KR20010041313A - 사이클로헥산디올 유도체 - Google Patents

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피르손볼프강
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프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르
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Abstract

본 발명은 과증식성 피부 질환, 특히 건선, 기저세포암종, 각질화 질병 및 각질화증을 치료 또는 예방하거나, 또는 광선에 의한 손상과 관련된 증상들을 역전시키는데 유용한 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
X는 C=CH2또는 CH2이고;
Y 및 Z는 각각 독립적으로 수소, 불소 또는 하이드록시이고;
A는 -C≡C-, -CH=CH- 또는 -CH2-CH2-이고;
R1및 R2는 각각 독립적으로 알킬 또는 퍼플루오로알킬이고;
R3은 저급 알킬이다.

Description

사이클로헥산디올 유도체{CYCLOHEXANEDIOLE DERIVATIVES}
본 발명은 과증식성 피부 질환, 특히 건선, 기저세포암종, 각질화 질병 및 각질화증을 치료 또는 예방하거나, 또는 광선에 의한 손상과 관련된 증상들을 역전시키는데 유용한 사이클로헥산디올 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 레티페롤 유도체에 관한 것이다:
상기 식에서,
X는 C=CH2또는 CH2이고;
Y 및 Z는 각각 독립적으로 수소, 불소 또는 하이드록시이고;
A는 -C≡C-, -CH=CH- 또는 -CH2-CH2-이고;
R1및 R2는 각각 독립적으로 알킬 또는 퍼플루오로알킬이고;
R3은 저급 알킬이다.
화학식 I의 화합물은 과증식성 피부 질환, 예를 들어 건선, 기저세포암종, 각질화 질병 및 각질화증; 종양성 질환; 및 피지선과 관련된 질병들, 예를 들어 여드름 및 지루성 피부염을 치료하거나 예방하는데 사용할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 광선에 의한 손상과 관련된 증상들을 역전시키기 위해, 특히 태양광선에의 노출, 및 주름, 탄력섬유증 및 조기 노화증의 영향들에 의해 손상된 피부를 경구적으로 또는 국소적으로 치료하기 위해 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물, 전술한 질병들을 치료하고 예방하기 위한 이들 화합물의 용도, 및 전술한 질병들을 치료하고 예방하기 위한 약학 조성물을 제조하기 위한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 잔기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, 아밀, 3-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "저급 알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 잔기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, 아밀 및 3-펜틸을 지칭한다.
"퍼플루오로알킬"이란 용어는, 예를 들어 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 퍼플루오로프로필 등에서와 같이 수소 원자가 불소로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다.
본원에 제시된 상기 구조식에서, 절단형 결합은 치환체가 지면 아래에 있음을 가리키고, 쐐기형 결합은 치환체가 지면 위에 있음을 가리킨다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 Y 및 Z중 하나 이상이 하이드록시인 화합물이고, 특히 바람직한 화합물은 Y 및 Z가 모두 하이드록시인 화합물이다.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 A가 -C=C-인 화합물로서,
(1R, 3R)-5-[(2E, 9Z)-12,12,12-트리플루오로-11-하이드록시-7,7-디메틸-11-트리플루오로메틸-도데크-2,9-디에닐리덴]-사이클로헥산-1,3-디올,
(Z)-(1R, 3S)-4-메틸렌-5-[(2E, 9Z)-12,12,12-트리플루오로-11-하이드록시-7,7-디메틸-11-트리플루오로메틸-도데크-2,9-디에닐리덴]-사이클로헥산-1,3-디올,
(Z)-(1R, 3S)-5-((2E, 9E)-12,12,12-트리플루오로-11-트리플루오로메틸-11-하이드록시-7,7-디메틸-도데크-2,9-디에닐리덴)-4-메틸렌-사이클로헥산-1,3-디올,
(1R, 3R)-5-[(2E, 9E)-12,12,12-트리플루오로-11-트리플루오로메틸-11-하이드록시-7,7-디메틸-도데크-2,9-디에닐리덴]-사이클로헥산-1,3-디올,
(1R, 3R)-5-[(2E, 9E)-11-하이드록시-7,7,11-트리메틸-도데크-2,9-디에닐리덴]-사이클로헥산-1,3-디올,
(Z)-(S)-3-[(2E, 9E)-11-하이드록시-7,7,11-트리메틸-도데크-2,9-디에닐리덴]-4-메틸렌-사이클로헥산-1-올, 또는
(1R, 3R)-5-[(2E, 9E)-12,12,12-트리플루오로-11-트리플루오로메틸-11-하이드록시-7,7-디메틸-도데크-2,9-디에닐리덴]-사이클로헥산-1,3-디올을 예로 들 수 있다.
특히 바람직한 화합물은 A가 시스 구조의 이중결합 -CH=CH-를 나타내는 화학식 I의 화합물이다.
다른 바람직한 실시태양은 A가 -CH2-CH2-인 화학식 I의 화합물로서,
(1R, 3R)-5-[(2E)-12,12,12-트리플루오로-11-하이드록시-7,7-디메틸-11-트리플루오로메틸-도데크-2-에닐리덴]-사이클로헥산-1,3-디올,
(Z)-(1R, 3S)-5-[(2E)-12,12,12-트리플루오로-11-하이드록시-7,7-디메틸-11-트리플루오로메틸-도데크-2-에닐리덴]-4-메틸렌-사이클로헥산-1,3-디올,
(Z)-(1S)-3-[(2E)-11-하이드록시-7,7,11-트리메틸-도데크-2-에닐리덴]-4-메틸렌-사이클로헥산-1-올,
(Z)-(1R, 3S)-5-[(E)-11-하이드록시-7,7,11-트리메틸-도데크-2-에닐리덴]-4-메틸렌-사이클로헥산-1,3-디올, 또는
(2E)-(1R, 3R)-5-(11-하이드록시-7,7,11-트리메틸-도데크-2-에닐리덴)-사이클로헥산-1,3-디올을 예로 들 수 있다.
또다른 바람직한 실시태양은 A가 -C≡C-인 화학식 I의 화합물로서,
(E)-(1R, 3R)-5-[12,12,12-트리플루오로-11-하이드록시-7,7-디메틸-11-트리플루오로메틸-도데크-2-엔-9-이닐리덴]-사이클로헥산-1,3-디올,
(Z)-(1R, 3S)-4-메틸렌-5-[(E)-12,12,12-트리플루오로-11-하이드록시-7,7-디메틸-11-트리플루오로메틸-도데크-2-엔-9-이닐리덴]-사이클로헥산-1,3-디올,
(Z)-(S)-4-메틸렌-3-[(E)-12,12,12-트리플루오로-11-하이드록시-7,7-디메틸-11-트리플루오로메틸-도데크-2-엔-9-이닐리덴]-사이클로헥산-1-올,
(10E, 12Z)-(S)-12-(5-하이드록시-2-메틸렌-사이클로헥실리덴)-6,6-디메틸-2-메틸-도데크-10-엔-3-인-2-올, 또는
(10E)-(3R, 5R)-12-(3,5-디하이드록시-사이클로헥실리덴)-6,6-디메틸-2-메틸-도데크-10-엔-3-인-2-올을 예로 들 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물에 포함된 실릴 보호 기를 절단시킴으로써 수득할 수 있다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, A 및 X는 각각 상기 정의된 바와 같고;
Y' 및 Z'는 각각 보호된 하이드록시 기이고;
R4는 하이드록시 보호 기이다.
바람직한 하이드록시 보호 기는 Y 및 Z의 하이드록시 기의 경우 3급-부틸디메틸-실릴(TBDMS)이고, R4는 바람직하게는 트리메틸실릴[Si(CH3)3]이다.
하이드록시 보호 기는 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매중에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)에 의해 절단될 수 있다.
신규하고 그 자체로 본 발명의 또다른 목적인 중간체 II는 하기 개시된 반응식 1에 따라 하기 화학식 III의 화합물의 비티크(Wittig) 반응에 의해 제조될 수 있다. 화학식 III의 화합물은 제 EP-A 0 771 789 호에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
상기 식에서,
기호들은 상기 정의된 바와 같다.
알데하이드(2)로 산화되는 일반식(1)의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조될 수 있다:
상기 식에서,
R1, R2및 R3은 상기 정의된 바와 같고;
R5는 하이드록시 보호 기, 바람직하게는 3급-부틸디메틸실릴 기이며;
R6은 또다른 하이드록시 보호 기, 바람직하게는 테트라하이드로피라닐 기이다.
공지된 4,4-디알킬-테트라하이드로피란-2-온으로부터 출발하여 이를 환원시킴으로써 상응하는 4,4-디알킬-테트라하이드로피란-2-올(3)을 수득한다. 그다음 이 알콜(3)을 에톡시카보메틸렌-트리포스포란과 반응시켜 상응하는 7-하이드록시-헵텐-2-산 에스테르(4)를 생성시킨다. 하이드록시 기를 보호시켜 불포화 에스테르(5)를 수득한 후에, 이중결합을 촉매적으로 수소화시킨(일반식 (5)의 화합물) 다음 에스테르 기를 환원시켜 상응하는 모노 보호된 디올(6)을 생성시킨다. 각각의 하이드록시 기를 보호시키고 탈보호시켜 모노-보호된 디올(7)을 수득하고, 이를 공지된 산화제, 예를 들어 4-메틸-모르폴린-4-옥사이드 및 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트로 알데하이드(8)로 산화시킨다. 그다음 이 알데하이드를 먼저 2당량의 트리페닐포스핀의 존재하에 테트라브로모메탄과 반응시켜 일반식 (9)의 화합물을 생성시킨 후, 이어서 부틸리튬 및 상응하는 케톤 유도체(예를 들어, R1및 R2가 트리플루오로메틸인 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우에는 헥사플루오로아세톤)와 반응시키고, 1차 알콜을 최종적으로 탈보호시켜 일반식 (1a)의 화합물, 즉 A가 -C≡C-인 일반식 (1)의 화합물을 수득한다. A가 -CH=CH-인 상응하는 화합물(1b), 및 A가 -CH2-CH2-인 상응하는 화합물(1c)을 수득하기 위해서는, 추가의 환원 단계가 필요하다.
일반식 (1a)의 화합물은 또한 하기 반응식 3에 개시된 바와 같은 또다른 경로에 의해서 제조될 수 있다:
상기 식에서,
기호들은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 약리학적 특성은 하기 시험 절차에 따라 측정할 수 있다.
1. 칼슘혈 가능성(마우스에서의 내성 시험)
이 시험은 칼슘혈 가능성의 전체적인 윤곽을 제공한다. 칼슘 항상성에서의 심각한 변화는 동물의 체중 발달에 큰 영향을 미친다. 이러한 변수에서의 변화를 칼슘혈 내성에 대한 주요 시험으로서 사용하였다. 마우스(25 내지 30g 체중)에게 4일간 연속적으로 매일 비타민 D 유도체를 피하로 투여하였다. 처리하기 전 그리고 5일간의 처리 기간 동안 체중을 기록하였다. 마우스에서의 "최고 내성 피하 투여량(HTDsc)"은 상기 처리 기간 동안 체중이 전혀 늘어나지 않을 때의 투여량이다.
하기 화학식 I의 화합물들을 시험하였다:
A. (1R, 3R)-5-[(2E, 9Z)-12,12,12-트리플루오로-11-하이드록시-7,7-디메틸-11-트리플루오로메틸-도데크-2,9-디에닐리덴]-사이클로헥산-1,3-디올,
B. (Z)-(1R, 3S)-4-메틸렌-5-[(2E, 9Z)-12,12,12-트리플루오로-11-하이드록시-7,7-디메틸-11-트리플루오로메틸-도데크-2,9-디에닐리덴]-사이클로헥산-1,3-디올,
C. (Z)-(1R, 3S)-5-((2E, 9E)-12,12,12-트리플루오로-11-트리플루오로메틸-11-하이드록시-7,7-디메틸-도데크-2,9-디에닐리덴)-4-메틸렌-사이클로헥산-1,3-디올,
D. (1R, 3R)-5-[(2E, 9E)-12,12,12-트리플루오로-11-트리플루오로메틸-11-하이드록시-7,7-디메틸-도데크-2,9-디에닐리덴]-사이클로헥산-1,3-디올,
E. (1R, 3R)-5-[(2E)-12,12,12-트리플루오로-11-하이드록시-7,7-디메틸-11-트리플루오로메틸-도데크-2-에닐리덴]-사이클로헥산-1,3-디올,
F. (Z)-(1R, 3S)-5-[(2E)-12,12,12-트리플루오로-11-하이드록시-7,7-디메틸-11-트리플루오로메틸-도데크-2-에닐리덴]-4-메틸렌-사이클로헥산-1,3-디올,
G. (Z)-(1R, 3S)-5-[(E)-11-하이드록시-7,7,11-트리메틸-도데크-2-에닐리덴]-4-메틸렌-사이클로헥산-1,3-디올,
H. (2E)-(1R, 3R)-5-(11-하이드록시-7,7,11-트리메틸-도데크-2-에닐리덴)-사이클로헥산-1,3-디올,
I. (E)-(1R, 3R)-5-[12,12,12-트리플루오로-11-하이드록시-7,7-디메틸-11-트리플루오로메틸-도데크-2-엔-9-이닐리덴]-사이클로헥산-1,3-디올,
J. (Z)-(1R, 3S)-4-메틸렌-5-[(E)-12,12,12-트리플루오로-11-하이드록시-7,7-디메틸-11-트리플루오로메틸-도데크-2-엔-9-이닐리덴]-사이클로헥산-1,3-디올, 및
K. (10E)-(3R, 5R)-12-(3,5-디하이드록시-사이클로헥실리덴)-6,6-디메틸-2-메틸-도데크-10-엔-3-인-2-올.
결과를 하기 표 I에 나타내었다. 칼시트리올의 경우, 0.5㎍/kg의 HTD가 관찰되었다. 이에 비해, 화학식 I의 화합물(화합물 A 내지 K)의 경우, HTD는 80 내지 5000㎍/kg보다 큰 HTD가 관찰되었다.
2. 비타민 D 수용체(VDR)의 활성화
세포에서 비타민 D 유사체에 의한 비타민 D 수용체(VDR)의 활성화를 측정하기 위해, 전사 활성화 분석법을 사용하였다. COS 세포를 인간 VDR(pSG5에서 발현됨), 및 래트(rat)의 오스테오칼신 유전자, 티미딘 키나제 기본 프로모터 및 루시페라제 리포터(reporter) 유전자의 3개의 반응 요소(VDRE3)를 함유하는 리포터 유전자로 동시형질감염시켰다.
하기 표 I에서 나열된 A 내지 K의 화합물들이 VDR 활성화에 매우 효과적임을 알 수 있었다. 또한, 이들 A 내지 K의 화합물들은 모두 칼시트리올보다 더 넓은 치료 범위를 갖는다(칼시트리올과의 하기 TI 쉬프트(shift)로부터 알 수 있음).
화합물 VDR 활성화(ED50, nmol) 마우스에서의 HTDsc(㎍/kg) HTD/VDR TI 쉬프트
칼시트리올 2.8 0.5 0.18 1
A 180 2500 14 78
B 50 3000 60 333
C 4 200 50 278
D 5.7 100 18 100
E 6.6 100 15 83
F 4 80 20 111
G 110 ＞5000 45 250
H 280 ＞5000 18 100
I 13 333 26 144
J 4.8 310 65 361
K 220 ＞5000 ＞23 ＞127
HTDsc: 체중 감소가 없을 때의 최고 내성 피하 투여량(㎍/kg)TI 쉬프트: 시험 화합물의 HTD/VDR 비를 칼시트리올의 HTD/VDR의 비로 나눈 값으로 정의되는, "치료 지수"에서의 쉬프트.
3. 마우스 모델
경구적으로 투여된 비타민 D 유사체는 무모(hairless) 마우스에서 표피 비후화(표피증식증)를 유발시킬 수 있다. 피부에 대한 이러한 효과는 비타민 D 유사체의 건선 치료 효능에 대한 지표로서 간주된다. 독성을 나타내는 수준 이하의 비독성 투여량(경미한 체중 감소를 나타내거나 체중의 감소를 전혀 나타내지 않는 투여량)에서 표피에 대한 상기 효과를 나타내는 화합물을 검출하기 위해, 유사체들을 4일간 상이한 투여량으로 시험하였다. 최고 내성 투여량에서, 칼시트리올 자체는 피부에 대한 상기 효과를 이끌어 낼 수 없었다. 칼시트리올 데이타는 3일간 처리된 동물로부터 수득하였다.
무모 마우스(모로(Moro) hr/hr)에게 4일간 매일 튜브를 통해 제공하는 방식으로 땅콩유내 시험 화합물을 2 내지 5가지 상이한 투여량(3배씩 증가; 투여 그룹당 2마리의 동물로 구성)으로 투여하였다. 체중을 매일 측정하여 독성(칼슘혈 가능성)을 평가하고, 체중 감소가 없이 견딜 수 있는 투여량으로 정의되는 비독성 투여 수준을 결정하였다. 5일째에 마우스를 죽이고, 피부 생체 조직을 취하여 포르말린에서 고정시킨 후, 해부학적으로 검사 처리하였다.
하기 표 II의 결과는 다수의 화학식 I의 레티페롤이 유효 투여량 및 최고 내성 경구 투여량(HTDpo)간의 양호한 비에 근거하여 칼시트리올보다 훨씬 더 우수함을 보여준다. 이는 원하는 피부 효과(ED50) 및 독성 칼슘혈 효과가 바람직한 수준으로 분리된 것으로 해석될 수 있다.
화합물 ED50 HTDpo HTD/ED50의 비(TI) TI 쉬프트
칼시트리올 500 1 0.002 1
A 7500 1000 0.13 67
B 3000 400 0.13 67
C 450 60 0.13 67
D 500 50 0.1 50
E 200 40 0.2 100
F 200 80 0.4 200
G 60000 20000 0.33 167
I 800 100 0.125 63
J 700 70 0.1 50
ED50: 최대 표피 비후화의 절반 수준을 야기하는 투여량(㎍/kg)HTDpo: 체중 감소가 없을 때의 최고 내성 경구 투여량(㎍/kg)TI 쉬프트: 시험 화합물의 HTD/ED50비를 칼시트리올의 HTD/ED50비로 나눈 값으로 정의되는, "치료 지수"에서의 쉬프트.
4. 돼지 모델
경구적으로 투여된 비타민 D 유사체는 미니피그(minipig)에서 표피를 증식시킬 수 있다. 피부에 대한 이러한 효과는 비타민 D 유사체의 항건선 치료 효능의 지표로서 간주된다. 비-칼슘혈 투여량(칼슘혈 영향이 없음)에서 상기와 같은 피부 효과를 나타내는 화합물을 검출하기 위해, 화합물들을 수일간 상이한 투여량으로 시험하였다. 시험 돼지들에게서 행동, 운동성, 변 등에 대한 부작용들이 나타나는지를 매일 관찰하였다. 7일째에 브로모데옥시우리딘(4㎎/kg)을 상기 처리된 돼지에 정맥내로 주입한 후, 2시간 후에 피부 생체 조직(6㎜의 직경) 및 혈액을 취하여 분석하였다. 피부 생체 조직을 포르말린에서 고정시키고, 파라핀 절편을 표준 절차에 따라 제조하였다. 표준 면역조직화학 기술을 사용하여, S-상태(DNA 합성 상태)에 있는 세포들을 티미딘 유사체인 브로모데옥시우리딘에 대해 특이적인 단일클론 항체와 결합시켜 표지화시켰다. 표면 길이 단위당 표지화된 표피 세포의 수를 표피 증식 활성의 측정치(표지화 지수, LI)로서 취하였다. 임상적인 화학적 분석법을 코바스 미라(Cobas Mira)를 사용하여 수행하였다. 칼시트리올 자체는 매우 많은 독성 투여량(고칼슘혈증을 유도하는 투여량의 9배의 투여량)에서조차도 과증식 효과를 유도하지 않았다.
화합물 유효 투여량*(㎍/kg) 칼슘혈 투여량(㎍/kg) TI(칼슘혈 투여량/유효 투여량의 비) 상대적인 TI 쉬프트
칼시트리올 ＞22.5 3 ＜0.15 1
A 100 5000 50 ＞350
B 1000 2000 2 ＞14
F 3 15 5 ＞35
I 36 200 6 ＞42
J 108 ＞324 ＞3 ＞＞21
* 유효 투여량은 정상적인 LI 값을 50% 이상 증가시키는 투여량이다.
화학식 I의 화합물은 유효 투여량에서 어떠한 부작용도 나타내지 않았다.
화학식 I의 화합물은 건선, 기저세포암종, 각질화 장애 및 각질화증과 같은 과증식성 피부 질환을 치료하거나 예방하기 위해, 또는 종양성 질환을 치료하기 위해, 이러한 치료가 필요한 온혈 동물에게 경구 투여될 수 있다. 보다 구체적으로는, 전술한 바와 같은 본 발명의 화합물은 상기 질환을 치료하기 위해 1일당 약 50㎍ 내지 500mg 범위의 투여량으로 성인 인간에게 경구적으로 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 건선과 같은 과증식성 피부 질환을 치료하거나 예방하기 위해 이러한 치료가 필요한 온혈 동물에게 국소적으로 투여될 수 있다. 보다 구체적으로는, 이러한 화합물들은 상기 질환을 치료하기 위해 1일당 국소 투여용 제형 1g당 약 50㎍ 내지 500mg 범위의 투여량으로 국소적으로 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 광선에 의한 손상과 관련된 증상들을 역전시키기 위해서 경구적으로 또는 국소적으로 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 치료할 질병의 종류, 환자의 연령과 개별적 증상들 및 투여 방식에 따라 광범위한 범위내에서 다양할 수 있으며, 각각의 특정 경우에 따라 개별적 요구조건에 맞추어서 정해질 것임은 물론이다.
화학식 I의 화합물을 포함하는 경구 투여 형태는 캡슐, 정제 등에서 약학적으로 허용가능한 담체 물질과 함께 혼입될 수 있다. 캡슐 등에 혼입될 수 있는 상기 담체 물질의 예는 다음과 같다: 유화제, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜; 가용화제, 예를 들어 단쇄 트리글리세라이드(예: 미글리올(Miglyol)); 결합제, 예를 들어 검 트라가칸트, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들어 인산이칼슘; 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분, 감자 점분 또는 알겐산(algenic acid); 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘; 감미제, 예를 들어 수크로스, 락토스 또는 사카린; 착향제, 예를 들어 페퍼민트, 윈터그린유(wintergreen oil) 또는 체리유. 다양한 다른 물질들이 피복물로서 존재하거나 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제는 쉘락(shellac), 당 또는 이들 모두로 피복될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르(elixir)는 활성 화합물, 감미제로서 수크로스, 보존제로서 메틸 및 프로필 파라벤, 염료, 및 체리향 또는 오렌지향과 같은 착향제를 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 포함하는 국소 투여 형태는 유성, 흡수성, 수용성 및 유화액형의 기저물질, 예를 들어 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜 등을 함유하는 연고 및 크림을 비롯한 제형을 포함한다. 로션은 액체 제조물로서 단순 용액에서 미분된 성분을 함유하는 수성 또는 수-알콜성 제조물까지 다양하다. 로션은 물, 알콜, 글리세린 등으로 구성된 비히클에 활성 성분을 혼입시키는 현탁제 또는 분산제, 예를 들어 에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스 등과 같은 셀룰로스 유도체; 젤라틴; 또는 검류를 함유할 수 있다. 겔은 담체 비히클내 활성 성분의 용액 또는 현탁액을 겔화시켜 제조된 반고체 제조물이다. 함수 또는 무수일 수 있는 비히클은 겔화제, 예를 들어 카복시폴리메틸렌으로 겔화된 후, 적절한 겔 조도를 갖도록 알칼리, 예를 들어 수산화나트륨 및 아민, 예를 들어 폴리에틸렌코코아민을 사용하여 중화된다.
본원에 사용된 바와 같이, "국소 투여용"이란 용어는 적절한 약학적 담체에 혼입되어 질병이 발생한 부위에 지역적인 작용을 발휘하도록 적용되는 활성 성분의 용도를 지칭한다. 따라서, 국소 투여용 조성물은 화학식 I의 화합물이 피부와 직접 접촉하도록 외부적으로 적용되는 약학적 형태를 포함한다. 국소 투여 형태는 겔, 크림, 로션, 연고, 분말, 에어로졸, 및 화학식 I의 화합물을 공지된 약학적 국소 투여용 담체 물질과 혼합하여 수득된, 피부에 약제를 적용하기 위한 기타 통상적인 형태를 포함한다.
하기 약학 조성물을 자체 공지된 방식으로 제조할 수 있다:
실시예 A
연질 젤라틴 캡슐 mg/캡슐
활성 화합물 50
부틸화 하이드록시톨루엔(BHT) 0.016
부틸화 하이드록시아니솔(BHA) 0.016
분획화된 코코넛유(네오비(Neobee) M-5) 또는 미글리올 812 총량을 160.0mg으로 맞추기 위한 적정량
실시예 B
연질 젤라틴 캡슐 mg/캡슐
활성 화합물 50
α-토코페롤 0.016
미글리올 812 총량을 160.0mg으로 맞추기 위한 적정량
실시예 C
국소 투여용 크림 mg/g
활성 성분 20
세틸 알콜 1.5
스테아릴 알콜 2.5
스판(Span) 60(소르비탄 모노스테아레이트) 2.0
알라셀(Arlacel) 165(글리세릴 모노스테아레이트 및폴리옥시에틸렌 글리콜 스테아레이트의 블렌드) 4.0
트윈(Tween) 60(폴리소르베이트 60) 1.0
광유 4.0
프로필렌 글리콜 5.0
프로필파라벤 0.05
BHA 0.05
소르비톨 용액 2.0
에데테이트(Edetate) 이나트륨 0.01
메틸파라벤 0.18
증류수 적정량
실시예 D
국소 투여용 연고 mg/g
활성 화합물 20
프로필렌 글리콜 연고 약 1g을 맞추기 위해 부형제로서 첨가함
실시예 1
A: (1R, 3R)-5-[(2E, 9Z)-12,12,12-트리플루오로-11-하이드록시-7,7-디메틸-11-트리플루오로메틸-도데크-2,9-디에닐리덴]-사이클로헥산-1,3-디올의 제조
a) 4,4-디메틸-테트라하이드로피란-2-올
6.05g의 4,4-디메틸-테트라하이드로피란-2-온(47.2mmol)을 125㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. 53.1㎖의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(1.2M, 톨루엔)를 온도를 -72℃로 유지하면서 천천히 첨가하였다. 90분 후에, GC로 분석한 결과 97% 순도의 생성물이 수득되었다. 과량의 시약을 -78℃에서 1.18㎖의 메탄올을 첨가한 후, 76㎖의 2N HCl을 첨가하여 분해시켰다. 에테르로 2배 체적으로 추출하고, NaCl로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 조질 생성물을 수득한 후, 이를 플래쉬(flash) 크로마토그래피(SiO2, 펜탄/메틸아세테이트=7/3)로 정제하여 GC로 측정시 99% 순도의 무색 오일로서 5.57g의 표제 화합물을 수득하였다.
b) 7-하이드록시-5,5-디메틸-헵트-2-엔산 에틸 에스테르
5.57g의 4,4-디메틸-테트라하이드로피란-2-올(42.8mmol) 및 26.3g의 에톡시카보닐메틸렌트리페닐포스포란(1.76 당량)을 함께 277㎖의 CH3CN중에서 아르곤하에 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 체적을 약 50㎖로 줄인 후, 남아있는 용액을 분쇄된 얼음/NH4Cl상에 붓고, 에테르로 2회 추출한 후, 황산나트륨상에서 건조시켜 용매를 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸아세테이트=7/3)를 수행하여 황색을 띤 오일로서 7.42g의 표제 화합물을 수득하였다(E/Z 약 86/14).
c) 7-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5,5-디메틸-헵트-2-엔산 에틸 에스테르
7.42g의 7-하이드록시-5,5-디메틸-헵트-2-엔산 에틸 에스테르(37.05mmol)를 18㎖의 무수 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 0℃에서 7.56g의 이미다졸(3 당량) 및 8.38g의 3급-부틸-디메틸-클로로실란(1.5 당량)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 놓아둔 후, 분쇄된 얼음상에 붓고, 에테르로 2회 추출한 후, 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켜 건조 상태까지 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸아세테이트=97/3)를 수행하여 역시 E/Z-혼합물인 무색 오일로서 9.94g의 표제 화합물을 수득하였다.
d) 7-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5,5-디메틸-헵탄산 에틸 에스테르
315㎖의 에틸아세테이트에 용해된 9.94g의 7-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5,5-디메틸-헵트-2-엔산 에틸 에스테르(31.6mmol)를 실온 및 상압에서 100분간 2.6g의 Pd/C(5%)상에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite) 패드상에서 여과하고 용매를 제거하여 GC로 측정시 97.5% 순도의 표제 화합물 9.95g을 수득하였다.
e) 7-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5,5-디메틸-헵탄-1-올
9.95g의 7-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5,5-디메틸-헵탄산 에틸 에스테르(31.4mmol)를 125㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시키고 -10℃로 냉각시켰다. 65.5㎖의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(1.2M, 톨루엔)를 온도를 0℃ 미만으로 유지하면서 천천히 첨가하였다. 25분 후에, 반응 혼합물을 물을 첨가하여 반응정지시키고, 에테르로 2회 추출한 후, 2가지 층을 셀라이트 패드상에서 여과하고(Al-염을 제거하기 위해), 이 에테르성 용액을 물로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시켜 건조 상태까지 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸아세테이트=8/2)를 수행하여 GC로 측정시 99%보다 큰 순도의 다소 황색을 띠는 오일로서 8.23g의 표제 화합물을 수득하였다.
f) 3급-부틸-[3,3-디메틸-7-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-헵틸옥시]-디메틸-실란
8.23g의 7-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5,5-디메틸-헵탄-1-올(30.0mmol)을 58㎖의 CH2Cl2에 용해시키고, 4.75㎖의 3,4-디하이드로-2H-피란(1.75 당량) 및 751mg의 피리디늄-(톨루엔-4-설포네이트)(0.1 당량)로 처리하였다. 60시간 동안 주위 온도에서 놓아둔 후에, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/Na2CO3상에 붓고, 에테르로 2회 추출한 후, 식염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 건조 상태까지 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸아세테이트=97/3)를 수행하여 무색의 오일로서 10.17g의 표제 화합물을 수득하였다.
g) 3,3-디메틸-7-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-헵탄-1-올
10.17g의 3급-부틸-[3,3-디메틸-7-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-헵틸옥 시]-디메틸실란(28.4mmol)을 3 당량의 무수 테트라부틸암모늄플루오라이드 3수화물(테트라하이드로푸란중의 0.3M)로 처리하였다. 90분간 실온에서 놓아둔 후에, 혼합물을 분쇄된 얼음/에테르상에 부었다. 통상적인 후처리를 수행한 후, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸아세테이트=7/3)를 수행하여 무색의 오일로서 6.28g의 표제 화합물을 수득하였다.
h) 3,3-디메틸-7-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-헵타날
160㎖의 CH2Cl2중의 8.30g의 4-메틸-모르폴린-4-옥사이드·H2O(61mmol) 및 574mg의 테트라프로필암모늄-퍼루테네이트(1.63mmol)를 2시간 동안 실온에서 교반하면서 46g의 분자체(4Å의 부서지기 쉬움)에 대해서 건조시켰다. 그다음 80㎖의 CH2Cl2에 용해된 4.00g의 3,3-디메틸-7-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-헵탄-1-올을 90분 이내에 첨가하였다. 셀라이트 패드상에서 여과하여 용매를 제거한 후, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸아세테이트=9/1)를 수행하여 GC로 측정시 99% 순도의 무색의 오일로서 2.82g의 표제 화합물을 수득하였다.
i) 2-(8,8-디브로모-5,5-디메틸-옥트-7-에닐옥시)-테트라하이드로피란
113㎖의 CH2Cl2중의 7.48g의 CBr4(22.6mmol)를 -18℃에서 11.83g(45.1mmol)의 트리페닐포스핀과 반응시켰다. 5분 후에, 21㎖의 CH2Cl2에 용해된 2.82g의 3,3-디메틸-7-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-헵타날을 적가하였다. 45분 후에, 반응 혼합물을 헥산으로 희석시키고, 에탄올/H2O(8/2)로 2회 세척하여 트리페닐포스핀 옥사이드를 제거한 후, 헥산 층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 건조 상태까지 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸아세테이트=9/1)를 수행하여 무색의 오일로서 4.554g의 표제 화합물을 수득하였다.
j) 1,1,1-트리플루오로-2-트리플루오로메틸-6,6-디메틸-10-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-데크-3-인-2-올
4.554g의 2-(8,8-디브로모-5,5-디메틸-옥트-7-에닐옥시)-테트라하이드로피란 (11.44mmol)을 50㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시키고, -78℃에서 22.14㎖의 n-부틸리튬(1.55M, 헥산, 3 당량)으로 처리하였다. 30분 후에, 상당히 과량의 헥사플루오로아세톤을 반응 플라스크에 도입시키고, 1/2시간 동안 반응시켰다. 분쇄된 얼음상에 붓고, 에테르로 2배 체적으로 추출한 후, 식염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 조질 생성물을 수득한 후, 이를 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸아세테이트=85/15)로 정제하여 무색의 오일로서 5.60g의 표제 화합물을 수득하였다.
k) 10,10,10-트리플루오로-9-트리플루오로메틸-5,5-디메틸-데크-7-인-1,9-디올
3.00g의 1,1,1-트리플루오로-2-트리플루오로메틸-6,6-디메틸-10-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-데크-3-인-2-올(6.1mmol)을 40㎖의 메탄올에 용해시키고, 231mg의 피리디늄-(톨루엔-4-설포네이트)(0.919mmol)로 처리한 후, 하룻밤 동안 실온에서 놓아두었다. 그다음 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/Na2CO3상에 붓고, 에테르로 2회 추출한 후, 식염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 건조 상태까지 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸아세테이트=7/3)를 수행하여 황색을 띤 오일로서 1.736g의 표제 화합물을 수득하였다.
l) (Z)-10,10,10-트리플루오로-9-트리플루오로메틸-5,5-디메틸-데크-7-엔-1,9-디올
10㎖의 에틸아세테이트중의 588mg의 10,10,10-트리플루오로-9-트리플루오로메틸-5,5-디메틸-데크-7-인-1,9-디올(1.84mmol)을 실온 및 상압에서 100분간 100mg의 Pd/C(10%)상에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드상에서 여과하고 용매를 증발시켜 559mg의 표제 화합물을 수득한 후, 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다.
m) (Z)-10,10,10-트리플루오로-9-트리플루오로메틸-9-하이드록시-5,5-디메틸-데크-7-에날
555㎎의 (Z)-10,10,10-트리플루오로-9-트리플루오로메틸-5,5-디메틸-데크-7-엔-1,9-디올(1.722mmol)을 54㎖의 CH2Cl2중의 2.45g의 피리디늄-디크로메이트(3.8 당량)와 실온에서 하룻밤 동안 반응시켜 산화시켰다. 셀라이트 패드상에서 여과하여 용매를 제거하고, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 펜탄/메틸아세테이트=8/2)를 수행하여 무색의 오일로서 425mg의 표제 화합물을 수득하였다.
n) (Z)-10,10,10-트리플루오로-9-트리플루오로메틸-5,5-디메틸-9-트리메틸실라닐옥시-데크-2-에날
1.860g의 (Z)-10,10,10-트리플루오로-9-트리플루오로메틸-9-하이드록시-5,5-디메틸-데크-7-에날(5.80mmol)을 20㎖의 CH2Cl2에 용해시키고, 0℃에서 71mg의 디메틸아미노피리딘(0.1 당량), 4.74g의 트리에틸아민(8 당량) 및 3.81g의 (CH3)3SiCl(6 당량)로 연속적으로 처리하였다. 40분간 실온에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/헥산상에 붓고, 유기층을 물로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 건조 상태까지 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 펜탄/메틸아세테이트 =96/4)를 수행하여 무색의 오일로서 1.495g의 표제 화합물을 수득하였다.
o) (1R, 3R)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5-((2E, 9Z)-12,12,12-트리플루오로-7,7-디메틸-11-트리플루오로메틸-11-트리메틸실라닐옥시-도데크-2,9-디에닐리덴)-사이클로헥산
2.20g의 조심스럽게 건조시킨 (3R, 5R)-[2-[3,5-비스-(t-부틸디메틸-실라닐옥시)-사이클로헥실리덴]-에틸]-디페닐-포스핀 옥사이드(1.4 당량)(문헌 [Tetrahedron Lett., 32, 7663, 1991] 참조)를 25㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시키고, -78℃에서 2.48㎖의 n-부틸리튬(1.55M, 헥산)으로 처리하였다. 10분 후에, 10㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시킨 1.080g의 (Z)-10,10,10-트리플루오로-9-트리플루오로메틸-5,5-디메틸-9-트리메틸실라닐옥시-데크-7-에날을 상기 암적색 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 0.75시간 동안 -78℃에서 놓아둔 후, NH4Cl 용액으로 반응을 정지시켰다. 에틸아세테이트로 추출하고, 물로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 조질 생성물을 수득한 후, 짧은 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸아세테이트=7/3)를 수행하여 2.35g의 부분입체이성질체 β-하이드록시-포스핀 옥사이드를 수득하고, 이를 하기와 같이 처리하였다.
이 중간체를 20㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시키고, -15℃에서 대략 4 당량의 NaH(광유중의 50%)로 처리하였다. 온도를 실온으로 서서히 증가시키면서 박층 크로마토그래피에서 출발 물질이 존재하지 않는 것으로 나타날 때까지(3시간) 계속 교반하였다. 분쇄된 얼음/NH4Cl로 반응을 정지시킨 후에, 생성물을 헥산으로 추출하고, 물로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시켜 용매를 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸아세테이트=96/4)를 수행하여 무색의 오일로서 1.08g의 표제 화합물을 수득하였다.
p) (1R, 3R)-5-[(2E, 9Z)-12,12,12-트리플루오로-11-하이드록시-7,7-디메틸-11-트리플루오로메틸-도데크-2,9-디에닐리덴]-사이클로헥산-1,3-디올
20㎖의 테트라하이드로푸란중의 4.56g의 테트라부틸암모늄플루오라이드 3수화물(14.4mmol)을 실온에서 2시간 동안 교반하면서 3Å의 분자체에 대해서 조심스럽게 건조시켰다. 그다음 이 용액을 상기 제조된 1.08g의 (1R, 3R)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5-((2E, 9Z)-12,12,12-트리플루오로-7,7-디메틸-11-트리플루오로메틸-11-트리메틸실라닐옥시-도데크-2,9-디에닐리덴)-사이클로헥산(1.60mmol)에 첨가한 후, 2시간 동안 40℃에서 놓아두었다. 그다음 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/NH4Cl상에 붓고, 에틸아세테이트로 2회 추출한 후, 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 건조 상태까지 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸아세테이트=35/65)를 수행하여 무색의 바니쉬(varnish)로서 699mg의 표제 화합물을 수득하였다. 전형적으로, 이 생성물은 소량의 2Z-이성질체로 오염되어 있으며, 이러한 이성질체는 HPLC(라이닌(RAININ)에서 구입한 마이크로소브(Microsorb) Si 80-120-C5, 용매: 헥산/이소프로판올=9/1)에 의해서 제거되고 단리될 수 있다
B. (1R, 3R)-5-[(2E, 9Z)-12,12,12-트리플루오로-11-하이드록시-7,7-디메틸-11-트리플루오로메틸-도데크-2,9-디에닐리덴]-사이클로헥산-1,3-디올의 또다른 제조 방법
a) 5,5-디메틸-옥세판-2-올
15.12g의 5,5-디메틸-옥세판-2-온(106.3mmol)을 500㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 173㎖의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(1.0M, 헥산)를 적하 깔때기를 통해서 천천히 첨가하면서 온도를 -70℃ 미만으로 유지하였다. -78℃에서 90분간 놓아둔 후에, 과량의 시약을 4㎖의 메탄올을 첨가하여 분해시킨 후, 얼음/NH4Cl-용액으로 반응을 정지시켰다. 에테르로 2배 체적으로 추출하고, HCl 및 NaHCO3로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 조질 생성물을 수득한 후, 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다.1H NMR에 따라 이 생성물은 락톨과 하이드록시-알데하이드의 혼합물로서 존재하는 것으로 나타났다.
b) 3,3-디메틸-헵트-6-엔-1-올
12.24g의 5,5-디메틸-옥세판-2-올(84.8mmol)을 375㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시켰다. 75.81g의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(2.5 당량)를 첨가하고, 반응 용기를 -16℃로 냉각시켰다. 23.81g의 칼륨 3급-부틸레이트(2.5 당량)를 한 번에 첨가하고(다소 발열반응으로 됨), 반응 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 분쇄된 얼음/NH4Cl-용액상에 붓고, 에테르로 2배 체적으로 추출한 후, 식염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 조질 생성물을 수득하고, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸아세테이트=8/2)를 수행하여 황색을 띤 오일로서 9.95g의 표제 화합물을 수득하였다.
c) 3,3-디메틸-헵트-6-에날
45㎖의 무수 CH2Cl2에 용해된 11.95㎖(168mmol)의 무수 디메틸설폭사이드를 200㎖의 CH2Cl2중의 6.60㎖(76.8mmol)의 옥살릴 클로라이드 용액에 천천히 첨가함으로써(발열반응임에 주의) 스원 시약을 -65℃에서 제조하였다. 30분 후에, 70㎖의 CH2Cl2에 용해된 9.95g의 3,3-디메틸-헵트-6-엔-1-올(69.9mmol)을 천천히 첨가하였다(강하게 발열함). -60℃에서 1시간 후에, 33.0㎖(237mmol)의 트리에틸아민을 적가하고, 온도를 0℃에 이를 때까지 방치하였다. 반응을 분쇄된 얼음/HCl상에 부어 정지시키고, CH2Cl2로 2회 추출한 후, Na2CO3-용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 체적을 약 100㎖로 줄였다. 생성물의 높은 휘발성으로 인해, 이를 즉시 하기와 같이 처리하였다.
d) 1,1-디브로모-4,4-디메틸-옥타-1,7-디엔
285㎖의 무수 CH2Cl2중의 34.80g(104.9mmol)의 CBr4를 -15℃에서 55.04g(209.8mmol)의 트리페닐포스핀으로 처리하였다. 10분 후에, 상기 제조된 알데하이드 용액(＜69mmol)을 적가하고, 혼합물을 -10℃에서 15분간 놓아두었다. 그다음 반응 혼합물을 헥산 및 에탄올/물(8/2) 사이에서 2회 분별시키고, 상층을 에탄올/물(8/2)로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산)를 수행하여 무색의 오일로서 16.31g의 표제 화합물을 수득하였다.
e) 1,1,1-트리플루오로-2-트리플루오로메틸-6,6-디메틸-데크-9-엔-3-인-2-올
16.31g의 1,1-디브로모-4,4-디메틸-옥타-1,7-디엔(55.09mmol)을 240㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시키고, -74℃에서 107㎖의 n-부틸리튬(1.55M, 헥산, 3 당량)으로 처리하였다. 30분 후에, 상당히 과량의 헥사플루오로-아세톤(약 38g)을 반응 플라스크에 도입시키고, 1/2시간 동안 반응시켰다. 온도를 -10℃로 상승시키고, 반응을 분쇄된 얼음상에 부어 정지시켰다. 에테르로 2배 체적으로 추출하고, NH4Cl로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸아세테이트=9/1)로 정제하여 무색의 오일로서 20.18g의 표제 화합물을 수득하였다.
f) 10,10,10-트리플루오로-9-트리플루오로메틸-5,5-디메틸-데크-7-인-1,9-디올
18.6mmol의 텍실-보란-용액(0.5M, 테트라하이드로푸란)을 표준 절차(문헌[J. Am. Chem. Soc., 94, 3567, 1972] 참조)에 따라 제조하였다. 37㎖의 테트라하이드로푸란에 용해된 6.50g의 1,1,1-트리플루오로-2-트리플루오로메틸-6,6-디메틸-데 크-9-엔-3-인-2-올(16.9mmol)을 0℃에서 적가하고, 0℃에서 10분간 그리고 실온에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 14.8g의 H2O2(35%) 및 19.3g의 NaOH(28%)를 조심스럽게 첨가하고(강하게 발열함에 주의), 혼합물을 30분간 35 내지 40℃에서 격렬하게 교반하였다. 그다음 이 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/NH4Cl-용액상에 붓고, 에테르로 2회 추출한 후, 아황산수소-용액 및 식염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 건조 상태까지 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸아세테이트=7/3)를 수행하여 무색의 오일로서 4.09g의 표제 화합물을 수득하였다.
g) (Z)-10,10,10-트리플루오로-9-트리플루오로메틸-5,5-디메틸-데크-7-엔-1,9-디올
4.09g의 10,10,10-트리플루오로-9-트리플루오로메틸-5,5-디메틸-데크-7-인-1,9-디올(12.77mmol)을 80㎖의 에틸아세테이트에 용해시키고, 0.80g의 Pd/C(10%)상에서 실온 및 상압에서 110분간 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드상에서 여과하여 용매를 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸아세테이트=8/2)를 수행하여 무색의 오일로서 실시예 1의 단계 l에서 수득한 생성물과 동일한 3.10g의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 2
(Z)-(1R, 3S)-4-메틸렌-5-[(2E, 9Z)-12,12,12-트리플루오로-11-하이드록시-7,7-디메틸-11-트리플루오로메틸-도데크-2,9-디에닐리덴]-사이클로헥산-1,3-디올의 제조
실시예 1의 단계 o에서 (Z)-(3S, 5R)-[2-[3,5-비스-(t-부틸디메틸-실라닐옥시)-2-메틸렌-사이클로헥실리덴]-에틸]-디페닐-포스핀 옥사이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 유사하게 무색의 오일로서 (Z)-(1R, 3S)-4-메틸렌-5-[(2E, 9Z)-12,12,12-트리플루오로-11-하이드록시-7,7-디메틸-11-트리플루오로메틸-도데크-2,9-디에닐리덴]-사이클로헥산-1,3-디올을 제조하였다.
실시예 3
(Z)-(1R, 3S)-5-((2E, 9E)-12,12,12-트리플루오로-11-트리플루오로메틸-11-하이드록시-7,7-디메틸-도데크-2,9-디에닐리덴)-4-메틸렌-사이클로헥산-1,3-디올의 제조
a) (E)-1,1,1-트리플루오로-2-트리플루오로메틸-6,6-디메틸-10-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-데크-3-엔-2-올
191㎎의 LiAlH4(5 당량)를 18㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 현탁시키고, 0℃로 냉각시켰다. 271mg의 나트륨 메틸레이트(5 당량)를 첨가한 후, 11㎖의 테트라하이드로푸란에 용해된 408mg의 1,1,1-트리플루오로-2-트리플루오로메틸-6,6-디메틸-10-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-데크-3-인-2-올(1.01mmol)(실시예 1의 단계 j)) 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 가열하여 2시간 동안 환류시킨 후, 0℃에서 1.6㎖의 물 및 1.6㎖의 2N NaOH로 조심스럽게 반응 정지시켰다. 그다음 27㎖의 에테르를 첨가하고, 혼합물을 격렬하게 교반하여 Al-염을 완전히 가수분해시켰다. 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 무색의 오일로서 다음 단계에 사용할 수 있을 정도로 충분히 순수한 334mg의 표제 화합물을 수득하였다.
MS: (M-H)+405.
b) (E)-10,10,10-트리플루오로-9-트리플루오로메틸-5,5-디메틸-데크-7-엔-1,9-디올
334mg의 (E)-1,1,1-트리플루오로-2-트리플루오로메틸-6,6-디메틸-10-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-데크-3-엔-2-올(0.821mmol)을 6㎖의 메탄올에 용해시키고, 21mg의 피리디늄-(톨루엔-4-설포네이트)(0.1 당량)로 처리한 후, 실온에서 24시간 동안 놓아두었다. 그다음 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/Na2CO3상에 붓고, 에테르로 2회 추출한 후, 식염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 건조 상태까지 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸아세테이트=7/3)를 수행하여 무색의 오일로서 224mg의 표제 화합물을 수득하였다.
c) (E)-10,10,10-트리플루오로-9-트리플루오로메틸-9-하이드록시-5,5-디메틸-데크-7-에날
417mg의 (E)-10,10,10-트리플루오로-9-트리플루오로메틸-5,5-디메틸-데크-7-엔-1,9-디올(1.294mmol)을 40㎖의 CH2Cl2중의 1.84g의 피리디늄-디크로메이트(3.8 당량)와 실온에서 하룻밤 동안 반응시켜 산화시켰다. 실리카 겔 패드상에서 여과하여 용매를 제거하고, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸아세테이트=8/2)를 수행하여 무색의 오일로서 333mg의 표제 화합물을 수득하였다.
MS: (M-CH3-H2O)+289.
d) (3E, 10E)-12-[(Z)-(3S, 5R)-3,5-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-메틸렌-사이클로헥실리덴]-1,1,1-트리플루오로-6,6-디메틸-2-트리플루오로메틸-도데크-3,10-디엔-2-올
1.515g의 조심스럽게 건조시킨 (Z)-(3S, 5R)-[2-[3,5-비스(t-부틸디메틸-실라닐옥시)-2-메틸렌-사이클로헥실리덴]-에틸]-디페닐-포스핀 옥사이드(2.5 당량)를 9㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시키고, -78℃에서 1.96㎖의 n-부틸리튬(1.5M, 헥산)으로 처리하였다. 20분 후에, 4㎖의 테트라하이드로푸란에 용해된 333mg의 (E)-10,10,10-트리플루오로-9-트리플루오로메틸-9-하이드록시-5,5-디메틸-데크-7-에날(1.04mmol)을 상기 적갈색 용액에 첨가하고, -78℃에서 1시간 동안 놓아둔 후, NH4Cl 용액으로 반응을 정지시켰다. 에테르로 추출하고, 물로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 조질 생성물을 수득한 후, 이를 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸아세테이트=7/3 및 이어서 에틸아세테이트)로 정제하여 더욱 극성인 분획에서 과량의 출발 물질 포스폰 옥사이드 이외에, 857mg의 부분입체이성질체 β-하이드록시-포스핀 옥사이드를 수득하고, 이를 하기와 같이 처리하였다.
이 중간체를 8㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 0℃에서 대략 4 당량의 NaH(광유중의 50%)로 처리하였다. 온도를 실온으로 서서히 증가시키면서 박층 크로마토그래피에서 출발 물질이 존재하지 않는 것으로 나타날 때까지(1.5시간) 계속 교반하였다. 분쇄된 얼음으로 반응을 정지시킨 후에, 생성물을 에테르로 추출하고, 물로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸아세테이트=95/5)를 수행하여 무색의 오일로서 151mg의 표제 화합물을 수득하였다.
e) (Z)-(1R, 3S)-5-((2E, 9E)-12,12,12-트리플루오로-11-트리플루오로메틸-11-하이드록시-7,7-디메틸-도데크-2,9-디에닐리덴)-4-메틸렌-사이클로헥산-1,3-디올
3.5㎖의 테트라하이드로푸란중의 0.83g의 테트라부틸암모늄플루오라이드 3수화물(2.60mmol)을 실온에서 2시간 동안 교반하면서 1.05g의 3Å의 분자체에 대해서 조심스럽게 건조시켰다. 그다음 이 용액을 상기 제조된 151mg의 (3E, 10E)-12-[(Z)-(3S, 5R)-3,5-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-메틸렌-사이클로헥실리덴]-1,1,1-트리플루오로-6,6-디메틸-2-트리플루오로메틸-도데크-3,10-디엔-2-올에 첨가한 후, 1.5시간 동안 45℃에서 놓아두었다. 그다음 반응 혼합물을 분쇄된 얼음상에 붓고, 에테르로 2회 추출한 후, 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 건조 상태까지 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸아세테이트 =4/6)를 수행하여 무색의 오일로서 76mg의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 4
(1R, 3R)-5-[(2E, 9E)-12,12,12-트리플루오로-11-트리플루오로메틸-11-하이드록시-7,7-디메틸-도데크-2,9-디에닐리덴]-사이클로헥산-1,3-디올의 제조
a) (E)-10,10,10-트리플루오로-9-트리플루오로메틸-5,5-디메틸-9-트리메틸실라닐옥시-데크-7-에날
245mg의 (E)-10,10,10-트리플루오로-9-트리플루오로메틸-9-하이드록시-5,5-디메틸-데크-7-에날(0.765mmol)(실시예 3의 단계 c) 참조)을 3.6㎖의 CH2Cl2에 용해시키고, 0℃에서 9.3mg의 디메틸아미노피리딘(0.1 당량), 0.853㎖의 트리에틸아민 (8 당량) 및 0.581㎖의 (CH3)3SiCl(6 당량)로 연속적으로 처리하였다. 30분간 주위 온도에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/에테르상에 붓고, 유기층을 물로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 건조 상태까지 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸아세테이트=95/5)를 수행하여 담황색의 오일로서 275mg의 불안정한 상기 표제 화합물을 수득하였다.
b) (1R, 3R)-5-[(2E, 9E)-12-트리플루오로-11-트리플루오로메틸-11-하이드록시-7,7-디메틸-도데크-2,9-디에닐리덴]-사이클로헥산-1,3-디올
0.633g의 조심스럽게 건조시킨 (3R, 5R)-[2-[3,5-비스(t-부틸디메틸-실라닐옥시)-사이클로헥실리덴]-에틸]-디페닐-포스핀 옥사이드(1.6 당량)(문헌 [Tetrahedron Lett., 32, 7663, 1991] 참조)를 6㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시키고, -78℃에서 1.15㎖의 2급-부틸리튬(1.3M, 사이클로헥산)으로 처리하였다. 20분 후에, 2㎖의 테트라하이드로푸란에 용해된 272mg의 (E)-10,10,10-트리플루오로-9-트리플루오로메틸-5,5-디메틸-9-트리메틸실라닐옥시-데크-7-에날을 상기 적갈색 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 놓아둔 후, NH4Cl 용액으로 반응을 정지시켰다. 에테르로 2배의 체적으로 추출하고, 물로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 조질 생성물을 수득한 후, 이를 짧은 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸아세테이트=7/3)로 정제하여 백색의 발포체로서 580mg의 부분입체이성질체 β-하이드록시-포스핀 옥사이드를 수득하고, 이를 하기와 같이 처리하였다.
이 중간체를 6㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 0℃에서 대략 4 당량의 NaH(광유중의 50%)로 처리하였다. 온도를 실온으로 서서히 증가시키면서 박층 크로마토그래피에서 출발 물질이 존재하지 않는 것으로 나타날 때까지(1.5시간) 계속 교반하였다. 분쇄된 얼음/NH4Cl로 반응을 정지시킨 후에, 생성물을 에테르로 추출하고, 물로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸아세테이트=95/5)를 수행하여 무색의 오일로서 273mg의 트리엔을 수득한 후, 이를 하기와 같이 탈보호시켰다.
6㎖의 테트라하이드로푸란중의 1.40g의 테트라부틸암모늄플루오라이드 3수화물(4.45mmol)을 실온에서 2시간 동안 교반하면서 1.78g의 3Å의 분자체에 대해서 조심스럽게 건조시켰다. 그다음 이 용액을 상기 제조된 270mg의 (1R, 3R)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5-((2E, 9E)-12,12,12-트리플루오로-7,7-디메틸-11-트리플루오로메틸-11-트리메틸실라닐옥시-도데크-2,9-디에닐리덴)-사이클로헥산(0.371mmol)에 첨가한 후, 1.5시간 동안 40℃에서 놓아두었다. 그다음 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/NH4Cl상에 붓고, 에테르로 2회 추출한 후, 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 건조 상태까지 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸아세테이트=25/75)를 수행하여 무색의 오일로서 165mg의 표제 화합물을 수득하였다. 전형적으로, 이 생성물은 소량의 2Z-이성질체로 오염되어 있으며, 이러한 이성질체는 HPLC로 제거할 수 있다.
실시예 5
(1R, 3R)-5-[(2E)-12,12,12-트리플루오로-11-하이드록시-7,7-디메틸-11-트리플루오로메틸-도데크-2-에닐리덴]-사이클로헥산-1,3-디올의 제조
a) 10,10,10-트리플루오로-9-트리플루오로메틸-5,5-디메틸-데칸-1,9-디올
1.00g의 10,10,10-트리플루오로-9-트리플루오로메틸-5,5-디메틸-데크-7-인-1,9-디올(3.12mmol)(실시예 1의 단계 k))을 실온 및 9bar의 H2압력에서 20시간 동안 1g의 Pd/C(10%)상에서 수소화시켰다. 셀라이트 패드상에서 여과하고 용매를 제거하여 표제 화합물 0.83g을 수득하고, 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다.
b) 10,10,10-트리플루오로-9-트리플루오로메틸-9-하이드록시-5,5-디메틸-데카날
830mg의 10,10,10-트리플루오로-9-트리플루오로메틸-5,5-디메틸-데칸-1,9-디올(2.56mmol)을 79㎖의 CH2Cl2중의 3.64g의 피리디늄-디크로메이트(3.8 당량)와 실온에서 하룻밤 동안 반응시켜 산화시켰다. 실리카 겔 패드상에서 여과하여 용매를 제거하고, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸아세테이트=8/2)를 수행하여 무색의 오일로서 675mg의 표제 화합물을 수득하였다.
c) 10,10,10-트리플루오로-9-트리플루오로메틸-5,5-디메틸-9-트리메틸실라닐옥시-데카날
672mg의 10,10,10-트리플루오로-9-트리플루오로메틸-9-하이드록시-5,5-디메틸-데카날(2.085mmol)을 10㎖의 CH2Cl2에 용해시키고, 0℃에서 26mg의 디메틸아미노피리딘(0.1 당량), 2.32㎖의 트리에틸아민(8 당량) 및 1.58㎖의 (CH3)3SiCl(6 당량)로 연속적으로 처리하였다. 30분간 주위 온도에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/에테르상에 부어 반응응 정지시키고, 유기층을 물로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 건조 상태까지 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸아세테이트=96/4)를 수행하여 담황색의 오일로서 717mg의 불안정한 상기 표제 화합물을 수득하였다.
d) (1R, 3R)-5-[(2E)-12,12,12-트리플루오로-11-하이드록시-7,7-디메틸-11-트리플루오로메틸-도데크-2-에닐리덴]-사이클로헥산-1,3-디올
0.709g의 조심스럽게 건조시킨 (3R, 5R)-[2-[3,5-비스(t-부틸디메틸-실라닐옥시)-사이클로헥실리덴]-에틸]-디페닐-포스핀 옥사이드(1.4 당량)(문헌 [Tetrahedron Lett., 32, 7663, 1991] 참조)를 5㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시키고, -78℃에서 1.325㎖의 2급-부틸리튬(1.3M, 사이클로헥산)으로 처리하였다. 이 온도에서 20분 후에, 2㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 용해된 347mg의 10,10,10-트리플루오로-9-트리플루오로메틸-5,5-디메틸-9-트리메틸실라닐옥시-데카날(0.880mmol)을 상기 적갈색 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 놓아둔 후, NH4Cl 용액으로 반응을 정지시켰다. 에테르로 2배의 체적으로 추출하고, 물로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 조질 생성물을 수득한 후, 이를 짧은 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸아세테이트= 7/3)로 정제하여 725mg의 부분입체이성질체 β-하이드록시-포스핀 옥사이드를 수득하고, 이를 하기와 같이 처리하였다.
이 중간체를 6.1㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 0℃에서 대략 4 당량의 NaH(광유중의 50%)로 처리하였다. 온도를 실온으로 서서히 증가시키면서 1시간 동안 계속 교반하였다. 분쇄된 얼음/NH4Cl로 반응을 정지시킨 후에, 생성물을 에테르로 2회 추출하고, 물로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시켜 용매를 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸아세테이트=96/4)를 수행하여 황색을 띤 오일로서 285mg의 트리엔을 수득한 후, 이를 하기와 같이 탈보호시켰다.
6.5㎖의 테트라하이드로푸란중의 1.50g의 테트라부틸암모늄플루오라이드 3수화물(4.76mmol)을 실온에서 2시간 동안 교반하면서 1.91g의 3Å의 분자체에 대해서 조심스럽게 건조시켰다. 그다음 이 용액을 상기 제조된 283mg의 (1R, 3R)-1,3-비스-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5-((E)-12,12,12-트리플루오로-7,7-디메틸-11-트리플루오로메틸-11-트리메틸실라닐옥시-도데크-2-에닐리덴)-사이클로헥산(0.378mmol)에 첨가한 후, 2시간 동안 40℃에 놓아두었다. 그다음 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/NH4Cl상에 붓고, 에테르로 2회 추출한 후, 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 건조 상태까지 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸아세테이트=1/1)를 수행하여 무색의 오일로서 177mg의 표제 화합물을 수득하였다. 전형적으로, 이 생성물은 소량의 Z-이성질체로 오염되어 있으며, 이러한 이성질체는 HPLC로 제거할 수 있다.
실시예 6
(Z)-(1R, 3S)-5-[(2E)-12,12,12-트리플루오로-11-하이드록시-7,7-디메틸-11-트리플루오로메틸-도데크-2-에닐리덴]-4-메틸렌-사이클로헥산-1,3-디올의 제조
상기 표제 화합물은 실시예 5의 단계 d)에서 (Z)-(3S, 5R)-[2-[3,5-비스-(t-부틸디메틸-실라닐옥시)-2-메틸렌-사이클로헥실리덴]-에틸]-디페닐-포스핀 옥사이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5에서와 유사하게 제조하였다.
실시예 7
(E)-(1R, 3R)-5-[12,12,12-트리플루오로-11-하이드록시-7,7-디메틸-11-트리플루오로메틸-도데크-2-엔-9-이닐리덴]-사이클로헥산-1,3-디올의 제조
상기 표제 화합물은 실시예 1에서 수소화 단계 l)을 생략한 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 바와 같이 무색의 오일로서 제조하였다.
실시예 8
(Z)-(1R, 3S)-4-메틸렌-5-[(E)-12,12,12-트리플루오로-11-하이드록시-7,7-디메틸-11-트리플루오로메틸-도데크-2-엔-9-이닐리덴]-사이클로헥산-1,3-디올의 제조
상기 표제 화합물은 실시예 1에서 수소화 단계 l)을 생략하고, 단계 o)에서 (Z)-(3S, 5R)-[2-[3,5-비스-(t-부틸디메틸-실라닐옥시)-2-메틸렌-사이클로헥실리덴]-에틸]-디페닐-포스핀 옥사이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 바와 같이 무색의 오일로서 제조하였다.
실시예 9
(Z)-(S)-4-메틸렌-3-[(E)-12,12,12-트리플루오로-11-하이드록시-7,7-디메틸-11-트리플루오로메틸-도데크-2-엔-9-이닐리덴]-사이클로헥산-1-올의 제조
상기 표제 화합물은 실시예 1에서 수소화 단계 l)을 생략하고, 단계 o)에서 (Z)-(5S)-[2-[5-(t-부틸디메틸-실라닐옥시)-2-메틸렌-사이클로헥실리덴]-에틸]-디페닐-포스핀 옥사이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 바와 같이 무색의 오일로서 제조하였다.
실시예 10
(10E, 12Z)-(S)-12-(5-하이드록시-2-메틸렌-사이클로헥실리덴)-6,6-디메틸-2-메틸-도데크-10-엔-3-인-2-올의 제조
a) 2,6,6-트리메틸-10-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-데크-3-인-2-올
3.01g의 2-(8,8-디브로모-5,5-디메틸-옥트-7-에닐옥시)-테트라하이드로피란 (11.44mmol)(실시예 1의 단계 i) 참조)을 33㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시키고, -78℃에서 15.12㎖의 n-부틸리튬(1.5M, 헥산, 3 당량)으로 처리하였다. 50분 후에, 10㎖의 테트라하이드로푸란에 용해된 2.77㎖의 아세톤(5 당량)을 적가하고, 이 혼합물을 30분간 -78℃에서 놓아두었다. 주위 대기로 가온시키고, 분쇄된 얼음상에 부은 후, 에테르로 2배 체적으로 추출하고, 물로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 조질 생성물을 수득한 후, 이를 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸아세테이트=85/15)로 정제하여 무색의 오일로서 2.02g의 표제 화합물을 수득하였다.
MS: (M-CH3)+281.
b) 5,5,9-트리메틸-데크-7-인-1,9-디올
609mg의 2,6,6-트리메틸-10-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-데크-3-인-2-올 (2.05mmol)을 13.5㎖의 메탄올에 용해시키고, 76mg의 피리디늄-(톨루엔-4-설포네이트)(0.15 당량)로 처리한 후, 하룻밤 동안 실온에서 놓아두었다. 그다음 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/Na2CO3상에 붓고, 에테르로 2회 추출한 후, 식염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 건조 상태까지 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/에틸아세테이트=7/3)를 수행하여 황색을 띤 오일로서 413mg의 표제 화합물을 수득하였다.
c) 9-하이드록시-5,5,9-트리메틸-데크-7-이날
410㎎의 5,5,9-트리메틸-데크-7-인-1,9-디올(1.93mmol)을 61㎖의 CH2Cl2중의 2.76g의 피리디늄-디크로메이트(3.8 당량)와 실온에서 하룻밤 동안 반응시켜 산화시켰다. 셀라이트 패드상에서 여과하여 용매를 제거하고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/에틸아세테이트=8/2)를 수행하여 무색의 오일로서 245mg의 표제 화합물을 수득하였다.
d) 5,5,9-트리메틸-9-트리메틸실라닐옥시-데크-7-이날
242mg의 9-하이드록시-5,5,9-트리메틸-데크-7-이날(1.15mmol)을 14㎖의 CH2Cl2에 용해시키고, 1.18㎖의 1-(트리메틸실릴)이미다졸(7 당량)로 처리하였다. 실온에서 20시간 동안 놓아둔 후, 혼합물을 분쇄된 얼음상에 붓고, 에테르로 2회 추출한 후, 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시켜 건조 상태까지 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸아세테이트=95/5)를 수행하여 무색 오일로서 293mg의 표제 화합물을 수득하였다.
CI-MS: (M+NH4)+300.
e) (10E, 12Z)-(S)-12-(5-하이드록시-2-메틸렌-사이클로헥실리덴)-6,6-디메틸-2-메틸-도데크-10-엔-3-인-2-올
0.577g의 조심스럽게 건조시킨 (Z)-(5S)-[2-[5-(t-부틸디메틸-실라닐옥시)-2-메틸렌-사이클로헥실리덴]-에틸]-디페닐-포스핀 옥사이드(1.27mmol)를 8.5㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시키고, -78℃에서 0.819㎖의 2급-부틸리튬(1.55M, 헥산)으로 처리하였다. 이 온도에서 20분 후에, 2㎖의 테트라하이드로푸란에 용해된 100mg의 5,5,9-트리메틸-9-트리메틸실라닐옥시-데크-7-이날(0.354mmol)을 상기 적갈색 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 그리고 -20℃에서 30분간 놓아둔 후, NH4Cl 용액으로 반응을 정지시켰다. 에테르로 2배의 체적으로 추출하고, 식염수로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 조질 생성물을 수득한 후, 이를 짧은 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸아세테이트=7/3)로 정제하여 196mg의 부분입체이성질체 β-하이드록시-포스핀 옥사이드를 수득하고, 이를 하기와 같이 처리하였다.
이 중간체를 2.4㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 0℃에서 대략 4 당량의 NaH(광유중의 50%)로 처리하였다. 온도를 실온으로 서서히 증가시키면서 1시간 동안 계속 교반하였다. 분쇄된 얼음/NH4Cl로 반응을 정지시킨 후에, 생성물을 에테르로 2회 추출하고, NH4Cl로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸아세테이트=98.5/1.5)를 수행하여 무색의 오일로서 81mg의 트리엔을 수득한 후, 이를 하기와 같이 탈보호시켰다.
MS: (M)+516, (M-CH3)+501.
2.5㎖의 테트라하이드로푸란중의 0.776g의 테트라부틸암모늄플루오라이드 3수화물(2.46mmol)을 실온에서 1.5시간 동안 교반하면서 0.98g의 3Å의 분자체에 대해서 조심스럽게 건조시켰다. 그다음 이 용액을 상기 제조물 81mg(0.157mmol)에 첨가한 후, 2시간 동안 40℃에서 놓아두었다. 그다음 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/NH4Cl상에 붓고, 에테르로 2회 추출한 후, 식염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 건조 상태까지 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸아세테이트=7/3)를 수행하여 무색의 오일로서 39mg의 표제 화합물을 수득하였다. 전형적으로, 이 생성물은 소량의 10Z-이성질체로 오염되어 있으며, 이러한 이성질체는 HPLC로 제거할 수 있다.
실시예 11
(10E)-(3R, 5R)-12-(3,5-디하이드록시-사이클로헥실리덴)-6,6-디메틸-2-메틸-도데크-10-엔-3-인-2-올의 제조
실시예 10의 단계 e)에서 (3R, 5R)-[2-[3,5-비스-(t-부틸디메틸-실라닐옥 시)-사이클로헥실리덴]-에틸]-디페닐-포스핀 옥사이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 10에서와 유사하게 황색을 띤 오일로서 (10E)-(3R, 5R)-12-(3,5-디하이드록시-사이클로헥실리덴)-6,6-디메틸-2-메틸-도데크-10-엔-3-인-2-올을 제조하였다.
실시예 12
(Z)-(1S)-3-[(2E)-11-하이드록시-7,7,11-트리메틸-도데크-2-에닐리덴]-4-메틸렌-사이클로헥산-1-올의 제조
a) 5,5,9-트리메틸-데칸-1,9-디올
667㎎의 5,5,9-트리메틸-데크-7-인-1,9-디올(3.14mmol)(실시예 10의 단계 b))을 한 방울의 트리에틸아민(물의 증발을 막기 위해)이 함유된 에틸아세테이트 30㎖에 용해시키고, 실온 및 상압에서 180분간 300㎎의 Pd/C(55)상에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과함으로써 용매를 제거하여 무색의 오일로서 620㎎의 표제 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다.
b) 9-하이드록시-5,5,9-트리메틸-데카날
660㎎의 5,5,9-트리메틸-데칸-1,9-디올(3.05mmol)을 97㎖의 CH2Cl2중의 4.36g의 피리디늄-디크로메이트(3.8 당량)와 실온에서 하룻밤 동안 반응시켜 산화시켰다. 실리카 겔 패드상에서 여과하여 용매를 제거하고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산/에틸아세테이트=7/3)를 수행하여 무색의 오일로서 452㎎의 표제 화합물을 수득하였다.
c) 5,5,9-트리메틸-9-트리메틸실라닐옥시-데카날
450㎎의 9-하이드록시-5,5,9-트리메틸-데카날(2.10mmol)을 26㎖의 CH2Cl2중에 용해시키고, 2.15㎖의 1-(트리메틸실릴)이미다졸(7 당량)로 처리하였다. 실온에서 20시간 후에, 혼합물을 분쇄된 얼음상에 붓고, 에테르로 2회 추출한 후, 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 건조 상태까지 증발시켰다. 이 조질 생성물은 원하는 알데하이드와 이미다졸의 친핵체 첨가에 의해 형성된 상응하는 반-아미날의 혼합물인 것으로 밝혀졌다. 반-아미날을 50㎖의 헥산/에틸아세테이트(9/1)에 용해시키고 15g의 실리카 겔상에서 2.5시간 동안 교반함으로써 절단시켰다. 여과하여 용매를 제거한 후, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸아세테이트=97/3)를 수행하여 무색의 오일로서 566mg의 표제 화합물을 수득하였다.
d) (Z)-(1S)-3-[(2E)-11-하이드록시-7,7,11-트리메틸-도데크-2-에닐리덴]-4-메틸 렌-사이클로헥산-1-올
0.483g의 조심스럽게 건조시킨 (Z)-(5S)-[2-[5-(t-부틸디메틸-실라닐옥시)-2-메틸렌-사이클로헥실리덴]-에틸]-디페닐-포스핀 옥사이드(1.07mmol)를 5㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시키고, -78℃에서 0.800㎖의 n-부틸리튬(1.55M, 헥산)으로 처리하였다. 이 온도에서 20분 후에, 2㎖의 테트라하이드로푸란에 용해된 181mg의 5,5,9-트리메틸-9-트리메틸실라닐옥시-데카날(0.632mmol)을 상기 적갈색 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 40분간 놓아둔 후, NH4Cl 용액으로 반응을 정지시켰다. 에테르로 2배의 체적으로 추출하고, 식염수로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 조질 생성물을 수득한 후, 이를 짧은 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸아세테이트=7/3)로 정제하여 466mg의 부분입체이성질체 β-하이드록시-포스핀 옥사이드를 수득하고, 이를 하기와 같이 처리하였다.
이 중간체를 6㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 0℃에서 대략 4 당량의 NaH(광유중의 50%)로 처리하였다. 온도를 실온으로 서서히 증가시키면서 40분간 동안 계속 교반하였다. 분쇄된 얼음/NH4Cl로 반응을 정지시킨 후에, 생성물을 에테르로 2회 추출하고, 식염수로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸아세테이트=99/1)를 수행하여 무색의 오일로서 198mg의 트리엔을 수득한 후, 이를 하기와 같이 탈보호시켰다.
MS: (M)+520.
6㎖의 테트라하이드로푸란중의 1.88g의 테트라부틸암모늄플루오라이드 3수화물(5.96mmol)을 실온에서 2시간 동안 교반하면서 2.38g의 3Å의 분자체에 대해서 조심스럽게 건조시켰다. 그다음 이 용액을 상기 제조물 198mg(0.38mmol)에 첨가한 후, 2시간 동안 40℃에서 놓아두었다. 그다음 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/NH4Cl상에 붓고, 에틸아세테이트로 2회 추출한 후, 식염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 건조 상태까지 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸아세테이트=4/6)를 수행하여 무색의 오일로서 120mg의 표제 화합물을 수득하였다. 전형적으로, 이 생성물은 소량의 2Z-이성질체로 오염되어 있으며, 이러한 이성질체는 HPLC로 제거할 수 있다.
실시예 13
(Z)-(1R, 3S)-5-[(E)-11-하이드록시-7,7,11-트리메틸-도데크-2-에닐리덴]-4-메틸 렌-사이클로헥산-1,3-디올의 제조
실시예 12의 단계 d)에서 (Z)-(3S, 5R)-[2-[3,5-비스-(t-부틸디메틸-실라닐옥시)-2-메틸렌-사이클로헥실리덴]-에틸]-디페닐-포스핀 옥사이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 12에서와 유사하게 무색의 오일로서 (Z)-(1R, 3S)-5-[(E)-11-하이드록시-7,7,11-트리메틸-도데크-2-에닐리덴]-4-메틸렌-사이클로헥산-1,3-디올을 제조하였다.
실시예 14
(2E)-(1R, 3R)-5-(11-하이드록시-7,7,11-트리메틸-도데크-2-에닐리덴)-사이클로헥산-1,3-디올의 제조
실시예 12의 단계 d)에서 (3R, 5R)-[2-[3,5-비스-(t-부틸디메틸-실라닐옥 시)-사이클로헥실리덴]-에틸]-디페닐-포스핀 옥사이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 12에서와 유사하게 무색의 오일로서 (2E)-(1R, 3R)-5-(11-하이드록시-7,7,11-트리메틸-도데크-2-에닐리덴)-사이클로헥산-1,3-디올을 제조하였다.
실시예 15
(1R, 3R)-5-[(2E, 9E)-11-하이드록시-7,7,11-트리메틸-도데크-2,9-디에닐리덴]-사이클로헥산-1,3-디올의 제조
a) 5,5-디메틸-옥트-7-인-1-올
5.04g의 2-(8,8-디브로모-5,5-디메틸-옥트-7-에닐옥시)-테트라하이드로피란 (12.66mmol)(실시예 1의 단계 i) 참조)을 55㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시키고, -78℃에서 25.3㎖의 n-부틸리튬(1.5M, 헥산, 3 당량)으로 처리하였다. 30분 후에, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/NH4Cl상에 부은 후, 에테르로 2회 추출하고, 식염수로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고 건조 상태까지 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸아세테이트=95/5)를 수행하여 3.07g의 2-(5,5-디메틸-옥트-7-이닐옥시)-테트라하이드로피란을 수득하고, 이를 다음과 같이 탈보호시켰다.
상기 화합물 2.00g(8.39mmol)을 57㎖의 메탄올에 용해시키고, 211mg의 피리디늄-(톨루엔-4-설포네이트)(0.1 당량)로 처리한 후, 실온에서 하룻밤 동안 놓아두었다. 그다음 반응 혼합물을 분쇄된 얼음/Na2CO3상에 부은 후, 에테르로 2회 추출하고, 물로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고 건조 상태까지 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 펜탄/메틸아세테이트=75/25)를 수행하여 GC로 측정시 99% 순도의 무색의 오일로서 1.27g의 표제 화합물을 수득하였다.
b) 5,5,9-트리메틸-데크-7-인-1,9-디올
16㎖의 무수 테트라하이드로푸란 및 6.6㎖의 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2-(1H)-피리미디논(DMPU)중의 1.27g의 5,5-디메틸-옥트-7-인-1-올(8.213mmol) 용액에 15.93㎖의 n-부틸리튬(1.55M, 헥산, 3 당량)을 -78℃에서 첨가하였다. 내부 온도를 -20℃에 이르게 한 후, 다시 -78℃에 이르게 하고, 5㎖의 테트라하이드로푸란에 용해된 2.42㎖의 아세톤(4 당량)을 적가한 후, 이 혼합물을 -78℃에서 10분간 놓아두었다. 주위 대기로 가온시킨 후, 분쇄된 얼음/NH4Cl 용액상에 붓고, 에테르로 2배 체적으로 추출한 후, 식염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 조질 생성물을 수득한 후, 이를 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸아세테이트=7/3 내지 1/1)로 정제하여 0.75g의 출발 물질 및 무색의 오일로서 767mg의 표제 화합물을 수득하였다.
c) (E)-9-하이드록시-5,5,9-트리메틸-데크-7-에날
433mg의 LiAlH4(5 당량)를 40㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 현탁시키고, 0℃로 냉각시켰다. 614mg의 나트륨 메틸레이트(5 당량)를 첨가한 후, 27㎖의 테트라하이드로푸란에 용해된 485mg의 5,5,9-트리메틸-데크-7-인-1,9-디올(2.284mmol)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 가열하여 2.5시간 동안 환류시킨 후, 0℃에서 3.6㎖의 물 및 3.6㎖의 2N NaOH로 조심스럽게 반응 정지시켰다. 그다음 62㎖의 에테르를 첨가하고, 이 혼합물을 20분간 격렬하게 교반하여 Al-염을 완전히 가수분해시켰다. 황산마그네슘상에서 조심스럽게 건조시키고 용매를 증발시켜 481mg의 (E)-5,5,9-트리메틸-데크-7-엔-1,9-디올을 수득하고, 이를 다음과 같이 추가로 처리하였다.
상기 생성물을 71㎖의 CH2Cl2중의 3.20g의 피리디늄-디크로메이트(3.8 당량)에 대해서 실온에서 하룻밤 동안 교반함으로써 산화시켰다. 실리카 겔 패드상에서 여과하여 용매를 제거한 후, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸아세테이트= 8/2)를 수행하여 무색의 오일로서 233mg의 표제 화합물을 수득하였다.
d) (E)-5,5,9-트리메틸-9-트리메틸실라닐옥시-데크-7-에날
230mg의 (E)-9-하이드록시-5,5,9-트리메틸-데크-7-에날(1.083mmol)을 13.5㎖의 CH2Cl2에 용해시키고, 1.11㎖의 1-(트리메틸실릴)이미다졸(7 당량)로 처리하였다. 실온에서 20시간 후에, 이 혼합물을 분쇄된 얼음상에 붓고, 에테르로 추출한 후, 식염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 건조 상태로 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸아세테이트=95/5)를 수행하여 무색의 오일로서 281mg의 표제 화합물을 수득하였다.
e) (1R, 3R)-5-[(2E, 9E)-11-하이드록시-7,7,11-트리메틸-도데크-2,9-디에닐리덴]-사이클로헥산-1,3-디올
0.712g의 조심스럽게 건조시킨 (3R, 5S)-[2-[3,5-비스-(t-부틸디메틸-실라닐옥시)-사이클로헥실리덴]-에틸]-디페닐-포스핀 옥사이드(2.5 당량)를 8㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시키고, -78℃에서 0.920㎖의 n-부틸리튬(1.55M, 헥산)으로 처리하였다. 10분 후에, 2㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 용해된 0.142g의 (E)-5,5,9-트리메틸-9-트리메틸실라닐옥시-데크-7-에날을 상기 적갈색 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 놓아둔 후, NH4Cl 용액으로 반응을 정지시켰다. 에테르로 2회 추출하고, 식염수로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 조질 생성물을 수득한 후, 이를 짧은 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸아세테이트=7/3)로 정제하여 0.324g의 부분입체이성질체 β-하이드록시-포스핀 옥사이드를 수득하고, 이를 하기와 같이 처리하였다.
이 중간체를 3.5㎖의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 0℃에서 대략 4.5 당량의 NaH(광유중의 50%)로 처리하였다. 온도를 실온으로 서서히 증가시키면서 박층 크로마토그래피에서 출발 물질이 존재하지 않는 것으로 나타날 때까지(1시간) 계속 교반하였다. 분쇄된 얼음/NH4Cl로 반응을 정지시킨 후에, 생성물을 에테르로 2회 추출하고, 식염수로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸아세테이트=98/2)를 수행하여 무색의 오일로서 151mg의 트리엔을 수득한 후, 이를 하기와 같이 탈보호시켰다.
MS: (M-CH3)+621.
3.6㎖의 테트라하이드로푸란중의 1.15g의 테트라부틸암모늄플루오라이드 3수화물(3.64mmol)을 실온에서 1.5시간 동안 교반하면서 1.56g의 3Å의 분자체에 대해서 조심스럽게 건조시켰다. 그다음 이 용액을 상기 제조된 중간체(0.232mmol)에 첨가한 후, 2시간 동안 35 내지 40℃에서 놓아두었다. 그다음 반응 혼합물을 분쇄된 얼음상에 붓고, 에테르로 2회 추출한 후, 식염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 건조 상태까지 증발시켰다. 2회의 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 에틸아세테이트; SiO2, 헥산/이소프로판올=8/2)를 연속적으로 수행하여 무색의 오일로서 79mg의 표제 화합물을 수득하였다. 전형적으로, 이 생성물은 소량의 2Z-이성질체로 오염되어 있으며, 이러한 이성질체는 HPLC로 제거할 수 있다.
실시예 16
(Z)-(S)-3-[(2E, 9E)-11-하이드록시-7,7,11-트리메틸-도데크-2,9-디에닐리덴]-4-메틸렌-사이클로헥산-1-올의 제조
실시예 15의 단계 e)에서 (Z)-(5S)-[2-[5-(t-부틸디메틸-실라닐옥시)-2-메틸렌-사이클로헥실리덴]-에틸]-디페닐-포스핀 옥사이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 15에서와 유사하게 무색의 오일로서 (Z)-(S)-3-[(2E, 9E)-11-하이드록시-7,7,11-트리메틸-도데크-2,9-디에닐리덴]-4-메틸렌-사이클로헥산-1-올을 제조하였다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물:
    화학식 I
    상기 식에서,
    X는 C=CH2또는 CH2이고;
    Y 및 Z는 각각 독립적으로 수소, 불소 또는 하이드록시이고;
    A는 -C≡C-, -CH=CH- 또는 -CH2-CH2-이고;
    R1및 R2는 각각 독립적으로 알킬 또는 퍼플루오로알킬이고;
    R3은 저급 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Y 및 Z중 하나 이상이 하이드록시인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    Y 및 Z가 모두 하이드록시인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    A가 -C=C-인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    (1R, 3R)-5-[(2E, 9Z)-12,12,12-트리플루오로-11-하이드록시-7,7-디메틸-11-트리플루오로메틸-도데크-2,9-디에닐리덴]-사이클로헥산-1,3-디올,
    (Z)-(1R, 3S)-4-메틸렌-5-[(2E, 9Z)-12,12,12-트리플루오로-11-하이드록시-7,7-디메틸-11-트리플루오로메틸-도데크-2,9-디에닐리덴]-사이클로헥산-1,3-디올,
    (Z)-(1R, 3S)-5-((2E, 9E)-12,12,12-트리플루오로-11-트리플루오로메틸-11-하이드록시-7,7-디메틸-도데크-2,9-디에닐리덴)-4-메틸렌-사이클로헥산-1,3-디올,
    (1R, 3R)-5-[(2E, 9E)-12,12,12-트리플루오로-11-트리플루오로메틸-11-하이드록시-7,7-디메틸-도데크-2,9-디에닐리덴]-사이클로헥산-1,3-디올,
    (1R, 3R)-5-[(2E, 9E)-11-하이드록시-7,7,11-트리메틸-도데크-2,9-디에닐리덴]-사이클로헥산-1,3-디올, 또는
    (Z)-(S)-3-[(2E, 9E)-11-하이드록시-7,7,11-트리메틸-도데크-2,9-디에닐리덴]-4-메틸렌-사이클로헥산-1-올인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    A가 -CH2CH2-인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    (1R, 3R)-5-[(2E)-12,12,12-트리플루오로-11-하이드록시-7,7-디메틸-11-트리플루오로메틸-도데크-2-에닐리덴]-사이클로헥산-1,3-디올,
    (Z)-(1R, 3S)-5-[(2E)-12,12,12-트리플루오로-11-하이드록시-7,7-디메틸-11-트리플루오로메틸-도데크-2-에닐리덴]-4-메틸렌-사이클로헥산-1,3-디올,
    (Z)-(1S)-3-[(2E)-11-하이드록시-7,7,11-트리메틸-도데크-2-에닐리덴]-4-메틸렌-사이클로헥산-1-올,
    (Z)-(1R, 3S)-5-[(E)-11-하이드록시-7,7,11-트리메틸-도데크-2-에닐리덴]-4-메틸 렌-사이클로헥산-1,3-디올, 또는
    (2E)-(1R, 3R)-5-(11-하이드록시-7,7,11-트리메틸-도데크-2-에닐리덴)-사이클로헥산-1,3-디올인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    A가 -C≡C-인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    (E)-(1R, 3R)-5-[11-하이드록시-7,7-디메틸-11,11-비스-트리플루오로메틸-도데크-2-엔-9-이닐리덴]-사이클로헥산-1,3-디올,
    (Z)-(1R, 3S)-4-메틸렌-5-[(E)-11-하이드록시-7,7-디메틸-11,11-비스-트리플루오로메틸-도데크-2-엔-9-이닐리덴]-사이클로헥산-1,3-디올,
    (Z)-(S)-4-메틸렌-3-[(E)-11-하이드록시-7,7-디메틸-11,11-비스-트리플루오로메틸-도데크-2-엔-9-이닐리덴]-사이클로헥산-1-올,
    (10E, 12Z)-(S)-12-(5-하이드록시-2-메틸렌-사이클로헥실리덴)-6,6-디메틸-2-메틸-도데크-10-엔-3-인-2-올, 또는
    (10E)-(3R, 5R)-12-(3,5-디하이드록시-사이클로헥실리덴)-6,6-디메틸-2-메틸-도데크-10-엔-3-인-2-올인 화합물.
  10. 하기 화학식 II의 화합물:
    화학식 II
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, A 및 X는 각각 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    Y' 및 Z'는 각각 보호된 하이드록시 기이고;
    R4는 하이드록시 보호 기이다.
  11. 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 과증식성 피부 질환, 특히 건선, 기저세포암종, 각질화 질병 및 각질화증을 치료 또는 예방하거나, 또는 광선에 의한 손상과 관련된 증상들을 역전시키기 위한 약학 조성물.
  12. 하기 화학식 II의 화합물에 포함된 Y', Z' 및 R4의 보호 기들을 불활성 용매중에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 존재하에 절단시킴을 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, A 및 X는 각각 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    Y' 및 Z'는 각각 보호된 하이드록시 기이고;
    R4는 하이드록시 보호 기이다.
  13. 과증식성 피부 질환, 특히 건선, 기저세포암종, 각질화 질병 및 각질화증을 치료 또는 예방하거나, 또는 광선에 의한 손상과 관련된 증상들을 역전시키기 위한 약학 조성물을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  14. 상기 개시한 바와 같은 본 발명.
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