydroinden-1-yl]-propionsäure und Cyclohexylmethanol
    N4: (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-Methyl-4-oxo-octahydroinden-1-yl]-propionsäure-(1R,2S,5S)-6,6-dimethyl-bicyclo[3.1.1]hept-2-ylmethylester als ein farbloses Öl aus (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-Methyl-4-oxo-octahydroinden-1-yl]-propionsäure und (–)-trans-Myrtanol
    N5: (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-Methyl-4-oxo-octahydroinden-1-yl]-propionsäure-(1R,2R,5S)-6,6-dimethyl-bicyclo[3.1.1]hept-2-ylmethylester als ein farbloses Öl aus (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-Methyl-4-oxo-octahydroinden-1-yl]-propionsäure und (–)-cis-Myrtanol;
    N6: (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-Methyl-4-oxo-octahydroinden-1-yl]-propionsäure-(1R,5S)-6,6-dimethyl-bicyclo[3.1.1]hept-2-en-2-ylmethylester als ein farbloses Öl aus (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-Methyl-4-oxo-octahydroinden-1-yl]-propionsäure und (–)-Myrtenol;
    N7: (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-Methyl-4-oxo-octahydroinden-1-yl)]-propionsäure-1-triethylsilanyloxy-cyclopentylmethylester als ein farbloses Öl aus (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-Methyl-4-oxo-octahydroinden-1-yl]-propionsäure und (1-Triethylsilanyloxy-cyclopentyl)-methanol;
    N8: (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-Methyl-4-oxo-octahydroinden-1-yl]-propionsäure-1-triethylsilanyloxy-cyclohexylmethylester als ein farbloses Öl aus (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-Methyl-4-oxo-octahydroinden-1-yl]-propionsäure und (1-Triethylsilanyloxy-cyclohexyl)-methanol;
    N9: (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-Methyl-4-oxo-octahydroinden-1-yl]-propionsäure-1-triethylsilanyloxy-cycloheptylmethylester als ein farbloses Öl aus (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-Methyl-4-oxo-octahydroinden-1-yl]-propionsäure und (1-Triethylsilanyloxy-cycloheptyl)-methanol;
    N10: (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-Methyl-4-oxo-octahydroinden-1-yl)]-propionsäure-2-(1-triethylsilanyloxy-cyclopentyl)-ethylester als ein farbloses Öl aus (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-Methyl-4-oxo-octahydroinden-1-yl]-propionsäure und 2-(1-Triethylsilanyloxy-cyclopentyl)-ethanol;
    N11: (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-Methyl-4-oxo-octahydroinden-1-yl]-propionsäure-2-(1-triethylsilanyloxy-cyclohexyl)-ethylester als ein farbloses Öl aus (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-Methyl-4-oxo-octahydroinden-1-yl]-propionsäure und 2-(1-Triethylsilanyloxy-cyclohexyl)-ethanol;
    N12: (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-Methyl-4-oxo-octahydroinden-1-yl]-propionsäure-2-(1-triethylsilanyloxy-cycloheptyl)-ethylester als ein farbloses Öl aus (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-Methyl-4-oxo-octahydroinden-1-yl]-propionsäure und 2-(1-Triethylsilanyloxy-cycloheptyl)-ethanol.
  • Beispiel O: 207 mg 2,2-Dimethyl-propionsäure-(R)-2-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-7a-methyl-octahydroinden-1-yl]-propylester wurde in THF (2,5 ml) gelöst, und konzentrierte wässrige HF (40%) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur zugegeben und über Nacht gerührt. Die Mischung wurde in eine kalte gesättigte Bicarbonatlösung gegossen, mit Ethylacetat extrahiert und über Na2SO4 getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte den entsprechenden Alkohol. Der Alkohol wurde in DMF (5 ml) gelöst, und PDC (285 mg; 0,756 mmol) wurde portionsweise über einen Zeitraum von zehn Minuten zugegeben. Die Reaktion wurde nach einer Stunde bei Raumtemperatur beendet. Die Mischung wurde in kalte Salzlösung gegossen, mit einer 1 : 1-Mischung von Ethylacetat/Hexan extrahiert und über Na2SO4 getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels und eine Säulenchromatographie (Elutionsmittel n-Hexan/Ethylacetat 82 : 18) lieferten 133 mg (89,6%) 2,2-Dimethyl-propionsäure-(R)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-methyl-4-oxo-octahydroinden-1-yl]-propylester als ein gelbes Öl.
  • In Analogie wurden erhalten
    R2: (R)-4-[(1R,3aR,7aR)-7a-Methyl-4-oxo-octahydroinden-1-yl]-pentansäure-isopropylester als ein farbloses Öl aus (R)-4-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-7a-methyl-octahydroinden-1-yl]-pentansäure-isopropylester;
    R3: (R)-4-[(1R,3aR,7aR)-7a-Methyl-4-oxo-octahydroinden-1-yl]-pentansäure-1-ethyl-propylester als ein farbloses Öl aus (R)-4-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-7a-methyl-octahydroinden-1-yl]-pentansäure-1-ethyl-propylester;
    R4: 2,2-Dimethyl-propionsäure-(R)-2-[(3aR,7aS)-7a-methyl-4-oxo-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-3H-inden-1-yl]-propylester aus 2,2-Dimethyl-propionsäure-(R)-2-[(3aR,4S,7aS)-4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-7a-methyl-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-3H-inden-1-yl]-propylester;
    R5: (E)-(R)-4-[(1R,3aR,7aR)-7a-Methyl-4-oxo-octahydroinden-1-yl]-pent-2-ensäure-ethylester als ein gelbes Öl aus (E)-(R)-4-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-7a-methyl-octahydroinden-1-yl]-pent-2-ensäure-ethylester;
    R6: (R)-4-[(1R,3aR,7aR)-7a-Methyl-4-oxo-inden-1-yl]-pentansäure-ethylester als ein farbloses Öl aus (R)-[(1R,3aR,4S,7aR)]-4-(tert-Butyl-dimethylsilanyloxy)-7a-methyl-inden-1-yl]-pentansäure-ethylester.
  • Beispiel P: 107 mg des Ketoalkohols 2-Methyl-2-hydroxy-propionsäure-(R)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-methyl-4-oxo-octahydroinden-1-yl]-propylester wurden in THF (4 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Dann wurden nacheinander Trimethylsilylimidazol (52,9 ml; 0,361 mmol), Imidazol (12,3 mg; 0,18 mmol), Trimethylchlorsilan (22,8 ml; 0,18 mmol) zugegeben und die Mischung für eine halbe Stunde gerührt.
  • Die Reaktionsmischung wurde in kalte Salzlösung gegossen, mit Ether extrahiert und über Na2SO4 getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels und eine Säulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan/Ethylacetat 95/5) des Rückstands lieferten 123 mg 2-Methyl-2-tri-methyl-silanyloxy-propionsäure-(R)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-methyl-4-oxo-octahydroinden-1-yl]-propylester (P1) als ein farbloses Öl.
  • Analog wurden erhalten
    P2: 2-Methyl-2-trimethylsilanyloxy-propionsäure-(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-methyl-4-oxooctahydroinden-1-yl]-propylester als ein farbloses Öl aus 2-Hydroxy-2-methyl-propionsäure-(S)-2-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-7a-methyl-octahydroinden-1-yl]-propylester;
    P3: 2-Ethyl-2-trimethylsilanyloxy-buttersäure-(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-methyl-4-oxo-octahydroinden-1-yl]-propylester als ein farbloses Öl aus 2-Ethyl-2-hydroxy-buttersäure-(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-7a-methyl-octahydroinden-1-yl]-propylester;
    P4: (1S,3aR,7aS)-7a-Methyl-4-oxo-octahydroinden-1-carbonsäure-3-methyl-3-trimethylsilanyloxy-butylester aus (1S,3aR,4S,7aS)-4-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-7a-methyl-octahydroinden-1-carbonsäure-3-hydroxy-3-methyl-butylester
    MS (EI): m/e = 339 (M·+-CH3)
  • Beispiel Q: Gemäß dem Oxidationsschritt, welcher in Beispiel P beschrieben wird, wurde erhalten: 2,2-Dimethyl-propionsäure-(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-methyl-4-oxo-octahydroinden- 1-yl]-propylester als ein gelbes Öl aus 2,2-Dimethyl-propionsäure-(S)-2-[(1R,3aR,4S,7aR)-4-hydroxy-7a-methyl-octahydroinden-1]-yl-propylester.
  • Beispiel R: 62 mg (0,108 mmol) (5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-ol wurden in Dichlormethan (3 ml) gelöst. Dann wurden DCC (33,4 mg; 0,162 mmol), DMAP (2,6 mg; 0,022 mmol) und Isovaleriansäure (23,8 mg; 0,216 mmol) zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan/Ethylacetat 97/3) gereinigt, was 65 mg (91%) 3-Methyl-buttersäure-(5Z,7E)-2-[(1S,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-yl]-propylester (R1) als ein farbloses Öl lieferte.
  • Analog wurden erhalten
    R2: 1 : 1-Mischung von (R)- und (S)-3-Hydroxy-3-trifluormethyl-buttersäure-(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-yl-ester als ein farbloses Öl aus alpha-(2-Amino-5-chlorphenyl)-2-furanmethanimin
    R3: 1 : 1-Mischung von (R)- und (S)-3-Hydroxy-3-methyl-pentansäure-(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-yl-ester als ein farbloses Öl aus alpha-(2-Amino-5-chlorphenyl)-2-furanmethanimin
    R4: 2-Hydroxy-2-methyl-propionsäure-(7E)-(1R,3R,20R)-1,3-bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7,16-trien-21-yl-ester aus (7E)-(1R,3R,20R)-1,3-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7,16-trien-21-ol
  • Beispiel S: [3S-(3alpha,5beta,Z)]-2-[2-[3,5-Bis-[[(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl]oxy]cyclohexyliden]ethyl]diphenylphosphinoxid (456,7 mg; 0,8 mmol) wurde in trockenem THF (5,0 ml) gelöst, n-BuLi (~1,6 M Lösung in Hexan: 0,5 ml) wurde bei –78°C zugegeben, und die Mischung wurde für 30 min gerührt; eine Lösung von (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-Methyl-4-oxo-octahydroinden-1-yl]-propionsäure-cyclopropylmethylester (111,4 mg; 0,4 mmol) in trockenem THF (1,0 ml) wurde zugegeben, und das Rühren wurde bei –78°C für weitere zwei Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur aufwärmen gelassen, 0,1 M Zitronensäure (10,0 ml) und gesätt. wässr. NaCl (5,0 ml) wurden zugegeben; das Rühren wurde für 15 min fortgesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und in vacuo konzentriert; die wässr. Schicht wurde mit t-BuOMe (3 × 5 ml) extrahiert; alle organischen Schichten wurden vereinigt, mit gesätt. wässr. NaCl (5,0 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt, und das Rohprodukt wurde auf Kieselgel (Hexan : t-BuOMe – 90 : 10) chromatographiert. (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-säure-cyclopropylmethylester (S1) wurde als ein farbloses Öl erhalten.
  • Analog wurden erhalten
    S2: (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-säure-cyclopentylmethylester als ein farbloses Öl aus (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-Methyl-4-oxo-octahydroinden-1-yl]-propionsäure-cyclopentylmethylester und [3S-(3alpha,5beta, Z)]-2-[2-[3,5-Bis-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]cyclohexyliden]ethyl]diphenylphosphinoxid;
    S3: (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-säure-cyclohexylmethylester als ein farbloses Öl aus (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-Methyl-4-oxo-octahydroinden-1-yl]-propionsäure-cyclohexylmethylester und [3S-(3alpha,5beta, Z)]-2-[2-[3,5-Bis-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]cyclohexyliden]ethyl]diphenylphosphinoxid;
    S4: (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-säure-(1S,2S,5S)-6,6-dimethyl-bicyclo[3.1.1]hept-2-ylmethylester als ein farbloses Öl aus (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-Methyl-4-oxo-octahydroinden-1-yl]-propionsäure-(1R,2S,5S)-6,6-dimethyl-bicyclo[3.1.1]hept-2-ylmethylester und [3S-(3alpha,5beta,Z)]-2-[2-[3,5-Bis-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]cyclohexyliden]ethyl]-diphenylphosphinoxid;
    S5: (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-säure-(1S,2R,5S)-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]hept-2-ylmethylester als ein farbloses Öl aus (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-Methyl-4-oxo-octahydroinden-1-yl]-propionsäure-(1R,2R,5S)-6,6-dimethyl-bicyclo[3.1.1]hept-2-ylmethylester und [3S-(3alpha,5beta,Z)]-2- [2-[3,5-Bis-[((1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]cyclohexyliden]ethyl]diphenylphosphinoxid;
    S6: (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-säure-(1R,5S)-6,6-dimethyl-bicyclo[3.1.1]hept-2-en-2-ylmethylester als ein farbloses Öl aus (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-Methyl-4-oxo-octahydroinden-1-yl)-propionsäure-(1R,5S)-6,6-dimethyl-bicyclo[3.1.1]hept-2-en-2-ylmethylester und [3S-(3alpha,5beta,Z)]-2-[2-[3,5-Bis-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]cyclohexyliden]ethyl]di-phenylphosphinoxid;
    S7: (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-säure-1-triethylsilanyloxycyclopentylmethylester als ein farbloses Öl aus (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-methyl-4-oxo-octahydroinden-1-yl)]-propionsäure-1-triethylsilanyloxycyclopentylmethylester und [3S-(3alpha,5beta,Z)]-2-[2-[3,5-Bis-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]cyclohexyliden]ethyl]diphenylphosphinoxid;
    S8: (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-säure-1-triethylsilanyloxycyclohexylmethylester als ein farbloses Öl aus (S)-2-((1R,3aR,7aR)-7a-Methyl-4-oxo-octahydroinden-1-yl]-propionsäure-1-triethylsilanyloxycyclohexylmethylester und [3S-(3alpha,5beta,Z)]-2-[2-[3,5-Bis-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]cyclohexyliden]ethyl]diphenylphosphinoxid;
    S9: (5Z,7E)-(1R,3R,20S)-1,3-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-9,10-seco-pregna-5,7,10-trien-21-säure-1-triethylsilanyloxycyclohexylmethylester als ein farbloses Öl aus (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-Methyl-4-oxo-octahydroinden-1-yl]-propionsäure-1-triethylsilanyloxy-cyclohexylmethylester und [3S-(3alpha,5beta,Z)]-2-[2-[2-Methylen-3,5-bis-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]cyclohexyliden]ethyl]diphenylphosphinoxid;
    S10: (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-säure-1-triethylsilanyloxycycloheptylmethylester als ein farbloses Öl aus (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-Methyl-4-oxo-octahydroinden-1-yl]-propionsäure-1-triethylsilanyloxycycloheptylmethylester und [3S-(3alpha,5beta,Z)]-2-[2-[3,5-Bis-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]cyclohexyliden]ethyl]diphenylphosphinoxid;
    S11: (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-säure-2-(1-triethylsilanyloxy-cyclopentyl)-ethylester als ein farbloses Öl aus (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-Methyl-4-oxo-octahydroinden-1-yl)]-propionsäure-2-(1-triethylsilanyloxy-cyclopentyl)-ethylester und [3S-(3alpha,5beta,Z)]-2-[2-[3,5-Bis-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]cyclohexyliden]ethyl]diphenylphosphinoxid;
    S12: (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-säure-2-(1-triethylsilanyloxy-cyclohexyl)-ethylester als ein farbloses Öl aus (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-Methyl-4-oxo-octahydroinden-1-yl]-propionsäure-2-(1-triethylsilanyloxy-cyclohexyl)-ethylester und [3S-(3alpha,5beta,Z)]-2-[2-[3,5-Bis-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]cyclohexyliden]ethyl]diphenylphosphinoxid;
    S13: (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-säure-2-(1-triethylsilanyloxy-cycloheptyl)-ethylester als ein farbloses Öl aus (S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-Methyl-4-oxo-octahydroinden-1-yl]-propionsäure-2-(1-triethylsilanyloxy-cycloheptyl)-ethylester und [3S-(3alpha,5beta,Z)]-2-[2-[3,5-Bis-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]cyclohexyliden]ethyl]diphenylphosphinoxid;
    S14: (7E)-(1R,3R)-1,3-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-19-nor-9,10-seco-chola-5,7-dien-24-säure-isopropylester als ein farbloses Öl aus (R)-4-[(1R,3aR,7aR)-7a-Methyl-4-oxo-octahydroinden-1-yl]-pentansäure-isopropylester und (Z)-(3S,SR)-[2-[3,5-Bis-(tert-butyl-dimethylsilanyloxy)-2-methylen-cyclohexyliden]ethyl]diphenylphosphinoxid;
    S15: (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-9,10-seco-chola-5,7,10(19)-trien-24-säure-1-ethyl-propylester als ein farbloses Öl aus (R)-4-[(1R,3aR,7aR)-7a-Methyl-4-oxo-octahydroinden-1-yl]-pentansäure-1-ethylpropylester und (Z)-(3S,SR)-[2-[3,5-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-methylen-cyclohexyliden]ethyl]diphenylphosphinoxid;
    S16: 2,2-Dimethyl-propionsäure-(7E)-(1R,3R,20R)-1,3-bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7,16-trien-21-yl-ester aus 2,2-Dimethyl-propionsäure-(R)-2-[(3aR,7aS)-7a-methyl-4-oxo-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-3H-inden-1-yl]-propylester und (3S,5R)-[2-[3,5-Bis(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-cyclohexyliden]ethyl]diphenylphosphinoxid;
    S17: (7E,22E)-(1R,3R)-1,3-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-19-nor-9,10-seco-cholan-5,7,22-trien-24-säure-ethylester als ein gelbes Öl aus (E)-(R)-4-[(1R,3aR,7aR)-7a-Methyl-4-oxo-octahydroinden-1-yl]pent-2-ensäure-ethylester und [3S-(3alpha,5beta, Z)]-2-[2-[3,5-Bis-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]cyclohexyliden]ethyl]diphenylphosphinoxid;
    S18: (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-9,10-seco-chola-5,7-dien-24-säure-ethylester als ein farbloses Öl aus (R)-4-[(1R,3aR,7aR)-7a-Methyl-4-oxo-inden-1-yl]-pentansäure-ethylester und (Z)-(3S,SR)-[2-[3,5-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-methylen-cyclohexyliden]ethyl]diphenylphosphinoxid;
    S19: 2,2-Dimethyl-propionsäure-(5Z,7E)-(1S,3R,20R)-1,3-bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-yl-ester als ein farbloser Schaum aus 2,2-Dimethyl-propionsäure-(R)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-methyl-4-oxo-octahydroinden-1-yl]-propylester und (Z)-(3S,5R)-[2-[3,5-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-methylen-cyclohexyliden]ethyl]diphenylphosphinoxid;
    S20: 2-Methyl-2-trimethylsilanyloxy-propionsäure-(5Z,7E)-(1S,3R,20R)-1,3-bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-yl-ester als ein gelbes Öl aus 2-Methyl-2-trimethylsilanyloxy-propionsäure-(R)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-methyl-4-oxooctahydroinden-1-yl]-propylester und (Z)-(3S,5R)-[2-[3,5-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-methylen-cyclohexyliden]ethyl]diphenylphosphinoxid;
    S21: 2-Methyl-2-trimethylsilanyloxy-propionsäure-(5Z,7E)-(1R,3R,20R)-1,3-bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-yl-ester als ein farbloses Öl aus 2-Methyl-2-trimethylsilanyloxy-propionsäure-(R)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-methyl-4-oxo-octahydroinden-1-yl]-propylester und [3S-(3alpha,5beta,Z)]-2-[2-[3,5-Bis-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]cyclohexyliden]ethyl]diphenylphosphinoxid;
    S22: 2,2-Dimethyl-propionsäure-(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-yl-ester als ein farbloser Schaum aus 2,2-Dimethyl-propionsäure-(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-methyl-4-oxo-octahydroinden-1-yl]-propylester und (Z)-(3S,SR)-[2-[3,5-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-methylen-cyclohexyliden]ethyl]diphenylphosphinoxid;
    S23: 2-Ethyl-2-trimethylsilanyloxy-buttersäure-(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-yl-ester als ein farbloses Öl aus 2-Ethyl-2-trimethylsilanyloxy-buttersäure-(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-methyl-4-oxooctahydroinden-1-yl]-propylester und (Z)-(3S,SR)-[2-[3,5-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-methylen-cyclohexyliden]ethyl]diphenylphosphinoxid;
    S24: 2-Methyl-2-trimethylsilanyloxy-propionsäure-(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-yl-ester als ein gelbes Öl aus 2-Methyl-2-trimethylsilanyloxypropionsäure-(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-methyl-4-oxooctahydroinden-1-yl]-propylester und [3S-(3alpha,5beta,Z)]-2-[2-[3,5-Bis-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]cyclohexyliden]ethyl]diphenylphosphinoxid;
    S25: 2-Ethyl-2-trimethylsilanyloxy-buttersäure-(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-yl-ester als ein farbloses Öl aus 2-Ethyl-2-trimethylsilanyloxy-buttersäure-(S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-methyl-4-oxo-octahydroinden-1-yl]-propylester und [3S-(3alpha,5beta,Z)]-2-[2-[3,5-Bis-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl)oxy]cyclohexyliden]ethyl]diphenylphosphinoxid;
    S26: (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-9,10-seco-androsta-5,7,10(19)-trien-17b-carbonsäure-3-methyl-3-trimethylsilanyloxy-butylester aus (1S,3aR,7aS)-7a-Methyl-4-oxo-octahydroinden-1-carbonsäure-3-methyl-3-trimethylsilanyloxy-butylester und (3S,5R)-[2-[3,5-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-cyclohexyliden]ethyl]-diphenylphosphinoxid;
    S27: (7E)-(1R,3R)-1,3-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-19-nor-9,10-seco-androsta-5,7-dien-17b-carbonsäure-3-methyl-3-trimethylsilanyloxy-butylester aus (1S,3aR,7aS)-7a-Methyl-4-oxo-octahydroinden-1-carbonsäure-3-methyl-3-trimethylsilanyloxy-butylester und (Z)-(3S,SR)-[2-[3,5-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-methylen-cyclohexyliden]ethyl]diphenylphosphinoxid.
  • Die Verbindungen der Formel I können bei der Behandlung dermatologischer Erkrankungen, insbesondere Psoriasis, verwendet werden. Im Gegensatz zu Vitamin D-Derivaten wie z. B. Calcitriol, welche früher zur Behandlung von Psoriasis vorgeschlagen wurden, üben die Verbindungen der Formel I keine oder nur eine geringe systemische Aktivität aus, wenn sie topisch aufgetragen werden. Somit können unerwünschte Wirkungen wie z. B. Gewichtsverlust oder Calciumablagerungen in der Niere, welche bei der Behandlung von Psoriasis unter Verwendung von bekannten Vitamin D-Derivaten beobachtet wurden, durch die topische Auftragung einer Verbindung der Formel I vermieden oder wesentlich verringert werden.
  • Gemäß dieser Erfindung können die Verbindungen der Formel I in pharmazeutisch verträglichen, vorzugsweise topischen Zusammensetzungen bereitgestellt werden. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung enthalten eine Verbindung der Formel I in Verbindung mit einem kompatiblen pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial. Jedes herkömmliche Trägermaterial kann verwendet werden. Das Trägermaterial kann ein organisches oder anorganisches inertes Trägermaterial sein, das für eine topische Verabreichung geeignet ist, wie z. B. Lösungen, Suspensionen, Salben, Cremes, Gele, mikroniserte Pulver, Aerosole und dergleichen. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder können Hilfsstoffe wie z. B. Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks und/oder Puffer enthalten. Zu den bevorzugten Methoden der Auftragung der Zusammensetzung, welche die Mittel dieser Erfindung enthält, gehören die Formen eines Gels, einer Lotion und einer Creme. Das pharmazeutische Präparat zur topischen Verabreichung auf die Haut kann hergestellt werden, indem der vorstehend erwähnte aktive Bestandteil mit ungiftigen, therapeutisch inerten, festen oder flüssigen Trägern, die üblicherweise in solchen Präparaten verwendet werden, gemischt wird. Diese Präparate sollten wenigstens ca. 1 μg des aktiven Bestandteils pro g der Zusammensetzung enthalten. Es ist bevorzugt, dass diese Präparate ca. 0,001 bis 0,015% Gewichtsprozent des aktiven Bestandteils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung enthalten. Es ist ebenfalls bevorzugt, diese Präparate einmal oder zweimal täglich auf die Haut aufzutragen. Diese Präparate können entsprechend dem Bedarf des Patienten aufgetragen werden.
  • Beim Herstellen der oben beschriebenen topischen Präparate können Zusätze wie z. B. Konservierungsmittel, Verdickungsmittel, Parfums und dergleichen, welche auf dem Gebiet der pharmazeutischen Herstellung topischer Präparate üblich sind, verwendet werden. Zusätzlich können herkömmliche Antioxidantien oder Mischungen herkömmlicher Antioxidantien in die topischen Präparate, welche das vorstehend erwähnte aktive Mittel enthalten, eingearbeitet werden. Zu den herkömmlichen Antioxidantien, welche in diesen Präparaten verwendet werden können, gehören N-Methyl-α-tocopherolamin, Tocopherole, butyliertes Hydroxyanisol, butyliertes Hydroxytoluol, Ethoxyquin und dergleichen. Pharmazeutische Formulierungen auf Cremebasis, die das aktive Mittel enthalten, welche gemäß dieser Erfindung verwendet werden, sind zusammengesetzt aus wässrigen Emulsionen, die einen Fettsäurealkohol, halbfesten Erdölkohlenwasserstoff, 1,2-Ethylenglycol und einen Emulgator enthalten.
  • Salbenformulierungen, welche das aktive Mittel gemäß dieser Erfindung enthalten, umfassen Mischungen eines halbfesten Erdölkohlenwasserstoffs mit einer Lösungsmitteldispersion des aktiven Materials. Cremezusammensetzungen, welche den aktiven Bestandteil enthalten, zur Verwendung in dieser Erfindung umfassen vorzugsweise Emulsionen, welche aus einer Wasserphase eines Feuchthaltemittels, eines Viskositätsstabilisators und Wasser, einer Ölphase eines Fettsäurealkohols, eines halbfesten Erdölkohlenwasserstoffs und eines Emulgators und einer Phase, welche das aktive Mittel dispergiert in einer wässrigen stabilisierten Pufferlösung enthält, gebildet wurden. Stabilisatoren können zu dem topischen Präparat zugegeben werden. Jeder herkömmliche Stabilisator kann gemäß dieser Erfindung benutzt werden. In der Ölphase fungieren Fettsäurealkoholkomponenten als Stabilisator. Diese Fettsäurealkoholkomponenten stammten aus der Reduktion einer langkettigen gesättigten Fettsäure mit wenigstens ca. 14 Kohlenstoffatomen. Ebenso können herkömmliche Parfums und Lotionen, die allgemein in topischen Präparaten für das Haar benutzt werden, gemäß dieser Erfindung verwendet werden. Weiterhin können nach Wunsch herkömmliche Emulgatoren in den topischen Präparaten dieser Erfindung verwendet werden.
  • Die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel I wurden durch die folgenden Testverfahren bestimmt:
  • 1. VDR-Aktivierung
  • Um die Aktivierung des Vitamin D-Rezeptors (VDR) durch Vitamin D-Analoge in Zellen zu messen, wurde ein Transkriptionsaktivierungstest verwendet. COS-Zellen wurden cotransfiziert mit dem Human-VDR (exprimiert in pSG5) und einem Reportergen, welches drei Response-Elemente (VDRE3) aus dem Ratten-Osteocalcingen, dem Thymidinkinase-Basalpromoter und dem Luciferase-Reportergen enthielt.
  • Bei diesem System wird die Aktivität der Testverbindung als die Konzentration ausgedrückt, welche bei halbmaximaler Aktivität (ED50) zu einer 8–10fachen Induktion der Luciferaseaktivität führt.
  • 2. Calciumanfälligkeit (Verträglichkeitstest in Mäusen)
  • Dieser Routinetest ergibt ein globales Bild der calcämischen Anfälligkeit. Deutliche Änderungen bei der Calciumhomöostase beeinflussen die Gewichtsentwicklung der Tiere stark. Dieser Parameter wurde als ein primärer Test für die Verträglichkeit verwendet. Mäuse (25–30 g Körpergewicht) erhielten täglich an 4 aufeinander folgenden Tagen subkutane Verabreichungen des Vitamin D-Derivats. Das Körpergewicht wurde kurz vor und am Ende eines 5tägigen Behandlungszeitraums aufgezeichnet. Die „höchste tolerierte Dosis" (HTD) bei Mäusen ist die Dosis, welche während dieses Behandlungszeitraums zu einer Gewichtszunahme von Null führt.
  • Die Ergebnisse, welche mit den Verbindungen der Formel I bei diesen Testverfahren erhalten wurden, sind in Tabelle 1 gezeigt.
  • Tabelle 1
    Figure 00230001
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung weiter.
  • Beispiel 1
  • (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-säure-cyclopropylmethylester (239,5 mg, 0,38 mmol) wurde in Ethylacetat (3,8 ml) und Acetonitril (7,6 ml) gelöst; wässr. HF (0,38 ml) wurde zugegeben; die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur für eine Stunde gerührt. Nach der Zugabe von Wasser (8,0 ml) und gesätt. wässr. NaHCO3 (8,0 ml) wurde die Mischung mit Ethylacetat (10,0 ml und 2 × 5,0 ml) extrahiert; die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesätt. wässr. NaCl (10,0 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt; das Rohprodukt wurde auf Kieselgel (Ethylacetat : 2-Propanol – 95 : 05) chromatographiert.
  • (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-Dihydroxy-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-säure-cyclopropylmethylester wurde als ein farbloser Feststoff erhalten;
    MS (EI): m/e = 402 (M·+), 55 (100)
    IR (KBr): 3387, 2947, 2876, 2844, 1731, 1158, 1048, 975 cm–1
  • Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt (Beispiele 2–32):
  • Beispiel 2
  • (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-Dihydroxy-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-säure-cyclopentylmethylester als ein farbloser Feststoff aus (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-säure-cyclopentylmethylester
    MS (EI): m/e = 430 (M·+), 180 (56), 133 (66), 81 (60), 55 (100), 41 (72)
    IR (KBr): 3426, 2948, 2872, 1731, 1453, 1159, 1047, 976 cm–1
  • Beispiel 3
  • (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-Dihydroxy-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-säure-cyclohexylmethylester als ein farbloser Feststoff aus (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-Bis-(tert-butyl- dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-säure-cyclohexylmethylester
    MS (EI): m/e = 444 (M·+), 180 (40), 133 (38), 97 (43), 55 (100), 41 (37)
    IR (KBr): 3406, 2929, 2876, 2851, 1733, 1447, 1159, 1049 cm–1
  • Beispiel 4
  • (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-Dihydroxy-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-säure-(1S,2S,5S)-6,6-dimethyl-bicyclo[3.1.1]hept-2-ylmethylester als ein farbloser Feststoff aus (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-säure-(1S,2S,5S)-6,6-dimethyl-bicyclo[3.1.1]hept-2-ylmethylester
    MS (EI): m/e = 484 (M·+), 137 (28), 95 (38), 81 (100), 69 (47)
    IR (KBr): 3437, 2940, 2872, 1732, 1458, 1157, 1049 cm–1
  • Beispiel 5
  • (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-Dihydroxy-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-säure-(1S,2R,5S)-6,6-dimethyl-bicyclo[3.1.1]hept-2-ylmethylester als ein farbloser Feststoff aus (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-säure-(1S,2R,5S)-6,6-dimethyl-bicyclo[3.1.1]hept-2-ylmethylester
    MS (EI): m/e = 484 (M·+), 137 (31), 95 (42), 81 (100), 69 (54)
    IR (KBr): 3433, 2942, 2876, 1731, 1457, 1156, 1047 cm–1
  • Beispiel 6
  • (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-Dihydroxy-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-säure-(1R,5S)-6,6-dimethyl-bicyclo[3.1.1]hept-2-en-2-ylmethylester als ein farbloser Feststoff aus (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-säure-(1R,5S)-6,6-dimethyl-bicyclo[3.1.1]hept-2-en-2-ylmethylester
    MS (EI): m/e = 482 (M·+), 207 (42), 135 (59), 107 (63), 93 (100), 79 (70), 69 (33), 55 (42), 43 (43)
    IR (KBr): 3415, 2942, 2876, 1737, 1438, 1378, 1246, 1204, 1170, 1048 cm–1
  • Beispiel 7
  • (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-Dihydroxy-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-säure-1-hydroxy-cyclopentylmethylester als ein farbloser Feststoff aus (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-säure-1-triethylsilanyloxy-cyclopeptylmethylester
    MS (EI): m/e = 446 (M·+), 133 (46), 95 (40), 81 (100), 69 (30), 55 (40), 41 (41)
    IR (KBr): 3406, 2945, 2876, 1734, 1155, 1045, 978 cm–1
  • Beispiel 8
  • (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-Dihydroxy-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-säure-1-hydroxy-cyclohexylmethylester als ein farbloser Feststoff aus (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-säure-1-triethylsilanyloxy-cyclohexylmethylester
    MS (EI): m/e = 460 (M·+), 133 (45), 95 (100), 81 (51), 55 (54), 41 (35)
    IR (KBr): 3424, 2935, 2873, 1732, 1451, 1159, 1047, 972 cm–1
  • Beispiel 9
  • (5Z,7E)-(1R,3R,20S)-1,3-Dihydroxy-20-methyl-9,10-seco-pregna-5,7,10-trien-21-säure-1-hydroxy-cyclohexylmethylester als ein farbloser Schaum aus (5Z,7E)-(1R,3R,20S)-1,3-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-9,10-seco-pregna-5,7,10-trien-21-säure-1-triethylsilanyloxy-cyclohexylmethylester
    MS (EI): m/e = 472 (M·+), 134 (69), 95 (100), 81 (33), 55 (24), 41 (25)
    IR (rein): 3419, 2937, 2873, 1732, 1444, 1379, 1262, 1160, 1055, 964, 917 cm–1
  • Beispiel 10
  • (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-Dihydroxy-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-säure-1-hydroxy-cycloheptylmethylester als ein farbloses Öl aus (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-säure-1-triethylsilanyloxy-cycloheptylmethylester
    MS (EI): m/e = 474 (M·+), 133 (64), 109 (87), 55 (88)
    IR (rein): 3400, 2930, 2874, 1730, 1456, 1379, 1261, 1161, 1046 cm–1
  • Beispiel 11
  • (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-Dihydroxy-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-säure-2-(1-hydroxy-cyclopentyl)-ethylester als ein farbloser Feststoff aus (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-säure-2-(1-triethylsilanyloxy-cyclopentyl)-ethylester
    MS (EI): m/e = 460 (M·+), 180 (19), 133 (22), 95 (100), 55 (27)
    IR (KBr): 3500, 3387, 2939, 2873, 1711, 1457, 1393, 1334, 1283, 1175, 1051 cm–1
  • Beispiel 12
  • (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-Dihydroxy-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-säure-2-(1-hydroxy-cyclohexyl)-ethylester als ein farbloser Feststoff aus (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-säure-2-(1-triethylsilanyloxy-cyclohexyl)-ethylester
    MS (EI): m/e = 474 (M·+), 109 (100), 81 (30), 67 (35), 55 (28)
    IR (KBr): 3430, 2933, 2872, 1729, 1710, 1452, 1263, 1162, 1047, 975 cm–1
  • Beispiel 13
  • (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-Dihydroxy-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-säure-2-(1-hydroxy-cycloheptyl)-ethylester als ein farbloser Feststoff aus (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-säure-2-(1-triethylsilanyloxy-cycloheptyl)-ethylester
    MS (EI): m/e = 488 (M·+), 123 (71), 81 (100), 67 (46), 55 (49), 41 (34)
    IR (KBr): 3411, 2931, 2871, 1732, 1458, 1161, 1048, 977 cm–1
  • Beispiel 14
  • (7E)-(1R,3R)-1,3-Dihydroxy-19-nor-9,10-seco-chola-5,7-dien-24-säure-isopropylester als ein farbloses Öl aus (7E)-(1R,3R)-1,3-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-19-nor-9,10-seco-chola-5,7-dien-24-säure-isopropylester
    MS: m/e = 418 (M·+)
    IR (rein): 3373, 2930, 2874, 1731, 1450, 1375, 1260, 1216, 1178, 1108, 1048, 978, 810 cm–1
  • Beispiel 15
  • (5Z,7E)-(1R,3R)-1,3-Dihydroxy-9,10-seco-chola-5,7,10(19)-trien-24-säure-1-ethylpropylester als ein gelbes Öl aus (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-9,10-seco-chola-5,7,10(19)-trien-24-säure-1-ethylpropylester
    MS: m/e = 458 (M·+)
    IR (rein): 3361, 2942, 2876, 1731, 1458, 1380, 1259, 1219, 1171, 1098, 1054, 956, 897 cm–1
  • Beispiel 16
  • 2,2-Dimethyl-propionsäure-(7E)-(1R,3R,20R)-1,3-dihydroxy-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7,17-trien-21-yl-ester als ein farbloser Feststoff aus 2,2-Dimethyl-propionsäure-(7E)-(1R,3R,20R)-1,3-bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7,16-trien-21-yl-ester
    MS (EI): m/e = 416 (M·+)
    IR (rein): 3397, 2931, 1728 cm–1
  • Beispiel 17
  • (7E,22E)-(1R,3R)-1,3-Dihydroxy-19-nor-9,10-seco-cholan-5,7,22-trien-24-säure-ethylester, farbloser Feststoff aus (7E,22E)-(1R,3R)-1,3-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-19-nor-9,10-seco-cholan-5,7,22-trien-24-säure-ethylester
    MS: m/e = 402 (M·+)
    IR (KBr): 3351, 2958, 2931, 2873, 1717, 1650, 1456, 1369, 1334, 1272, 1235, 1198, 1178, 1143, 1094, 1037, 982 cm–1
  • Beispiel 18
  • (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-Dihydroxy-9,10-seco-chola-5,7-dien-24-säure-ethylester als ein farbloser Schaum aus (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-9,10-seco-chola-5,7-dien-24-säure-ethylester
    MS: m/e = 416 (M·+)
    IR (KBr): 3425, 2945, 2873, 1736, 1446, 1376, 1298, 1255, 1218, 1183, 1096, 1055 cm–1
  • Beispiel 19
  • 2,2-Dimethyl-propionsäure-(5Z,7E)-(1S,3R,20R)-1,3-dihydroxy-20-methyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-yl-ester als ein farbloser Schaum aus 2,2,-Dimethyl-propionsäure-(5Z,7E)-(1S,3R,20R)-1,3-bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-yl-ester.
    MS: m/e = 430 (M·+)
    IR (KBr): 3431, 2960, 2933, 2873, 1728, 1634, 1479, 1457, 1399, 1364, 1286, 1164, 1054 cm–1
  • Beispiel 20
  • 2-Hydroxy-2-methyl-propionsäure-(5Z,7E)-(1S,3R,20R)-1,3-dihydroxy-20-methyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-yl-ester als ein farbloser Feststoff aus 2-Methyl-2-trimethylsilanyloxy-propionsäure-(5Z,7E)-(1S,3R,20R)-1,3-bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-yl-ester
    MS: m/e = 432 (M·+)
    IR (KBr): 3427, 2934, 2874, 1729, 1467, 1380, 1274, 1162, 1055 cm–1
  • Beispiel 21
  • 2-Hydroxy-2-methyl-propionsäure-(7E)-(1R,3R,20R)-1,3-dihydroxy-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-yl-ester als ein farbloser Feststoff aus 2-Methyl-2-trimethylsilanyloxy-propionsäure-(5Z,7E)-(1R,3R,20R)-1,3-bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-yl-ester
    MS: m/e = 420 (M·+)
    IR (KBr): 3424, 2936, 2875, 1729, 1460, 1380, 1273, 1160, 1048, 976 cm–1
  • Beispiel 22
  • 2,2-Dimethyl-propionsäure-(5Z,7E)-(1R,3R)-1,3-dihydroxy-23,24-dinor-9,10-seco-chola-5,7-dien-22-yl-ester aus 2,2-Dimethyl-propionsäure-(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-yl-ester
    MS: m/e = 430 (M·+)
    IR (KBr): 3443, 2946, 2874, 1729, 1702, 1478, 1399, 1292, 1164, 1053 cm–1
  • Beispiel 23
  • 2-Hydroxy-2-methyl-propionsäure-(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-dihydroxy-20-methyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-yl-ester als ein farbloser Feststoff aus 2-Methyl-2-trimethylsilanyloxy-propionsäure-(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-yl-ester
    MS: m/e = 432 (M·+)
    IR (KBr): 3435, 2945, 2875, 1727, 1468, 1378, 1275, 1164, 1054, 957 cm–1
  • Beispiel 24
  • 2-Ethyl-2-hydroxy-buttersäure-(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-dihydroxy-20-methyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-yl-ester, farbloser Schaum aus 2-Ethyl-2-trimethylsilanyloxy-buttersäure-(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-yl-ester
    MS: m/e = 460 (M·+)
    IR (KBr): 3427, 2943, 2877, 1725, 1460, 1378, 1235, 1167, 1054, 986, 956 cm–1
  • Beispiel 25
  • 2-Hydroxy-2-methyl-propionsäure-(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihydroxy-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-yl-ester als ein farbloser Feststoff aus 2-Methyl-2-trimethylsilanyloxy-propionsäure-(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-yl-ester
    MS: m/e = 420 (M·+)
    IR (KBr): 3403, 2941, 2877, 2826, 1747, 1453, 1416, 1361, 1273, 1205, 1145, 1051, 977 cm–1
  • Beispiel 26
  • 2-Ethyl-2-hydroxy-buttersäure-(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihydroxy-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-trien-21-yl-ester als ein farbloser Schaum aus 2-Ethyl-2-trimethylsilanyloxy-buttersäure-(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-yl-ester
    MS: m/e = 448 (M·+)
    IR (KBr): 3545, 3372, 2942, 2877, 1721, 1457, 1378, 1337, 1293, 1229, 1159, 1091, 1052, 987, 808 cm–1
  • Beispiel 27
  • 3-Methyl-buttersäure-2-[(1S,3R,20S)-1,3-dihydroxy-20-methyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-yl]-propylester als ein farbloser Schaum aus 3-Methyl-buttersäure-(5Z,7E)-2-[(1S,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-yl]-propylester
    MS: m/e = 430 (M·+)
    IR (KBr): 3426, 2955, 2874, 1735, 1466, 1371, 1296, 1257, 1190, 1055 cm–1
  • Beispiel 28
  • 2-Hydroxy-2-methyl-propionsäure-(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-dihydroxy-20-methyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-yl-ester als ein farbloser Feststoff aus einer 1 : 1-Mischung von (R)- und (S)-3-Hydroxy-3-trifluoromethyl-buttersäure-(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-yl-ester
    MS: m/e = 500 (M)
    IR (KBr): 3428, 2948, 2875, 1721, 1380, 1345, 1294, 1168, 1098, 1054 cm–1
  • Beispiel 29
  • 1 : 1-Mischung von (R)- und (S)-3-Hydroxy-3-methyl-pentansäure-(5Z,7E)(1S,3R,20S)-1,3-dihydroxy-20-methyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-yl-ester als ein farbloser Schaum aus einer 1 : 1-Mischung von (R)- und (S)-3-Hydroxy-3-methyl-pentansäure-(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-yl-ester
    MS: m/e = 328 (M–·O2CC5H13OH)
    IR (KBr): 3425, 2944, 2877, 1713, 1458, 1377, 1330, 1204, 1144, 1054, 989 cm–1
  • Beispiel 30
  • 2-Hydroxy-2-methyl-propionsäure-(7E)-(1R,3R,20R)-1,3-dihydroxy-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7,17-trien-21-yl-ester als ein farbloser Feststoff aus 2-Hydroxy-2-methyl-propionsäure-(7E)-(1R,3R,20R)-1,3-bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7,16-trien-21-yl-ester
    MS (EI): m/e = 418 (M·+)
  • Beispiel 31
  • (7E)-(1R,3R)-1,3-Dihydroxy-19-nor-9,10-seco-androsta-5,7-dien-17b-carbonsäure-3-hydroxy-3-methyl-butylester als ein farbloser Schaum aus (7E)-(1R,3R)-1,3-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-19-nor-9,10-seco-androsta-5,7-dien-17b-carbonsäure-3-methyl-3-trimethylsilanyloxy-butylester
    MS (EI): m/e = 406 (M·+)
    IR (rein): 3412, 2932, 2879, 1726 cm–1
  • Beispiel 32
  • (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-Dihydroxy-9,10-seco-androsta-5,7,10(19)-trien-17b-carbonsäure-3-hydroxy-3-methyl-butylester als ein farbloser Feststoff aus (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-9,10-seco-androsta-5,7,10(19)-trien-17b-carbonsäure-3-methyl-3-trimethylsilanyloxy-butylester MS (EI): m/e = 418 (M·+)
    IR (rein): 3424, 2987, 2932, 2879 cm–1 Beispiel A Creme
    Verbindung der Formel I 0,001–1 mg/g
    Gew.-%
    Cetylalkohol 1,5
    Stearylalkohol 2,5
    Sorbitanmonostearat 2,0
    Glycerylmonostearat und Polyoxyethylenglycolstearat 4,0
    Polysorbat 60 1,0
    Mineralöl 4,0
    Propylenglycol 5,0
    Propylparaben 0,05
    Butyliertes Hydroxyanisol 0,05
    Sorbitollösung 2,0
    NaEDTA 0,01
    Methylparaben 0,18
    Dest. Wasser q. s. ad 100,00

Claims (18)

  1. Die Verwendung einer Verbindung der Formel I
    Figure 00340001
    wobei X =CH2 oder H,H ist; Y eine Gruppe -CH(CH3)-(A)n-C(O)-OR1 (a) -CH(CH3)-CH2-O-C(O)-R2 (b) oder -C(O)-OR1 (c) ist; A -CH=CH- oder CH2-CH2- ist; R1 niederes Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylmethyl, -CH2R3 oder -CH2-CH2R3 ist; R2 niederes Alkyl, Cycloalkyl oder R3 ist; R3 Hydroxy-niederes Alkyl, Hydroxy-Cycloalkyl oder Trifluormethyl-Hydroxy-niederes-Alkyl ist; wobei niederes Alkyl für 1 bis 5 Kohlenstoffatome steht; n 0 oder 1 ist; und die gepunktete Bindung in dem fünfgliedrigen Ring optional ist; zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, insbesondere Keratinisierungsstörungen wie z. B. Psoriasis, wie auch Akne und lichtgeschädigter Haut.
  2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, wobei X =CH2 ist und Y eine Gruppe (b) oder (c) ist; oder X H,H ist und Y eine Gruppe (a), (b) oder (c) ist, unter dem Vorbehalt, dass X H,H ist wenn Y eine Gruppe -CH(CH3)-CH2-OC(O)-C(OH)(CH3)2 ist und die gepunktete Bindung in dem fünfgliedrigen Ring fehlt.
  3. Verbindungen wie in Anspruch 2, wobei X =CH2 ist.
  4. Verbindungen wie in Anspruch 3, wobei Y eine Gruppe (b) ist.
  5. Die Verbindungen nach Anspruch 4 2-Dimethyl-propionsäure-(5Z,7E)-(1S,3R,20R)-1,3-dihydroxy-20-methyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-ylester 2-Hydroxy-2-methyl-propionsäure-(5Z,7E)-(1S,3R,20R)-1,3-dihydroxy-20-methyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-ylester 2,2-Dimethyl-propionsäure-(5Z,7E)-(1R,3R)-1,3-dihydroxy-23,24-dinor-9,10-secochola-5,7-dien-22-ylester 2-Ethyl-2-hydroxy-buttersäure-(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-dihydroxy-20-methyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-ylester 3-Methyl-buttersäure-2-[(1S,3R,20S)-1,3-dihydroxy-20-methyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-yl]-propylester 2-Hydroxy-2-methyl-propionsäure-(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-dihydroxy-20-methyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-ylester 1 : 1-Mischung von (R)- und (S)-3-Hydroxy-3-methyl-pentansäure-(5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-dihydroxy-20-methyl-9,10-seco-pregna-5,7,10(19)-trien-21-ylester.
  6. Verbindungen wie in Anspruch 3, wobei Y eine Gruppe (c) ist.
  7. Die Verbindung nach Anspruch 6 (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-Dihydroxy-9,10-seco-androsta-5,7,10(19)-trien-17b-carbonsäure-3-hydroxy-3-methylbutylester.
  8. Verbindungen wie in Anspruch 2, wobei X H,H ist.
  9. Die Verbindungen nach Anspruch 8, wobei Y eine Gruppe (a) ist.
  10. Die Verbindungen nach Anspruch 9 (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-Dihydroxy-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-säure-cyclopropylmethylester (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-Dihydroxy-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-säure-cyclopentylmethylester (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-Dihydroxy-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-säure-cyclohexylmethylester (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-Dihydroxy-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-säure-(1S,2S,5S)-6,6-dimethyl-bicyclo[3.1.1]hept-2-ylmethylester (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-Dihydroxy-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-säure-(1S,2R,5S)-6,6-dimethyl-bicyclo[3.1.1]hept-2-ylmethylester (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-Dihydroxy-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-säure-(1R,5S)-6,6-dimethyl-bicyelo[3.1.1]hept-2-en-2-ylmethylester (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-Dihydroxy-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-säure-1-hydroxy-cyclopentylmethylester (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-Dihydroxy-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-säure-1-hydroxy-cyclohexylmethylester (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-Dihydroxy-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-säure-1-hydroxy-cycloheptylmethylester (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-Dihydroxy-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-säure-2-(1-hydroxy-cyclopentyl)-ethylester (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-Dihydroxy-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-säure-2-(1-hydroxy-cyclohexyl)-ethylester (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-Dihydroxy-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-säure-2-(1-hydroxy-cycloheptyl)-ethylester (7E)-(1R,3R)-1,3-Dihydroxy-19-nor-9,10-seco-chola-5,7-dien-24-säureisopropylester (7E,22E)-(1R,3R)-1,3-Dihydroxy-19-nor-9,10-secocholan-5,7,22-trien-24-säureethylester.
  11. Verbindungen wie in Anspruch 8, wobei Y eine Gruppe (b) ist.
  12. Die Verbindungen nach Anspruch 11 2,2-Dimethyl-propionsäure-(7E)-(1R,3R,20R)-1,3-dihydroxy-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7,17-trien-21-ylester 2-Hydroxy-2-methyl-propionsäure-(7E)-(1R,3R,20R)-1,3-dihydroxy-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-ylester 2-Hydroxy-2-methyl-propionsäure-(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihydroxy-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-dien-21-ylester 2-Ethyl-2-hydroxy-buttersäure-(7E)-(1R,3R,20S)-1,3-dihydroxy-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7-trien-21-ylester 2-Hydroxy-2-methyl-propionsäure-(7E)-(1R,3R,20R)-1,3-dihydroxy-20-methyl-19-nor-9,10-seco-pregna-5,7,17-trien-21-ylester.
  13. Verbindungen wie in Anspruch 8, wobei Y eine Gruppe (c) ist.
  14. Die Verbindungen nach Anspruch 13 (7E)-(1R,3R)-1,3-Dihydroxy-19-nor-9,10-seco-androsta-5,7-dien-17b-carbonsäure-3-hydroxy-3-methylbutylester.
  15. Verbindungen der Formel II
    Figure 00370001
    wobei Z eine Schutzgruppe ist, X wie in Anspruch 2 definiert ist und Y' eine Gruppe Y wie in Anspruch 2 definiert ist, wobei alle Hydroxygruppen, die darin enthalten sind, geschutzt sind, unter dem Vorbehalt, dass Verbindungen der Formel I, bei welchen X =CH2 ist, wenn Y eine Gruppe -CH(CH3)-CH2-OC(O)-C(OH)(CH3)2 ist und die gepunktete Bindung in dem fünfgliedrigen Ring fehlt, ausgeschlossen sind.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzungen zur topischen Anwendung, enthaltend eine Verbindung der Formel I wie in irgendeinem der Ansprüche 2–14 definiert und gewöhnliche pharmazeutische Träger.
  17. Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I wie in Anspruch 2 definiert, welches das Entfernen der Hydroxyschutzgruppen aus einer Verbindung der Formel II umfasst,
    Figure 00380001
    wobei Z eine Schutzgruppe ist, X wie in Anspruch 2 definiert ist und Y' eine Gruppe Y wie in Anspruch 2 definiert ist, wobei alle Hydroxygruppen, die darin enthalten sind, geschutzt sind, unter dem Vorbehalt, dass die Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei welchen X =CH2 ist, wenn Y eine Gruppe -CH(CH3)-CH2-OC(O)-C(OH)(CH3)2 ist und die gepunktete Bindung in dem fünfgliedrigen Ring fehlt, ausgeschlossen ist.
  18. Die Verwendung von Verbindungen der Formel I wie in Anspruch 2 definiert zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Psoriasis.
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