MXPA00008236A - Derivados de ciclohexanodiol - Google Patents

Abstract

Compuesto de formula I:en los que X es C=CH2 o CH2;Y y Z son independientemente uno de otro hidrógeno, flúor o hidrozoo;A es -C=C-, - CH=CH- o -CH2-CH2-, R1 y R2 son independientemente uno de otro alquilo o perfluoroalquilo;y R3 es alquilo inferior, sonútiles en el tratamiento o prevención de enfermedades hiperproliferativas de la piel, especialmente psoriasis, carcinomas de las células basales, trastornos de la queratinización y queratosis;o para revertir los estados asociados a fotolesiones.

Description

DERIVADOS CICLOHEXANODIOL Campo de la Invención La invención se refiere a los nuevos 'derivados de retiferol de fórmula (I) : en los que X es C=CH2 o CH2; Y y Z son independientemente uno de otro hidrógeno, flúor o hidroxi; A es -CsC-, -CH=CH- o -CH2-CH2-, R1 y R2 son independientemente uno de otro alquilo o perflúoroalquilo; y R3 es alquilo inferior.

Antecedentes de la Invención Los compuestos de fórmula I pueden utilizarse para tratar o prevenir enfermedades REF.: 122248 hiperproliferativas de la piel tales como psoriasis, carcinomas de células básales, trastornos de la queratini zación y queratosis; enfermedades neoplásicas; trastornos de las glándulas sebáceas tales como acné y dermatitis seborreica. Los compuestos de fórmula I pueden ser utilizados también para revertir los estados asociados con las fotolesiones, en particular para el tratamiento oral o tópico de la piel dañada por exposición al sol, los efectos de la aparición de arrugas, elastosis y envejecimiento prematuro.

Descripción de la Invención La presente invención se refiere adicionalmente a un proceso para la preparación de compuestos de fórmula I, composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos, y el uso de dichos compuestos para el . tratamiento y prevención de los trastornos mencionados, y para la fabricación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento y prevención de los trastornos mencionados. El término "alquilo" tal y como aqui se utiliza significa residuos alquilo de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 12 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, ami lo, 3-pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y similares. El término "alquilo inferior" tal y como aqui se utiliza significa residuos alquilo de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 5 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, a ilo y 3-pentilo. El término "alquilo perfluorado" significa grupos alquilo como se definen anteriormente en los que los átomos de hidrógeno se sustituyen por flúor, tales como trifluorometilo, pentafluoroetilo, perfluoropropi lo y similares. En las fórmulas estructurales presentadas aqui un enlace con linea discontinua (^. ) significa que el sustituyente está por debajo del plano del papel, mientras que un enlace sólido (A) significa que el sustituyente está por encima del plano de papel . Los compuestos preferidos de fórmula I son compuestos en los que al menos uno de Y y Z es hidroxi, en los compuestos especialmente preferidos Y y Z son hidroxi Los compuestos especialmente preferidos de fórmula I son compuestos, en los que A es -C=C-, por ejemplo: (IR, 3R) -5- [ (2E, 9Z) -12, 12, 12-trifluoro-11-hidroxi-7, 7-dimetil-ll- trifluorometil-dodeca-2 , 9-dienilideno] -ciclohexano-1, 3-diol (Z) - (IR, 3S) -4 -metileno-5- [ (2E,9Z)-12,12,12-trifluoro-ll-hidroxi-7 , 7-dimetil-11-tri fluoro etil-dodeca-2, 9-dienilideno] -ciciohexano-1, 3-diol (Z)-(1R, 3S)-5-((2E,9E)-12, 12, 12-tri fluoro -11-tri fluorometil-11 -hidroxi- 7 , 7-dimetil-dodeca-2, 9-dienilideno) -4-metileno-ciclohexano-l, 3-diol (lR,3R)-5-[(2E/9E)-12,12,12-trifluoro-ll-trifluorometil- 1 l-hidroxi-7, 7-dimetil-dodeca-2, 9] -dienilideno) -ciclohexano-1, 3-diol (lR,3R)-5-[ (2E,9E) -11-hidroxi-7 , 7, 11-trime-til-dodeca-2, 9-dienilideno] -ciclohexano-l,3-diol (Z)-(S)-3-f(2E,9E) -11 -hidroxi- 7 , 7, 11-trime-til-dodeca-2 , 9-dienilideno ] -4-met ileno-ciclohexano-1-ol (IR, 3R)-5-[(2E, 9E) -12, 12, 12 -tri fluoro- 11-trifluorometil-ll-hidroxi-7 , 7-dimetil-dodeca-2 , 9-dienilideno ] -ciclohexano-1, 3-diol Se prefieren especialmente compuestos de fórmula I en los que A representa un doble enlace configurado en cis -CH=CH- . Una realización adicional preferida son compuestos de fórmula I en los que A es -CH2-CH2-, por ej emplo : (IR, 3R) -5- [ (2E) -12, 12, 12-trifluoro- 11-hidroxi-7 ,7-dimetil-l 1-trifluorometil-dodec-2-enilideno) -ciclohexano-1 , 3-diol (Z)-(lR,3S)-5-[(2E)-12, 12, 12-trifluoro-liliidroxi-7 , 7-dimetil-l 1-trifluorometil-dodec-2-enilideno] -4-metileno-ciclohexano-l, 3-diol (Z)-(lS)-3-[(2E) -ll-hidroxi-7, 7, 11-trime-til-dodeca-2-enilideno] -4-metileno-ciclohexan-l-ol (Z)-(lR,3S)-5-[(E) -ll-hidroxi-7, 7, 11-trimetil-dodec-2-enilideno] -4-metileno-ciclohexan-1 , 3-diol (2E) - (IR, 3R) -5- (ll-hidroxi-7, 7, 11-trime-til-dodeca-2-enilideno) -ciclohexan-1, 3-diol . Otra realización preferida son compuestos de fórmula I en los que A es -C=C-, por ejemplo (E)-(lR,3R)-5-[12,12, 12 -tri fluoro- 11 -hidroxi-7 , 7-dimetil-ll-trifluorometil-dodec-2-en-9-inilideno] -ciclohexano-1 , 3-diol (Z) - (IR, 3S) -4-metileno-5- [ (E) -12,12, 12-tri-fluor.o-ll-hidroxi-7, 7-dimetil-11-trifluorometil-dodec-2-en-9-inilideno] -ciclohexano-1 , 3-diol (Z) - (S) -4 -meti leño- 3- [ (E) -12, 12, 12-tri fluoro- 11 -hidroxi- 7 , 7 -dimeti 1-11-trifluorometil-dodec-2 -en- 9-inilideno] -ciciohexano- l-ol (10E,12Z)-(S)-12- (5-hidroxi-2-metileno-ciclohexilideno ) -6, 6-dimetil-2-metil-dodec-10-en-3-in-2-ol (10E)-(3R,5R)-12-(3, 5-dihidroxi-cielohexi-lideno) -6, 6-dimetil-2-metil-dodec-l 0-en-3-in-2-ol .

Los compuestos de fórmula I pueden obtenerse mediante escisión de los grupos protectores de sililo contenidos en los compuestos de fórmula II en los que Y' y Z' son grupos hidroxi protegidos y R4 es un grupo protector de hidroxi. Los grupos protectores de hidroxi preferidos son terc-butildimetil-sililo (TBDMS) para los grupos hidroxi Y y Z, mientras que R4 es preferentemente trimetilsililo La escisión de los grupos protectores de hidroxi puede llevarse a cabo con fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano. Los intermediarios II que son novedosos y como' tales son un objeto adicional de la presente invención pueden prepararse mediante una reacción de Wittig con un compuesto de fórmula III de conformidad con el esquema de reacción 1 mostrado a continuación. Los compuestos de fórmula III pueden prepararse de conformidad con el método descrito en EP-A 0 771 Esquema 1 en el que los símbolos son como se ha definido anteriormente . Los compuestos de fórmula (1) que se oxidan al aldehido (2) pueden prepararse de conformidad con el esquema de reacción 2: E squema 2 en el que R representa un grupo protector de hidroxi, preferentemente el grupo terc-but ildime tilsililo, R6 representa otro grupo protector de hidroxi, preferentemente el grupo tetrahidropiranilo, mientras que R1 , R2 y R3 son como se ha definido anteriormente. A partir de la , 4-dialquil-tetrahidropiran-2-ona conocida se obtiene el correspondiente 4, 4-alquil-tetrahidropiran-2-ol (3) por reducción. El alcohol (3) se hace reaccionar seguidamente con etoxicarbometilenotrifosforano para formar el correspondiente éster del ácido 7-hidroxi-hepten-2-oico (4). Tras protección del grupo hidroxi para rendir el éster insaturado (5), el doble enlace se hidrogena catalíticamente antes de la reducción del grupo éster para formar el correspondiente diol monoprotegido (6) . La protección y desprotección de los correspondientes grupos hidroxi rinde el diol mono-protegido (7), el cual se oxida con un agente oxidante conocido como por ejemplo 4 -metil-morfolina-4-óxido y perrutenato de tetrapropilamonio hasta el aldehido (8) . Este aldehido se hace reaccionar en primer lugar con tetrabromometano en presencia de 2 equivalentes de trifenilfosfina para formar (9) y subsiguientemente con butil-litio y el correspondiente derivado de cetona (por ejemplo hexafluoroace tona para la preparación de compuestos de fórmula 1 en los que R1 y R2 son trifluorometilo) para rendir, tras la desprotección final del alcohol primario, compuestos de fórmula (la), esto es, compuestos de fórmula (1) en los que A es -C=C-. Con el objetivo de obtener los correspondientes compuestos (Ib), esto es, compuestos en los que A representa -CH=CH-, y (le), esto es, compuestos en los que A representa -CH2-CH2-, se requieren etapas de reducción adicionales . Los compuestos de fórmula II pueden prepararse también mediante una ruta alternativa tal como se muestra en el esquema 3: Esquema 3 en el que los símbolos son como se ha definido anteriormente. Las prooiedades farmacológicas de los compuestos de fórmula I pueden ser determinadas mediante los siguientes procedimientos de ensayo: 1. Carga de calcio (ensayo de tolerancia en ratones) : Este ensayo ofrece una presentación general de la carga calcénica. Cambios importantes en la homeostasis del calcio afectan fuertemente el desarrollo en peso de los animales. Este parámetro se utilizó como un test primario de tolerancia. Ratones (25 a 30 g de peso corporal) recibieron administraciones subcutáneas diarias del derivado de vitamina D durante 4 dias consecutivas. El peso corporal se registró justo antes y al final del 5° dia del periodo de tratamiento. La "dosis más elevada tolerada" (HTDSc) en ratones es la dosis que da como resultado una ganancia de peso de cero durante este periodo de tratamiento. Se ensayaron los siguientes compuestos de fórmula I : A (lR,3R)-5-[(2E,9Z)-12,12, 12- tri fluoro- 11 -hidroxi -7, 7-dimetil-ll- trifluorometil-dodeca-2 , 9-dienilideno] -ciclohexano-1 , 3-diol B (Z) - (IR, 3S) -4 -metil eno-5- [(2E,9Z)-12,12,12-trifluoro-ll-hidroxi-7, 7 -dimetil-11-trifluorometil-dodeca-2, 9-dienilideno] -ciclohexano-1, 3-diol C (Z) - (IR, 3S) -5- ( (2E, 9E) -12, 12, 12- trifluoro-11-trifluorometil-ll-hidroxi-7, 7-dimetil-dodeca-2 , 9-dienilideno) -4-metileno-ciclohexano-l, 3-diol D ( IR, 3R)-5-[(2E,9E)-12,12,12-tri fluoro -11-trifluorometil-ll-hidroxi-7 , 7-dimetil-dodeca-2 , 9-dienilideno] -ciciohexano- 1 , 3-diol E (lR,3R)-5-[(2E)-12,12, 12- trifluoro- 11 -hidroxi-7 , 7-dimetil-11-trifluorometil-dodeca-2 -enil ideno ] -ciclohexano-1 , 3-diol F (Z)-(lR,3S)-5-[(2E)-12,12, 12-tri fluoro- 11 -hidroxi-7 , 7 -dimet i 1-11- trifluoromet i l-dodeca-2 -enil ideno ] -4-metileno-ciclohexano- 1 , 3-diol G (Z)-(lR,3S)-5-[(E) -ll-hidroxi-7, 711-t rimetil-dodeca-2-enilideno] -4-metileno-ciclohexano-l , 3-diol H (2E)-(lR,3R)-5- ( 11 -hidroxi-7 , 7-11-trimetil-dodeca-2-enilideno) -ciciohexano- 1 , 3-diol I (E)-(lR,3R)-5-[12,12, 12-trifluoro- 11 -hidroxi- 7 , 7-dimetil-11-trifluorometi 1 -dodeca-2 -en- 9- inil ideno] -ciclohexano-1 , 3-diol J ' (Z) - (IR, 3S) -4-metileno-5- [ (E) -12, 12, 12-trifluoro-11-hidroxi- 7, 7-dimeti 1-11-trifluorometil-dodeca-2-en-9-inilideno] -ciciohexano- 1 , 3 -diol K (10E-(3R,5R)-12-(3, 5-dihidroxi -ciclohexil ideno ) -6, d-dimet il-2-metil-dodeca- 10-en-3-in-2-ol . Los resultados se recopilan en la Tabla 1 a continuación. Para el calcitriol se observó una HTD de 0.5 µg/kg. En comparación con ésta, para los compuestos de fórmula I (compuestos A a K) se observaron cifras de HTD en el intervalo de 80 a >5000 µg/kg. 2. Activación de VDR Con el objetivo de medir la activación del receptor de vitamina D (VDR) por los análogos de vitamina D en células, se empleó un ensayo de activación de la transcripción. Se cotransfectaron células COS con el VDR humano (expresado en pSG5) y un gen señalizador que contenia tres elementos de respuesta (VDRE3) del gen de osteocalcina de rata, el promotor basal de timidina guinasa y el gen señalizador de luciferasa, respectivamente . De la Tabla I se desprende que los compuestos listados de A a K son muy potentes en cuanto a la activación de VDR. Adicionalmente, todos los compuestos de A a K poseen una ventana terapéutica superior a la del calcitriol (tal como se indica por la variación de TI respecto al calcitriol) . Tabla I HTDSC: dosis subcutánea más elevada tolerada (µg/kg) sin pérdida de peso Variación TI: variación en el "Índice terapéutico", definido como la relación HTD/VDR del compuesto de ensayo dividido por la relación HTD/VDR de calcitriol .

El modelo en ratón Los análogos de vitamina D administrados oralmente pueden conducir a un aumento del grosor de la epidermis (acantosis) en ratones sin pelo. El efecto sobre la piel se considera como un indicativo del potencial antipsoriático de los análogos de vitamina D. Los análogos . se ensayaron durante 4 dias a dosis diferentes con el objetivo de detectar compuestos que mostraran este efecto epidérmico a dosis subtóxicas y no tóxicas (dosis que no provocan pérdida de peso o la provocan ligeramente) . En la dosis más alta tolerada, el calcitriol por si mismo no fue capaz de provocar efectos sobre la piel. Los datos sobre calcitriol se obtuvieron de animales tratados durante tres dias. Los ratones sin pelo (Moro hr/hr) recibieron administraciones diarias del compuesto a ensayar en aceite de araquis por sonda durante 4 dias, empleando de 2 a 5 dosificaciones diferentes (incrementos de tres veces; 2 animales por grupo de dosificación) . Las mediciones diarias del peso corporal permitieron evaluar la toxicidad (carga calcémica) y determinar el nivel de dosificación no tóxica definido como la dosis que es tolerada sin pérdida de peso. Los ratones se sacrificaron en el dia 5, y se tomaron biopsias de piel, se fijaron en formalina y se trataron para su evaluación histológica Los resultados de la Tabla II continuación muestran que muchos de los retiferoles de fórmula I son muy superiores al calcitriol debido a una mejor relación entre la dosis efectiva y la dosis máxima tolerada (HTDpo) . Esto puede traducirse en una mejor separación entre los efectos deseados sobre la piel (ED50) y los efectos calcémicos tóxicos. Tabla II ED50: dosis (µg/kg) que causan un engrosamiento de la piel la mitad del máximo HTDpoo: dosis más elevada tolerada oral (µg/kg) sin pérdida de peso Variación TI: variación en el "Índice terapéutico", se define como la relación HTD/ED50 para el compuesto de ensayo dividido por la relación HTD/ED50 para el calcitriol .

. El modelo en cerdo Los análogos de vitamina D administrados oralmente pueden conducir a una proliferación epidérmica en minicerdos. Este efecto sobre la piel se considera un indicador del potencial antipsoriático de los análogos de vitamina D. Los compuestos se ensayaron durante siete días a diferentes dosis con el objetivo de detectar aquellos que mostraran un efecto sobre la piel a una dosis no calcémica (sin efecto calcémico) . Los cerdos se observaron diariamente en cuanto a los efectos adversos como comportamiento, movilidad, evacuación del vientre. En el día siete se inyectó bromodesoxiuridina (4 mg/kg) intravenosa en los cerdos tratados y se tomaron biopsias de piel (de 6 mm de diámetro) y muestras de sangre 2 horas más tarde. Las biopsias de piel se fijaron en formalina, y se prepararon secciones en parafina empleando procedimientos estándar. Empleando técnicas inmunohis toquímicas estándar se marcaron células en la fase S (fase de síntesis de DNA) mediante la unión de un anticuerpo monoclonal específico contra el análogo de timidina bromodesoxiuridina . La cantidad de células epidérmicas marcadas por unidad de longitud a lo largo de la superficie se tomó como una medida de la actividad proliferativa epidérmica (índice de mareaje, Ll) . Se realizó una química clínica empleando Cobas Mira. El calcitriol por sí mismo no induce hiperproliferación incluso a dosis altamente tóxicas (9 veces la dosis que induce hipercalcemia) . Tabla III *La dosis efectiva es la dosis que aumenta el Ll normal al menos un 50%. No se observaron efectos adversos de los compuestos de fórmula I a la dosis efectiva. Los compuestos de fórmula I pueden administrarse por vía oral, para el tratamiento o prevención de enfermedades hiperproliferativas de la piel tales como psoriasis, carcinomas de células básales, trastornos de la queratinización, y - keratosis, o para el tratamiento de enfermedades neoplásicas, a animales de sangre caliente que necesiten de dichos tratamientos. Más específicamente, los compuestos de conformidad con la invención tal como se ha descrito anteriormente pueden ser administradas oralmente a un humano adulto a dosis que se encuentran en el intervalo de aproximadamente 50 µg a 500 mg por día para el tratamiento de las enfermedades mencionadas. Los compuestos de fórmula I pueden ser administrados tópicamente, para el tratamiento o prevención de enfermedades hiperproliferativas de la piel tales como psoriasis, a animales de sangre caliente que necesiten de dicho tratamiento. Más específicamente, dichos compuestos pueden ser administrados par vía tópica en dosis que se encuentran en el intervalo de aproximadamente 50 µg a 500 mg por gramo de formulación tópica por día, para el tratamiento de las enfermedades mencionadas. Los compuestos de fórmula I pueden ser administrados asimismo por vía oral o vía tópica para revertir los estados asociados a las fotolesiones .

La dosificación de los compuestos de fórmula I puede variar dentro de limites amplios dependiendo de la enfermedad a tratar, la edad y el estado individual del paciente, así como del modo de administración, y se ajustará naturalmente a los requerimientos individuales en cada caso en particular. Las formas de dosificación oral que comprenden compuestos de fórmula I pueden incorporarse en cápsulas, comprimidos y similares con materiales vehículo farmacéuticamente aceptables. Son ejemplos de dichos materiales vehículo que pueden ser incorporados en cápsulas y similares los siguientes: un emulsionante tal como polietilénglicol ; un solubilizante tal como un triglicérido de cadena corta, por ejemplo Miglyol; un aglutinante tal como goma tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; un excipiente tal como fosfato dicálcico; un agente disgregador tal como almidón de maíz, almidón de patata o ácido algénico; un lubricante tal como estearato magnésico, un edulcolorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina; un agente aromatizante tal como menta, aceite de gualteria o cereza. Pueden estar presentes otros diversos materiales como recubrimientos o modificadores de otro tipo de la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos pueden recubrirse con l.aca, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa coma agente edulcorante, metil y propil parabeno como conservante, un pigmento y un aromatizante tal como aroma de cereza o naranja. Las formas de dosificación tópica que contienen compuestos de fórmula I incluyen: pomadas y cremas que comprenden formulaciones que poseen bases oleaginosas, absorbibles, solubles en agua y del tipo emulsión tales como petrolato, lanolina, polietilenglicoles y similares. Las lociones son preparaciones líquidas y varían de soluciones simples a preparaciones acuosas o hidroalcohólicas que contienen sustancias finamente divididas. Las lociones pueden contener agentes de suspensión o dispersión, por ejemplo derivados de celulosa tales como etil celulosa, metil celulosa y similares; gelatina o gomas, que incorporan el ingrediente activo en un vehículo compuesto por agua, alcohol, glicerina y similares. Los geles son preparaciones semisólidas fabricadas mediante gelificación de una solución o suspensión del ingrediente activo en un vehículo portador. Los vehículos, que pueden ser de base hídrica o anhidros, se gelifican empleando un agente de gelificación, tal como polimetilen-carboxi, y se neutralizan a una consistencia de gel adecuada mediante el uso de álcalis, tales como hidróxido sódico y aminas , tal como polietilencocoamina . Tal y como aquí se utiliza, el término "tópico" significa el uso del ingrediente activo incorporado en un vehículo farmacéutico adecuado, y aplicado en el sitio del problema para ejercer una acción local. De este modo, la composición tópica incluye aquellas formas farmacéuticas en las que los compuestos de fórmula I se aplican de forma externa mediante contacto directo con la piel. Las formas de dosificación tópica incluyen geles, cremas, lociones, pomadas, polvos, aerosoles y otras formas convencionales de aplicación de medicación a la piel, obtenidas mediante mezclado de los compuestos de fórmula I con materiales vehículo tópicos farmacéuticos conocidos. Las siguientes composiciones farmacéuticas pueden prepararse de un modo conocido per se: Ejemplo A Cápsula de gelatina blanda mg/cápsula Compuesto activo 50 Hidroxitolueno butilado (BHT) 0.016 Hidroxianisol butilado (BHA) 0.016 Aceite de coco fraccionado (Neobee M-5) o Miglyol 812 c.s. 160.0 Ejemplo B Cápsula de gelatina blanda mg Vcápsul a Compuesto activo 50 - tocoterol 0 . 01 6 Miglyol 812 c . s 1 60 . 0 Ejemplo C Crema tópica mg/g Compuesto activo 20 Alcohol cetílico 1.5 Alcohol estearílico 2.5 Span 60 (monoestearato de sorbitán) 2.0 Arlacel 165 (mezcla de monoestearato de glicerilo y estearato de polio-xietilén glicol) 4.0 Tween 60 (polisorbato 60) 1.0 Aceite mineral 4.0 Propilén glicol 5.0 propilparabeno 0.05 BHA 0.05 Solución de sorbitol 2.0 Edetato disódico 0.01 Metilparabeno 0.18 Agua destilada c . s Ejemplo D Pomada tópica mg/g Compuesto activo 20 Propilenglicol exc. ad ung. pro lg Ejemplo 1 A: Preparación de (IR, 3R) -5- [ (2E , 9Z) -12 , 12 , 12-Trifluoro-11 -hidroxi -7 , 7 -dimeti1 -11 -tri fluorometil -dodeca-2 , 9-dienilideno] -ciclohexano-1 , 3-diol a] 4 , -Dimetil-tetrahidro-piran-2-ol Se disolvieron 6.05 g de 4,4-Dimetil-tetrahidropiran-2-ona (47.2 mmol) en 125 ml de tetrahidrofurano absoluto y se enfriaron a -78°C. Se añadieron lentamente 53.1 ml de hidruro de diisobutilaluminio (1.2 M, tolueno) mientras se mantenía la temperatura por debajo de -72°C. Tras 90 -Min, el análisis por GC indicó un 97% de producto. El exceso de reactivo se destruyó mediante la adición a -78°C de 1.18 ml de metanol, seguido de 76 ml de HCl 2N. Una doble extracción con éter, lavado con NaCl, secado sobre sulfato sódico y evaporación del solvente rindió un producto crudo que se purificó mediante cromatografía flash (Si02, pentano / acetato de metilo = 7/3) para rendir 5.57 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro, un 99% puro mediante GC . b] Ácido 7-hidroxi -5 , 5-dimetil -hept-2 -enoico etil éster 5.57 g de 4 , 4-Dimet i 1-tetrahidro-piran-2-ol (42.8 mmol) y 26.3 g de etoxicarbonilme t ilen - trifenilfosforano (1.76 eq) se calentaron juntos bajo argón en 277 ml de CH3CN durante 24 horas a 90°C. El volumen se redujo a aproximadamente 50 ml, el resto de la solución se vertió sobre hielo picado / NH4C1, se extrajo dos veces con éter, se secó sobre sulfato sódico y los solventes se eliminaron. La cromatografía flash (Si02, hexano / acetato de etilo = 7/3) produjo 7.42 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillento (E/Z ca 86/14) . RMN: (principal isómero, 1H, d, TMS) 0.96 (s, 6H) , 1.29 (t, 3H) , 1.55 (t, 2H) , 2.13 (dd, 2H), 3.72 (t, 2H) , 4.19 (q, 2H) , 5.82 (dt, 1H) , 6.98 (dt, 1H) , 1.6 (br, OH) . c] Ácido 7- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -5 , 5-dimetil-hept-2-enoico etil éster Se disolvieron 7.42 g de ácido 7-hidroxi-5, 5-dimetil-hept-2-enoico etil éster (37.05 mmol) en 18 ml de N, N-dimetilformamida absoluta y se trataron a 0°C con 7.56 g de imidazol (3 eq.) y 8.38 g de terc-butildimet il-clorosilano (1.5 eq) . La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante toda la noche y se vertió seguidamente sobre hielo triturado, se extrajo dos veces con éter, se lavó con agua, se secó sobre sulfato' sódico y se evaporó a sequedad. La cromatografía flash (Si02, hexano / acetato de etilo = 97/3) rindió 9.94 g del compuesto del título, en forma de aceite incoloro, de nuevo como una mezcla E/Z. d] Ácido 7- ( erc-butil-dimetil-silaniloxi ) - 5 , 5-dimetil-heptanoica etil éster 9.94 g de ácido 7- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -5, 5-dimetil-hept-2-enoico etil éster (31.6 mmol) se disolvieron en 315 ml de etilacetato, se hidrogenaron sobre 2.6 g de Pd/C (5%) a temperatura ambiente y presión atmosférica durante 100 min. La mezcla de reacción se filtró sobre un filtro de Celite y los solventes se. eliminaron para rendir 9.95 g del compuesto del título, un 97.5% puro según GC .

RMN: (1H, d, TMS) 0.04 (s, 6H) , 0.87 (s, 6H) , 0.88 (s, 9H) , 1.20 (m, 2H) , 1.25 (t, 3H) , 1.46 (t, 2H) , 1.55 (m, 2H) , 2.25 (t, 2H) , 3.64 (t, 2H) , 4.12 (q, 2H) . e] 7- (terc-b il -dime il -silaniloxi -5 , 5 -dimetil -heptan-1-ol 9.95 g de ácido 7- ( terc-butil-dimetil-silaniloxi ) -5, 5-dimetil-heptanoico etil éster (31.4 mmol) se disolvieron en 125 ml de tetrahidrofurano absoluto y se enfriaron -10?C Se añadieron lentamente 65.5 ml de hidruro de diisobutilaluminio (1.2 M en tolueno) a la vez que se mantenía la temperatura por debajo de 0°C. Tras 25 minutos, la mezcla de reacción se paró con agua, se extrajo dos veces con éter, ambas capas se filtraron sobre un filtro de Celite (para eliminar las sales de Al), la solución etérea se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad. La cromatografía flash (Si02, hexano / acetato de etilo = 8/2) produjo 8.23 g del compuesto del título en forma de un aceite ligeramente amarillo, >99% puro según GC. RMN: (1H, d, TMS) 0.05 (s, 6H), 0.87 (s, 6H) , 0.89 (s, 9H) , 1.15-1.6 ( , 8H+OH), 3.65 (2xt, 2x2H) . f] terc-butil- [ 3 , 3-dimetil-7- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -heptiloxi] -dimetil-silano Se disolvieron 8.23 g de 7- ( terc-butll-dimetil-silaniloxi ) -5, 5-dimetil-heptan-l-ol (30.0 mmol) en 58 ml de CH2C12 y se trataron con 4.75 ml de 3,4-dihidro-2H-pirano (1.75 eq.) y 751 mg de piridinio- ( tolueno-4-sul fonato ) (0.1 eq.) . Tras 60 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo picado / Na2C03, se extrajo dos veces con éter, se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad. La cromatografía flash (Si0 , hexano / acetato de etilo = 97/3) rindió 10.17 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN: (1H, d, TMS) 0.05 (s, 6H), 0.87 (s, 6H), 0.89 (s, 9H) , 1.15-1.9 (m, 14H), 3.37 (dt, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.64 (t, 2H) , 3.75 (dt, 1H), 3.88 ( , 1H), 4.58 (m, 1H) . g] 3, 3-dimetil-7- ( tetrahidro-piran-2 -iloxi) -heptan-1-ol Se trataron 10.17 g de terc-butil- [ 3 , 3-dimetil-7- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -heptiloxi ] -dimeti ls ilaño (28.4 mmol) con 3 eg. de trihídrato de fluoruro de tetrabutilamonio seco (0.3 M en tetrahidrofurano) . Tras 90 min a temperatura ambiente, la mezcla se vertió sobre hielo triturado / éter. La purificación habitual seguida de cromatografía flash (Si02, hexano / acetato de etilo = 7/3) rindió 6.28 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. h] 3 , 3-Dimetil-7- ( tetrahidro-piran-2-iloxi ) -heptanal Se secaron 8.30 g de 4-metil-morfolin-4-óxido"H20 (61 mmol) y 574 mg de perrutenato de tetrapropilamonio (1.63 mmol) en 160 ml de CH2C12 agitando durante 2 h a temperatura ambiente sobre 46 g de tamices moleculares ( 4Á, pulv.) . 4.00 g de 3, 3-dimetil-7- ( tetrahidro-piran-2-iloxi ) -heptan-1-ol, disueltos en 80 ml de CH2C12 se añadieron en 90 min. La filtración sobre un filtro de celite, eliminación del solvente y cromatografía flash (Si02, hexano / acetato de etilo = 9/1) rindió 2.82 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro, un 99% puro según GC .

RMN: (1H, d, TMS) 1.05 (s, 6H) , 1.3-1.95 ( , 12H) , 2.26 (d, 2H) , 3.39 (dt, 1H) , 3.50 (m, 1H) , 3.75 (dt, 1H) , 3.87 ( , 1H) , 4.58 (m, 1H) , 9.84 (t, 1H) . i ] 2- (8 , 8 -dibromo-5 , 5 -dimetil-oct-7 -eniloxi) -tetrahidropirano Se hicieron reaccionar 7.48 g de CBr4 (22.6 mmol) en 113 ml de CH2C12, a -18°C con 11.83 g (45.1 mmol) de trifenlilfos fina . Tras 5 min, se añadieron gota a gota 2.82 g de 3, 3-dimetil-7- ( tetrahidro-piran-2-iloxi ) -heptanal disuelto en 21 ml de CH2C12. 45 minutos después la mezcla de reacción se diluyó con hexano, se lavó dos veces con etanol / H20 = 8/2 para eliminar el óxido de trifenilfosfina, la capa de hexano se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad. La cromatografía flash (Si02, hexano / acetato de etilo = 9/1) rindió 4.554 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.

RMN: (1H, d, TMS) 0.90 (s, 6H), 1.2-1.9 (m, 12H), 2.01 (d, 2H), 3.39 (dt, 1H) , 3.49 ( , 1H) , 3.75 (dt, 1H) , 3.87 (m, 1H) , 4.58 (m, 1H), 6.41 (t, 1H) . j ] 1,1, 1- Tri luoro-2- trifluorometil -6 , 6 -dimetil -10-(tetrahidropira -2 -iloxi) -dec-3-in-2-ol Se disolvieron 4.554 g de 2- ( 8 , 8-dibromo-5 , 5-dimetil-oct-7-eniloxi ) - tetrahidro-pirano (11,44 mmol) en 50 ml de tetrahidrofurano absoluto y se trataron a -78°C con '22.14 ml de n-butil-litio (1.55 _M, hexano, 3 eq) . 30 Minutos después se introdujo en el recipiente de reacción un gran exceso de hexafluoroacetona y se dejó reaccionar durante media hora. Tras verter sobre hielo picado, extraer dos veces con éter, lavar con solución salina, secar sobre sulfato sódico y evaporar los solventes se obtuvo un producto crudo que se purificó por cromatografía flash (Si02, hexano / acetato de etilo = 85/15) para rendir 5.60 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. k] 10 , 10, 10-Tri luoro-9-tri luorometil-5 , 5-dimetil-des-7-in-l,9 diol Se disolvieron 3.00g de 1, 1, 1-trifluoro-2-trifluorometil- 6, 6-dimetil- 10- ( tetrahidro-piran-2-iloxi ) -dec-3-in-2-ol (6.1 mmol) en 40 ml de metanol, se trataron con 231 mg de piridinio- ( tolueno-4-sulfonato) (0.919 mmol) y se mantuvieron a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió seguidamente sobre hielo triturado / Na2C03, se extrajo dos veces con éter, se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad. La cromatografía flash (Si02, hexano / acetato de etilo = 7/3) rindió 1.736 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillento. \ 1] (Z) -10, 10, 10-Tri fluoro-9-trifluorom til -5 ,5-dimetil-dec-7-en-l , 9-diol 588 mg de 10 , 10, 10-trifluoro-9-trifluorometil-5, 5-dimetil-dec-7-in-l, 9-diol (1.84 mmol) en 10 ml de acetato de etilo se hidrogenaron sobre 100 mg de Pd/C (10%) a temperatura ambiente y presión atmosférica durante 100 min. La mezcla de reacción se filtró sobre un filtro de Celite y los solventes se eliminaron para rendir 559 mg del compuesto del título, empleado como tal en la siguiente etapa.

RMN: (1H, d, TMS) 0.93 (s, 6H) , 1.2-1.4 (m, 6H+10H), 2.39 (d, 2H) , 3.67 (t, 2H), 4.15 (br s, 10H), 5.52 (br d, 1H) , 6.09 (dt, 1H) . CI-MS: (M+NH4) + 340. m] (Z) -10,10, 10 -Trifluoro-9- rifluorometil -9-hidroxi -5 , 5-dimetil-dec-7-enal Se oxidaron 555 mg de ( Z ) -10 , 10 , 10-trifluoro-9-trifluorometil- 5, 5-dimetil-dec-7-en-l, 9 -diol (1.722 mmol) por reacción con 2.45 g de dicromato de piridinio (3.8 eq.) en 54 ml de CH2C12 a temperatura ambiente durante toda la noche. La filtración sobre un filtro de Celite, la eliminación del solvente y la cromatografía flash (Si02, pentano / AcOMe = 8/2) rindió 425 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN: (1H, d, TMS) 0.93 (s, 6H), 1.20 (m, 2H), 1.60 (m, 2H) , 2.42 (br d, 2H) , 2.44 (t, 2H) 3.71 (s, OH), 5.53 (br d, 1H) , 6.09 (dt, 1H) , 9.76 (s, 1H) . MS: (M)+ 320, (M-CH3-H20)+ 287. n] (Z) -10, 10 , 10 -Tri luoro-9-tri luorometil -5 ,5-dimetil-9-trimetilsilaniloxi-dec-7-enal 1.860 g de ( Z )- 10 , 10, 10-tri fluoro-9-trifluorometil-9-hidroxi-5, 5-dimetil-dec-7-enal (5.80 mmol) se disolvieron en 20 ml de CH2C12 y se trataron sucesivamente a 0°C con 71 mg de dimetilaminopiridina (0.1 eq. ) , 4.74 g de triet ilamin'a (8 eq.), y 3.81 g de (CH3)3SiCl (6 eq.) . Después de agitar durante 40 min. a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo picado / hexano, la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó a sequedad. La cromatografía flash (Si02, pentano / acetato de etilo = 96/4) rindió 1.495 g del compuesto del título como un aceite incoloro.

RMN: 1H, d, TMS) 0.23 (s, 9H) , 0.91 (s, 6H) , 1.24 m. 2H) , 1.60 (m, 2H) , 2.38 (br d, 2H), 2.42 (t, 2H) , 5.46 (br d, 1H) , 5.97 (dt, 1H) , 9.77 (s, 1H) . o] (IR, 3R) -1 , 3-Bis- (terc-butil-dimetil-silaniloxi) -5- ((2E,9Z)-12,12, 12 -tri luoro-7 , 7 -dimetil -11 -trifluoro-metil-11- rimetilsilaniloxi-dodeca-2 , 9-dieniliden) -ciciohexano 2.20 g de óxido de ( 3R, 5R) - [ 2- [ 3, 5-bis- ( t-butildi e til-si laniloxi ) -ciclohexiliden] -etil] -difenilfosfina cuidadosamente seco (Te trah edron Le t t . 32, 7663 (1991)) (1.4 eq.) se disolvieron en 25 ml de tetrahidrofurano abs . y se trataron a -78°C, con 2.48 ml de n-butil-litio (1.55 M, hexano) . Después de 10 min.., 1.080 g de (Z ) -10, 10, 10-trifluoro-9-tri fluorometil-5, 5-dimetil-9-trimetilsilaniloxi-dec-7-enal , disueltos en 10 ml de tetrahidrofurano absoluto se añadieron gota a gota a la solución de color rojo intenso. La mezcla se mantuvo durante 0.75 h a -78°C y seguidamente se paró con solución de NH4C1. La extracción con acetato de etilo, lavado con agua, secado sobre sulfato sódico y evaporación de los solventes rindió un producto crudo que se purificó por cromatografía flash corta (Si02, hexano / acetato de etilo = 7/3) para rendir 2.35 g de óxidos dias tereoméricos de ß-hidroxi-fosfina, que se procesaron como sigue: Este intermediario se disolvió en 20 ml de tetrahidrofurano absoluto y se trató a -15°C con aproximadamente 4 eq. de NaH (50% en aceite mineral) . La temperatura se aumentó lentamente a temperatura ambiente y la agitación se mantuvo hasta que la cromatografía en capa fina indicó la ausencia de material de partida (3 h) . Después de parar con hielo triturado / NH C1, el producto se extrajo con hexano, se lavó con agua, se secó sobre sultato sódico y lo solventes se eliminaron. La cromatografía flash (Si02, hexano / acetato de etilo = 96/4) rindió 1.08 g. del compuesto del título como un aceite incoloro. p] (1R,3R) -5- [ (2E,9Z) -12 , 12 , 12 -Trifluoro-11 -hidroxi -7 , 7-dimetil-ll-trifluorometil-dodeca-2 , 9-dieniliden] -ciclohexano-1 , 3 -diol 4,56 g de trihidrato de fluoruro de tetrabutilamonio (14.4 mmol) en 20 ml de tetrahidrofurano se secaron cuidadosamente por agitación durante 2 h a temperatura ambiente sobre 5 g de tamices moleculares de 3Á. Esta solución se añadió seguidamente a los 1.08 g preparados anteriormente de ( IR, 3R) -1 , 3-bis- ( terc-butildimetil-silaniloxi ) -5- ( (2E, 9Z) -12,12, 12-trifluoro-7, 7-dimetil- 11-trifluorometil-11-trimetilsilaniloxi-dodeca-2, 9-dieniliden) -ciciohexano (1.60 mmol) y se mantuvo durante 2 h a 40°C. La mezcla de reacción se vertió seguidamente sobre hielo triturado NH4C1, se extrajo dos veces con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad. La cromatografía flash (Si02, hexano / acetato de etilo = 35/65) rindió 699 mg del compuesto del título como barniz incoloro. Normalmente este producto está contaminado con pequeñas cantidades del isómero 2Z, el cual puede eliminarse y aislarse por HPLC (Microsorb Si 80-120-C5 de RAININ, solvente: hexano / isopropanol 9/1) . MS: ( )t 444, (M-H20) + 426. IR (c -1) : 3350, 2940, 1665, 1304, 1265, 1217, 1172, 1147, 966. RMN: (1H, d, TMS) 0.89 (s, 6H) , 1,2-1,5 (m, 4H) , 1.60 (br s, 2H, OH), 1.88 (t, 2H) , 2.0-2.7 (m, 8H) , 3.94 (br s, 1H, OH), 4.10 (m, 2H) , 5.46 (br d, 1H) , 5.69 (dt, 1H) , 5.97-6.13 ( , 2H) , 6.26 (m, 1H) . B. Método alternativo para la preparación de (1R,3R) -5- [ (2E, 9Z) -12 , 12 , 12 -trifluoro-11 -hidroxi -7 , 7- dimetil -11 -trif luorometil -dodesa-2 , 9-dieniliden) -ciclohexano-1 , 3-diol a] 5 ,5-Dimetil-oxepan-2-ol 15.12 g de 5-5-dimetil-oxepan-2-ona (106.3 mmol) se disolvieron en 500 ml de tetrahidrofurano abs . y se enfriaron a -78°C. Se añadieron lentamente con un embudo de decantación 173 ml de hidruro de diisobutilaluminio (1.0 M, hexano) mientras se mantenía la temperatura por debajo de -70°C. Después de 90 min. a -78°C el exceso de reactivo se destruyó añadiendo 4 ml de metanol, seguido de parado con hielo / solución NH4C1. Tras doble extracción con éter, lavado con HCl y NaHC03, secado sobre sulfato sódico y evaporación de los solventes se obtuvo un producto crudo que se utilizó como tal para la siguiente etapa. Según el RMN de 1H, existe como mezcla de lactol e hidroxialdehído . b] 3 , 3-Dimetil-hept-6-en-l-ol 12.24 g de 5, 5-dimetil-oxepan-2-ol (84.8 mmol) se disolvieron en 375 ml de tetrahidrofurano abs. Se añadieron 75.81 g de bromuro de metiltrifenilfosfonio (2.5 eq.) y el recipiente de reacción se enfrió a -16°C. Se añadieron en una porción 23.81 g de terc-butilato de potasio (2.5 eq.) (ligeramente exotérmico) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4.5 h. Tras vertir sobre hielo triturado / solución de NH C1, doble extracción con éter, lavado con solución salina, secado sobre sulfato sódico y evaporación de los solventes, se obtuvo un producto crudo que se purificó por cromatografía flash (Si02/ hexano / acetato de etilo = 8/2) para rendir 9.95 g del compuesto del titulo como aceite amarillento. MS: (M-H20-CH3)+ 109. RMN: (1H, d, TMS) 0.85 (s, 6H) , 1.23 (m, 2H) , 1.38 (t, 2H) , 1.99 ( , 2H) , 3.42 (m, 2H) , 4.22 (t, OH), 4,87 (br d, 1H) , 5.00 (br d, 1H) , 5.82 (m, 1H) . c] 3 , 3-Dimetil-hept-6-enal Se preparó reactivo de Swern a -65°C añadiendo lentamente 11.95 ml (168 mmol) de dimetiisulfóxido absoluto, disuelto en 45 ml de CH2C12 absoluto a una solución de 6.60 ml (76.8 mmol) de cloruro de oxalilo en 200 ml de CH2C12 (exotérmico) . Después de 30 min. se añadieron lentamente 9.95 g de 3, 3-dimetil-hept-6-en-l-ol (69.9 mmol) disueltos en 70 ml de CH2C12 (fuertemente exotérmico) . Después de 1 h a -60°C, se añadieron gota a gota 33.0 ml (237 mmol) de ' trietilamina, y se dejó que la temperatura alcanzara los 0°C. La reacción se paró vertiéndola sobre hielo triturado / HCl, se extrajo dos veces con CH2C12, se lavó con solución de Na2C03, se secó sobre sulfato sódico y el volumen se redujo a aproximadamente 100 ml . Debido a su elevada volatilidad, el producto se procesó directamente del modo siguiente: d] 1 , 1 -Dibromo-4 , -dimetil -octa-1 , 7 -dieno 34.80 g (104.9 mmol) de CBr4 en 285 ml de CH2C12 abs.

Se trataron con 55.04 g (209.8 mmol) de trifenilfosfina a -15°C. Después de 10 min., ' la solución de aldehido preparada (<69 mmol) se añadió gota a gota y la mezcla se mantuvo durante 15 min. a -10°C. La mezcla de reacción se repartió dos veces entre hexano y etanol / agua = 8/2, la fase superior se lavó con etanol / agua = 8/2, se secó sobre sulfato magnésico y los solventes se eliminaron. La cromatografía flash (Si02, hexano) rindió 16.31 g del compuesto del título en forma de aceite incoloro . MS: (M-C4H7)+ 241. RMN: (1H, d, TMS) 0.92 (s, 6H) , 1.31 (m, 2H) , 2.02 (m, 4H) , 4.94 (br d, 1H) , 5.02 (br d, 1H) 5.82 (m, 1.H) , 6.42 (t, 1H) . e] 1,1, 1 -Trifluoro-2- rifluorometil -6, 6-dimetil-dec- 9-en-3-in-2-ol 16.31 g . de 1 , l-dibromo-4 , 4-dimeti 1-octa- 1 , 7-dieno (55.09 mmol) se disolvieron en 240 ml de tetrahidrofurano abs. y se trataron a -74°C con 107 ml de n-butil-litio (1.55 M, hexano, 3 eq.) . Transcurridos 30 min., se añadió al recipiente de reacción un gran exceso de hexafluoroacetona (aproximadamente 38 g) y se dejó reaccionar durante 1/2 hora. La temperatura se aumentó a -10°C y la reacción se paró vertiéndola sobre hielo triturado. La extracción doble con éter, lavado con NH4C1, secado sobre sulfato sódico y evaporación del solvente rindió un producto crudo que se purificó mediante cromatografía flash (Si02, hexano / acetato de etilo = 9/1) para rendir 20.18 g del compuesto del título como aceite incoloro. MS: (M-CH3)+ 287. RMN: (1H, d, TMS) 0.99 (s, 6H), 1.38 ( , 2H), 2.02 (m, 2H) , 2.19 (s, 2H), 3.19 (s, OH) 4.95 (br d, 1H), 5.02 (br d, 1H) , 5.81 (m, 1H) . f] 10,10, 10-Trifluoro-9-tri luorometil -5 , 5 -dimetil -dec-7-in-l , 9-diol Se prepararon 18.6 mmol de una solución de texil-boro (0.5 M, tetrahidrofurano) según el procedimiento habitual ( J. Am . Chem . Soc . , 94, 3567 (1972)) . Se añadieron 6.50 g de 1, 1, 1-trifluoro-2-trif luorometil-6, 6-dimetil-dec-9-en-3-in-2-ol (16.9 mmol), disueltos en 37 ml de tetrahidrofurano gota a gota a 0°C y se dejaron reaccionar durante 10 min. a 0°C, y durante 0.5 h a temperatura ambiente. Se añadieron cuidadosamente 14.8 g de H202 (35%) y 19.3 g de NaOH (28%) (fuertemente exotérmico), y la mezcla se agitó vigorosamente durante 30 min. a 35-40°C. La mezcla de reacción se vertió seguidamente sobre hielo triturado / solución de NH4C1, se extrajo dos veces con éter, se lavó con solución de hidrógeno sulfito y solución salina, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad. La cromatografía flash (Si02, hexano / acetato de etilo = 7/3) rindió 4.09 g del compuesto del título como aceite incoloro. g] (Z) -10, 10, 10 -Trifluoro- 9-trifluorometil -5,5-dimetil-dec-7-en-l , 9-diol 4.09 g de 10 , 10 , 10- trifluoro-9- trifluoromet il-5, 5-dimetil-dec-7-in-l, 9-diol (12.77 mmol) se disolvieron en 80 ml de acetato de etilo y se hidrogenaron sobre 0.80 g de Pd/C (10%) a temperatura ambiente y presión atmosférica durante 110 min. La mezcla de reacción se filtró sobre un filtro de 'Celite y se eliminó el solvente. La cromatografía flash (Si02, hexano / acetato de etilo = 8/2) produjo 3.10 g del compuesto del título como aceite incoloro, idéntico al producto obtenido en el Ejemplo 1, etapa 1]) E emplo 2 : Preparación de (Z ) - (IR, 3S) -4 -metilen-5- [ (2E , 9Z) - 12 , 12 , 12-trifluoro-ll-hidroxi-7 , 7 -dimetil -11- trifluorometil-dodeca-2 , 9-dieniliden] -ciclohexano- 1,3-diol De forma análoga al Ejemplo 1, pero utilizando en la etapa o] óxido de ( Z ) - ( 3S, 5R) - [ 2- [3, 5-bis- ( t-butil-dimetil-silaniloxi) -2-metilen- ciclohexiliden] -etil] -difenil-fosfina, respectivamente, se preparó: (Z) - (1R,3S) -4-metilen-5-[ (2E,9Z) -12 , 12 , 12-trifluoro- 11 -hidroxi -7 , 7-dimetil-ll-trifluorometil -dodeca-2 , 9-dieniliden] -ciclohexano-1 , 3-diol como un aceite incoloro .

MS: (M) + 456, (M-H20)+ 438. IR (cm-1) : 3340, 2940, 1308, 1264, 1211, 1170, 1145, 964. RMN: (1H, d, TMS) 0.88 (s, 6H), 1.15-1.16 (m, 4H) , 1.60 (br s, 2H, OH), 1.97 (t, 2H) , 2.0-2.65 (m, 6H) , 3.75 (br s 1H, OH), 4.24 (m, 1H) , 4.44 (br t, 1H) , .00 (br s, 1H) , 5.32 (br s, 1H) , 5.45 (br d, 1H) , .70 (dt, 1H) , 6.00-6.14 (m, 2H), 6.39 (m, 1H) .

Ejemplo 3 Preparación de (Z) - (1R,3S) -5- ( (2E , 9E) -12 , 12 , 12-trifluoro-11-trifluorometil -11 -hidroxi -7 , 7 -dimetil -dodec-2 , 9-dieniliden) -4-me ilen-aislohexano-l , 3-diol a] (E) -1 , 1 , 1-Trifluoro-2-trifluorometil -6, 6-dimeti1-10- ( etrahidro-piran-2-iloxi ) -des-3-en-2-ol Se suspendieron 191 mg de LiAlH4 (5 eq.) en 18 ml de tetrahidrofurano absoluto y se enfriaron a 0°C. Se añadieron 271 mg de metilato sódico (5 eq.), seguido de una solución de 408 mg de 1 , 1 , 1-trifluoro-2-trifluorometil- 6, 6-dimetil- 10- ( t etrahidro-piran-2-iloxi) -dec-3-in-2-ol (1.01 mmol) (Ejemplo 1, etapa j]), disueltos en 11 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h y seguidamente a 0°C, se paró cuidadosamente con 1.6 ml de agua y 1.6 ml de NaOH 2N. Se añadieron seguidamente 27 ml de agua y la mezcla se agitó vigorosamente para completar la hidrólisis de las sales de Al. El secado sobre sulfato magnésico y la evaporación del solvente dejó 334 mg del producto del título en forma de un aceite incoloro, suficientemente puro para la siguiente etapa. MS: (M-H)+ 405. b] (E) -10 , 10, 10 -Trifluoro-9-trifluorome il -5 ,5-dimetil-dec-7-en-l , 9-diol 334 mg de (E ) -1 , 1 , 1-trifluoro-2-trifluorometil- 6, 6-dimetil-10- ( tetrahidropiran-2-iloxi ) -dec-3-en-2-ol (0.821 mmol) se disolvieron en 6 ml de metanol, se trataran con 21 mg de piridinio- ( toluen-4-sul fonato ) (0.1 eq) y se mantuvieron a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se vertió seguidanente sobre hielo triturado / Na2C03, se extrajo dos veces con agua, se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a sequedad. La cromatografía flash (Si02, hexano / acetato de etilo = 7/3) rindió 224 mg del compuesto del título como un aceite incoloro . MS: (M-C3-H20)+ 289.

RMN: (1H, d, TMS) 0.90 (s, 6H), 1.2-1.6 ( , 6H+20H), 2.06 (br d, 2H) , 3.67 (t, 2H) , 4.15 (br s, 10H) , 5.57 (d, 1H, J = 16), 6.32 (dt, 1H, J = 16, J =8) . c] (E) -10,10, 10-T ifluoro-9- ri luorometil -9-hidroxi-5 , 5-dimetil-dec-7-enal 417 mg de (E ) -10, 10 , 10-Trifluoro-9-trifluorometil-5, 5-dimetil-dec-7-en-l , 9-diol (1.294 mmol) se oxidaron por reacción con 1.84 g de dicromato de piridinio (3.8 eq.) en 40 ml de CH2C12 a temperatura ambiente durante toda la noche. La filtración sobre un filtro de sílica gel, eliminación del solvente y cromatografía flash (Si02, hexano / acetato de etilo = 8/2) produjo 333 mg del compuesto del título como un aceite incoloro. MS: (M-C3-H20)+ 289. d] (3E,10E) -12- [ (Z) - (3S,5R) -3, 5-bis- (terc-butildimetil-silaniloxi) -2-me ilen-ciclohexiliden] -1,1,1-trifluoro-6, 6-dime il -2-trifluorometil -dodeca-3 ,10-dien-2 -ol 1.515 g de óxido de ( Z ) - ( 3S, 5R) - [ 2- [ 3 , 5-bis- ( t butildimetil-silaniloxi ) -2-metilen-ciclohexiliden] -et il ] -di fenil-fosfina (2.5 eq. ) cuidadosamente secos se disolvieron en 9 ml de tetrahidrofurano abs. y se trataron a -78°C con 1.96 ml de n-butil-litio (1.5 M, hexano) . Se añadieron 20 min. después 333 mg de (E) -10, 10, 10-tri fluoro-9-trifluorometil- 9-hidroxi-5, 5-dimetil-dec-7-enal (1.04 mmol), disueltos en 4 ml de tetrahidrofurano, a la solución de color rojo intenso, se mantuvo durante 1 h a -78°C, y seguidamente se paró con solución de NH4C1. La extracción con éter, lavado con agua, secado sobre sulfato sódico y evaporación de los solventes rindió un producto crudo que se purificó por cromatografía flash (Si02, hexano / acetato de etilo = 7/3, seguidamente acetato de etilo) para rendir, además del exceso de óxido de fosfina de partida en las fracciones más polares, 857 mg de los óxidos de ß-hidroxifosfina diastereoméricos que se procesaron del modo siguiente: Este intermediario se disolvió en 8 ml de tetrahidrofurano seco y se trató a 0°C con aproximadamente 4 eq. de NaH (50% en aceite mineral) . La temperatura se aumentó lentamente a temperatura ambiente y la agitación se mantuvo hasta que la cromatografía en capa fina indicó la ausencia del material de partida (1.5 h) . Después de parar la reacción con hielo picado, el producto se extrajo con éter, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y los solventes se eliminaron. La cromatografía flash (Si02, hexano / acetato de etilo = 95/5) rindió 151 mg del compuesto del título como un aceite incoloro. e] (Z) -(IR, 3S) -5-( (2E,9E) -12,12, 12-Trifluoro-11-trifluorometil-ll-hidroxi-7 , 7-dimetil-dodec-2 , 9-dien-iliden) -4 -me ilen-ciclohexano-1 , 3 -diol 0.83 g de trihidrato de fluroruro de tetrabutilamonio (2.60 mmol) en 3.5 ml de tetrahidrofurano se secaron cuidadosamente agitando durante 2 h a temperatura ambiente sobre 1.05 g de tamices moleculares de 3Á. Esta solución se añadió seguidamente a los 151 mg preparados anteriormente- de (3E,10E)-12-[(Z)-(3S,5R)-3, 5-bis- ( terc-but i 1-di etil-silaniloxi) -2-metilen-ciclohexiliden) -1, 1, 1-trifluoro -6, 6-dimetil-2-trifluoromet il-dodeca-3 , 10-dien-2-ol y se mantuvo a 45°C durante 1.5 h. La mezcla de reacción se vertió seguidamente sobre hielo triturado, se extrajo dos veces con éter, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad. La cromatografía flash (Si02, hexano / acetato de etilo = 4/6) rindió 76 mg del compuesto del título como un aceite incoloro. MS: (M) + 456, (M-H20)+ 438. IR (c -1) : 3360, 2980, 1308, 1294, 1211, 1179, 1146, 959 RMN: 1H, d, TMS) 0.86 (s, 6H) , 1.3-2.2 (m, 9H+30H) 2.29 (dd, 1H) , 2.45 (t, 1H) , 2.57 (dd, 1H) , 4.24 (m, 1H) , 4.43 (br t, 1H) , 5.00 (br s, 1H) , 5.31 (br s, 1H) , 5.55 (br d, 1H, J = 16), 5.71 (dt, 1H) , 6.03 (br d, 1H) , 6.29 (dt, 1H) , 6.38 (dd, 1H) .

Ejemplo 4 Preparación de (IR, 3R) -5- [ (2E , 9E) -12 , 12 , 12-trifluoro-11-trifluorometil-ll-hidroxi-7 , 7-dimetil-dodesa-2 , 9-dienilideno] -cislohexano-1 , 3-diol aj (E) -10 , 10, 10 -Trifluoro- 9-trifluorometil -5 , 5- I dimetil -9 -trimetil silaniloxi -dec-7-enal 245 mg de (E) -10, 10, 10-trifluoro-9-trifluorometil-9-hídroxi-5, 5-dimetil-dec-7-enal (0.765 mmol) (véase Ejemplo 3 c]) se disolvieron en 3.6 ml de CH2C12 y se trataron sucesivamente a 0°C con 9.3 mg de dimetilaminopiridina (0.1 eq.), 0.853 ml de trietilamina (8 eq.), y 0.581 ml de (CH3)3SiCl (6 eq.) . Después de agitar durante 30 min. a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo triturado / éter, la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó a sequedad. La cromatografía flash (Si02, hexano / acetato de etilo = 95/5) rindió 275 mg del compuesto del título en forma muy lábil como un aceite amarillo pálido . b] (1R,3R) -5- [ (2E , 9E) -12 -Trifluoro-11-trifluorometil -11 -hidroxi -7 , 7-dimetil-dodeca-2 , 9-dieniliden] -ciclo-hexano-1 , 3-diol 0.633 g de óxido de ( 3R, 5R) - [2- [ 3 , 5-bi s- ( t-butildimetil-si laniloxi) -ciclohexiliden] -etil) -difenil-fosfina { Te trahedron Le t t . 32 , 7663 (1991)) (1.6 eq.) cuidadosamente seco se disolvieron en 6 ml de tetrahidrofurano abs. y se trataron a -78°C con 1.15 ml de sec-butil-li tio (1.3 M, ciciohexano) . Después de 20 min, 272 mg de (E) -10, 10, 10-trifluoro-9-trifluorometi 1-5, 5-dimeti 1-9- trimetil silaniloxi-dec-7-enal, disueltos en • 2 ml de tetrahidrofurano abs., se añadieron a la solución de color rojo intenso. La mezcla se mantuvo durante 1 h a -78°C y seguidamente se paró con solución de NH4C1. Tras una doble extracción con éter, lavado con agua, secado sobre sulfato sódico y evaporación de los solventes se obtuvo un producto crudo que se purificó mediante una cromatografía flash corta (Si02, hexano / acetato de etilo = 7/3) para rendir 580 mg de los óxidos de ß-hidroxi-fosfina diastereoméricos en forma de espuma blanca, que se procesó como sigue: Este intermediario se disolvió en 6 ml de tetrahidrofurano abs. y se trató a 0°C con aproximadamente 4 eq. de NaH (50% en aceite mineral) . La temperatura se incrementó lentamente hasta temperatura ambiente y se continuo la agitación hasta oue la cromatografía en capa fina indicó la ausencia del material de partida (1.5 h) . Después de parar con hielo triturado / NH4C1 el producto se extrajo con éter se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico v los solventes se eliminaron. La cromatografía flash (Si02, hexano / acetato de etilo = 95/5) rindió 273 mg de trieno como un aceite incoloro que se desprotegió como sigue: 1.40 g de trihidrato de fluoruro de tetrabutilamonio (4.45 mmol) en 6 ml de tetrahidrofurano se secó cuidadosamente agitando durante 2 h a temperatura ambiente sobre 1.78 g de tamices moleculares de 3Á. Esta solución se añadió a los 270 mg de ( IR, 3R) -1 , 3-bis- ( t erc-butil-dimetil-silaniloxi)-5-((2E,9E)-12,12,12-trifluoro-7, 7 -dimetil-11-tr i flúorornetil- 11- trimeti1 si laniloxi-dodeca-2, 9-dieniliden) -ciciohexano (0.371 mmol) preparados anteriormente y se mantuvo durante 1.5 h a 40°C. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo triturado / NH4CI, se extrajo dos veces con éter, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad. La cromatografía flash (Si02, hexano / acetato de etilo = 25/75) rindió 165 mg del compuesto del título como un aceite incoloro. Normalmente este producto está contaminado con pequeñas cantidades del isómero 2Z que puede ser eliminado por HPLC. MS: (M)+ 444, (M-H20) + 426. RM (1H, d, TMS) 0.87 (s, 6H), 1.2-2.7 ;m, 14H+30H), 4.10 (m, 2H), 5.54 (d, 1H, J = 15.5), 5.67 (dt, 1H) , 6.00 (br d, 1H) , 6.2-6.4 (m, 2H) .

Ejemplo 5 Preparación de (IR, 3R) -5- [ (2E) -12 , 12 , 12-trifluoro-11-hidroxi-7 , 7-dimetil-ll-trifluorometil -dodec-2 -enili -den) -ciclohexano-1 , 3-diol a] 10,10, 10-Trifluoro- 9-trifluorometil -5 , 5-dimetil -decano-1 , 9-diol 1.00 g de 10, 10, 10- trifluoro-9- trifluorometil-5, 5-dimetil-dec-7-in-l, 9-diol (3.12 mmol) (Ejemplo 1 k] ) se hidrogenó sobre 1 g de Pd/c (10%) a 0.9 MPa (9 bares) de presión de H2 y temperatura ambiente durante 20 h. La filtración sobre un filtro de Celite y la evaporación de los solventes rindió 0.83 g del compuesto del titulo que se utilizó como tal en la siguiente etapa. RMN: (1H, d, TMS) 0.81 (s, 6H) , 1.1-1.5 (m, 10H+OH), 1.80 (br t, 2H) , 3.38 (t, 2H) , 7.71 (s, 1H) . b] 10,10, 10-Trifluoro-9-trifluorometil-9-hidroxi-5 , 5 -dimetil -decanal 830 mg de 10, 10 , 10-trifluoro-9- trifluorometil-5, 5-dimetil-decano-l , 9-diol (2.56 mmol) se oxidaron mediante reacción con 3.64 g de dicromato de piridinio (3.8 eq.) en 79 ml de CH2C12 a temperatura ambiente durante toda la noche. La filtración sobre un filtro de gel de .sílice, eliminación del solvente y cromatografía flash (Si02, 'hexano / acetato de etilo = 8/2) produjo 675 mg del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN: (1H, d, TMS) 0.83 (s, 6H), 1.05-1.2 (m, 4H) , 1.3-1.55 (m, 4H), 1.80 (br t, 2H) , 2.40 (br t, 2H) , 7.71 (s, 1H) , 9.66 (br s, 1H) . c] 10,10, 10-Trifluoro-9-trifluorometil -5 , 5 -dimetil -9-trimetil silaniloxi -d canal 672 mg de 10 , 10 , 10-trifluoro-9- trifluorometil-9-hidroxi-5, 5-dimetil-decanal (2.085 mmol) se disolvieron en 10 ml de CH2C12 y se trataron sucesivamente a 0°C con 26 mg de dimetilaminopiridina (0.1 .eq.), 2.32 ml de NEt3 (8 eq.), y 1.58 ml de (CH3)3SiCl (6 eq.) . Después de agitar durante 30 min. a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se paró vertiéndola sobre hielo triturado / éter, la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad. La cromatografía flash (Si02/ hexano / acetato de etilo = 96/4) rindió 717 mg del compuesto lábil del título en forma de un aceite amarillo pálido. RMN: (1H, d, TMS) 0.19 (s, 9H) , 0.83 (s, 6H) , 1.05-1.55 (m, 8H) , 1.85 (br t, 2H) , 2.39 (br t, 2H) , 9.64 (br s, 1H) . d] (1R,3R) -5- [ (2E) -12 , 12 , 12 -Trifloruro-11-hidroxi-7 , 7-dimetil-ll-trifluorometil -dodec-2-eniliden] -ciclohexano-1 , 3-diol 0.709 g de óxido de ( 3R, 5R) - [ 2- [ 3 , 5-bis- ( t-butildime til-silaniloxi) -ciclohexiliden] -etil] -difenil-fosfina ( Te trah edron Le t t . 32, 7663 (1991)) (1.4 eq.) cuidadosamente seco se disolvieron en 5 ml de tetrahidrofurano abs. y se trataron a -78°C con 1.325 ml de seo-butil-litio (1.3 M, ciciohexano) .

Después de 20 min a esta temperatura, 347 mg de 10, 10, 10-trifluoro-9-trifluorometil-5, 5-dimetil-9- trimetilsilaniloxi-decanal (0.880 mmol), disueltos en 2 ml de tetrahidrofurano abs., se añadieron a la solución" rojo intenso. La mezcla se mantuvo durante ' 1.5 h a -78°C y seguidamente se paró con solución de NH C1. Se extrajo dos veces con éter, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y la evaporación de los solventes rindió un producto crudo que se purificó mediante una corta cromatografía flash (Si02, hexano / acetato de etilo = 7/3) para rendir 725 mg de óxidos diastereoméricos de ß- hidroxi-fosfina que se procesaron como sigue: Este intermediario se disolvió en 6.1 ml de tetrahidrofurano abs. y se trató a 0°C con aproximadamente 4 eq. de NaH (50%' en aceite mineral) . La temperatura se aumentó lentamente a temperatura ambiente y la agitación continuó durante 1 h. Después de parar la reacción con hielo triturado / NH4C1, el producto se extrajo dos veces con éter, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y los solventes se eliminaron. La cromatografía flash (Si02, hexano / acetato de etilo = 96/4) rindió 285 mg de trieno como un aceite amarillento que se destrotegió como sigue: Se secaron cuidadosamente 1.50 g de - trihidrato de fluoruro de tetrabutilamonio (4.76 mmol) en 6.5 ml de tetrahidrofurano agitando durante 2 h a temperatura ambiente sobre 1.91 g de tamices moleculares de 3Á. Esta solución se añadió seguidamente a los 283 mg preparados anteriormente de (IR, 3R) -1, 3-bis- ( terc-but i 1 -dimeti lsilaniloxi ) -5- ( (E)-12,12,12-trifluoro-7, 7-dimet il-11-trifluorometil-11- trimet i lsilaniloxi -dodec-2-eni liden) -ciclóhexano (0.378 mmol) y se mantuvo durante 2 h a 40°C. La mezcla de reacción se vertió seguidamente sobre hielo triturado / NH4C1, se extrajo dos veces con éter, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico v se evaporó a sequedad. La cromatografía flash (Si.02, hexano / .acetato de etilo = 1/1) rindió 177 mg del compuesto del título como un aceite incoloro. Normalmente este producto está contaminado con pequeñas cantidades del isómero Z que puede eliminarse por purificación con HPLC. MS: (M)+ 446, (M-H20)+ 428. IR (crn-1) : 3345, 2958, 1628, 1470, 1366, 1213, 1180, 1142, 1047, 967, 936. RMN: (1H, d, TMS) 0.85 (s, 6H) , 1.1-2.4 (m, 16H+20H), 3.75 (br s, OH), 2.47 (dd, 1H) , 2.63 (dd, 1H) , 4.07 (m, 2H) , 5.70 (dt, 1H) , 6.01 (d, 1H), 6.26 (br dd, 1H) .

Ejemplo 6 (Z)-(lR,3S)-5-[(2E)-12, 12 , 12 , trifluoro-11 -hidroxi - 7 , 7-dimetilll-trifluorometil-dodec-2-eniliden] -4-metilenciclohexano-1 , 3-diol se preparó de manera análoga a como se describe en el Ejemplo 5 pero utilizando en la etapa d] óxido de ( Z ) - ( 3S , 5R) - [ 2- [3, 5-bis- ( t-but ildimetil-silaniloxi ) -2-metilenciclo-hexiliden] -etil] -difenil-fosfina. MS: (M) 458, (M-H20) + 440. IR (cm-1) : 3348, 2958, 1640, 1470, 1367, 1212, 1178, 1143, 1049, 976, 923. RMN: (1H, d, TMS) 0.84 (s, 6H) , 1.15-2.1 (m, 12H+20H) , 1.97 (t, 2H), 2.26 (dd, 1H), 2.59 (dd, 1H), 3.37 (br s, OH), 4.23 (m, 1H) , 4.43 ( , 1H) , 5.00 (br s, 1H) , 5.31 (br s, 1H) , 5.73 (dt, 1H) , 6.03 (d, 1H), 6.38 (br dd, 1H) .

Ejemplo 7 (E) -(1R-3R) -5-[12,12,12-trifluoro-ll-hidroxi-7,7-dimetil-11-trifluorometil-dodec-2 -en-9-iniliden] -ciclohexan-1 , 3-diol se preparó como se describe en el Ejemplo 1 pero obviando la etapa de' hidrogenación 1] como un aceite incoloro.

CI-MS [M+NH4 460 RMN: (1H, d, TMS 0.96 s, 6H) , 1.2-2.6 (m, 12H+30H) , 2.16 (s, 2H), 4.11 (m, 2H), 5.66 (dt, 1H) 6.03 (d, 1H) , 6.27 (br dd, 1H) .

Ejemplo 8 (Z) - (1R,3S) -4 -Metilen-5- [ (E) -12 , 12 , 12-trifluoro-11-hidroxi -7 , 7-dimetil-ll- rifluorometil -dodec-2 -en- 9-iniliden] -ciclohexano-1 , 3-diol se preparó como se describe en Ejemplo 1 pero obviando la etapa de hidrogenación 1] y utilizando en la etapa o] óxido de (Z) - (3S, 5R) - [2- [3, 5-bis- (t-butildimetil-silaniloxi) -2-metilen-ciclohexiliden] -etil) -di fenil -fosfina, respectivamente, como un aceite incoloro. MS: (M)+ 454, (M-H20) + 436. RMN: (1H, d, TMS) 0.95 (s, 6H), 1.2-1.5 (m, 4H+20H), 1.9-2.2 (m, 4H) , 2.15 8s, 2H) , 2.26 (dd, 1H) , 2.60 (dd, 1H) , 4.23 (m, 1H), 4.46 (m, 1H) , 5.01 (br s, 1H) , 5.31 (br s, 1H) , 5.73 (dt, 1H) , 6.04 (d, 1H) , 6.38 (br dd, 1H) .

Ejemplo 9 (Z) -(S) -4-Metilen-3-[ (E) -12 , 12 , 12-tri luoro-11 -hidroxi -7 , 7-dimetil-ll- rifluorometil -dodec-2 -en- 9-iniliden] -ciclohexano-1-ol se preparó como se describe en Ejemplo 1 pero obviando la etapa de hidrogenación 1] y utilizando en la etapa o] óxido de (Z) - (5S) - [2- (5- (t-butildimetil-silaniloxi) -2-metilen-ciclohexiliden] -etil] -difenil-fosfina, respectivamente, como un aceite incoloro. MS: (M)+ 438, (M-H20)+ 420. RMN: (1H, d, TMS) 0.96 (s 6H! 1.2-2.5 (m, 11H+20H) , 2.15 (s,2H), 2.54 (dd, 1H) , 3.96 ( , 1H) , 4.83 (br s, 1H) , 5.05 (br s, 1H) , 5.67 (dt, 1H) , 5.89 (d, 1H) , 6.39 (br dd, 1H) .

Ejemplo 10 Preparación de ( 10E , 12Z) - (S) -12- (5-hidroxi-2-metilen-ciclohexiliden) -6, 6-dimetil-2-metil-dodec-10-en-3-in-2-ol a] 2 , 6 , 6-Trimetil-10- ( tetrahidro-piran-2-iloxi) -dec-3-in-2-ol 3.01 g de 2- ( 8 , 8-dibromo-5, 5-dimetil-oct-7-eniloxy) - tetrahidro-pirano (11.44 mmol) (Ejemplo 1 / etapa i]) se disolvieron en 33 ml de tetrahidrofurano absoluto y se trataron a -78 c con 15.12 ml de n-butil-litio (1.5 M, hexano, 3 eq.). 50 min. después se añadieron 2.77 ml de acetona (5 eq.) disueltos en 10 ml de tetrahidrofurano gota a gota y la mezcla se mantuvo durante 30 min. a -78°C. La mezcla se llevó a temperatura ambiente se vertió sobre hielo triturado, se extrajo dos veces con éter, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó para rendir - un producto crudo que se purificó mediante cromatografía flash (Si02, hexano / acetato de etilo = 85/15) para rendir 2.02 g del compuesto del título como aceite incoloro. MS: (M-CH3)+ 281. b] 5,5, 9-Trimetil-dec-7-in-l , 9-diol 609 mg de 2 , 6, 6-trime til-10- ( tetrahidro-piran-2-iloxi ) -dec-3-in-2-ol (2.05 mmol) se disolvieron en 13.5 ml de metanol, se trataron con 76 mg de piridinio- ( tolueno-4-sul fonato ) (0.15 eq.), y se mantuvieron a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se vertió seguidamente sobre hielo triturado / Na2C03, se extrajo dos veces con acetato de etilo, se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad. La cromatografía flash (Si02, hexano / acetato de etilo = 7/3) produjo 413 mg del compuesto del titulo como aceite amarillento. MS: (M-CH3)+ 197. RMN: (1H, d, TMS) 0.94 (s, 6H), 1.51 (s, 6H), 1.2-'1.6 (m, 6H) , 1.63 (br s, 20H) , 2.06 (s, 2H), 3.68 (t, 2H) . c] 9-Hidroxi -5 , 5 , 9-trimetil -dec-7-inal 410 mg de 5, 5, 9-Trime til-dec-7-ina- 1 , 9-diol (1.93 mmol) se oxidaron por reacción con 2.76 g de dicromato de piridinio (3.8 eq.) en 61 ml de CH2C12 a temperatura ambiente durante toda la noche. La filtración sobre un filtro de Celite, eliminación del solvente y cromatografía flash (Si02, hexano / acetato de etilo = 8/2) produjo 245 mg del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN: (1H, d, TMS) 0.95 (s, 6H), 1.30 (m, 2H) , 1.51 (s, 6H) , 1.58 (m, 2H+0H) , 2.07 (s, 2H), 2.44 (td, 2H) , 9.78 (t, 1H) .

MS: (M-CH3)+ 195. d] 5 , 5 , 9-Trimetil-9-trimetilsilaniloxi-des-7-inal 242 mg de 9-hidroxi-5 , 5, 9-trimetil-dec-7-inal (1.15 mmol) se disolvieron en 14 ml de CH2C12 y se trataron con 1.18 ml de 1- ( trimetilsilil ) imidazol (7 eq.) .

Después de 20 h a temperatura ambiente, la mezcla se vertió sobre hielo triturado, se extrajo dos veces con éter, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad. La cromatografía flash (Si02, hexano / acetato de etilo = 95/5) rindió 293 mg del compuesto del título como un aceite incoloro . CI-MS: (M+NH4)+ 300. e] (10E,12Z)-(S)-12- ( 5-Hidroxi -2-metilen-cielohexi-liden) -6, 6-dimetil-2-metil-dodec-10-en-3-in-2 -ol 0,577 g de óxido de ( Z ) - ( 5S ) - [ 2- [ 5- ( t-butildimetil-silaniloxi ) -2-metilen-ciclohexiliden] -etil ] -difenil- fos tina cuidadosamente secos (1.27 mmol) se disolvieron en 8.5 ml de tetrahidrofurano absoluto y se trataron a -78°C con 0.819 ml de n-butil-litio (1.55 M, hexano) . Después de 20 min. a esta temperatura, 100 mg de 5, 5, 9- trimetil-9-trimetilsilaniloxi-dec-7-inal (0.354 mmol), disueltos en 2 ml de tetrahidrofurano abs., se añadieron a la solución rojo intenso. La mezcla se mantuvo durante 1 h a -78°C y 30 min. a -20°C, y seguidamente se paró con solución de NH C1. Tras doble extracción con éter y lavado con solución salina se secó sobre sulfato sódico y se evaporaron los solventes y se obtuvo un producto crudo que se purificó mediante una corta cromatografía flash (Si02, hexano / acetato de etilo = 7/3) para rendir 196 mg de óxidos diastereoméricos de ß-hidroxifosfina que se procesaron como sigue: Este intermediario se disolvió en 2.4 ml de tetrahidrofurano abs. y se trató a 0°C con aproximadamente 4 eq. de NaH (50% en aceite mineral) . La temperatura aumentó lentamente hasta temperatura ambiente y la agitación continuó durante 1 h. Después de parar con hielo triturado / NH4C1, el producto se extrajo dos veces con éter, se lavó con NH4C1, se secó sobre sulfato sódico y los solventes se eliminaron. La cromatografía flash (Si02, hexano / acetato de etilo = 98.5/1.5) rindió 81 mg ce trieno como un aceite incoloro que se desprotegió como sigue : MS: (M)+ 516, (N-CH3)+ 501. 0.776 g de trihidrato de floruro de tetrabutilamonio (2.46 mmol) en 2.5 ml de tetrahidrofurano se secaron cuidadosamente por agitación durante 1.5 h a temperatura ambiente sobre 0.98 g de tamices moleculares de 3Á. Esta solución se añadió seguidamente a los 81 mg (0.157 mmol) preparados anteriormente, y se mantuvo a 40 C durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió seguidamente sobre hielo triturado / NH4cl, se extrajo das veces con acetato de etilo, se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad. La cromatografía flash (Si02, hexano / acetato de etilo = 7/3) rindió 39 mg del compuesto del título como un aceite incoloro. Normalmente este producto está contaminado con pequeñas cantidades del isómero 10Z, el cual puede eliminarse por HPLC. RMN: (1H, d, TMS; 0.92 s, 6H) , 1.2-2.5 ( , 11H+20H), 1.50 (s, 6H), 2.04 (s, 2H) , 2.53 (dd, 1H) , 3.91 (m, 1H) , 4.83 (br s, 1H) , 5.05 (br s, 1H), 5.68 (dt, 1H) , 5.89 (d, 1H) , 6.41 (dd, 1H) . MS: (M-H20)+ 312, (M-H20-CH3)+ 29'7.

Ejemplo 11 Preparación de (10E) - (3R, 5R) -12- (3 , 5-Dihidroxi-ciclo hexiliden) -6, 6-dimetil-2-metil-dodec-10-en-3-in-2-ol De manera análoga a como se describe en el Ejemplo 10, pero utilizando en la etapa e] óxido de (3R,5R)-[2-[3,5-bis- ( t-buti 1dimetil-sil aniloxi ) -ciclohexiliden] -etil] -difenil-fosfina se preparó (10E) - (3R,5R) -12- (3 , 5 -dihidroxi -sislohexiliden) -6,6-dimetil-2 -metil -dodec-1O-en-3-in-2-ol como aceite amarillento RMN: (1H, d, TMS) 0.93 (s. 6H : 1.2-2.4 >m, 10H+3OH), 1.50 (s, 6H), 2.04 (s, 2H), 2.48 (dd, 1H), 2.63 (dd, 1H) , 4.09 (m, 2H) , 5.68 (dt, 1H) , 5.99 (d, 1H) , 6.27 (dd, 1H) .

MS: (M-H20)+ 316, (M-H20-CH3)+ 301.

Ejemplo 12 Preparación de (Z) - (ÍS) -3- [ (2E) -ll-hidroxi-7 , 7 , 11-trimetil-dodeca-2-en-iliden] -4 -me ilen-ciciohexano- 1-ol a] 5,5, 9-Trimetil -decano-1 , 9-diol 667 mg de 5, 5, 9- tri e til-dec-7-in-l , 9-diol (3.14 mmol) (Ejemplo 10 / etapa b]) se disolvieron en 30 ml de acetato de etilo que contenía una gota de trietilamina (para evitar la eliminación de agua) y se hidrogenaron sobre 300 mg de Pd / C (5%) a temperatura ambiente y presión atmosférica durante 180 min. La mezcla de reacción se filtró sobre una almohadilla de Celite y los solventes se eliminaron para rendir 620 mg del compuesto del título como un aceite incoloro, empleado como tal en la siguiente etapa . RMN: (1H, d, TMS) 0.85 (s, 6H) , 1.1-1.6 (m, 12H+20H) , 1.22 (s, 6H), 3.63 (t, 2H) . MS: (M-CH3)+ 201, (M-H0)+ 199. b] 9-Hidroxi -5 , 5 , 9-trimetil-decanal 660 mg de 5, 5, 9- trimetil-decano-1 , 9-diol (3.05 mmol) se oxidaron por reacción con 4.36 g de dicromato de piridinio (3.8 eq.) en 97 ml de CH2C12 a temperatura ambiente durante toda la noche. La filtración sobre un filtro de gel de sílice, eliminación del solvente y cromatografía flash (Si02, hexano / acetato de etilo = 7/3) produjo 452 mg del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN: (1H, d, TMS) 0.87 (s, 6H) , 1.1-1.7 (m, 10H+OH), 1.22 (s, 6H) , 2.41 (td, 2H) , 9.77 (t, 1H) .

MS: (M-CH3)+ 199. c] 5,5, 9-Trimetil- 9-trimetil si laniloxi -desanal 450 mg de 9-hidroxi-5 , 5, 9-trimeti 1-decanal (2.10 mmol) se disolvieron en 26 ml de CH2C12 y se trataron con 2.15 ml de 1- (trimetilsilil) imidazol (7 eq.) . Después de 20 h a temperatura ambiente, la mezcla se vertió sobre hielo triturado, se extrajo dos veces con éter, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad. Este producto seco resultó ser una mezcla del aldehido deseado y del semi-aminal correspondiente, formado por adición nucleofílica de imidazol. Este último de escindió disolviendo en 50 ml de hexano / acetato de etilo = 9/1 y agitando durante 2.5 h sobre 15 g de gel de sílice. La filtración, evaporación de los solventes y cromatografía flash (Si02, hexano / acetato de etilo = 97/3) rindió 566 mg del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN: (1H, d, TMS) 0.10 (s, 9H), 0.86 (s, 6H), 1.1-1.7 (m, 10H), 1.20 (s, 6H), 2.40 (td, 2H) , 9.77 (t, 1H) .

MS: (M-CH3)+ 271. d] (Z) - (ÍS) -3- [ (2E) -ll-Hidroxi-7,7-ll-trimetil-dodeca-2-en-iliden] -4 -metilen-ciciohexano-l-ol 0.483 g de óxido de ( Z ) - ( 5S ) - [ 2- [ 5- ( t-butildimetil-(silaniloxi) -2-metilenciclohexiliden] -etil] -difenil-fosfina cuidadosamente seco, (1.07 mmol) se disolvieron en 5 ml de tetrahidrofurano absoluto y se trataron a -78°C con 0.800 ml de n-butil-litio (1.55 M, hexano) Después de 20 min a esta temperatura, se añadieron 181 mg de 5 , 5, 9- trimetil-9-trimetilsilaniloxi-decanaí (0.632 mmol) disueltos en 2 ml de tetrahidrofurano abs. a la solución de color rojo intenso. La mezcla se mantuvo durante 40 min. a -78°C y seguidamente se paró con solución de NH4C1. Se extrajo dos veces con acetato de etilo, se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato sódico y se evaporaron los solventes para rendir un producto crudo que se purificó mediante una corta cromatografía flash (Si02, hexano / acetato de etilo = 7/3) para rendir 466 mg de óxidos de ß-hidroxi-fosfina diastereoméricos que se procesaron como sigue : Este intermediario se disolvió en 6 ml de tetrahidrofurano absoluto y se' trató a 0°c con aproximadamente 4 eq. de NaH (50% en aceite mineral) . La temperatura se aumentó ligeramente hasta temperatura ambiente y la agitación continuó durante 40 min. Después se paró con hielo triturado / NH4C1, el producto se extrajo dos veces con éter, se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato sódico y los solventes se eliminaron. La cromatografía flash (Si02, hexano / acetato de etilo = 99/1) rindió 198 mg de trieno como un aceite incoloro que se desprotegió como sigue: MS: (M)+ 520. 1.88 g de trihidrato de fluoruro de tetrabutilamonio (5.96 mmol) en 6 ml de tetrahidrofurano se secaron cuidadosamente mediante agitación durante 2 h a temperatura ambiente sobre 2.38 g de tamices moleculares de 3Á. Esta solución se añadió seguidamente sobre los 198 mg (0.38 mmol) preparados anteriormente y se mantuvo durante 2 h a 40°C. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo triturado, se extrajo dos veces con acetato de etilo, se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó a sequedad. La cromatografía flash (Si02, hexano / acetato de etilo = 4/6) rindió 120 mg del compuesto del título como un aceite incoloro. Normalmente este producto está contaminado con pequeñas cantidades del isómero 2Z, el cual puede eliminarse por HPLC. RMN: (1H, d, TMS: 0.83 (s, 6H) 1.10-2.5 im, 17H+20H), 1.22 (s, 6H), 2.53 (dd, 1H) , 3.91 (m, 1H) , 4.83 (br s, 1H) , 5.05 (br s, 1H) , 5.68 (dt, 1H) , 5.89 (d, 1H) , 6.40 (dd, 1H) .

MS: (M)+ 334, (M-H20) + 316, (M-2H20)+ 298.

IR (cm-1) : 3362, 2937, 2867, 1635, 1470, 1364, 1053.

Ejemplo 13 Preparación de (Z) - (IR, 3S) -5- [ (E ) -11-hidroxi-7,7, 11- rim il -dodec-2 -eniliden] -4 -metilen-ciclohexano-1 , 3-diol De manera análoga a como se describe en el Ejemplo 12, pero utilizando en la etapa d] óxido de (Z)-(3S,5R)-[2-[3,5-bis- ( t-but ildimetil-silaniloxi ) -2-metilen-ciclohexiliden] -etil] -di fenil- fos fina se preparó (Z) - (IR, 3S) -5- [ (E) -ll-hidroxi-7 ,7,11-trimetil-dodec-2-eniliden] -4-metilen-ciclohexano-l , 3-diol como un aceite incoloro. RMN: (1H, d, TMS; 0.84 (s 6H' 1.10-2.15 (m, 14H+30H) , 1.22 (s, 6H), 2.26 (dd,' 1H), 2.57 (dd, 1H), 4.23 (m,' 1H) , 4.43 (m, 1H), 5.01 (br s, 1H), 5.31 (br s 1H) , 5.74 (dt, 1H) , 6.03 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H) .

MS: (M-H20)+ 332, (M-2H20)+ 314.

Ejemplo 14 Preparación de (2E) - (IR, 3R) -5- ( 11-hidroxi-7,7, ll-trimetil-dodeca-2-eniliden) -siclohexano-1 , 3-diol De manera análoga a como se describe en el Ejemplo 12, pero utilizando en la etapa d] óxido de (3R, 5R) - [2- [3, 5-bis- ( t-buti ldimetil-silaniloxi ) -ciclohexiliden] -etil ] -difenil-fos fina se preparó (2E) - (1R,3R) -5- (ll-hidroxi-7,7,ll-trimetil-dodeca-2-eniliden) -ciclohexano-1 , 3-diol como un aceite incoloro . RMN: (1H, d, TMS 0.84 (s, 6H) 1.10-2.3 (m, 16H+30H), 1.22 (s, 6H), 2.47 (dd, 1H), 2.63 (dd, 1H), 4.09 (m, 2H), 5.68 (dt, 1H) , 5.99 (d, 1H) , 6.26 (dd, 1H) .

MS: (M-H20)+ 320, (M-2H20)+ 302.

Ejemplo 15 Preparación de (IR, 3R) -5- [ (2E , 9E) -ll-hidroxi-7 , 7 , 11-trimetil-dodeca-2 , 9-dieniliden] -ciclohexano-1 , 3-diol a] 5 , 5-Dimetil-oct-7-in-l-ol 5.04g de 2- ( 8 , 8-dibromo- 5 , 5-dimetil-oct-7-eniloxi) -tetrahidro-pirano (Ejemplo 1 / etapa i]) (12.66 mmol) se disolvieron en 55 ml de tetrahidrofurano abs. y se trataron a -78°C con 25.3 ml de n-butil-litio (1.5 M, hexano, 3 eq.) . Transcurridos 30 min. la mezcla de reacción se vertió sobre hielo triturado / NH4,C1, se extrajo dos veces con éter, se lavó con solución salina, se secó sobre, sulfato sódico y se evaporó a sequedad. La cromatografia flash (Si02, hexano / acetato de etilo = 95/5) rindió 3.07 g de 2- ( 5, 5-dinetil-oct-7-iniloxi) -tetrahidro-pirano que se desprotegió como sigue : 2.00 g de este producto (8.39 mmol) se disolvieron en 57 ml de metanol, se trataron con 211 mg de piridinio- ( toluen-4-sulfonato ) (0.1 eq.), y se mantuvieron a temperatura ambiente durante 1 noche. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo triturado / Na2C03, se extrajo dos veces con éter, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad. La cromatografía flas'h (Si02, pentano / acetato de metilo = 75/25) rindió 1.27 g del compuesto del título como un aceite incoloro, 99% puro según CG. RMN: (1H, d, TMS) 0.96 (s, 6H), 1.39-1.6 (m, 6H+OH) , 1.98 (t, 1H) , 2.07 (d, 2H), 3.67 (t, 2H) .

MS: (M-C3H3)+ 115. b] 5,5, 9-Trimetil-dec-7-in-l , 9-diol A una solución de 1.27 g de 5, 5-dimetil-oct-7-in-l-b] 5,5, 9-Trimetil-dec-7-in-l , 9-diol A una solución de 1.27 g de 5, 5-dimet il-oct-7-in-l-ol (8.213 mmol) en 16 ml de tetrahidrofurano absoluto y 6.6 ml de 1 , 3-dimetil-3 , 4 , 5, 6-t etrahidro-2- ( 1H) -piri idinona (DMPU) se añadieron a -78°C 15.93 ml de n-butil-litio (1.55 M, hexano, 3 eq.) . La temperatura interna se dejó alcanzar los -20°C, de nuevo se llevó a -78°C, se añadieron 2.42 ml de acetona (4 eq.), disueltos en 5 ml de tetrahidrofurano, y la mezcla se mantuvo durante 10 min a -78°C. Tras dejar atemperar a temperatura ambiente, se vertió sobre hielo' triturado / NH4C1, se extrajo dos veces con éter, se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato sódico y se evaporaron los solventes para rendir un producto crudo que se purificó por cromatografía flash (Si02, hexano / acetato de etilo = 7/3 a 1/1) para rendir 0.75 g de material de partida y 767 mg del compuesto del título como aceite incoloro . RMN: (1H, d, TMS) 0.94 (s, 6H), 1.30-1.7 .m, 6H+20H) , 1.51 (s, 6H) , 2.06 (s, 2H), 3.68 (t, 2H) MS: (M-CH3)+ 197. c] (E) -9-Hidroxi-5 , 5 , 9-trimetil-dec-7 -enal 433 mg de LiAlH4 (5 eq.) se suspendieron en 40 ml de tetrahidrofurano absoluto y se enfriaron a 0°C. Se añadieron 614 mg de metilado sódico, (5 eq.) seguido de una solución de 485 mg de 5, 5, 9-trimetil-dec-7-in-l , 9-diol (2.284 mmol), disueltos en 27 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se calentó a reflujo durante 2.5 h y seguidamente a 0°C, se paró cuidadosamente con 3.6 ml de agua y 3.6 ml de NaOH 2N. Se añadieron seguidamente 62 ml de éter y la mezcla se agitó vigorosamente durante 20 min para completar la hidrólisis de las sales de Al. El secado cuidadoso sobre sulfato magnésico y la evaporación de los solventes rindió 481 mg de (E ) -5, 5, 9-trime til-dec-7-en-l, 9-diol el cual se procesó adicionalmente como sigue: Se oxidó mediante agitación sobre 3.20 g de dicromato de piridinio (3.8 eq.) en 71 ml de CH2C12 a temperatura ambiente durante toda la noche. La filtración sobre un filtro de gel de sílice, eliminación del solvente y cromatografía flash (5i02 hexano / acetato de etilo = 8/2) produjo 233 mg del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN: (1H, d, TMS) 0.86 (s, 6H) , 1.20 (m, 2H), 1.32 (s, 6H) , 1.5-1.7 (m, 2H+0H) , 1.93 (m, 2H) , 2.41 (td, 2H) , 5.61 (m, 2H) , 9.76 (t, 1H).. MS: (M-CH3)+ 197, (M-H20)+ 194. d] (E)-5,5, 9- rimetil -9- rimetil silaniloxi-dec-7 -ena 230 mg de (E ) -9-hidroxi-5, 5 , 9-trimetil-dec-7-enal (1.083 mmol) se disolvieron en 13.5 ml de CH2C12 y se trataron con 1.11 ml de 1- (trimetilsilil ) imidazol (7 eq.) . Después de 20 h a temperatura ambiente, la mezcla se vertió sobre hielo triturado, se extrajo dos veces con éter, se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad. La cromatografía flash (Si02, hexano / acetato de etilo = 95/5) produjo 281 mg del compuesto del título como un aceite incoloro. RMN (1H, d, TMS) 0.10 (s 9H! 0.86 (s, 6H) 1.20 (m, 2H) , 1.30 (s, 6H) , 1.5-1.7 (m, 2H) , 1.91 (d, 2H) , 2.41 (td, 2H) , 5.54 (m, 2H) , 9.76 (t, 1H) . MS: (M) + 284, (M-CH3)+ 269. e] (1R,3R) -5-[ (2E,9E) -11-Hidroxi -7 , 7 , 11-trimetil-dodeca-2 , 9-dien-iliden] -ciclohexano-1 , 3-diol 0.712 g de óxido de ( 3R, 5R) - [ 2- [ 3 , 5-bis- ( t-buti ldime til-si laniloxi ) -ciclohexiliden] -etil] -difenil-fosfina (2.5 eq.) cuidadosamente secos se disolvieron en 8 ml de tetrahidrofurano absoluto y se trataron a -78°C con 0.920 ml de n-butillitio (1.55 M, hexano) . Después de 10 min, 0.142 g de (E) -5, 5, 9-trimetil-9-trimetils i1añiloxl-dec-7-enal, disueltos en 2 ml de tetrahidrofurano abs. se añadieron gota a gota a la solución de color rojo intenso. La mezcla se mantuvo durante 1 h a -78°C y seguidamente se paró con solución de NH C1. La solución se extrajo dos veces con éter, se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato sódico y se evaporaron los solventes para rendir un producto crudo que se purificó por cromatografía flash corta (Si02, hexano / acetato de etilo '= 7/3) para rendir 0.324 g de óxidos de ß-hidroxi- fos fina diastereoméricos que se procesaron como sigue Este intermediario se disolvió en 3.5 ml de tetrahidrofurano abs. y se trató a 0°C con aproximadamente 4.5 eq. de NaH (50% en aceite mineral) . La temperatura se aumentó ligeramente hasta temperatura ambiente y la agitación continuó hasta que la cromatografía en capa fina indicó la ausencia de material de partida (1 h) . Después de parar con hielo triturado / NH4C1, el producto se extrajo con éter, se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato sódico y los solventes se eliminaron. La cromatografía flash (Si02, hexano / acetato de etilo = 98/2) rindió 151 mg de trieno como un aceite incoloro que se desprotegió como sigue: MS: (M-CH3) + 621. 1.15 g de trihidrato de fluoruro de tetrabutilamonio (3.64 mmol) en 3.6 ml de tetrahidrofurano se secaron cuidadosamente mediante agitación durante 1.5 h a temperatura ambiente sobre 1.56 g de tamices moleculares de 3Á. Esta solución se añadió seguidamente al intermediario preparado anteriormente (0.232 mmol) y se mantuvo durante 2 h a 35 - 40°C. La mezcla de reacción se vertió seguidamente sobre hielo triturado, se extrajo dos veces con acetato de etilo, se lavó con solución salina, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad. Dos cromatografías flash sucesivas (Si02, acetato de etilo; Si02, hexano / isopropanol = 8/2) rindieron 79 mg del compuesto del título como un aceite incoloro. Normalmente este producto está contaminado con pecueñas cantidades del isómero 2Z, que puede eliminarse por HPLC RMN; (1H, d, TMS) 0.84 (s, 6H; 1.10-2.3 (m, 12H+30H) , 1.31 (s, 6H) , 2.48 (dd, 1H) , 2.63 (dd, 1H) , 4.09 ( , 2H) , 5.60 (m, 2H) , 5.67 (dt, 1H) , 5.99 (d, 1H) , 6.27 (dd, 1H) . MS: (M-H20)+ 318, (M-2H20)+ 300. IR (crn-1) : 3359, 2931, 2842, 1625, 1468, 1364, 1051, 974.

Ejemplo 16 Preparación de (Z) - (S) -3- [ (2E , 9E ) -11-hidroxi -7 , 7 , 11-trimetil-dodeca-2 , 9-dien-i1iden] -4 -metilen-ciclohexano-1-ol De manera análoga a como se describe en el Ejemplo 15, pero utilizando en ia etapa e] óxido de (Z)-(5S)-[2-[5- ( t-but i ldime til-si laniloxi) -2-metilen-ciclohexiliden] -etil ] -difenil-fosfina se preparó (Z)-(S)-3-[(2E,9E) -ll-hidroxi-7, 7, 11- trimetil-dodeca-2 , 9-dien-iliden] -4-me t ilen-ciclohexano-1-ol como un aceite incoloro.

RMN: (1H, d, TMS) 0.83 (s, 6H) , 1.10-2.5 ;m, 13H+20H) , 1.31 (s, 6H), 2.53 (dd, 1H), 3.91 (m, 1H) , 4.83 (br s, 1H), 5.05 (br s, 1H) , 5.60 ( , 2H) , 5.67 (dt, 1H) , 5.88 (d, 1H) , 6.40 (dd, 1H) .

MS: (M)+ 332, (M-H20) + 314. IR (cm-1) : 3353, 2933, 2842, 1635, 1440, 1364, 1052. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención . Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims (9)

1. R E I V I N D I C A C I O N E S 1. Compuestos de fórmula I caracterizados porque X es C = CH2 o CH2; Y y Z son independientemente uno de otro hidrógeno, flúor o hidroxi; A es -C=C-, -CH=CH- o -CH2-CH2-, R1 y R2 son independientemente uno de otro alquilo o perfluoroalquilo ; y R3 es alquilo inferior.
2. 2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque, al menos uno de Y y Z es hidroxi.
3. 3. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque, Y y Z son hidroxi .
4. 4. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3 , caracterizados porque, A es -C=C-.
5. 5. Compuestos de conformidad con la reivindicación 4, caracterizados porque: (IR, 3R)-5-[(2E,9Z)-12,12, 12- tri fluoro- 11 -hidr oxi - 7, 7-dimet il-11- trif luoromet il-dodeca-2 , 9-dienilideno] -ciclohexano-1 , 3 -diol (Z) - (IR, 3S) -4 -met ileno -5- [ (2E,9Z)-12,12, 12-trif luoro -1 l-hidroxi-7, 7-dimetil-ll-trif luorometil-dodeca-2 , 9- . dienilideno) -ciclohexano-1 , 3-diol (Z)-(lR,3S)-5-((2E,9E)-12,12,12-trifluoro-ll-trifluorometil- ll-hidroxi-7, 7-dimetil-dodeca-2, 9-dienilideno) -4-metileno-ciclohexano-1 , 3-diol (lR,3R)-5-[ (2E,9E)-12,12,12-trifluoro-ll-trifluorometil- 1 l-hidroxi-7 , 7-dimetil-dodeca-2 , 9-dienilideno] -ciclohexano-1 , 3-diol (IR, 3R)-5-[(2E,9E) - 11 -hidroxi-7 , 7, 11-trimetil-dodeca- 2, 9-dieni 1 ideno] -ciciohexano- 1, 3-diol (Z)-(S)-3-[(2E,9E) - 11 -hidroxi-7 , 7, 11-trimetil-dodeca- 2, 9-dienilideno] -4-metileno-ciclohexano-l-ol .
6. 6. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque, A es -CH2-CH2- .
7. 7. Compuestos de conformidad con la reivindicación 6 t caracterizados porque son: (lR,3R)-5-[ (2E)-12,12, 12-trif luoro -11 -hidroxi -7 , 7-dimetil-11- trif luoromet i 1- do deca-2 -enil ideno] -ciclohexano-1 , 3-diol (Z)-(lR,3S)-5-[ (2E)-12,12, 12- tri fluoro -11 -hidr oxi-7, 7-dimet i 1-11,- trif luoromet i 1 -do deca-2 -enil ideno] -4-metileno-ciclohexano-1, 3-diol (Z)-(lS)-3-[(2E) -ll-hidroxi-7, 7, 11- trimet i 1 -dodeca- 2-enilideno] -4-metileno-ciclohexano-l-ol (Z)-(lR,3S)-5-[(E) -ll-hidroxi-7, 7, 11-t rime til -dodeca-2-enilideno] -4-metileno-ciclohexano-l, 3 -diol (2E)-(lR,3R)-5- (ll-hidroxi-7, 7, 11 -trimetil -dodeca- 2-enilideno] -ciclohexano-1, 3-diol.
8. 8. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque, A es -C=C-.
9. 9. Compuestos de conformidad con la reivindicación 8, caracterizados porque son: (E)-(lR,3R)-5- [ 11 -hidroxi -7 , 7 -dime ti 1-11 , 1 l-bis -trif luo rome til-do deca-2 -en- 9-inil ideno] -ciclohexano-1, 3-diol (Z) - (IR, 3S) -4 -me ti leño- 5- [ (E) -11 -hidroxi -7 , 7 -dimet i 1-11, ll-bis-trifluorometil-dodeca-2-en-9-inilideno] -ciclohexano-1 , 3-diol (Z) - (S) -4 -metileno-3- [ (E) -11 -hidroxi-7 , 7 -dimeti 1-11,1 l-bis-trifluorometil-dodeca-2 -en- 9- inilideno] -ciclohexano-1-ol (10E,12Z)-(S)-12- ( 5-hidroxi-2-met ileño-ciclohexilideno ) -6, 6-dimet il-2-me t il-dodeca-10-en-3 -in-2-ol (10E)-(3R,5R)-12-(3, 5 -dihidroxi -ciclohexil ideno ) -6,6-dimetil-2 -metil -dodeca- 10-en-3-in-2-ol 10 Los compuestos de fórmula caracterizados porque R1, R2, R3 y X son como se define en la reivindicación 1, Y', Z ' son grupos hidroxi protegidos y R4 es un grupo protector de hidroxi . 11. Composiciones farmacéuticas, en particular para el tratamiento o prevención de enfermedades hiperproliferativas de la piel, especialmente psoriasis, carcinomas de células básales, trastornos de la queratinización y queratosis; o para revertir los estados asociados a fotolesiones, caracterizadas porque comprenden compuestos de fórmula I de conformidad con cualquiera de las Reivindicaciones de 1 a 9 como ingredientes activos y vehículos farmacéuticamente aceptables. 12- Un proceso para la preparación de compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porgue comprende la escisión de los grupos protectores Y', Z ' y R4 contenidos en los compuestos de fórmula caj?a-&- "1 z-ado -- o-r-q- e - q-u-e R1 , R2, R3 y X son como se define en la reivindicación 1, Y', Z' son grupos hidroxi protegidos y R4 es un grupo protector de hidroxi, en presencia de fluoruro de tetrabutilamonio en un solvente inerte. 13. El uso de los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9 para la fabricación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento o prevención de enfermedades hiperproliferativas de la piel, especialmente psoriasis, carcinomas de células básales, trastornos de la queratinización y queratosis; o para revertir los estados asociados a fotolesiones .