CN1168103A - 维生素d衍生物在治疗皮肤病中的应用 - Google Patents

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马克·马勒
约瑟夫·斯塔德尔韦泽
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Abstract

式I的维生素D衍生物，其中：X为CH2或H，H；Y为(a)-CH(CH3)-(A)n-C(O)-OR1，(b)-CH(CH3)-CH2-O-C(O)-R2或(c)-C(O)-OR1；A为-CH＝CH-或CH2-CH2-；R1为低级烷基、环烷基、环烷基甲基、-CH2R3或-CH2CH2R3；R2为低级烷基、环烷基或R3；R3为羟基低级烷基、羟基环烷基或三氟甲基羟基-nieder-烷基；n为0或1；在五元环中的虚线键是可有可无的。该化合物可用于治疗皮肤病，特别治疗角质化疾病。

Description

维生素D衍生物在治疗 皮肤病中的应用
本发明涉及式I的维生素D在治疗皮肤病方面的用途，特别是在治疗角质化疾病(如牛皮癣)以及痤疮和光照性皮肤病中的应用，本发明还涉及式I化合物在削备用于治疗上述疾病的药物组合物中的应用，
Figure A9619147800071
其中X为CH2或H，H；Y为-CH(CH3)-(A)n-C(O)-OR1    (a)
-CH(CH3)-CH2-O-C(O)-R2    (b)或
-C(O)-OR1                    (c)；A为-CH＝CH-或CH2-CH2-R1为低级烷基、环烷基、环烷基甲基、-CH2R3或-CH2CH2R3；R2为低级烷基、环烷基或R3；R3为羟基低级烷基、羟基环烷基或三氟甲基羟基低级烷基；n为0或1；在五元环中的虚线键是可有可无的。
本发明还涉及上面给出的新的式I维生素D衍生物，其中X，Y，A，R1，R2，R3和n定义如前，条件是当Y为-CH(CH3)-CH2-O-C(O)-C(OH)(CH3)2及五元环中的虚线键不存在时，X为H，H。本发明还涉及式I化合物的制备方法，以及涉及含式I化合物的药物组合物，其中X，Y，A，R1，R2，R3和n定义如前，条件是当Y为-CH(CH3)-CH2-O-C(O)-C(OH)(CH3)2及五元环中的虚线键不存在时，X为H，H。
本发明中术语“低级”是指含1-5个碳原子的基团，如甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基和3-戊基。环烷基可以是单环基如环丙基、环戊基、环己基和环庚基，或二环基如6.6-二甲基-双环[3.3.1]庚-2-基。羟基低级烷基的实例为2-羟基-2-丙基，2-羟基-2-甲基丁基，3-羟基-3-甲基丁基。羟基环烷基的实例为1-羟基环戊基，1-羟基环己基，1-羟基环庚基。三氟甲基羟基低级烷基例如为2-羟基-2-三氟丙基。本发明的结构式中断裂状的键(HO
Figure A9619147800081
)表示取代基是在纸平面以下，而楔形键(
Figure A9619147800082
OH)表示取代基是在纸平面的上面。式I化合物中当五元环中无虚线键时，Y在纸平面的上面(
Figure A9619147800083
Y)；式I化合物中当Y为(a)或(b)时，碳原子20(邻近环碳原子的那一个)可具有R或S构型。
按照本发明，式I的新化合物可由下述方法制备，该方法包含：从式II化合物中除去羟基保护基
Figure A9619147800084
其中Z为保护基，Y′为基团Y，其中所包含的羟基被保护起来，条件是，当Y为-CH(CH3)-CH2-O-C(O)-C(OH)(CH3)2及五元环中的虚线键不存在时，排除了X为＝CH2的化合物的制备。
保护基Z可以为任一种常规羟基保护基。其实例为甲基硅烷基醚保护基，如叔丁基二甲基硅烷基(silanyl)。另一种羟基保护基为四羟基吡喃基。羟基保护基Z的除去可以采用本领域公知的除去这种基团的方法。例如，可以用酸性试剂如四氢呋喃中的氟化氢或氟化四丁基铵进行处理以除去甲基硅烷基醚和四氢吡喃基。
式II的化合物可通过式III化合物与式IV化合物反应制得或式II化合物可以用式R2COOH或其活性衍生物酯化式V化合物而制得，其中上式中Ph为苯基；Y′，X和Z定义如前。
式III化合物与式IV化合物的反应可在wittig反应的常规条件下进行，即在一种碱如丁基锂存在下及在惰性有机溶剂如四氢呋喃中进行。式V化合物的酯化反应适于通过使式V化合物与适宜的酸在缩合试剂如二环己基碳化二亚胺或EDCI存在下或者在Mitsunobu反应的常规条件下进行。在实例A-S中详细描述了这些反应及式II化合物的前体的制备过程。通过对原料进行适当的选择，实例A-S中所指出的方法也可用于制备以下未指明的式II化合物和其前体。
实例A：将1-乙炔基环戊醇(25.0g；227mmol)和2，6-二甲基吡啶(29.2g；272mmol)溶解于无水二氯甲烷(250ml)中；在-78℃向搅拌的混合物中滴加TES-triflate(56ml；249mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液；滴加过程完成后，继续搅拌1小时。使反应混合物升温至0℃；再加入0.5M柠檬酸(250ml)，继续搅拌30分钟；分离有机层，用半饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤，用硫酸镁干燥；过滤后，真空除去溶剂；粗产物通过蒸馏纯化。得到1-乙炔基-1-三乙基硅烷基氧基环戊烷(Al)，为无色油；bp.：52℃(0.08mbar)。
类似地，可以得到：A2：1-乙炔基-1-三乙基硅烷基氧基环己烷，无色油；bp(0.03mbar)：78℃(Kugelrohr)，由1-乙炔基-1-羟基环己烷制得。A3：1-乙炔基-1-三乙基硅烷基氧基环庚烷，无色油；bp(0.03mbar)：73℃(Kugelrohr)，由1-乙炔基-1-羟基环庚烷制得。
实例B：将Lindlar催化剂(250mg)在己烷(40ml)和吡啶(0.25ml)中预氢化30分钟；此后将溶解于己烷(80ml)中的1-乙炔基-1-三乙基硅烷基氧基环戊烷加入，在室温及常压下继续氢化直至氢气的吸收停止；经过一孔塞中性氧化铝(act.3)过滤除去催化剂；减压除去溶剂后，粗产物通过蒸馏纯化。得到1-乙烯基-1-三乙基硅烷基氧基环戊烷(B1)，为无色油；bp.：100℃(0.2mbar)，Kugelrohr。
类似地，可以得到：B2：1-乙烯基-1-三乙基硅烷基氧基环己烷，无色油；bp(0.05mbar)：100℃(Kugelrohr)，由1-乙炔基-1-三乙基硅烷基氧基环己烷制得。B3：1-乙烯基-1-三乙基硅烷基氧基环庚烷，无色油；bp(0.07mbar)：100℃(Kugelrohr)，由1-乙炔基-1-三乙基硅烷基氧基环庚烷制得。
实例C：将1-乙烯基-1-三乙基硅烷基氧基环戊烷(9.06g；40.0mmol)在-78℃下于二氯甲烷(180ml)和甲醇(20ml)混合物中进行臭氧化处理；加入二甲基硫化物(8.0ml)，将反应混合物升温至室温。用半饱和的氯化钠水溶液(200ml)萃取后，有机层用硫酸镁干燥；过滤后，真空除去溶剂；残余油用甲基叔丁基醚(200ml)稀释，在0℃下滴加DIBAL-H(1M己烷溶液，44.0ml；44.0mmol)；1小时后，通过在0℃下滴加2-丙醇(8.0ml)、水(8.0ml)和0.5M柠檬酸(80ml)使反应混合物水解；排出有机层，用饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤，用硫酸镁干燥；过滤后，真空除去溶剂；粗产物经硅胶色谱(己烷∶甲基叔丁基醚＝4∶1)纯化，得到(1-三乙基硅烷基氧基环戊基)甲醇(C1)，为无色油。
类似地，可以得到：C2：(1-三乙基硅烷基氧基环己基)甲醇，无色油；由-乙烯基-1-三乙基硅烷基氧基环己烷制得C3：(1-三乙基硅烷基氧基环庚基)甲醇，无色油；由1-乙烯基-1-三乙基硅烷基氧基环庚烷制得。
实例D：将1-乙烯基-1-三乙基硅烷基氧基环戊烷(9.06g；40.0mmol)溶解于无水THF(100ml)中；在0℃下滴加硼烷(1M的THF溶液；40.0ml；40.0mmol)，在室温下搅拌反应混合物1小时。在0℃下滴加水(50ml)，再加入NaBO3.4H2O(7.69g；50.0mmol)，在室温下再搅拌反应混合物16小时。过滤后，排出有机层并真空浓缩；水层用叔丁基甲基醚(2×50ml)萃取；合并所有的有机层，用饱和氯化钠水溶液(50ml)萃取并用硫酸镁干燥。过滤后，真空除去溶剂，粗产物用硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到2-(1-三乙基硅烷基氧基环戊基)乙醇(D1)，为无色油。
类似地，可以得到：D2：2-(1-三乙基硅烷基氧基环己基)乙醇，无色油；由1-乙烯基-1-三乙基硅烷基氧基环己烷制得D3：2-(1-三乙基硅烷基氧基环庚基)乙醇，无色油；由1-乙烯基-1-三乙基硅烷基氧基环庚烷制得。
实例E：在-78℃下向于5mlTHF中的二异丙基胺锂(1.94mmol)中缓慢地加入于5ml无水THF中的547mg(1.76mmol)的(1S，3aR，4S，7aR)-4-[(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢茚-1-基]乙烯酮(ethanone)，1小时后，在该温度下用过量的三甲基甲硅烷基氯(5.28mmol)停止反应，蒸发至干。将残余物溶解于10ml的乙醇中，进行臭氧化处理直至蓝色恒定。过量的臭氧用氩气排出，将形成的溶液在-30℃下加至于10ml乙醇中的669mg(17.6mmol)的硼氢化钠的悬浮液中。在室温下搅拌1小时后，用水使反应混合物水解，真空除去乙醇，残余物用乙酸乙酯萃取。有机层用0.5N的柠檬酸水溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。经硅胶色谱(洗脱液正己烷/乙酸乙酯＝4∶1)处理得到纯的516mg(39％)的(1S，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢茚-1-甲酸，为无色固体。
实例F：将144mg(0.218mmol)的2，2-二甲基-丙酸-(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-双-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-9，10-断-孕-5，7，10(19)-三烯-21-基酯溶解于无水甲苯(3ml)中，并冷却至-78℃。滴加Dibal(0.55ml的1.2M甲苯溶液；0.65mmol)。将反应混合物升温至0℃，然后用甲醇(0.5ml)停止反应。加入2M的酒石酸钾钠溶液(2ml)，搅拌直至澄清相分离。有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂及对残余物进行柱色谱处理(洗脱液：正为烷/乙酸乙酯＝8/2)，得到108mg(86％)的(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-双-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-9，10-断-孕-5，7，10(19)-三烯-21-醇，为无色泡沫。
实例G：将1.43g(4.58mmol)的(S)-1-[(1S，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢茚-1-基]乙醇溶解于15ml吡啶中并冷却至0℃。缓慢加入420μl的POCl3。在室温下过夜搅拌反应混合物，然后倒至pH4的缓冲液中，用正己烷萃取。有机溶液用盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发至干。残余物经柱色谱纯化(洗脱液：正己烷)得到516mg(39％)的(E)-(3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-亚乙基-7a-甲基-八氢茚，为无色油。
实例H：将1740mg的(S)-2-[(1S，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢茚-1-基]-丙-1-醛溶解于无水THF(35ml)中。向基中加入DBN(640ml；5.36mmol)，反应混合物回流4小时。冷却后，将反应混合物倒入冷的柠檬酸溶液中，用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，硫酯钠干燥。除去溶剂得到粗的无色油(约1∶1的混合物，C(20))。然后将粗混合物溶解于异丙醇(40ml)中，冷却至0℃，加入硼氢化钠(232mg；6.13mmol)。除去冷浴，继续在室温下搅拌半个小时。将反应混合物倒入冷的盐水中，用乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥。除去溶剂后得到无色油。经HPLC色谱(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝85∶15)分离两种对映体，得到887mg(50.7％)的(R)-2-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢茚-1-基]-丙-1-醇，为无色油。
实例I：在0℃下将174mg(0.59mmol)的(E)-(3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-1-亚乙基-7a-甲基-八氢茚和17.7mg(0.59mmol)的仲甲醛溶解于2ml的甲苯中，用0.59mmol的氯化二甲基铝处理。在室温下过夜搅拌溶液，然后倒入pH4的缓冲溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发至干。残余物用硅胶纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝4∶1)得到(R)-2-[(3aR，4S，7aS)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-八氢-3H-茚-1-基]-丙-1-醇，为无色油。
实例J：将(R)-2-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢茚-1-基]-丙-1-醇溶解于吡啶(3ml)中并冷却至0℃。加入DMAP(18.5mg；0.152mmol)，再缓慢加入新戊酰氯(97ml；0.79mmol)。在0℃下使反应混合物反应半个小时，在室温下反应半个小时。将反应混合物倒入冷的HCl(25％)水溶液中。用乙醚萃取，盐水洗涤，硫酸钠干燥，除去溶剂得到暗黑色油，经硅胶柱色谱纯化(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝97∶3)得到325mg(86.3％)的2，2-二甲基-丙酸(R)-2-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢茚-1-基]-丙基酯(J1)，为黄色油。
类似地，可以得到：J2：2-羟基-2-甲基-丙酸(R)-2-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢茚-1-基]-丙基酯(J1)，为黄色油，由(R)-2-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢茚-1-基]-丙-1-醇制得。J3：2-羟基-2-甲基-丙酸(S)-2-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢茚-1-基]-丙基酯(J1)，为黄色油，由(S)-2-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢茚-1-基]-丙-1-醇制得。
实例K：将200mg(0.612mmol)(S)-2-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢茚-1-基]-丙-1-醇溶解于THF(2ml)中。加入PPh3(64mg；0.643mmol)，将混合物冷却至0℃。经套管滴加DEAD(95mg；0.612mmol)和2-羟基异丁酸(64mg；0.612mmol)的THF(2ml)溶液。4小时后，将反应混合物倒入冷水中，用乙醚萃取，硫酸钠干燥。除去溶剂后，残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝85/15)得到232mg(91％)的2-羟基-2-甲基-丙酸(S)-2-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢茚-1-基]-丙基酯(K1)，为黄色油。
类似地，可以得到：K2：2-乙基-2-羟基-丁酸(S)-2-[(1R，3aR，7aR)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢茚-1-基]酯，为黄色油，由(S)-2-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢茚-1-基]-丙-1-醇制得。
实例L：将2570mg(E)-(R)-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢茚-1-基]戊-2-烯酸乙酯溶解于无水乙醇(50ml)中。加入245mg的10％的钯/碳，将溶液脱气并在1atm的氢压下过夜放置。经硅胶过滤溶液，除去溶剂。得到2188mg(84.7％)的(R)-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-7a-甲基-2，3-二氢化茚(indan)-1-基]戊酸乙酯，为黄色油，其纯度足可用于下一步骤。
实例M：将490mg的(R)-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-7a-甲基-2，3-二氢化茚-1-基]戊酸乙酯溶解于THF/乙醇混合物1∶1(10ml)中。加入4N氢氧化钠水溶液(1ml；4mmol)，过夜搅拌。将混合物倒入冷的柠檬酸溶液中。用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥，除去溶剂，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：正己烷/异丙醇＝9/1)得到450mg(98.8％)的纯R)-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-7a-甲基-2，3-二氢化茚-1-基]戊酸。将150mg(0.41mmol)该酸溶解于二氯甲烷(5ml)中；加入二环己基碳化二亚胺(DCC)(155mg；0.75mmol)、DMAP(11mg；0.08mmol)和异丙醇(1ml；13mmol)，继续搅拌过夜。将反应混合物倒入冷的1N盐酸水溶液中。用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，硫酸钠干燥。除去溶剂后，得到粗产物，其用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝9/1)得到167mg(定量产率)的(R)-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-7a-甲基-2，3-二氢化茚-1-基]戊酸异丙酯(M1)，为无色油。
类似地，可以得到：M2：(R)-4-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢茚-1-基]戊酸1-乙基丙酯，为黄色油，由(R)-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-7a-甲基-2，3-二氢化茚-1-基]戊酸乙酯制得。
实例N：将(S)-[(1R，3aR，4S，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]丙酸(560.8mg；2.5mmol)和二甲基氨基吡啶(320.7mg；2.63mmol)溶解于无水二氯甲烷(25ml)中。在0℃下加入4-甲苯磺酰氯(476.8mg；2.5mmol)，将反应混合物搅拌3小时。再加入二甲基氨基吡啶(320.7mg；2.63mmol)和羟基甲基环丙烷(216.3mg；3.0mmol)；在0℃下继续搅拌15分钟；此后，将反应混合物置于冰箱中16小时。真空除去溶剂；残余物用叔丁基甲基醚(25.0ml)稀释；用1M柠檬酸(10.0ml)、水(10.0ml)和饱和氯化钠水溶液(10.0ml)连续萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤后，真空除去溶剂，粗产物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝85/15)得到(S)-2-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]丙酸环丙基甲酯(N1)，为无色油。
类似地，可以得到：N2：(S)-2-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]丙酸环戊基甲酯，为无色油，由(S)-2-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]丙酸和环戊基甲醇制得。N3：(S)-2-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]丙酸环己基甲酯，为无色油，由(S)-2-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]丙酸和环己基甲醇制得。N4：(S)-2-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]丙酸(1R，2S，5S)-6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基甲酯，为无色油，由(S)-2-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]丙酸和(-)反桃金娘烷醇制得。N5：(S)-2-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]丙酸(1R，2R，5S)-6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基甲酯，为无色油，由(S)-2-[(1 R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]丙酸和(-)顺桃金娘烷醇制得。N6：(S)-2-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]丙酸(1R，5S)-6，6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-烯-2-基甲酯，为无色油，由(S)-2-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]丙酸和(-)桃金娘烯醇制得。N7：(S)-2-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]丙酸1-三乙基硅烷基氧基-环戊基甲酯，为无色油，由(S)-2-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]丙酸和(1-三乙基硅烷基氧基-环戊基)-甲醇制得。N8：(S)-2-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]丙酸1-三乙基硅烷基氧基-环已基甲酯，为无色油，由(S)-2-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]丙酸和(1-三乙基硅烷基氧基-环己基)-甲醇制得。N9：(S)-2-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]丙酸1-三乙基硅烷基氧基-环庚基甲酯，为无色油，由(S)-2-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]丙酸和(1-三乙基硅烷基氧基-环庚基)-甲醇制得。N10：(S)-2-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]丙酸1-三乙基硅烷基氧基-环戊基乙酯，为无色油，由(S)-2-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]丙酸和(1-三乙基硅烷基氧基-环戊基)-乙醇制得。N11：(S)-2-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]丙酸1-三乙基硅烷基氧基-环己基乙酯，为无色油，由(S)-2-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]丙酸和(1-三乙基硅烷基氧基-环己基)-乙醇制得。N12：(S)-2-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]丙酸1-三乙基硅烷基氧基-环庚基乙酯，为无色油，由(S)-2-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]丙酸和(1-三乙基硅烷基氧基-环庚基)-乙醇制得。
实例O：将207mg的2，2-二甲基-丙酸(R)-2-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢茚-1-基]丙酯溶解于THF(2.5ml)中，室温下滴加浓的HF水溶液(40％)，过夜搅拌。将混合物倒入冷的碳酸氢盐溶液中。用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥。除去溶剂，得到相应的醇。将该醇溶解于DMF(5ml)中，在10分钟内分批加入PDC(285mg；0.756mmol)。反应混合物在室温下放置1小时。将反应混合物倒入冷的盐水中。用1∶1的乙酸乙酯/己烷萃取，硫酸钠干燥。除去溶剂后，用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝82/18)得到133mg(86.6％)的2，2-二甲基-丙酸(R)-2-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]丙酯(M1)，为黄色油。
类似地，可以得到：R2：(R)-4-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]戊酸异丙酯，为无色油，由(R)-4-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢茚-1-基]戊酸异丙酯得到。R3：(R)-4-[(1R，3aR，7aS)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]戊酸1-乙基丙酯，为无色油，由(R)-4-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢茚-1-基]戊酸1-乙基丙酯得到。R4：2，2-二甲基-丙酸(R)-2-[(3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-1-基]丙酯，由2，2-二甲基-丙酸(R)-2-[(3aR，4S，7aS)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-7a-甲基-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-1-基]丙酯得到。R5：(E)-(R)-4-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]戊-2-烯酸乙酯，为黄色油，由(E)-(R)-4-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢茚-1-基]戊-2-烯酸乙酯得到。R6：(R)-4-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]戊酸乙酯，为无色油，由(R)-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-7a-甲基-2，3-二氢化茚-1-基]戊酸乙酯得到。
实例P：将107mg的酮醇2-甲基-2-羟基-丙酸(R)-2-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]丙酯溶解于THF(4ml)中，冷却至0℃。随后顺序加入三甲基甲硅烷基咪唑(52.9ml；0.361mmol)、咪唑(12.3mg；0.18mmol)、三甲基氯硅烷(22.8mg；0.18mmol)，将混合物搅拌半个小时。将混合物倒入冷的盐水中。用乙醚萃取，经硫酸钠干燥。除去溶剂后，用柱色谱纯化(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝95/5)得到123mg的2-甲基-2-三甲基硅烷基氧基-丙酸(R)-2-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]丙酯(P1)，为无色油。
类似地，可以得到：P2：2-甲基-2-三甲基硅烷基氧基-丙酸(S)-2-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]丙酯，为无色油，由2-羟基-2-甲基-丙酸(S)-2-[(1R，3aR，4S，7aR)-4--(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢茚-1-基]丙酯制得。P3：2-乙基-2-三甲基硅烷基氧基-丁酸(S)-2-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]丙酯，为无色油，由2-羟基-2-乙基-丁酸(S)-2-[(1 R，3aR，7aR)-4--(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢茚-1-基]丙酯制得。P4：(1S，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-甲酸]3-甲基-3-三甲基硅烷基氧基-丁酯，由(1S，3aR，4S，7aS)-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-7a-甲基-八氢茚-1-羧酸]3-羟基-3-甲基丁酯制得。MS(EI)：m/e＝339(M·+-CH3)
实例Q：按照实例P所述的氧化步骤，由2，2-二甲基-丙酸(S)-2-[(1R，3aR，4S，7aR)-4-羟基-7a-甲基-八氢茚-1-基]丙酯制得2，2-二甲基丙酸(S)-2-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]丙酯，为黄色油。
实例R：将62mg(0.108mmol)的(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-双-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-9，10-断-孕-5，7，10(19)-三烯-21-醇溶解于二氯甲烷(3ml)中。随后加入DCC(33.4mg；0.162mmol)、DMAP(2.6mg；0.022mmol)、异戊酸(2 3.8mg；0.216mmol)，混合物搅拌过夜。除去溶剂后，残余物用柱色谱纯化(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝97/3)得到65mg(91％)的3-甲基-丁酸(5Z，7E)-2-[(1S，3R，20S)-1，3-双-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-9，10-断-孕-5，7，10(19)-三烯-21-基]丙酯(R1)，为无色油。
类似地，可以得到：R2：(R)-和(S)-3-羟基-3-三氟甲基丁酸(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-双-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-9，10-断-孕-5，7，10(19)-三烯-21-基酯的1∶1混合物，为无色油，由α-(2-氨基-5-氯苯基)-2-呋喃甲亚胺制得。R3：(R)-和(S)-3-羟基-3-甲基戊酸(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-双-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-9，10-断-孕-5，7，10(19)-三烯-21-基酯的1∶1混合物，为无色油，由α-(2-氨基-5-氯苯基)-2-呋喃甲亚胺制得。R4：2-羟基-2-甲基丙酸(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-双-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-19-去甲(nor)-9，10-断-孕-5，7，10(19)-三烯-21-基酯，为无色油，由(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-双-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-19-去甲(nor)-9，10-断-孕-5，7，10(19)-三烯-21-醇制得。
实例S：将[3S-(3α，5β，Z)-2-[2-[3，5-双-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]亚环己基]乙基]二苯基膦氧化物(456.7mg，0.108mmol)溶解于无水THF(5.0ml)中，在-78℃下，加入正丁基锂(约1.6M的己烷溶液：0.5ml)，混合物搅拌30分钟；加入(S)-2-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]丙酸环丙基甲基酯(111.4mg；0.4mmol)的无水THF(1.0ml)溶液，在-78℃下继续搅拌2小时。将反应混合物升温至室温，加入0.1M的柠檬酸(10.0ml)和饱和氯化钠水溶液(5.0ml)；继续搅拌15分钟。分离出有机层并真空浓缩；水层用叔丁基甲基醚萃取(3×5ml)；合并所有的有机层，用饱和氯化钠水溶液(5.0ml)洗涤，硫酸钠干燥。过滤后，真空除去溶剂，粗产物用硅胶进行色谱纯化(洗脱液：正己烷/叔丁基甲基醚＝90/10)，得到(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-双-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸环丙基甲酯(S1)，为无色油。
类似地，可以得到：S2：(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-双-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸环戊基甲酯，为无色油，由(S)-2-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]丙酸环戊基甲酯和[3S-(3α，5β，Z)-2-[2-[3，5-双-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]亚环已基]乙基]二苯基膦氧化物制得。S3：(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-双-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸苄酯，为无色油，由(S)-2-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]丙酸环己基甲酯和[3S-(3α，5β，Z)-2-[2-[3，5-双-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]亚环己基]乙基]二苯基膦氧化物制得。S4：(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-双-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸(1S，2S，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基甲基酯，为无色油，由(S)-2-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]丙酸(1S，2S，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基甲基酯和[3S-(3α，5β，Z)-2-[2-[3，5-双-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]亚环己基]乙基]二苯基膦氧化物制得。S5：(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-双-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸(1S，2R，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基甲基酯，为无色油，由(S)-2-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]丙酸(1R，2R，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基甲基酯和[3S-(3α，5β，Z)-2-[2-[3，5-双-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]亚环己基]乙基]二苯基膦氧化物制得。S6：(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-双-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸(1R，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基甲基酯，为无色油，由(S)-2-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]丙酸(1R，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基甲基酯和[3S-(3α，5β，Z)-2-[2-[3，5-双-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]亚环己基]乙基]二苯基膦氧化物制得。S7：(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-双-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸1-三乙基硅烷基氧基-环戊基甲基酯，为无色油，由(S)-2-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]丙酸1-三乙基硅烷基氧基-环戊基甲基酯和[3S-(3α，5β，Z)-2-[2-[3，5-双-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]亚环己基]乙基]二苯基膦氧化物制得。S8：(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-双-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸1-三乙基硅烷基氧基-环己基甲基酯，为无色油，由(S)-2-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]丙酸1-三乙基硅烷基氧基-环己基甲基酯和[3S-(3α，5β，Z)-2-[2-[3，5-双-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]亚环己基]乙基]二苯基膦氧化物制得。S9：(5Z，7E)-(1R，3R，20S)-1，3-双-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸1-三乙基硅烷基氧基-环己基甲基酯，为无色油，由(S)-2-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]丙酸1-三乙基硅烷基氧基-环己基甲基酯和[3S-(3α，5β，Z)-2-[2-[2-亚甲基-3，5-双-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]亚环己基]乙基]二苯基膦氧化物制得。S10：(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-双-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸1-三乙基硅烷基氧基-环庚基甲基酯，为无色油，由(S)-2-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]丙酸1-三乙基硅烷基氧基-环庚基甲基酯和[3S-(3α，5β，Z)-2-[2-[3，5-双-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]亚环己基]乙基]二苯基膦氧化物制得。S11：(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-双-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸2-(1-三乙基硅烷基氧基-环戊基)乙基酯，为无色油，由(S)-2-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]丙酸2-(1-三乙基硅烷基氧基-环戊基)乙基酯和[3S-(3α，5β，Z)-2-[2-[3，5-双-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]亚环己基]乙基]二苯基膦氧化物制得。S12：(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-双-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸2-(1-三乙基硅烷基氧基-环己基)乙基酯，为无色油，由(S)-2-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]丙酸2-(1-三乙基硅烷基氧基-环己基)乙基酯和[3S-(3α，5β，Z)-2-[2-[3，5-双-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]亚环己基]乙基]二苯基膦氧化物制得。S13：(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-双-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸2-(1-三乙基硅烷基氧基-环庚基)乙基酯，为无色油，由(S)-2-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]丙酸2-(1-三乙基硅烷基氧基-环庚基)乙基酯和[3S-(3α，5β，Z)-2-[2-[3，5-双-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]亚环己基]乙基]二苯基膦氧化物制得。S14：(7E)-(1R，3R)-1，3-双-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-19-去甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-24-酸异丙基酯，为无色油，由(R)-4-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]戊酸异丙酯和(Z)-(3S，5R)-[2-[3，5-双-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-亚甲基-亚环己基]乙基]二苯基膦氧化物制得。S15：(5Z，7E)-(1S，3R)-1，3-双-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-9，10-断-胆-5，7，10(19)-三烯-24-酸1-乙基丙基酯，为无色油，由(R)-4-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]戊酸1-乙基丙酯和(Z)-(3S，5R)-[2-[3，5-双-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-亚甲基-亚环己基]乙基]二苯基膦氧化物制得。S16：2，2-二甲基-丙酸(7E)-(1R，3R，20R)-1，3-双-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7，16-三烯-21-基酯，由2，2-二甲基-丙酸(R)-2-[(3aR，7aS)-7a-甲基-4-氧代-3a，4，5，6，7，7a-六氢-3H-茚-1-基]丙酸和(3S，5R)-[2-[3，5-双-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-亚环己基]乙基]二苯基膦氧化物制得。S17：(7E，22E)-(1R，3R)-1，3-双-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-19-去甲-9，10-断-胆-5，7，22-三烯-24-酸乙酯，为黄色油，由(E)-(R)-4-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]戊-2-烯酸乙酯和[3S-(3α，5β，Z)-2-[2-[3，5-双-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]亚环己基]乙基]二苯基膦氧化物制得。S18：(5Z，7E)-(1S，3R)-1，3-双-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-9，10-断-胆-5，7-二烯-24-酸乙酯，为无色油，由(R)-4-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]戊酸乙酯和(Z)-(3S，5R)-[2-[3，5-双-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-亚甲基-亚环己基]乙基]二苯基膦氧化物制得。S19：2，2-二甲基-丙酸(5Z，7E)-(1R，3R，20R)-1，3-双-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-9，10-断-孕-5，7，10(19)-三烯-21-基酯，为无色泡沫，由2，2-二甲基-丙酸(R)-2-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]丙酯和(Z)-(3S，5R)-[2-[3，5-双-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)2-亚甲基-亚环己基]乙基]二苯基膦氧化物制得。S20：2-甲基-2-三甲基甲硅烷基氧基-丙酸-(5Z，7E)-(1R，3R，20R)-1，3-双-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-9，10-断-孕-5，7，10(19)-三烯-21-基酯，为黄色油，由2-甲基-2-三甲基甲硅烷基氧基-丙酸(R)-2-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]丙酯和(Z)-(3S，5R)-[2-[3，5-双-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)2-亚甲基-亚环己基]乙基]二苯基膦氧化物制得。S21：2-甲基-2-三甲基甲硅烷基氧基-丙酸-(5Z，7E)-(1R，3R，20R)-1，3-双-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-基酯，为无色油，由2-甲基-2-三甲基甲硅烷基氧基-丙酸-(R)-2-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]丙酯和[3S-(3α，5β，Z)-2-[2-[3，5-双-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]亚环己基]乙基]二苯基膦氧化物制得。S22：2，2-二甲基丙酸-(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-双-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-9，10-断-孕-5，7，10(19)-三烯-21-基酯，为无色泡沫，由2，2-二甲基丙酸-(S)-2-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]丙酯和(Z)-(3S，5R)-[2-[3，5-双-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-亚甲基-亚环己基]乙基]二苯基膦氧化物制得。S23：2-乙基-2-三甲基甲硅烷基氧基-丁酸-(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-双-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-9，10-断-孕-5，7，10(19)-三烯-21-基酯，为无色油，由2-乙基-2-三甲基甲硅烷基氧基-丁酸(S)-2-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]丙酯和(Z)-(3S，5R)-[2-[3，5-双-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)2-亚甲基-亚环己基]乙基]二苯基膦氧化物制得。S24：2-甲基-2-三甲基甲硅烷基氧基-丙酸-(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-双-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-基酯，为黄色油，由2-甲基-2-三甲基甲硅烷基氧基-丙酸(S)-2-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]丙酯和[3S-(3α，5β，Z)-2-[2-[3，5-双-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]亚环己基]乙基]二苯基膦氧化物制得。S25：2-乙基-2-三甲基甲硅烷基氧基-丁酸-(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-双-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-基酯，为无色油，由2-乙基-2-三甲基甲硅烷基氧基-丁酸(S)-2-[(1R，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-基]丙酯和[3S-(3α，5β，Z)-2-[2-[3，5-双-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]亚环己基]乙基]二苯基膦氧化物制得。S26：(5Z，7E)-(1S，3R)-1，3-双-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-9，10-断-雄-5，7，10(19)-三烯-17b-甲酸3-三甲基硅烷基氧基丁酯，由(1R，3aR，7aS)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-甲酸3-甲基-3-三甲基硅烷基氧基丁酯和(Z)-(3S，5R)-[2-[3，5-双-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)2-亚甲基-亚环己基]乙基]二苯基膦氧化物制得。S27：(7E)-(1R，3R)-1，3-双-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-19-去甲-9，10-断-雄-5，7-二烯-17b-羧酸3-三甲基硅烷基氧基-丁酯，由(1S，3aR，7aS)-7a-甲基-4-氧代-八氢茚-1-羧酸3-甲基-3-三甲基硅烷基氧基-丁酯和(Z)-(3S，5R)-[2-[3，5-双-(叔丁基二甲基-硅烷基氧基)-2-亚甲基-环亚已基]-乙基]-二苯基膦氧化物制得。
结构式I的化合物可用于皮肤病、特别是牛皮癣的治疗。与治疗牛皮癣早期使用的维生素D衍生物如骨化三醇相反，结构式I的化合物在局部使用时没有或仅有很小的系统活性。因此，通过局部使用结构式I的化合物可以避免或基本消除用已知的维生素D衍生物治疗牛皮癣时所观察到的副作用，例如体重下降或在肾中的钙沉积。
根据本发明，可将结构式I的化合物制成可药用的、优选为局部用组合物的形式。本发明的药物组合物含有结构式I的化合物和可配伍的药用的载体材料。可使用任何常规的载体材料。载体材料可以是适于局部给药的(例如溶液、悬浮液、软膏、霜剂、凝胶、微细粉、气雾剂等)的有机或无机惰性载体材料。药物制剂可以是无菌的和/或可以含有添加剂如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。优选以凝胶、乳剂和霜剂的形式使用含有本发明药物的组合物。用于对皮肤进行局部给药的药物制剂可以通过将前述的活性成分与这些制剂中常用的无毒、无治疗活性的固体或液体载体混合进行制备。这些制剂应至少含有大约1μg活性成分/g组合物。优选这些制剂中含有大约0.001至0.015％重量百分比的活性成分(以组合物的总重量计)。优选每日将该制剂涂抹于皮肤一或两次。这些制剂可根据患者的需要进行使用。
在制备上述局部制剂时，可以使用局部制剂药物配制领域中的常规添加剂，例如防腐剂、增稠剂、香料等。另外，在含有前述活性成分的局部制剂中还可掺入常规的抗氧剂或常规抗氧剂的混合物。可用于这些制剂的常规抗氧剂包括N-甲基-a-生育胺、生育酚、丁化羟基苯甲醚、丁化羟基甲苯、乙氧喹等。按照本发明所使用的含活性成分的膏基药物制剂是由含水乳液组成，该乳液包含脂肪醇、半固体石油烃、1，2-乙二醇和乳化剂。
含有本发明的活性成分的软膏制剂包含半固体石油烃和活性材料的溶剂分散体的混合物。含有本发明的活性成分的膏基组合物优选包含乳液，该乳液由含有湿润剂、粘度稳定剂和水的水相；含有脂肪醇、半固体石油烃和乳化剂的油相；和含有分散于含水的稳定剂缓冲溶液中的活性成分相形成。可在局部制剂中加入稳定剂。任何常规的稳定剂均可用于本发明。在油相中，脂肪醇成分起稳定剂的作用。这些脂肪醇是通过还原至少约14个碳原子的长链饱和脂肪酸得到。另外，通常用于头发用局部制剂的常规香料和洗液也可用于本发明。此外，如需要，本发明的局部制剂中还也可使用常规的乳化剂。
结构式I的化合物的药理学特性通过以下试验方法测定：
1.VDR激活作用
使用转录激活分析测定细胞中维生素D类似物对维生素D受体(VDR)的激活作用。将COS细胞用人VDR(在pSG5中表达)和含有三个反应单元的受体基因(VDRE3)转染，所述反应单元来自鼠骨钙蛋白基因、胸腺嘧啶核苷激酶基础启动子、和荧光素酶受体基因。
在该体系中，试验化合物的活性用半数最大活性(ED50)的浓度表示，该浓度可导致荧光素酶的活性增加8至10倍。
2.钙的作用(Calcium liability)(小鼠耐受试验)：
该常规试验给出钙作用的总体情况。钙体内平衡的极度改变严重影响动物体重的增加。该参数用作耐受性的主要试验。通过皮下给药对小鼠(25-30g体重)每日给予维生素D衍生物连续4天。在5天治疗期的刚刚开始时和结束时记录体重。小鼠的“最高耐受剂量”为导致治疗期内体重增长为零的剂量。
在这些试验方法中式I化合物得到的结果示于表1
表1化合物实例号   维生素受体激活ED50[nM]   小鼠中HTD[μg/kg]
7                18                     ＞5000
8                38                     1000
9                5.6                    1000
10               31                     ＞6000
11               180                    ＞6000
19               0.28                   ＞6000
20               0.82                   ＞10000
21               0.55                   ＞9000
22               141                    9000
23               83                     ＞11000
24               18                     2500
28               0.53                   500
29               2.5                    7000
骨化三醇         2.8                    0.5
以下实施例进一步说明本发明。实施例1
将(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-双(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸环丙基甲酯(239，5mg，0.38mmol)溶解于乙酸乙酯(3.8ml)和乙腈(7.6ml)中；加入HF水溶液(0.38ml)；在室温下搅拌反应混合物1小时。加入水(8.0ml)和饱和碳酸氢钠(8.0ml)后，混合物用乙酸乙酯萃取(10.0ml和2×5.0ml)；合并后的有机层用包含氯化钠水溶液洗涤(10.0ml)，用硫酸镁干燥。过滤后，真空除去溶剂；粗产物经硅胶色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/2-丙醇＝95/5)，得到(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸环丙基甲酯，为无色固体；MS(EI)：m/e＝402(M·+)，55(100)IR(KBr)：3387，2947，2876，2844，1731，1158，1048，975cm-1
类似地，可制备下述化合物(实施例2-32)：实施例2
(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸环戊基甲酯，为无色固体，由(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-双(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸环戊基甲酯制得。MS(EI)：m/e＝430(M·+)，180(56)，133(66)，81(60)，55(100)，41(72)IR(KBr)：3426，2948，2872，1731，1453，1159，1047，976cm-1实施例3
(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸环己基甲酯，为无色固体，由(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-双(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸苄基酯制得。MS(EI)：m/e＝444(M·+)，180(40)，133(38)，97(43)，55(100)，41(37)IR(KBr)：3406，2929，2876，2851，1733，1447，1159，1049cm-1实施例4
(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸(1S，2S，5S)-6，6-二甲基-二环[3.1.1]庚-2-基甲酯，为无色固体，由(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-双(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸(1S，2S，5S)-6，6-二甲基-二环[3.1.1]庚-2-基甲酯制得。MS(EI)：m/e＝484(M·+)，137(28)，95(38)，81(100)，69(47)IR(KBr)：3437，2940，2872，17 32，1458，1157，1049cm-1实施例5
(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸(1S，2R，5S)-6，6-二甲基-二环[3.1.1]庚-2-基甲酯，为无色固体，由(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-双(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸(1S，2R，5S)-6，6-二甲基-二环[3.1.1]庚-2-基甲酯制得。MS(EI)：m/e＝484(M·+)，137(31)，95(42)，81(100)，69(54)IR(KBr)：3433，2942，2876，1731，1457，1156，1047cm-1实施例6
(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸(1S，5S)-6，6-二甲基-二环[3.1.1]庚-2-基甲酯，为无色固体，由(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-双(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸(1S，5S)-6，6-二甲基-二环[3.1.1]庚-2-烯-2-基甲酯制得。MS(EI)：m/e＝482(M·+)，207(42)，135(59)，107(63)，93(100)，79(70)，69(33)，55(42)，43(43)IR(KBr)：3415，2942，2876，1737，1438，1378，1246，1204，1170，1048cm-1实施例7
(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸1-羟基-环戊基甲酯，为无色固体，由(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-双(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸1-三乙基硅烷基氧基-环戊基甲酯制得。MS(EI)：m/e＝446(M·+)，133(46)，95(40)，81(100)，69(30)，55(40)，41(41)IR(KBr)：3406，2945，2876，1734，1155，1045，978cm-1实施例8
(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸1-羟基-环己基甲酯，为无色固体，由(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-双(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸1-三乙基硅烷基氧基-环己基甲酯制得。MS(EI)：m/e＝460(M·+)，133(45)，95(100)，81(51)，55(54)，41(35)IR(KBr)：3424，2935，2873，1732，1451，1159，1047，972cm-1实施例9
(5Z，7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7，10-三烯-21-酸1-羟基-环己基甲酯，为无色固体，由(5Z，7E)-(1R，3R，20S)-1，3-双(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7，10-三烯-21-酸1-三乙基硅烷基氧基-环己基甲酯制得。MS(EI)：m/e＝472(M·+)，134(69)，95(100)，81(33)，55(24)，41(25)IR(净)：3419，2937，287 3，1732，1444，1379，1262，1160，1055，964，917cm-1实施例10
(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸1-羟基-环庚基甲酯，为无色固体，由(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-双(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸1-三乙基硅烷基氧基-环庚基甲酯制得。MS(EI)：m/e＝474(M·+)，133(64)，109(87)，55(88)IR(净)：3400，2930，2874，1730，1456，1379，1261，1161，1046cm-1实施例11
(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸2-(1-羟基-环戊基)乙酯，为无色固体，由(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-双(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸2-(1-三乙基硅烷基氧基-环戊基)乙酯制得。MS(EI)：m/e＝460(M·+)，180(19)，133(22)，95(100)，55(27)IR(Kbr)：3500，3387，2939，2873，1711，1457，1393，1334，1283，1175，1051cm-1实施例12
(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸2-(1-羟基-环己基)乙酯，为无色固体，由(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-双(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸2-(1-三乙基硅烷基氧基-环己基)乙酯制得MS(EI)：m/e＝474(M·+)，109(100)，81(30)，67(35)，55(28)IR(KBr)：3430，2933，2872，1729，1710，1452，1263，1162，1047，975cm-1实施例13
(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸2-(1-羟基-环庚基)乙酯，为无色固体，由(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-双(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸2-(1-三乙基硅烷基氧基-环庚基)乙酯制得。MS(EI)：m/e＝488(M·+)，123(71)，81(100)，67(46)，55(49)，41(34)IR(KBr)：3411，2931，2871，1732，1458，1161，1048，977cm-1实施例14
(7E)-(1R，3R)-1，3-二羟基-19-去甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-24-酸异丙酯，为无色油，由(7E)-(1R，3R)-1，3-双(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-19-去甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-24-酸异丙酯制得。MS：m/e＝418(M·+)IR(净)：3373，2930，2874，1731，1450，1375，1260，1216，1178，1108，1048，978，810cm-1实施例15
(5Z，7E)-(1R，3R)-1，3-二羟基-9，10-断-胆-5，7，10(19)-三烯-24-酸1-乙基丙酯，为黄色油，由(5Z，7E)-(1R，3R)-1，3-双(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-9，10-断-胆-5，7，10(19)-三烯-24-酸1-乙基丙酯制得MS：m/e＝458(M·+)IR(净)：3361，2942，2876，1731，1458，1380，1259，1219，1171，1098，1054，956，897cm-1实施例16
2，2-二甲基-丙酸(7E)-(1R，3R，20R)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7，17-三烯-21-基酯，为无色固体，由2，2-二甲基-丙酸(7E)-(1R，3R，20R)-1，3-双(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7，16-三烯-21-基酯制得MS(EI)：m/e＝416(M·+)IR(净)：3397，2931，1728cm-1实施例17
(7E，22E)-(1R，3R)-1，3-二羟基-19-去甲-9，10-断-胆-5，7，22-三烯-24-酸乙酯，为无色油，由(7E，22E)-(1R，3R)-1，3-双(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-19-去甲-9，10-断-胆-5，7，2 2-三烯-24-酸乙酯制得MS：m/e＝402(M·+)IR(KBr)：3351，2958，2931，2873，1717，1650，1456，1369，1334，1272，1235，1198，1178，1143，1094，1037，982cm-1实施例18
(5Z，7E)-(1S，3R)-1，3-二羟基-9，10-断-胆-5，7-二烯-24-酸乙酯，为无色泡沫，由(5Z，7E)-(1R，3R)-1，3-双(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-9，10-断-胆-5，7-二烯-24-酸乙酯制得。MS：m/e＝416(M·+)IR(KBr)：3425，2945，2873，1736，1446，1376，1298，1255，1218，1183，1096，1055cm-1实施例19
2，2-二甲基-丙酸(5Z，7E)-(1S，3R，20R)-1，3-二羟基-20-甲基-9，10-断-孕-5，7，10(19)-三烯-21-基酯，为无色泡沫，由2，2-二甲基-丙酸(5Z，7E)-(1S，3R，20R)-1，3-双(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-9，10-断-孕-5，7，10(19)-三烯-21-基酯制得。MS：m/e＝430(M·+)IR(KBr)：3431，2960，29 33，2873，1728，1634，1479，1457，1399，1364，1286，1164，1054cm-1实施例20
2-羟基-2-甲基-丙酸(5Z，7E)-(1S，3R，20R)-1，3-二羟基-20-甲基-9，10-断-孕-5，7，10(19)-三烯-21-基酯，为无色固体，由2-羟基-2-甲基-丙酸(5Z，7E)-(1S，3R，20R)-1，3-双(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-9，10-断-孕-5，7，10(19)-三烯-21-基酯制得。MS：m/e＝432(M·+)IR(KBr)：3427，2934，2874，1729，1467，1380，1274，1162，1055cm-1实施例21
2-羟基-2-甲基-丙酸(7E)-(1R，3R，20R)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-基酯，为无色固体，由2-羟基-2-三甲基硅烷基氧基-丙酸(5Z，7E)-(1R，3R，20R)-1，3-双(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-基酯制得。MS：m/e＝420(M·+)IR(KBr)：3424，29 36，2875，1729，1460，1380，1273，1160，1048，976cm-1实施例22
2，2-二甲基-丙酸(5Z，7E)-(1R，3R)-1，3-二羟基-23，24-二去甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-22-基酯，由2，2-二甲基-丙酸(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-双(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-9，10-断-孕-5，7，10(19)-三烯-21-基酯制得。MS：m/e＝430(M·+)IR(Kbr)：3443，2946，2874，1729，1702，1478，1399，1292，1164，1053cm-1实施例23
2-羟基-2-甲基-丙酸(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-9，10-断-孕-5，7，10(19)-三烯-21-基酯，为无色固体，由2-甲基-2-三甲基硅烷基氧基丙酸(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-双(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-9，10-断-孕-5，7，10(19)-三烯-21-基酯制得。MS：m/e＝432(M·+)IR(KBr)：3435，2945，2875，1727，1468，1378，1275，1164，1054，957cm-1实施例24
2-乙基-2-羟基-丁酸(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-9，10-断-孕-5，7，10(19)-三烯-21-基酯，为无色泡沫，由2-乙基-2-三甲基硅烷基氧基-丁酸(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-双(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-9，10-断-孕-5，7，10(19)-三烯-21-基酯制得。MS：m/e＝460(M·+)IR(KBr)：3427，2943，2877，1725，1460，1378，1235，1167，1054，986，956cm-1实施例25
2-羟基-2-甲基-丙酸(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-基酯，为无色固体，由2-甲基-2-三甲基硅烷基氧基丙酸(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-双(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-基酯制得。MS：m/e＝420(M·+)IR(KBr)：3403，2941，2877，2826，1747，1453，1416，1361，1273，1205，1145，1051，977cm-1实施例26
2-乙基-2-羟基-丁酸(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-基酯，为无色泡沫，由2-乙基-2-三甲基硅烷基氧基-丁酸(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-双(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-基酯制得。MS：m/e＝448(M·+)IR(KBr)：3545，3372，2942，2877，1721，1457，1378，1337，1293，1229，1159，1091，1052，987，808cm-1实施例27
3-甲基丁酸2-[(1S，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-9，10-断-孕-5，7，10(19)-三烯-21-基]丙酯，为无色泡沫，由3-甲基丁酸(5Z，7E)-2-[(1S，3R，20S)-1，3-双(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-9，10-断-孕-5，7，10(19)-三烯-21-基]丙酯制得。MS：m/e＝430(M·+)IR(KBr)：3426，2955，2874，1735，1466，1371，1296，1257，1190，1055cm-1实施例28
2-羟基-2-甲基-丙酸(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-9，10-断-孕-5，7，10(19)-三烯-21-基酯，为无色固体，由(R)-和(S)-3-羟基-3-三氟甲基丁酸(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-双(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-9，10-断-孕-5，7，10(19)-三烯-21-基酯的1∶1混合物制得。MS：m/e＝500(M)IR(KBr)：3428，2984，2875，1721，1380，1345，1294，1168，1098，1054cm-1实施例29
(R)-和(S)-3-羟基-3-甲基戊酸-(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-9，10-断-孕-5，7，10(19)-三烯-21-基酯的，为无色泡沫，由(R)-和(S)-3-羟基-3-甲基戊酸(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-双(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-9，10-断-孕-5，7，10(19)-三烯-21-基酯的1∶1混合物制得MS：m/e＝328(M-·O2CC5H13OH)IR(KBr)：3425，2944，2877，1713，1458，1377，1330，1204，1144，1054，989cm-1实施例30
2-羟基-2-甲基-丙酸(7E)-(1R，3R，20R)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7，17-三烯-21-基酯，为无色固体，由2-羟基-2-甲基-丙酸(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-双(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7，16-三烯-21-基酯制得MS(EI)：m/e＝418(M·+)实施例31
(7E)-(1R，3R)-1，3-二羟基-19-去甲-9，10-断-雄-5，7-二烯-17b-羧酸3-羟基-3-甲基丁酯，为无色泡沫，由(7E)-(1R，3R)-1，3-双(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-19-去甲-9，10-断-雄-5，7-二烯-17b-甲酸3-三甲基硅烷基氧基丁酯制得MS(EI)：m/e＝406(M·+)IR(净)：3412，2932，2879，1726cm-1实施例32
(5Z，7E)-(1S，3R)-1，3-二羟基-9，10-断-雄-5，7，10(19-三烯-17b-羧酸3-羟基-3-甲基丁酯，为无色固体，由(5Z，7E)-(1S，3R)-1，3-双(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-9，10-断-雄-5，7，10(19)三烯-17b-羧酸3-三甲基硅烷基氧基丁酯制得。MS(EI)：m/e＝418(M·+)IR(净)：3424，2987，2932，2879cm-1实施例A乳霜
    式I化合物         0.001-1mg/g
                      Gew.％
     鲸蜡醇           1.5
     硬脂醇           2.5
 山梨醇单硬脂酸酯     2.0
甘油单硬脂酸酯和聚    4.0
   乙二醇甘油酯
     吐温60           1.0
     矿物油           4.0
     丙二醇           5.0
对羟基苯甲酸丙酯      0.05
丁基化羟基茴香醚      0.05
   山梨醇溶液         2.0
   Na EDTA            0.01
对羟基苯甲酸丁酯      0.18
   蒸馏水足量         至100
权利要求书
按照条约第19条的修改
1.式I的化合物在制备用于治疗皮肤病特别是在治疗如牛皮癣这样的角质化疾病以及痤疮和光照性皮肤病的药物组合物中的用途，
Figure A9619147800371
其中X为CH2或H，H；Y为-CH(CH3)-(A)n-C(O)-OR1     (a)
-CH(CH3)-CH2-O-C(O)-R2    (b)或
-C(O)-OR1                    (c)；A为-CH＝CH-或CH2-CH2-R1为低级烷基、环烷基、环烷基甲基、-CH2R3或-CH2CH2R3；R2为低级烷基、环烷基或R3；R3为羟基低级烷基、羟基环烷基或三氟甲基羟基低级烷基；n为0或1；在五元环中的点划键是可有可无的。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中X为＝CH2和Y为(b)或(c)；或X为H，H和Y为(a)，(b)或(c)，条件是当Y为-CH(CH3)-CH2-O-C(O)-C(OH)(CH3)2及五元环中的虚线键不存在时，X为H，H。
3.根据权利要求2的化合物，其中X为＝CH2。
4.根据权利要求3的化合物，其中Y为基团(b)。
5.权利要求4的化合物，
2，2-二甲基-丙酸-(5Z，7E)-(1S，3R，20R)-1，3-二羟基-20-甲基-9，10-断-孕-5，7，10(19)-三烯-21-基酯
2-羟基-2-甲基-丙酸-(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-9，10-断-孕-5，7，10(19)-三烯-21-基酯
2，2-二甲基-丙酸-(5Z，7E)-(1R，3R)-1，3-二羟基-23，24-二去甲-9，10-断-胆-5，7，-二烯-22-基酯
2-乙基-2-羟基-丁酸-(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-9，10-断-孕-5，7，10(19)-三烯-21-基酯
3-甲基-丁酸2-[(1S，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-9，10-断-孕-5，7，10(19)-三烯-21-基]-丙酯
2-羟基-2-甲基-丙酸-(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-9，10-断-孕-5，7，10(19)-三烯-21-基酯
(R)-和(S)-3-羟基-3-甲基-戊酸-(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-9，10-断-孕-5，7，10(19)-三烯-21-基酯的1∶1混合物。
6.根据权利要求3的化合物，其中Y为基团(c)。
7.权利要求6的化合物，
(5Z，7E)-(1S，3R)-1，3-二羟基-9，10-断-雄-5，7，10(19)-三烯-17b-羧酸3-羟基-3-甲基丁酯。
8.根据权利要求2的化合物，其中X为H，H。
9.根据权利要求8的化合物，其中Y为基团(a)。
10.权利要求9的化合物，
(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸环丙基甲酯
(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸环戊基甲酯
(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸环己基甲酯
(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸(1S，2S，5S)-6，6-二甲基-二环[3.1.1]庚-2-基甲酯
(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸(1S，2R，5S)-6，6-二甲基-二环[3.1.1]庚-2-基甲酯
(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸(1R，5S)-6，6-二甲基-二环[3.1.1]庚-2-烯-2-基甲酯
(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸1-羟基-环戊基甲酯
(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸1-羟基-环己基甲酯
(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸1-羟基-环庚基甲酯
(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸2(1-羟基-环戊基)乙酯
(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸2(1-羟基-环己基)乙酯
(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸2(1-羟基-环庚基)乙酯
(7E)-(1R，3R)-1，3-二羟基-19-去甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-24-酸异丙酯
(7E，22E)-(1R，3R)-1，3-二羟基-19-去甲-9，10-断-胆-5，7，22-三烯-24-酸乙酯。
11.根据权利要求8的化合物，其中Y为基团(b)。
12.权利要求11的化合物，
2，2-二甲基-丙酸(7E)-(1R，3R，20R)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7，17-三烯-21-基酯
2-羟基-2-甲基-丙酸(7E)-(1R，3R，20R)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-基酯
2-羟基-2-甲基-丙酸(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-基酯
2-乙基-2-羟基-丁酸(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-三烯-21-基酯
2-羟基-2-甲基-丙酸(7E)-(1R，3R，20R)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7，17-三烯-21-基酯
13.根据权利要求8的化合物，其中Y为基团(c)。
14.权利要求13的化合物，
(7E)-(1R，3R)-1，3-二羟基-19-去甲-9，10-断-雄-5，7，二烯-17b-羧酸3-羟基-3-甲基丁酯。
15.式II的化合物，其中Z为保护基，X为如权利要求2定义和Y′为其中所包含的羟基均保护起来权利要求2定义的基团Y，条件是，排除当Y为-CH(CH3)-CH2-O-C(O)-C(OH)(CH3)2及五元环中的虚线键不存在时，X为＝CH2的式I化合物。
16.用于局部涂敷的药物组合物，包含权利要求2-14的任一项的式I的化合物，以及可药用载体。
17.如权利要求2所定义的式I化合物的制备方法，该方法包含从式II化合物中除去羟基保护基
Figure A9619147800402
其中Z为保护基，X如权利要求2的定义和Y′为，其中所包含的羟基均保护起来的权利要求2定义的基团Y，条件是，当Y为-CH(CH3)-CH2-O-C(O)-C(OH)(CH3)2及五元环中的虚线键不存在时，排除了X为＝CH2的式I化合物的制备。
18.如权利要求2定义的式I的化合物，如权利要求16的方法制备或由明显的化学等同方法制备。
19.如权利要求2定义的式I化合物作为药物的应用，特别是用于治疗牛皮癣的药物。
20.如前所述的本发明，特别是根据实施例所述的发明。

Claims (22)

1.式I的化合物在制备用于治疗皮肤病特别是在治疗如牛皮癣这样的角质化疾病以及痤疮和光照性皮肤病的药物组合物中的用途，
Figure A9619147800021
其中X为CH2或H，H；Y为-CH(CH3)-(A)n-C(O)-OR1    (a)
-CH(CH3)-CH2-O-C(O)-R2    (b)或
-C(O)-OR1                   (c)；A为-CH＝CH-或CH2-CH2-R1为低级烷基、环烷基、环烷基甲基、-CH2R3或-CH2CH2R3；R2为低级烷基、环烷基或R3；R3为羟基低级烷基、羟基环烷基或三氟甲基羟基低级烷基；n为0或1；在五元环中的点划键是可有可无的。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中X，Y，A，R1，R2，R3，n和虚线键的定义如权利要求1，条件是当Y为-CH(CH3)-CH2-O-C(O)-C(OH)(CH3)2及五元环中的虚线键不存在时，X为H，H。
3.根据权利要求2的化合物，其中X为＝CH2。
4.根据权利要求3的化合物，其中Y为基团(a)。
5.权利要求4的化合物，
(5Z，7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-9，10-断-孕-5，7，10-三烯-21-酸1-羟基-环己基甲酯
(5Z，7E)-(1R，3R)-1，3-二羟基-9，10-断-胆-5，7，10(19)-三烯-24-酸1-乙基-丙酯
(5Z，7E)-(1S，3R)-1，3-二羟基-9，10-断-胆-5，7-二烯-24-酸乙酯。
6.根据权利要求3的化合物，其中Y为基团(b)。
7.权利要求6的化合物，
2，2-二甲基-丙酸-(5Z，7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-9，10-断-孕-5，7，10(19)-三烯-21-基酯
2-羟基-2-甲基-丙酸-(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-9，10-断-孕-5，7，10(19)-三烯-21-基酯
2，2-二甲基-丙酸-(5Z，7E)-(1R，3R)-1，3-二羟基-23，24二去甲-9，10-断-孕-5，7，-二烯-22-基酯
2-乙基-2-羟基-丁酸-(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-9，10-断-孕-5，7，10(19)-三烯-21-基酯
3-甲基-丁酸-2-[(1S，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-9，10-断-孕-5，7，10(19)-三烯-21-基]-丙酯
2-羟基-2-甲基-丙酸-(5Z，7E)-(1S，3R，20R)-1，3-二羟基-20-甲基-9，10-断-孕-5，7，10(19)-三烯-21-基酯
(R)-和(S)-3-羟基-3-甲基-戊酸-(5Z，7E)-(1S，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-9，10-断-孕-5，7，10(19)-三烯-21-基酯的混合物
8.根据权利要求3的化合物，其中Y为基团(c)。
9.权利要求8的化合物，
(5Z，7E)-(1S，3R)-1，3-二羟基-9，10-断-雄-5，7，10(19)-三烯-17b-羧酸3-羟基-3-甲基丁酯。
10.根据权利要求2的化合物，其中X为H，H。
11.根据权利要求10的化合物，其中Y为基团(a)。
12.权利要求11的化合物，
(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸环丙基甲酯
(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸环戊基甲酯
(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸环己基甲酯
(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸(1S，2S，5S)-6，6-二甲基-二环[3.1.1]庚-2-基甲酯
(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸(1S，2R，5S)-6，6-二甲基-二环[3.1.1]庚-2-基甲酯
(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸(1R，5S)-6，6-二甲基-二环[3.1.1]庚-2-烯-2-基甲酯
(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸1-羟基-环戊基甲酯
(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸1-羟基-环己基甲酯
(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸1-羟基-环庚基甲酯
(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸2(1-羟基-环戊基)乙酯
(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸2(1-羟基-环己基)乙酯
(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-酸2(1-羟基-环庚基)乙酯
(7E)-(1R，3R)-1，3-二羟基-19-去甲-9，10-断-胆-5，7-二烯-24-酸异丙酯
(7E，22E)-(1R，3R)-1，3-二羟基-19-去甲-9，10-断-胆-5，7，2 2-三烯-24-酸乙酯。
13.根据权利要求10的化合物，其中Y为基团(b)。
14.权利要求13的化合物，
2，2-二甲基-丙酸(7E)-(1R，3R，20R)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7，17-三烯-21-基酯
2-羟基-2-甲基-丙酸(7E)-(1R，3R，20R)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-基酯
2-羟基-2-甲基-丙酸(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-二烯-21-基酯
2-乙基-2-羟基-丁酸(7E)-(1R，3R，20S)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7-三烯-21-基酯
2-羟基-2-甲基-丙酸(7E)-(1R，3R，20R)-1，3-二羟基-20-甲基-19-去甲-9，10-断-孕-5，7，17-三烯-21-基酯
15.根据权利要求10的化合物，其中Y为基团(c)。
16.权利要求15的化合物，
(7E)-(1R，3R)-1，3-二羟基-19-去甲-9，10-断-雄-5，7，二烯-17b-羧酸3-羟基-3-甲基-丁酯。
17.式II的化合物，
Figure A9619147800051
其中Z为保护基，Y′为如权利要求1定义的基团Y，其中所包含的羟基被保护起来，条件是，排除当Y为-CH(CH3)-CH2-O-C(O)-C(OH)(CH3)2及五元环中的虚线键不存在时，X为＝CH2的式I化合物。
18.用于局部涂敷的药物组合物，包含权利要求2-16的任一项的式I的化合物，以及可药用载体。
19.如权利要求2所定义的式I化合物的制备方法，该方法包含从式II化合物中除去羟基保护基其中Z为保护基，Y′为，其中所包含的羟基均保护起来的基团Y，条件是，当Y为-CH(CH3)-CH2-O-C(O)-C(OH)(CH3)2及五元环中的虚线键不存在时，排除了X为＝CH2的式I化合物的制备。
20.如权利要求2定义的式I的化合物，如权利要求18的方法制备或由明显的化学等同方法制备。
21.如权利要求2定义的式I化合物作为药物的应用，特别是用于治疗牛皮癣的药物。
22.如前所述的本发明，特别是根据实施例所述的发明。
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