RU2126385C1 - Аналоги витамина d3, способ их получения, фармацевтическая композиция - Google Patents
Аналоги витамина d3, способ их получения, фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2126385C1 RU2126385C1 RU93052149A RU93052149A RU2126385C1 RU 2126385 C1 RU2126385 C1 RU 2126385C1 RU 93052149 A RU93052149 A RU 93052149A RU 93052149 A RU93052149 A RU 93052149A RU 2126385 C1 RU2126385 C1 RU 2126385C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- compounds
- vitamin
- solution
- Prior art date
Links
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 title claims abstract 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract 2
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 claims abstract description 6
- YDIYEOMDOWUDTJ-UHFFFAOYSA-M 4-(dimethylamino)benzoate Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 YDIYEOMDOWUDTJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 3
- -1 (3 β Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 7
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 7
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 claims description 6
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 3
- 208000015390 Sebaceous gland disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 208000020154 Acnes Diseases 0.000 abstract 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 abstract 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 abstract 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 abstract 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 abstract 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 3
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NXXNVJDXUHMAHU-UHFFFAOYSA-N 1-anthracen-9-ylethanone Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)C)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 NXXNVJDXUHMAHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- JGHYBJVUQGTEEB-UHFFFAOYSA-M dimethylalumanylium;chloride Chemical compound C[Al](C)Cl JGHYBJVUQGTEEB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- QKVSSSWYCZWEQM-KWFCSAJOSA-N (3s,9s,10r,13s,14s)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,3,4,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CC=C21 QKVSSSWYCZWEQM-KWFCSAJOSA-N 0.000 description 1
- KFXQLNIUYAHRNN-CAMMJAKZSA-N (9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,2,3,4,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CC=C21 KFXQLNIUYAHRNN-CAMMJAKZSA-N 0.000 description 1
- GFNPRUDWUBXXAO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutan-2-yl(dimethyl)silane Chemical compound CC(C)C(C)(C)[SiH](C)C GFNPRUDWUBXXAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPVVMXMIPQHORV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-3-ethylbenzoic acid Chemical compound CCC1=CC=CC(C(O)=O)=C1N(C)C RPVVMXMIPQHORV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNMZZHZBUORISK-UHFFFAOYSA-N 6-chlorohexyl(dimethyl)silane Chemical compound C[SiH](C)CCCCCCCl HNMZZHZBUORISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- KSUZZXZNJDCKHO-UHFFFAOYSA-N C=C.C1=CC=CC=C1[PH2](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C=C.C1=CC=CC=C1[PH2](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KSUZZXZNJDCKHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 description 1
- 240000001987 Pyrus communis Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920006184 cellulose methylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000010549 co-Evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M ethyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC)C1=CC=CC=C1 JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000003953 foreskin Anatomy 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- KOSYAAIZOGNATQ-UHFFFAOYSA-N o-phenyl chloromethanethioate Chemical compound ClC(=S)OC1=CC=CC=C1 KOSYAAIZOGNATQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZUGPQWGEGAKET-UHFFFAOYSA-N parbenate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 FZUGPQWGEGAKET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940117953 phenylisothiocyanate Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- GBZCUMOLXVTYSD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-(2-methylbut-3-yn-2-yloxy)silane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC(C)(C)C#C GBZCUMOLXVTYSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UQCWXKSHRQJGPH-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;hydrate Chemical compound O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC UQCWXKSHRQJGPH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N uranium(0) Chemical compound [U] JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Abstract
Аналоги витамина D3 общей формулы I, где R1 и R2 - водород или группа ацила, при условии, что одна из этих групп R1 или R2 представляет водород, получают фотолизом соединения формулы II, с использованием 4-диалкиламинобензоата, в частности 4-диметиламинобензоата как фильтра, который блокирует свет примерно 290 - 320 нм. Фармацевтическая композиция на основе соединений формулы I может использоваться для лечения гиперпролиферативных заболеваний кожи, таких как псориаз, и для лечения заболеваний сальных желез, таких как угри и себорейная экзема. 3 c. и 3 з.п. ф-лы, 5 табл.
Description
Настоящее изобретение касается соединений формулы
в которой R1 и R2 представляют собой водород или группу ацила при условии, что одна из групп R1 или R2 представляет собой водород.
в которой R1 и R2 представляют собой водород или группу ацила при условии, что одна из групп R1 или R2 представляет собой водород.
Кроме того, настоящее изобретение касается указанных выше соединений, предназначенных для использования в качестве терапевтически активных средств, и применения этих соединений для изготовления медикаментов, предназначенных для лечения от гиперпролиферативных кожных заболеваний, таких как псориаз, и для лечения от заболеваний сальных желез, таких как угри и себорейная экзема. Настоящее изобретение касается также композиции, включающей эффективное количество соединения формулы I, а также способа получения соединений формулы I и промежуточных соединений формул IV, VI, VII, VIII и XIII, которые определены ниже.
Под понятием "ацил" имеется в виду группа формулы R3CO-, в которой R3 представляет собой низший алкил или арил, который может быть незамещенным или может быть замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из числа следующих: низший алкил, арил, алкокси и ацилокси. Под понятием "низший алкил" имеется в виду группа алкила с прямой или разветвленной углеродной цепью с содержанием от 1 до 4 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил и бутил.
Под понятием "арил" имеется в виду группа, образованная от ароматического углеводорода. Указанные соединения стимулируют дифференциацию и снижают пролиферацию кератиноцита у человека. В связи с этим они находят полезное применение как средства для лечения от гиперпролиферативных кожных заболеваний, таких как псориаз, карциномы базальных клеток, кератинизации и кератоза. Они используются также как средства для лечения от заболевания сальных желез, например для лечения от угрей или себорейной экземы.
В соединениях формулы I R1 представляет собой предпочтительно R3CO, где R3 является низшим алкилом или арилом, и R2 представляет собой водород или ацетил. Предпочтительные соединения формулы 1 согласно данному изобретению включают (3β,5Z, 7E)-9,10-секохолеста-5,7,10(19), 16-тетраен-23-ин-3,25-диолдиацетат и (3β,5Z,7E)-9,10-секохолеста-5,7,10(19),16-тетраен-23-ин-3,25-диол-3-(4-фенил)бензоат.
Соединение формулы 1 может быть получено как описано ниже согласно реакционным схемам I-IV.
где R4, R5 и R6 независимо друг от друга представляют собой алкил с содержанием 1 - 6 атомов С или фенил.
В схеме I соединение формулы II, являющееся известным соединением, превращается в соединение формулы III путем реакции, например, с триалкилсилилхлоридом, таким как хлордиметилтексилсилан, в апротонном органическом растворителе, таком как метиленхлорид, в присутствии основания, такого как имидазол. Соединение формулы III вступает в реакцию с этилентрифенилфосфораном в апротонном органическом растворителе, таком как толуол, в результате чего получается соответствующее соединение формулы IV.
где R7, R8 и R9 независимо друг от друга представляют собой алкил с содержанием 1-6 атомом углерода или фенил.
В схеме II 3-окси-3-метилбутин, являющийся известным соединением, превращается в соединение формулы V, например, путем реакции с трет-бутил-диметилсилилхлоридом в смеси N,N-диметилформамида и имидазола. Соединение V превращается в соответствующее соединение VI путем реакции с N-бутиллитием и N,N-диметилформамидом в безводном тетрагидрофуране (THF).
в которой R4, R5, R6, R7, R8 и R9 независимо друг от друга, представляют собой алкил с содержанием 1-6 атомов С или фенил,
Х представляет собой С(S)R10, где R10 представляет собой имидазол-1-ил, NHPh, -OPh, -N(CH3)2 или -SCH3.
В схеме III соединение IV превращается в соответствующее соединение VII путем реакции с соединением VI в апротонном органическом растворителе, таком как гексан, в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлорид диметилалюминия. Соединение VII превращается в соединение VIII путем реакции, например, с 1,1'-тиокарбонилдиимидазолом, фенилхлортионоформатом, диметилтикарбамоилхлоридом, дисульфидом углерода или предпочтительно с фенилиотиоцианатом в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран (THF), в присутствии основания, такого как гидрид натрия. Соединение VIII превращается в соответствующее соединение IX путем реакции его, например, с гидридом трибутилолова в апротонном органическом растворителе, таком как гексан, в присутствии радикалового инициатора, такого как 2,2'-азобис(2-метилпропионитрил). Соединение IX реагирует с фторидной солью, такой как фторид тетрабутиламмония, в тетрагидрофуране (THF), в результате чего получается соединение Х.
где R1 и R2 независимо друг от друга являются водородом или ацилом.
Соединение формулы I может получаться ацилированием соединения формулы Х с получением соединения формулы XI, которое далее подвергается фотолизу и термической изомеризации. Фотолиз осуществляется предпочтительно с использованием ртутной лампы умеренного давления в присутствии 4-диалкиламинобензоата, такого как 4-диметиламинобензоат, в качестве фильтрата для блокирования света примерно 290 - 320 нм. Как другой возможный вариант, соединение формулы I получается путем указанного фотолиза и термической изомеризации соединения Х с получением соединения ХII, которое ацилируется, например, 4-фенилбензоилхлоридом или уксусным ангидридом в апротонном растворителе, таком как метиленхлорид, в присутствии основания, например триэтиламина.
Соединения формулы I могут вводиться в организм нуждающихся в лечении теплокровных животных орально для лечения от гиперпролиферативных кожных заболеваний, таких как псориaз, от карциномы базальных клеток, кератинизации и кератоза. В частности, они могут вводиться орально в организм взрослых людей дозами в пределах примерно от 0,1 до 1000 мкг/день, предпочтительно примерно от 7 до 70 мкг/день. Для лечения от угрей они могут вводиться в организм взрослых людей дозами примерно от 0,7 до 700 мкг/день, предпочтительно от 7 до 70 мкг/день.
Соединения формулы I могут вводиться в организм нуждающихся в лечении теплокровных животных локально для лечения от гиперпролиферативных кожных заболеваний, таких как псориаз, карцинома базальных клеток, от кератинизации и кератоза, или для лечения от заболеваний сальных желез, таких как угри или себорейная экзема. В частности, при таком лечении они могут вводиться локально дозами примерно от 1 до 1000 мкг на грамм рецептуры.
Активность соединений формулы I как средств для лечения от гиперпролиферативных кожных заболеваний может быть продемонстрирована испытанием на человеке на антипролиферацию кератиноцита. Были получены клеточные культуры из эпителиального кератиноцита неонатальной крайней плоти с использованием стандартных процедур. Клетки высевались на 6-ячеистых кластерных пластинах по 25.000 клеток на ячейку. Спустя 24 ч клетки снабжались средой роста кератиноцита, введенной в 1,5 мМ CaCl2, которая содержит испытываемое соединение или носитель. Приготавливали растворы испытываемых соединений в этаноле. Осуществляли испытание соединений четырех концентраций по три раствора на каждую ячейку. В контрольную ячейку подавался лишь один носитель с максимальной концентрацией этанола, составляющей 0,1%. При завершении эксперимента осуществляли подсчет клеток электронным счетчиком, который периодически калибровали для коррекции кератиноцитов. Число клеток подсчитывали по используемым показателям разбавления, и полученные результаты представлены как процент ингибирования от числа клеток, полученных в контрольных культурах. Значение ED50 (эффективная доза, которая ингибирует пролиферацию 50% клеток) для (3β,5Z, 7E)-9,10-секохолеста-5,7,10(19), 16-тетраен-23-ин-3,25-диолдиацетата, составляло 0,3 мкМ.
1α,25-диоксихолекальциферол описывается в Journal of Investigative Dermatology 92, (1989) 475 как средство, понижающее действие сальных желез в ушах самцов сирийских хомяков. Полезное действие соединений формулы I как средствa лечения от заболеваний сальных желез, таких как угри или себорейная экзема, может быть продемонстрировано по оценке их действия на сальные железы ушей хомяков после орального ввода данных соединений. 200 мкл соединения, отвечающего данному изобретению, растворяли в пропиленгликоле, вводили ежедневно (5 дней в неделю) в организм самцов сирийских хомяков. Животных умерщвляли через 4 недели и осуществляли препарирование ушей для гистологической оценки. На гистологически препарированных срезах ушей замеряли область сальных желез методом анализа изображений. Полученные в результате исследования данные представлены в табл. 1.
Приведенные данные показывают, что соединения, отвечающие настоящему изобретению, находят полезное применение как средства для лечения от заболеваний сальных желез, таких как угри или себорейная экзема.
Вводимые орально дозированные формы, включающие соединения формулы I, могут быть заключены в капсулы, таблетки и т.д. вместе с фармацевтически пригодными материалами, служащими в качестве носителя. Примерами материалов носителя могут быть связующие, такие как смола трагакант, смола акации, кукурузный крахмал или желатин; эксципиенты, такие как дикальцийфосфат; дезинтегрирующие средства, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал и альгеновая кислота; смазочные материалы, такие как стеарат магния; подслащивающие агенты, такие как сахароза, лактоза или сахарин; ароматизирующие агенты, такие как мята перечная, масло грушанки или вишни. Могут использоваться и другие материалы как покрытие или для модификации физической формы дозированного препарата. Так, например, таблетки могут быть покрыты шеллаком, сахаром, или и тем, и другим одновременно. Сироп или эликсир могут содержать активное соединение, сахарозу в качестве подслащивающего средства, метил- и пропилпарабены в качестве предохраняющих средств, краситель и ароматизирующие вещества, такие как придающие аромат вишни или апельсина вещества.
Предназначенные для локального нанесения дозированные формы, содержащие соединения формулы I, включают мази и кремы, заключающие в себя рецептуры, имеющие маслянистые, адсорбируемые, водорастворимые и эмульсионного типа основания, такие как петролатум, ланолин и полиэтиленгликоли. Лосьоны являются жидкими препаратами и могут иметь форму от простых растворов до водных или водно-спиртовых препаратов, содержащих тонкоизмельченные вещества. Лосьоны могут содержать суспензирующие или диспергирующие агенты, например целлюлозные производные, такие как ацетилцеллюлоза и метилцеллюлоза; желатин или смолы, которые включают активный ингредиент в носителе, представляющем собой воду, спирт или глицерин. Гели представляют собой полутвердые препараты, приготовленные путем желатинизации раствора или суспензии активного ингредиента в носителе. Носители, которые могут быть водными или неводными, желатинизируются с использованием, например, карбоксиполиметилена, и нейтрализуются до соответствующей консистенции геля с использованием щелочей, таких как гидрат окиси натрия, и аминов, таких как полиэтиленамин какао. Под термином "локальный" имеется в виду использование активного ингредиента, введенного в подходящий фармацевтический носитель и нанесенного в место воспаления для продления локального действия препарата. Таким образом, композиции для локального ввода включают такие фармацевтические формы, в которых данное соединение наносится снаружи путем прямого контакта с кожей. Наносимые локально дозированные формы включают гели, кремы, лосьоны, мази, порошки, аэрозоли и другие общепринятые формы, служащие для нанесения на кожу, получаемые путем перемешивания соединений формулы I с известными фармацевтическими носителями для локального ввода. Кроме нанесения на поверхность кожи композиции локального ввода, отвечающие данному изобретению, могут использоваться для лечения от воспалений слизистых оболочек, когда эти оболочки доступны для локального нанесения препарата. Так, например, композиция локального ввода может быть нанесена на слизистую выстилку рта или слизистую оболочку толстой кишки.
Ниже описываются примеры, иллюстрирующие настоящее изобретение.
Пример 1.
После охлаждения до 3oC смеси 149,9 г (3β)-3-оксиандроста-5,7-диен-17-она и 56,9 г имидазола в 500 мл дихлорметана в смесь добавляют по каплям 144 мл диметилгексилсилилхлорида при поддержании температуры ниже 6oC. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь промывается водой, и водный слой экстрагируется дихлорметаном. Органический слой промывается насыщенным водным раствором NaHCO3, высушивается и концентрируется. Полученный твердый продукт суспензируется в 700 мл метанола, содержащего 14 мл триэтиламина, и суспензия нагревается с обратным холодильником в течение 20 мин. После охлаждения осадок фильтруется, промывается смесью метанол/вода (9: 1) и высушивается, и в результате получается 185,1 г (3β)-3[[1,1,2-триметилпропил)диметилсилил] окси] андроста-5,7-диен-17-она с температурой плавления 119-125oC.
Пример 2.
Смесь 240,2 г (этил)трифенилфосфонийбромида, 72,5 г трет-бутилата калия и 1 л толуола перемешивается в течение 1 ч. Затем в смесь добавляется 185 г продукта из примера 1 вместе с 50 мл толуола. Температура поддерживается ниже 25oC. После перемешивания в течение ночи реакция гасится вводом 24,5 мл уксусной кислоты. После перемешивания твердый продукт удаляется путем фильтрации и промывается толуолом. Фильтрат и промывные жидкости концентрируются, добавляется 200 мл метанола и смесь снова концентрируется. Остаточный продукт растворяется в смеси 650 мл метанола, 65 мл воды и 650 мл гексана. Смесь метанол/вода экстрагируется 325 мл гексана. Соединенные гексановые слои концентрируются. Затем вводится 200 мл метанола и смесь снова концентрируется. Полученный твердый продукт суспензируется в 800 мл метанола, содержащего 8 мл триэтиламина, и суспензия нагревается с обратным холодильником. После охлаждения в течение ночи осадок фильтруется, промывается метанолом и высушивается, и в результате получается 178,1 г (3β,17Z)-(1,1,2-триметил-пропил)(прегна-5,7,17(20)-триен-3-илокси)-диметилсилана с температурой плавления 94-97oC, [α]D-62.8o(с 0,94, этанол).
Пример 3.
а) В раствор 50,0 г (1,1-диметилэтил)[(1,1-диметил-2-пропинил)-окси]диметилсилана в 200 мл тетрагидрофурана при -70oC вводят по каплям 112 мл 2,5М бутиллития в гексане, поддерживая температуру ниже -55oC. Смесь перемешивается, затем вводится по каплям 50 мл диметилформамида. Реакция гасится добавлением 32 мл уксусной кислоты. После нагревания смеси до -20oC добавляется 200 мл гексана и 200 мл воды. Водный слой экстрагируется гексаном. Смешанные органические слои промываются насыщенным водным раствором NH4Cl, затем солевым раствором. После сушки раствор концентрируется досуха. Затем остаточный продукт отгоняется, в результате чего получается 48,8 г 4-[[(1,1-диметилэтил)-диметилсилил] окси] -4-метил-2-пентинала с температурой кипения 50oC (0,5 мм рт.ст.).
б) Смесь 57,65 г (3β, 17Z)-(1,1,2-триметилпропил)(прегна-5,7,17(20)-триен-3-илокси)диметилсилана, 34,11 г продукта из примера 3а и 800 мл гексана охлаждается примерно до -40oC. Затем в нее вводится по каплям 185 мл 1М диметилалюминийхлорида в гексане. После перемешивания при -40oC вводится по каплям 400 мл 5%-ного водного раствора вторичного кислого фосфата натрия (вес/об), и смесь нагревается до 5oC. Затем вводится по каплям 300 мл 3N HCl при температуре 0-5oC, после чего вводится 40 г кизельгура. Твердый продукт отфильтровывается и промывается гексаном. Водный слой экстрагируется гексаном. Соединенные гексановые растворы промываются последовательно водой, 10%-ным водным раствором NaHCO3 и солевым раствором. Гексановый слой высушивается и концентрируется, в результате чего получается 90 г сырого (3β)-25-[[(1,1-ди-метилэтил)диметилсилил] оксо] -3-[[диметил(1,1,2-триметилпропил)силил] окси]холеста-5,7,16-триен-23-ин-22-ола (смесь эпимеров 5:1, при С-22), который используется для последующего этапа.
Пример 4.
Гидрид натрия (60% дисперсия, 6,55 г) суспензируется в 200 мл тетрагидрофурана с последующим вводом 446 мг имидазола при температуре 5oC. В эту суспензию вводят по каплям при температуре 8-10oC раствор 93 г сырого (3β)-25-[[1,1-диметилэтил)диметилсилил] окси] -3-[[диметил(1,1,2-триметилпропил)силил] окси] холеста-5,7,16-триен-23-ин-22-ола в 700 мл тетрагидрофурана. Полученная суспензия перемешивается, затем вводится раствор 17,3 мл фенилизотиоцианата в тетрагидрофуране, и смесь перемешивается при 10oC. Реакция гасится путем ввода по каплям 500 мл 10%-ного NaHCO3 с последующим вводом 70 г кизельгура. После перемешивания твердый продукт отфильтровывается и промывается этилацетатом. Водный слой экстрагируется этилацетатом. Соединенные органические слои промываются последовательно 10%-ным NaHCO3 и солевым раствором, высушиваются и концентрируются досуха. Некоторые примеси удаляются путем растворения 132 г остаточного продукта в 3%-ном растворе этилацетата в гексане и фильтрации их через силикагель. Последний промывается 3%-ным раствором этилацетата в гексaне. Элюат собирается и концентрируется досуха, и в результате получается 117 г сырого сложного эфира фенилкарбамотиокислоты и O[(3β)-25-[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-3-[[диметил(1,1,2-триметилпропил)силил]окси]холеста-5,7,16-триен-23-ин-22-ила] ], который используется для последующего этапа.
Пример 5.
В смесь 70,5 мл гидрида трибутилолова и 1,08 г 2,2'-азобис(2-метилпропионитрила)AIBN) в 50 мл гексана при температуре 80oC вводят раствор 117 г продукта из примера 4 в 1,5 л гексана. После нагревания с обратным холодильником вводят 35 мл гидрида трибутилолова и AIBN (1,07 г). После нагревания с обратным холодильником смесь охлаждается до комнатной температуры и перемешивается. Осадок отфильтровывается и фильтрат концентрируется. Остаточный продукт растворяется в гексане и фильтруется через силикагель. Колонка элюируется гексаном, а затем 20%-ным раствором толуола в гексане. Фракции, содержащие продукт, соединяются и концентрируются, в результате чего получается 114 г сырого [[(3β)-25-[[(1,1-диметилэтил)диметил-силил] окси] холеста-5,7,16-триен-23-ин-3-ил] окси]диметил-(1,1,2-триметилпропил)-силана, который используется в последующем этапе. Аналитический образец получается путем хроматографической очистки с последующей кристаллизацией из этилацетата/метанола (1:1); температура плавления продукта 62-66oC.
Пример 6.
В раствор 114 г продукта из примера 5 в 500 мл тетрагидрофурана вводят 200 г гидрата тетрабутиламмонийфторида с 500 мл тетрагидрофурана. После перемешивания смесь разбавляется 500 мл этилацетата и 500 мл 10%-ного водного раствора хлорида аммония. Водный слой экстрагируется этилацетатом. Органические слои промываются 10%-ным водным раствором хлорида аммония, водой и солевым раствором. Органический слой высушивается и концентрируется. Полученная суспензия перемешивается и замораживается в течение ночи. Твердый продукт отфильтровывается, промывается этилацетатом и высушивается. Этот продукт суспензируется в метаноле, и смесь нагревается с обратным холодильником. Затем добавляется по каплям вода. Суспензия перемешивается при 60oC и замораживается в течение ночи. Осадок фильтруется, промывается 50%-ным водным раствором метанола и высушивается при 45oC, и в результате получается 25,4 г (3β)-холеста-5,7,16-триен-23-ин-3,25-диола с температурой плавления 185-192oC.
Пример 7.
В холодную суспензию 75,3 г (3β)-холеста-5,7,16-триен-23-ин-3,25-диола в 450 мл дихлорметана добавляют 107 мл уксусного ангидрида и 160 мл триэтиламина. После охлаждения суспензии до 2oC в нее вводится 4,4 г 4-диметиламинопиридина. Охлаждающая баня удаляется, и смесь перемешивается при комнатной температуре в течение ночи. После повторного охлаждения с помощью водно-ледяной бани вводится 30,7 мл метанола, и смесь перемешивается при комнатной температуре. Эта смесь промывается водой, и водный слой экстрагируется дихлорметаном. Соединенные органические слои промываются насыщенным водным раствором NaHCO3, высушиваются и концентрируются досуха. Остаточный продукт растворяется в 95%-ном метаноле. После ввода затравочного кристалла суспензия замораживается в холодильнике. Осадок фильтруется и промывается 90%-ным метанолом. После сушки получается 82,05 г (3β)-холеста-5,7,16-триен-23-ин-3,25-диолдиацетата с температурой плавления 98-101oC.
Пример 8.
Раствор 16,4 г (3β)-холеста-5,7,16-триен-23-ин-3,25-диол-диацетата и 1,64 г этил-4-диметиламинобензоата в 1,7 л трет-бутилметилового простого эфира облучается при -20oC от лампы умеренного давления на 450 Вт через кварцевую погружную ячейку. В ходе фотолиза дуговая камера постоянно продувается медленным потоком азота. После облучения в течение 8 ч при температуре от 0 до -20oC в дуговую камеру вставляется урановый фильтр, и затем в раствор вводится 66 мг 9-ацетилантрацена. После облучения в течение 1 ч 45 мин через фильтр при температуре от 0 до -20oC раствор нагревается до комнатной температуре в течение ночи и затем промывается 3N HCl. Органический слой промывается насыщенным водным раствором NaHCO3 и высушивается. Этот раствор концентрируется досуха. Остаточное масло очищается методом хроматографии на силикагеле, элюирование осуществляется 3 л 7%-ного этилацетата в гексане. Желаемая фракция комбинируется, концентрируется и в результате получается 13 г прозрачного масла. В результате пяти таких экспериментов в общей сложности получается 65 г сырого фотопродукта из 84 г (3β)-холеста-5,7,16-триен-23-ин-3,25-диолдиацетата. Раствор данных сырых фото-продуктов в этилацетате нагревается с обратным холодильником в течение 4 ч и затем охлаждается до комнатной температуры. Раствор концентрируется. Остаточное полутвердое вещество растворяется в метаноле. Этот раствор охлаждается до комнатной температуры и затем выдерживается в холодильнике в течение ночи. Кристаллический продукт фильтруется и промывается 95%-ным метанолом. Этот кристаллический твердый продукт высушивается, и в результате получается 33,0 г (3β,5Z,7E)-9,10-секохолеста-5,7,10(19),16-тетраен-23-ин-3,25-диолдиацетата с температурой плавления 94-95oC.
Пример 9.
Раствор 18,0 г (3β)-холеста-5,7,16-триен-23-ин-3,25-диола, 3,6 г этилдиметиламинобензоата и 1,7 л этанола облучается при -20oC от лампы умеренного давления на 450 Вт через кварцевую погружную ячейку в течение 7 ч. В дуговую камеру вставляется фильтр, и затем в раствор вводится 180 мг 9-ацетилантрацена. После облучения в течение двух часов через данный фильтр при температуре от 0 до -20oC раствор нагревается до комнатной температуры в течение ночи. Растворитель удаляется при пониженном давлении. Остаточный этанол удаляется путем совместного выпаривания с толуолом. Затем остаточный продукт суспензируется в толуоле. После разбавления гексаном суспензия выдерживается в холодильнике. Осадок отфильтровывается и промывается смесью толуол/гексан (1: 1) и затем толуолом. Соединенный фильтрат и промывки концентрируются. Полученный раствор перемешивается при 90 - 100oC и затем охлаждается до комнатной температуры. Раствор концентрируется досуха и затем очищается методом хроматографии на силикагеле при элюировании 5-10% CH3CN в CHCl2, в результате чего получается 8,35 г (3β,5Z,7E)-1,10-секохолеста-5,7,10(19),16-тетраен-23-ин-3,25-диола, который используется в последующем этапе без дополнительной очистки.
Пример 10.
В охлажденный льдом раствор 8,35 г (3β,5Z, 7E)-9,10-секохолеста-5,7,10(19)-тетраен-23-ин-3,25-диола, 513 мг 4-диметиламинопиридина и 5,3 мл триэтиламина в дихлорметане вводят 5,99 г(4-фенил)бензоилхлорида. После перемешивания при комнатной температуре смесь разбавляется дихлорметаном и промывается водой. Водный слой экстрагируется дихлорметaном. Соединенные дихлорметановые растворы промываются насыщенным водным раствором NaHCO3. Каждый водный слой экстрагируется дихлорметаном. Соединенные органические слои высушиваются и концентрируются. Остаточный продукт очищается методом хроматографии на силикагеле. Продукт растворяется в метаноле, и раствор охлаждается до комнатной температуре с перемешиванием. Затем суспензия выдерживается в холодильнике. Осадок фильтруется и промывается 95%-ным метанолом. Твердый продукт высушивается и в результате получается 5,73 г (3β,5Z, 7E)-9,10-секохолеста-5,7,10(19), 16-тетраен-23-ин-3,25-диол-3-(4-фенил)бензоата с температурой плавления 105 - 110oC.
Пример 11.
В перемешанную смесь 25 г 3-окси-3-метилбутина, 50 мл безводного диметилформамида и 44,5 г имидазола, охлажденного в ледяной бане, вводят 50 г трет-бутилдиметилсилилхлорида. Перемешивание в ледяной бане продолжается и далее при комнатной температуре. После ввода 250 мг диметиламинопиридина реакционная смесь нагревается при 70oC и затем вливается в холодную воду. Затем она экстрагируется простым эфиром. Органический экстракт промывается солевым раствором, высушивается и выпаривается досуха. Данный продукт очищается путем отгонки и в результате получается 3-(трет-бутилдиметилсилил)окси-3-метилбутин. В раствор 10 г 3-(трет-бутилметилсилил)окси-3-метилбутина в 25 мл тетрагидрофурана, охлажденный при -78oC в атмосфере аргона, вводят по каплям 40 мл 1,6М раствора N-бутиллития в гексане, после чего вводят 31 мл диметилформамида. Реакционная смесь перемешивается при -78oC и затем реакция гасится путем ввода льда и вливания в солевой раствор. Затем осуществляется экстракция пентаном. Пентановый экстракт промывается насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и солевым раствором, высушивается и выпаривается досуха. Этот продукт очищается путем отгонки, в результате чего получается 8,88 г 4-(трет-бутилдиметилсилил)окси-4-метил-пентинала.
Указанные в табл. 2 - 5 (примеры А - Г) галеновые препараты получаются уже известным образом.
Claims (6)
1. Аналоги витамина D3 общей формулы I
где R1 и R2 представляют собой водород или группу ацила, при условии, что лишь одна из этих групп R1 или R2 представляет собой водород.
где R1 и R2 представляют собой водород или группу ацила, при условии, что лишь одна из этих групп R1 или R2 представляет собой водород.
2. Соединение по п. 1, в котором R1 представляет собой R3CO, а R3 представляет собой низший алкил или арил, а R2 представляет собой водород или ацетил.
3. Соединение по п.1, выбранное из группы соединений, включающей (3 β, 5Z, 7Е)-9, 10-секохолеста-5, 7, 10 (19), 16 - тетраен - 23 - ин-3, 25 - диолдиацетат и (3β, 5Z, 7E)-9, 10-секохолеста-5, 7, 10 (19), 16 - тетраен - 23 - ин - 3, 25 - диол - 3 -(4 - фенил)бензоат.
4. Соединения по пп.1,2 или 3, стимулирующие дифференциацию и снижающие пролиферацию кератиноцита у человека.
5. Способ получения аналогов витамина D3 общей формулы I
где R1 или R2 представляют собой водород или ацил,
отличающийся тем, что соединение общей формулы XI
где R1 и R2 определены выше,
подвергают фотолизу предпочтительно путем облучения ртутной лампой умеренного давления с использованием 4-диалкиламинобензоата, в частности 4-диметиламинобензоата как фильтра, который блокирует свет примерно 290 - 320 нм.
где R1 или R2 представляют собой водород или ацил,
отличающийся тем, что соединение общей формулы XI
где R1 и R2 определены выше,
подвергают фотолизу предпочтительно путем облучения ртутной лампой умеренного давления с использованием 4-диалкиламинобензоата, в частности 4-диметиламинобензоата как фильтра, который блокирует свет примерно 290 - 320 нм.
6. Фармацевтическая композиция для лечения гиперпролиферативных заболеваний кожи, таких, как псориаз, и для лечения заболеваний сальных желез, таких, как угри и себорейная экзема, включающая эффективное количество соединения формулы I по п.1 и фармацевтически пригодный носитель.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US97913392A | 1992-11-20 | 1992-11-20 | |
| US979133 | 1992-11-20 | ||
| US979.133 | 1992-11-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU93052149A RU93052149A (ru) | 1996-12-27 |
| RU2126385C1 true RU2126385C1 (ru) | 1999-02-20 |
Family
ID=25526724
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU93052149A RU2126385C1 (ru) | 1992-11-20 | 1993-11-15 | Аналоги витамина d3, способ их получения, фармацевтическая композиция |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5342833A (ru) |
| EP (1) | EP0599114B1 (ru) |
| JP (2) | JP2502931B2 (ru) |
| KR (1) | KR940011443A (ru) |
| CN (1) | CN1051762C (ru) |
| AT (1) | ATE147728T1 (ru) |
| AU (1) | AU669222B2 (ru) |
| BR (1) | BR9304780A (ru) |
| CA (1) | CA2108848A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ284415B6 (ru) |
| DE (1) | DE69307478T2 (ru) |
| DK (1) | DK0599114T3 (ru) |
| ES (1) | ES2097423T3 (ru) |
| FI (1) | FI935092A (ru) |
| GR (1) | GR3022691T3 (ru) |
| HU (1) | HU213609B (ru) |
| IL (1) | IL107614A (ru) |
| NO (1) | NO304022B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ250194A (ru) |
| PH (1) | PH30991A (ru) |
| PL (1) | PL176017B1 (ru) |
| RU (1) | RU2126385C1 (ru) |
| TW (1) | TW267161B (ru) |
| UY (1) | UY23678A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA938478B (ru) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA95906B (en) * | 1994-02-07 | 1996-08-06 | Res Developments Foundation | Non-viral vector |
| EP0897300A4 (en) * | 1995-10-10 | 2000-07-05 | Marilyn Strube | TREATMENT OF PRURITUS WITH VITAMIN D AND ITS ANALOGS |
| TW403735B (en) * | 1995-11-22 | 2000-09-01 | Hoffmann La Roche | 25-hydroxy-16-ene-26, 27-bishomo-cholecalciferol |
| US5691328A (en) * | 1996-02-02 | 1997-11-25 | Clarion Pharmaceuticals Inc. | Phosphoethanolamine conjugates of vitamin D compounds |
| US5939408A (en) | 1996-05-23 | 1999-08-17 | Hoffman-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
| NO971934L (no) * | 1996-05-23 | 1997-11-24 | Hoffmann La Roche | Flourinerte vitamin D3 -analoger |
| ES2196476T3 (es) * | 1997-05-02 | 2003-12-16 | Duphar Int Res | Un metodo de preparar compuestos de 16-deshidro-vitamina d. |
| US8404667B2 (en) * | 2006-12-29 | 2013-03-26 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Compounds, compositions, kits and methods of use to orally and topically treat acne and other skin conditions by 19-Nor vitamin D analog |
| US20080293647A1 (en) | 2004-11-12 | 2008-11-27 | Luciano Adorini | Combined Use Of Vitamin D Derivatives And Anti-Proliferative Agents For Treating Bladder Cancer |
| JP2017505778A (ja) | 2014-01-29 | 2017-02-23 | ヒューメディックス カンパニー，リミテッド | ペグ化７−デヒドロコレステロール誘導体 |
| KR101702076B1 (ko) | 2015-02-25 | 2017-02-02 | 주식회사 휴메딕스 | 지방산 컨쥬게이션된 7-데하이드로콜레스테롤 유도체 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3970676A (en) * | 1974-10-29 | 1976-07-20 | The Upjohn Company | Novel process and intermediate compounds used is preparation of -Δ5,7- steroid dienes |
| US4116985A (en) * | 1976-07-26 | 1978-09-26 | The Upjohn Company | Novel method for preparing cholesta-5,7-diene 3β,25-diol and derivatives thereof |
| US4360471A (en) * | 1981-12-11 | 1982-11-23 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 23-Dehydro-25-hydroxyvitamin D3 |
| US4456553A (en) * | 1982-05-07 | 1984-06-26 | Teijin Limited | Vitamin D3 derivatives, process for preparation thereof, and antigens comprising said derivatives to be used for preparation of antibodies for immunochemical assay and antibodies prepared therefrom |
| US4448721A (en) * | 1982-09-20 | 1984-05-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Hydroxyvitamin D2 compounds and process for preparing same |
| JPS63264452A (ja) * | 1986-10-20 | 1988-11-01 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | フッ素化ビタミンｄ↓３誘導体 |
| WO1988007545A1 (en) * | 1987-03-30 | 1988-10-06 | Kuraray Co., Ltd. | Pregnane derivatives and process for their preparation |
| US4804502A (en) * | 1988-01-20 | 1989-02-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D compounds |
| US5087619A (en) * | 1988-01-20 | 1992-02-11 | Hoffman-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
| ZA8923B (en) * | 1988-01-20 | 1989-09-27 | Hoffmann La Roche | 16-dehydro-vitamin d3-derivatives |
| US5145846A (en) * | 1988-01-20 | 1992-09-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
| US5218109A (en) * | 1988-07-05 | 1993-06-08 | Kuraray Co., Ltd. | Steroid compounds |
| CA1333616C (en) * | 1989-03-09 | 1994-12-20 | Hector F. Deluca | 19-nor-vitamin d compounds |
| NZ232734A (en) * | 1989-03-09 | 1991-11-26 | Wisconsin Alumni Res Found | 19-nor vitamin d derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4973584A (en) * | 1989-03-09 | 1990-11-27 | Deluca Hector F | Novel 1α-hydroxyvitamin D2 epimer and derivatives |
| ATE99942T1 (de) * | 1989-05-18 | 1994-01-15 | Hoffmann La Roche | Dehydrocholecalciferolderivate. |
| JPH04505332A (ja) * | 1989-09-11 | 1992-09-17 | ウイスコンシン アラムナイ リサーチ フオンデーシヨン | エイズウイルスの複製を抑制するビタミンｄ化合物の新規な用途 |
| PT96679B (pt) * | 1990-02-06 | 1998-07-31 | Schering Ag | Processo para a preparacao de derivados de vitamina d homologos de cadeias laterais e de composicoes farmaceuticas que os contem |
| DE4101953A1 (de) * | 1991-01-19 | 1992-07-23 | Schering Ag | 23-oxa-derivate in der vitamin-d-reihe, verfahren zu ihrer herstellung diese derivate enthaltende pharmazeutische praeparate sowie deren verwendung als arzneimittel |
| DE4105503A1 (de) * | 1991-02-19 | 1992-08-20 | Jenapharm Gmbh | Ausgangsverbindungen zur herstellung von calcitriol sowie dessen abkoemmlingen, verfahren zur herstellung dieser ausgangsverbindungen sowie zwischenprodukte fuer dieses verfahren |
| US5206230A (en) * | 1991-06-05 | 1993-04-27 | Daikin Industries, Ltd. | Fluorine-containing vitamin D3 analogues and pharmaceutical composition containing the same |
| DK0521550T3 (da) * | 1991-07-05 | 1996-11-04 | Duphar Int Res | Vitamin D forbindelse, fremgangsmåde til fremstilling af denne forbindelse og mellemprodukt derfor |
-
1993
- 1993-10-15 TW TW082108572A patent/TW267161B/zh active
- 1993-10-20 CA CA002108848A patent/CA2108848A1/en not_active Abandoned
- 1993-11-05 ES ES93117951T patent/ES2097423T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-05 DE DE69307478T patent/DE69307478T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-05 DK DK93117951.9T patent/DK0599114T3/da active
- 1993-11-05 EP EP93117951A patent/EP0599114B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-05 AT AT93117951T patent/ATE147728T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-11-12 ZA ZA938478A patent/ZA938478B/xx unknown
- 1993-11-12 PH PH47260A patent/PH30991A/en unknown
- 1993-11-15 HU HU9303227A patent/HU213609B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-11-15 RU RU93052149A patent/RU2126385C1/ru active
- 1993-11-15 IL IL10761493A patent/IL107614A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-11-15 NZ NZ250194A patent/NZ250194A/en unknown
- 1993-11-15 AU AU50697/93A patent/AU669222B2/en not_active Ceased
- 1993-11-17 JP JP5311371A patent/JP2502931B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-17 FI FI935092A patent/FI935092A/fi unknown
- 1993-11-18 KR KR1019930024594A patent/KR940011443A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-11-19 CZ CZ932489A patent/CZ284415B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-19 CN CN93114532A patent/CN1051762C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-19 NO NO934197A patent/NO304022B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-11-19 UY UY23678A patent/UY23678A1/es not_active IP Right Cessation
- 1993-11-19 PL PL93301103A patent/PL176017B1/pl unknown
- 1993-11-19 BR BR9304780A patent/BR9304780A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-11-22 US US08/155,663 patent/US5342833A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-06-07 US US08/255,012 patent/US5393900A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-23 US US08/344,421 patent/US5747478A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-09-28 JP JP7273686A patent/JPH08109191A/ja active Pending
-
1997
- 1997-02-27 GR GR970400372T patent/GR3022691T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Машковский М.Д. Лекарственные препараты.-М.: Медицина, 1985, ч.2, с.34-36. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5451574A (en) | Vitamin D3 Flourinated Analogs | |
| EP0654467B1 (en) | Vitamin D3 analogs | |
| KR0163194B1 (ko) | 비타민d 유사체 | |
| JPH08504746A (ja) | ビタミンｄ類似体 | |
| RU2126385C1 (ru) | Аналоги витамина d3, способ их получения, фармацевтическая композиция | |
| JP2670005B2 (ja) | ビタミンｄ３フツ素化同族体 | |
| AU622139B2 (en) | 16-dehydro-vitamin d3-derivatives | |
| US5750517A (en) | Method of treating sebaceous gland diseases with vitamin D3 fluorinated analogs | |
| RU2165923C2 (ru) | Аналоги витамина d, способ их получения, фармацевтическая композиция | |
| EP0983221B1 (en) | Cyclohexanediol derivatives | |
| US4929609A (en) | 25, 28-dihydroxyergocalciferol and 1,25,28-trihydroxyergocalciferol compositions thereof and their use in the treatment of hyperproliferative disease | |
| EP0793648A1 (en) | 18-nor-vitamin d compounds | |
| Giuseppe et al. | Method of treating sebaceous gland diseases with vitamin D 3 fluorinated analogs | |
| EP0874813A1 (en) | 24-homo-26,27-hexafluoro-cholecalciferols |