PL176017B1 - Nowe analogi witaminy D, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne. - Google Patents
Nowe analogi witaminy D, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne.Info
- Publication number
- PL176017B1 PL176017B1 PL93301103A PL30110393A PL176017B1 PL 176017 B1 PL176017 B1 PL 176017B1 PL 93301103 A PL93301103 A PL 93301103A PL 30110393 A PL30110393 A PL 30110393A PL 176017 B1 PL176017 B1 PL 176017B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- aryl group
- compound
- hydrogen
- mixture
- Prior art date
Links
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 title claims abstract 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 3
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 50
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 7
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 2
- ORBFAMHUKZLWSD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(dimethylamino)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1N(C)C ORBFAMHUKZLWSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- -1 vitamin D3 analogue compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 3
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- GBZCUMOLXVTYSD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-(2-methylbut-3-yn-2-yloxy)silane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC(C)(C)C#C GBZCUMOLXVTYSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- NXXNVJDXUHMAHU-UHFFFAOYSA-N 1-anthracen-9-ylethanone Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)C)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 NXXNVJDXUHMAHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEBKHWWANWSNTI-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-3-yn-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C#C CEBKHWWANWSNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 2
- 208000015390 Sebaceous gland disease Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- JGHYBJVUQGTEEB-UHFFFAOYSA-M dimethylalumanylium;chloride Chemical compound C[Al](C)Cl JGHYBJVUQGTEEB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- FZUGPQWGEGAKET-UHFFFAOYSA-N parbenate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 FZUGPQWGEGAKET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940117953 phenylisothiocyanate Drugs 0.000 description 2
- DETAHNVSLBCZAA-ARJGXJLFSA-N photo product Chemical compound C[C@@H]([C@]12O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@]3(OC(C)=O)C(C)(C)C3[C@@H]2C2[C@]3(COC(C)=O)C[C@]4(O)[C@H]1C2[C@@]3(C)C4=O DETAHNVSLBCZAA-ARJGXJLFSA-N 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N uranium(0) Chemical compound [U] JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH2+]1C=CN=C1 JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000010549 co-Evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000004851 dishwashing Methods 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- ZLRROLLKQDRDPI-UHFFFAOYSA-L disodium;4,5-dihydroxybenzene-1,3-disulfonate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].OC1=CC(S([O-])(=O)=O)=CC(S([O-])(=O)=O)=C1O ZLRROLLKQDRDPI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001761 ethyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M ethyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC)C1=CC=CC=C1 JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000003953 foreskin Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylcarbamothioyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=S PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- KOSYAAIZOGNATQ-UHFFFAOYSA-N o-phenyl chloromethanethioate Chemical compound ClC(=S)OC1=CC=CC=C1 KOSYAAIZOGNATQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- BMBJSXKEXRFGAV-UHFFFAOYSA-N phenylcarbamothioic s-acid Chemical compound SC(=O)NC1=CC=CC=C1 BMBJSXKEXRFGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQCWXKSHRQJGPH-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;hydrate Chemical compound O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC UQCWXKSHRQJGPH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Substances C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Abstract
1. Nowe analogi witaminy D3 o wzo- rze 1, w którym R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru lub grupy acylowe o wzorze R3CO-, w którym R3 oznacza nizsza grupe alkilowa lub ewentualnie podstawiona grupa arylo- wa, grupe arylowa, z tym, ze tylko jeden z symboli R1 lub R2 oznacza atom wodoru. WZÓR 1 PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe związki analogi witaminy D3, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne.
Związki według wynalazku przedstawione są wzorem 1, w którym R1 i R2 oznaczają atomy wodoru albo grupy acylowe o wzorze R3CO-, w którym R3 oznacza niższą grupę alkilową lub ewentualnie podstawioną grupą arylową, grupę arylową, z tym, że tylko jeden z podstawników R1 lub R2 oznacza atom wodoru.
Opisano zastosowanie powyższych związków jako środków terapeutycznie czynnych oraz zastosowanie tych związków do wytwarzania środków leczniczych do leczenia hiperproliferacyjnych chorób skóry, takich jak łuszczyca, oraz do leczenia schorzeń gruczołów łojowych, takich jak trądzik i łojotokowe zapalenie skóry. Wynalazek obejmuje także kompozycję, zawierającą skuteczną ilość związku o wzorze 1, oraz sposób wywarzania związków o wzorze 1 poprzez związki pośrednie o wzorach 4, 6, 7, 8 i 13, jak określono poniżej.
Związki o wzorze 1 stymulują różnicowanie i obniżają proliferację keratynocytów ludzkich. W związku z tym, można je stosować w leczeniu hiperproliferacyjnych schorzeń skóry, takich jak łuszczyca, raki podstawnokomórkowe, zaburzenia keratynizacji oraz rogowacenia.
176 017
Można je również stosować jako środki do leczenia schorzeń gruczołu łojowego, takich jak trądzik albo łojotokowe zapalenie skóry.
Gdy R3 oznacza grupę arylową, to może być ona niepodstawiona albo podstawiona przez grupę arylową. Określenie niższy alkil oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą 1 do 4 atomów węgla, np. grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową i butylową. Określenie ary] oznacza grupę pochodzącą od aromatycznego węglowodoru.
W związkach o wzorze 1 korzystnie R1 oznacza grupę acylową o wzorze R3CO-, w której R3 oznacza niższą grupę grupę alkilową albo ewentualnie podstawioną grupę arylową, a R2 oznacza atom wodoru albo grupę acetylową.
Korzystnymi związkami o wzorze 1 według wynalazku są dioctan (3e,5Z,7E)-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),16-tetraen-23-ino-3,25-diolu i 3-(4-fenyło)-benzoesan (3/3,5Z,7E)-9,10-sekocholesta-5,7,10((9),16-tetraen-23-ino-3,25-diolu.
Związki o wzorze 1 można wytwarzać w sposób przedstawiony na rysunku w schematach 1-4. W schemacie 1R4, R5 i R6 niezależnie od siebie oznaczają grupy C1-Cć-alkilowe albo grupy fenylowe. W schemacie 1 znany związek o wzorze 2 przeprowadza się w związek o wzorze 3 drogą reakcji na przykład z chlorkiem trialkilosililowym, takim jak chloro-dimetyloteksylosilan, w aprotycznym rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorek metylenu w obecności zasady, takiej jak imidazol. Związek o wzorze 3 poddaje się reakcji ze związkiem etyleno-trifenylofosforowodorowym w aprotycznym rozpuszczalniku organicznym, takim jak toluen, otrzymując odpowiedni związek o wzorze.4.
W schemacie 2 - R7, R8 i R9 niezależnie od siebie oznaczają grupę Cr-Có-alkilową albo grupę fenylową. W schemacie 2 znany 3-hydroksy-3-metylobutyn przeprowadza się w związek o wzorze 5, np. drogą reakcji z chlorkiem IlI-rz.butylo-dimetylosililowym w mieszaninie N,N-dimetyloformamidu i imidazolu. Związek o wzorze 5 przeprowadza się w odpowiedni związek o wzorze 6 za pomocą reakcji z N-butylolitem i N,N-dimetyloformamidem w bezwodnym THF.
J 4 S A 7 R O
W schemacie 3-R , R , R , R , R i R niezależnie od siebie oznaczają grupę C1-C6alkilową albo grupę fenylową, X oznacza grupę C(S)R1°, w której R10 oznacza grupę imidazol-1-ilową, -NHPh, -OPh, -N(CH3)2 albo -SCH3.
W schemacie 3 - związek o wzorze 4 przeprowadza się w odpowiedni związek o wzorze 7 drogą reakcji ze związkiem o wzorze 6 w aprotycznym rozpuszczalniku organicznym, takim jak heksan, w obecności kwasu Lewisa, takiego jak chlorek dimety loglinowy. Związek o wzorze 7 przeprowadza się w związek o wzorze 8 za pomocą reakcji na przykład z 1,9'-tiokarbonylo-dilmidazolem, chlorotionomrówczanem fenylowym, chlorkiem dimetylotiokarbamoilu, disiarczkiem węgla albo korzystnie z izotiocyjanianem fenylowym w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak THF w obecności zasady, takiej jak wodorek sodu. Związek o wzorze 8 przeprowadza się w odpowiedni związek o wzorze 9 drogą reakcji na przykład z wodorkiem tributylocyny w aprotycznym rozpuszczalniku organicznym, takim jak heksan, w obecności inicjatora rodnikowego, takiego jak 2,2'-azobis-(2-metylo-propionitryl-. Związek o wzorze 9 poddaje się reakcji z solą fluorkową, taką jak fluorek tetrabutyloamoniowy w THF, otrzymując związek o wzorze 10.
W schemacie 4 - Ri i R2 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub grupę acylową.
Związek o wzorze 1 można otrzymywać drogą acylowania związku o wzorze 10, uzyskując związek o wzorze 11, który następnie poddaje się fotolizie i termicznej izomeryzacji. Fotolizę prowadzi się korzystnie z zastosowaniem średniociśnieniowej lampy rtęciowej w obecności 4-dialkjioaminobenzoesanu, takiego jak 4-dimetyloaminobenzoesan etylowy, jako filtru do blokowania promieniowania w przybliżeniu 290-320 nm. Związek o wzorze 1 można też wytwarzać przez poddawanie związku o wzorze 10 powyższej fotolizie i termicznej izomeryzacji, otrzymując związek o wzorze 12, który acyluje się na przykład za pomocą chlorku 4-fenylobenzoilu albo bezwodnika octowego w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu w obecności zasady, takiej jak na przykład trietyloamina.
176 017
Kompozycje farmaceutyczne zawierające związki o wzorze 1 można podawać doustnie ciepłokrwistym organizmom, wymagającym leczenia hiperproliferacyjnych chorób skóry, takich jak łuszczyca, raki podstawnokomórkowe, zaburzenia keratynizacji oraz rogowacenie. W szczególności można je podawać doustnie dorosłym ludziom w dawkach w zakresie około 0,1 do 1000 μ g dziennie, korzystnie około 7 do 70 μ g dziennie. Można je również podawać doustnie w przypadku leczenia trądzika u ludzi w dawkach około 0,7 do 700 μ g dziennie, zwłaszcza 7 do 70 μ g dziennie.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające związki o wzorze 1 można też stosować miejscowo w celu leczenia hiperproliferacyjnych chorób skóry, takich jak łuszczyca, raki podstawnokomórkowe, zaburzenia keratynizacji i rogowacenie, albo do leczenia schorzeń gruczołów łojowych, takich jak trądzik lub łojotokowe zapalenie skóry, wobec organizmów ciepłokrwistych, wymagających takiego leczenia. W szczególności można je podawać miejscowo w dawkach w zakresie około 1 do około 1000 μ g na gram preparatu do stosowania miejscowego dziennie.
Korzystną aktywność związków o wzorze 1 w postaci kompozycji do leczenia hiperproliferacyjnych chorób skóry można wykazać za pomocą następujących testów na przeciwdziałanie proliferacji keratynocytów ludzkich. Uzyskuje się kultury komórkowe z nabłonowych keratynocytów z napletka noworodków, stosując standardowe metody. Komórki umieszcza się w ilości 25.000 komórek na dołek w 6-dołkowych płytkach gniazdowych. Po upływie 24 godzin komórki zasila się keratynocytową pożywką wzrostową uzupełnioną do 1,5 mM CaCl2, zawierającą testowany związek lub podłoże. Sporządza się roztwory testowanych związków w etanolu. Związki testuje się w czterech stężeniach w potrójnych dołkach. Dołki kontrolne napełnia się samym podłożem w najwyższym stężeniu, jak 0,1% etanolu. Po zakończeniu doświadczenia komórki liczy się na elektronicznym liczniku cząsteczek, który kalibruje się okresowo dla poprawnego wymiaru keratynocytów. Liczbę komórek oblicza się według stosowanych współczynników rozcieńczeń i wyniki przedstawia w procentach hamowania w zależności od liczby komórek otrzymanych w hodowlach kontrolnych. ED50 (skuteczna dawka hamująca proliferację 50% komórek) dla dioctanu (Ą3,5Z,7E)-9,10-sekocholesta-5,7,10(19), 16-tetraen-23-ino-3,25-diolu wynosi 0,3 μ M.
W Journal of Investigative Dermatology 92, (1989) 475 opisano la,25-dihydroksycholekalcyferol jako środek do zmniejszania rozmiarów gruczołów łojowych w uszach samców chomika syryjskiego. Korzystne działanie związków o wzorze 1 jako środków do leczenia schorzeń gruczołów łojowych, takich jak trądzik albo łojotokowe zapalenie skóry, można wykazać drogą oceny ich działania na gruczoły łojowe w uszach chomika po podaniu tych związków per os. Samcom chomika syry'skiego podaje się dziennie 200 μ 1 związku według wynalazku rozpuszczonego w glikolu propylenowym (5 dni w tygodniu). Zwierzęta uśmierca się po upływie 4 tygodni i uszy poddaje ocenie histologicznej. Obszar gruczołów łojowych mierzy się na histologicznie preparowanych przekrojach ucha za pomocą analizy obrazowej. Dane uzyskane w tym teście podane są w poniższej tabeli.
Związek | Dawka μmoli/kg/dziennie | % zmian w gruczołach łojowych w uszach chomika Analiza rozmiarów przekroju |
3-(4-fenylo)-benzoesan | 0,105 | -20 |
(3e,5Z,7E)-9,10-sekocholesta- | 1,05 | -27 |
5,7,10(19),16-tetraen-23-ino- | 10,5 | -31 |
3,25-diolu | 105 | -40 |
dioctan (3/3,5Z,7E)-9,10- | 0,150 | -18 |
sekocholesta-5,7,10( 19), 16-tetraen- | 1,5 | -28 |
23-ino-3,25-diolu | 15 | -37 |
150 | -42 |
176 017
Powyższe dane wykazują, że związki według wynalazku można stosować jako środki do leczenia chorób gruczołów łojowych, takich j’ak trądzik lub łojotokowe · zapalenie skóry.
Postacie do podawania doustnego, zawierające związki o wzorze 1 mogą występować w formie kapsułek, tabletek itp. wraz z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami. Jako takie nośniki można stosować środki wiążące, takie jak guma tragakantowa, guma arabska, skrobia kukurydziana albo żelatyna; podłoża, takie jak fosforan dwuwapniowy; środki rozkruszające, takie jak skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana i kwas alginowy; środki zwiększające poślizg, takie jak stearynian magnezu; środki słodzące, takie jak sacharoza, laktoza albo sacharyna; środki aromatyzujące, takie jak mięta pieprzowa, olejek starzęślowy lub wiśniowy. W preparatach mogą występować różne inne materiały, takie jak substancje powłokowe albo w inny sposób modyfikujące fizyczną postać dawki jednostkowej. Przykładowo tabletki mogą być pokrywane szelakiem, cukrem, albo obydwoma tymi substancjami. Syropy lub eliksiry mogą zawierać substancję czynną, sacharozę jako środek słodzący, metylo- i propylo-parabeny jako środki konserwujące, barwniki i środki aromatyzujące, takie jak aromat wiśniowy lub pomarańczowy.
Postacie do podawania miejscowego, zawierające związki o wzorze 1 obejmują maście i kremy, zawierające podłoża olejowe, ulegające adsorbcji, rozpuszczalne w wodzie i typu emulsji, takie jak wazelina, lanolina i glikole polietylenowe. Płyny do zmywań stanowią preparaty ciekłe i obejmują preparaty od prostych roztworów do kompozycji wodnych lub hydroalkoholowych, zawierających subtelnie rozdrobnione substancje. Płyny te mogą zawierać środki utrzymujące zawiesinę lub środki dyspergujące, na przykład pochodne celulozy, takie jak etyloceluloza i metyloceluloza; żelatynę lub żywice, •które wbudowują substancję czynną w podłoże, składające się z wody, alkoholu lub gliceryny. Żele stanowią preparaty półstałe otrzymywane drogą żelowania roztworu lub zawiesiny substancji czynnej w podłożu z nośnika. Podłoże, które może być wodne lub bezwodne, żeluje się z zastosowaniem np. karboksy-polimetylenu i zobojętnia w celu uzyskania właściwej konsystencji żelu za pomocą alkaliów, takich jak wodorotlenek sodu, i amin, takich jak polietylenokokoamina.
Stosowane tu określenie miejscowy oznacza stosowanie substancji czynnej wbudowanej w odpowiedni nośnik farmaceutyczny i podawanej na obszar zapalenia w celu wywarcia działania miejscowego. W związku z tym kompozycje do stosowania miejscowego obejmują takie postacie farmaceutyczne, w których związek podaje się zewnętrznie drogą bezpośredniego kontaktu ze skórą. Postacie do dawkowania miejscowego obejmują żele, kremy, płyny do zmywań, maście, pudry, aerozole i inne konwencjonalne formy do podawania leku na skórę, otrzymywane przez zmieszanie związków o wzorze 1 ze znanymi farmaceutycznymi nośnikami do stosowania miejscowego. Dodatkowo do stosowania na skórę kompozycje według wynalazku do aplikowania miejscowego można również stosować do leczenia stanów zapalnych błon śluzowych, tam gdzie błony takie są dostępne dla miejscowego aplikowania leku. Na przykład kompozycje do stosowania miejscowego można aplikować · do śluzowej wyściółki jamy ustnej albo niższej okrężnicy.
Następujące przykłady bliżej wyjaśniają wynalazek.
Przykład I. Mieszaninę 149,9 g (3e)-3-hydroksyandrosta-5,7-dien-l 7-onu i 56,9 g imidazolu w 500 ml dichlorometanu chłodzi się do temperatury 3°C, po czym wkrapla 144 ml chlorku dimetyloteksylosililowego, utrzymując temperaturę poniżej 6°C. Następnie miesza się w temperaturze pokojowej przez noc, po czym mieszaninę przemywa się wodą i warstwę wodną ekstrahuje dichlorometanem. Warstwy organiczne przemywa się nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, suszy i zatęża. Otrzymaną stałą substancję zawiesza się w 700 ml metanolu, zawierającego 14 ml trietyloaminy i zawiesinę ogrzewa pod chłodnicą zwrotną w ciągu 20 minut. Po ochłodzeniu osad odsącza się, przemywa metanolem/wodą (9:1) i suszy, otrzymując 185,1 g (3/3)-3-^(1,1,2-trimetylopropylo)-dimetylotililo]-oksy]-androtta-5,7ldien-l7-onu o temperaturze topnienia 119-125°C.
Przykład II. Mieszaninę 240,2 g bromku (etylo^trifenylofosfoniowego, 72,5 g IH-rz.butanolanu potasu i 1 litr toluenu miesza się w ciągu 1 godziny. Następnie dodaje się 185 g
176 017 produktu z przykładu I z 50 ml toluenu. Temperaturę utrzymuje się poniżej 25°C. Mieszaninę miesza się przez noc, po czym hartuje za pomocą 24,5 ml kwasu octowego. Następnie miesza się, po czym osad odsącza się i przemywa toluenem. Przesącz i przemywki zatęża się, dodaje 200 ml metanolu i mieszaninę ponownie zatęża się. Pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie 650 ml metanolu, 65 ml wody i 650 ml heksanu. Warstwę metanol/woda ekstrahuje się 325 ml heksanu. Połączone warstwy heksanowe zatęża się, po czym dodaje 200 ml metanolu i mieszaninę ponownie zatęża. Otrzymaną stałą pozostałość zawiesza się w 800 ml metanolu, zawierającego 8 ml trietyloaminy i zawiesinę ogrzewa pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę chłodzi się przez noc, po czym osad odsącza się, przemywa metanolem i suszy, otrzymując 178,1 g (3jS,17:Z)-(1,1,2-trimetylo-propylo)-(pre^g^r^ii^5,7,17(20)trien-3-yloksy)-dimetylosilanu o temperaturze topnienia 94-97°C, (α )d = -62,8° (c=0,94, etanol).
Przykład III. a) Do roztworu 50,0 g (1,1-dimetyloetylo)-[(1,1-dimetylo-2-propynylo)-oksy]-dimetylosilanu w 200 ml THF w temperaturze -70°C wkrapla się 112 ml 2,5 M butylolitu w heksanie, utrzymując temperaturę poniżej -55°C. Mieszaninę miesza się, po czym wkrapla 50 ml DMF. Następnie mieszaninę hartuje się przez dodanie 32 ml kwasu octowego. Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury -20°C, po czym dodaje 200 ml heksanu i 200 ml wody. Warstwę wodną ekstrahuje się heksanem. Połączone warstwy organiczne przemywa się nasyconym wodnym roztworem NH4CI, a następnie solanką. Po wysuszeniu roztwór zatęża się do sucha. Następnie pozostałość destyluje się, otrzymując 48,8 g 4-[[(l,1-dimetyloetylo)-dimetylosililo]-oksy]-4-metylo-2-pentynalu o temperaturze wrzenia 50°C (0,5x1,333224x102 Pa).
b) Mieszaninę 57,65 g [(3e,17^)-(1,1,2-trimetylopropylo)-(pregna^-5,7,17(20)-trien3- yloksyj-dimetylosilanu, 34,11 g produktu z przykładu IIIa) i 800 ml heksanu ochładza się do temperatury około -40°C. Następnie wkrapla się 185 ml 1 M roztworu chlorku dimetyloglinu w heksanie. Mieszaninę miesza się w temperaturze -40°C, po czym wkrapla 400 ml 5% wodnego roztworu dwuzasadowego fosforanu sodu (wag./obj.) i mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury 5°C. Następnie wkrapla się 300 ml 3N HCl w temperaturze 0-5°C i następnie dodaje 40 g ziemi okrzemkowej. Osad odsącza się i przemywa heksanem. Warstwę wodną ekstrahuje się heksanem. Połączone roztwory heksanowe przemywa się kolejno wodą, 10% wodnym roztworem NaHCO3 i solanką. Warstwę heksanową suszy się i zatęża , otrzymując 90 g surowego (3+)-25-[[(1,1-dimetyloetylo)-dimetylosililo]-oksy]-3-[[dimetylo-((,(,2-tΓimetylopropylo)-sililo]-oksy]-cłlolesta-5,7,l(6trien-23-yn-22 olu (mieszanina 5:1 epimerów przy C-22), który stosuje się w następnym etapie.
Przykład IV. 6,55 g wodorku sodu w postaci 60% dyspersji zawiesza się w 200 ml THF i dodaje 446 mg imidazolu w temperaturze 5°C. Do tej zawiesiny wkrapla się roztwór 93 g surowego (3β)-25-[[((,1-dimetyloetylo)-dimetylosililo]-oksy]-3-[[ dimetylo:-(1,1,2trimetylopropylo^sililoj-oksyj-cholesta-ójj^trien^-yn^ -olu w 700 ml THF w temperaturze 8-10°C. Otrzymaną zawiesinę miesza się, po czym dodaje roztwór 17,3 ml izotiocyjanianu fenylu w THF i mieszaninę miesza w temperaturze 10°C. Mieszaninę hartuje się wkrapląjąc 500 ml 10% wodnego roztworu NaHCO3 i dodaje następnie 70 g ziemi okrzemkowej. Mieszaninę miesza się, po czym osad odsącza się i przemywa octanem etylu. Warstwę wodną ekstrahuje się octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemywa się kolejno 10% wodnym roztworem NaHCO3 i solanką, suszy i zatęża do sucha. Zanieczyszczenia usuwa się przez rozpuszczanie 132 g pozostałości w 3% octanu etylu w heksanie i sączenie przez żel krzemionkowy. Ten ostatni przemywa się 3% octanem etylu w heksanie. Eluat gromadzi się i zatęża do sucha, otrzymując 117 g surowego estru 0-[(3β)-25-[[((,1-dimetyloetylo)-dimetylosililo]-oksy]-3-[[dimetylo-(1,(,2-trimetylopropylo)sillio]-oosy]-cholestaa5,7,16-trien-23-yn-22-ylowego] kwasu fenylotiokarbaminowego, który stosuje się w następnym etapie.
Przykład V. Do mieszaniny 70,5 ml wodorku tributylocyny i 1,08 g ^'-azotas(2-mstylopropionitrylu) (AIBN) w 50 ml heksanu w temperaturze 80°C wprowadza się roztwór 117 g produktu z przykładu IV w 1,5 litra heksanu. Mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną, po czym dodaje 35 ml wodorku tributylocyny i 1,07 g AIBN. Mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną, po czym chłodzi do temperatury pokojowej i miesza. Osad odsącza się, a przesącz zatęża. Pozostałość rozpuszcza się w heksanie i sączy przez żel krzemionkowy. Kolumnę eluuje się heksanem, a następnie 20% toluenem w heksanie. Frakcje, zawierające produkt łączy się i zatęża, otrzymując 114 g surowego [[(3β)-25-[[(1,1dimetyloetylo)-dimetylosililo]-oksy]-cholesta-5,7,16-trien-23-yn-3-ylo]-oksy]-dimetylo-(1,1,2-trimetylopropylo)-silamu, który stosuje się w następnym etapie. Próbkę analityczną otrzymuje się drogą oczyszczania chromatograficznego i następnej krystalizacji z octanu etylu/metanolu (1:1), uzyskując produkt o temperaturze topnienia 62-66°C.
Przykład VI. Do roztworu 114 g produktu z przykładu V w 500 ml THF wprowadza się 200 g wodzianu fluorku tetrabutyloamoniowego z 500 ml THF. Mieszaninę miesza się, po czym rozcieńcza 500 ml octanu etylu i 500 ml 10% wodnego roztworu chlorku amonu. Warstwę wodną ekstrahuje się octanem etylu. Warstwy organiczne przemywa się 10% wodnym roztworem chlorku amonu, wodą i solanką. Warstwę organiczną suszy się i zatęża. Otrzymaną zawiesinę miesza się, po czym przechowuje przez noc w lodówce. Osad odsącza się, przemywa octanem etylu i suszy. Produkt zawiesza się w metanolu, a mieszaninę ogrzewa pod chłodnicą zwrotną. Następnie wkrapla się wodę. Zawiesinę miesza się w temperaturze 60°C i przechowuje przez noc w lodówce. Osad odsącza się, przemywa 50% wodnym roztworem metanolu i suszy w temperaturze 45°C, otrzymując 25,4 g (3e)-cholesta-5,7,16-trien-23-ino-3,25-diolu o temperaturze topnienia 185-192°C.
Przykład VII. Do zimnej zawiesiny 75,3 g (3e)-cholesta-5,7,16-trien-23-ino-3,25diolu w 450 ml dichlorometanu wprowadza się 107 ml bezwodnika octowego i 160 ml trietyloaminy. Zawiesinę chłodzi się do temperatury 2°C, · po czym dodaje 4,6 g 4-dimetyloaminopirydyny. Zimną kąpiel usuwa się i mieszaninę miesza w temperaturze pokojowej przez noc. Następnie ponownie chłodzi się za pomocą kąpieli lodowo-wodnej, po czym dodaje 30,7 ml metanolu i mieszaninę miesza w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przemywa się wodą, a warstwę wodną ekstrahuje dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne przemywa się 1N HCl i warstwę wodną ekstrahuje się dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne przemywa się nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, suszy i zatęża do sucha. Pozostałość rozpuszcza się w 95% metanolu. Po dodaniu kryształu zaszczepiającego zawiesinę przechowuje się w lodówce. Osad odsącza się i przemywa 90% metanolem. Po wysuszeniu otrzymuje się 82,05 g dioctanu (3e)-cholesta-5,7,16-trien-23ino-3,25-diolu o temperaturze topnienia 98-101°C.
Przykład VIII. Roztwór 16,4 g dioctanu (3e)-cholesta-5,7,16-trien-23-ino-3,25diolu i 1,64 g 4-dimetyloaminobenzoesanu etylowego w 1,7 litra eteru nI-rz.butylo-metylowego w temperaturze -20°C naświetla się 450W, średniociśnieniową lampą poprzez kwarcowe wgłębienie imersyjne. Podczas fotolizy obudowę łukową oczyszcza się w sposób ciągły za pomocą słabego strumienia azotu. Po · 8 godzinach naświetlania w temperaturze od 0 do -20°C do obudowy łukowej wprowadza się filtr uranowy, po czym do roztworu dodaje 66 mg 9-acetyloantracenu. Po upływie 1 godziny 45 minut naświetlania przez filtr w temperaturze od 0 do -20°C roztwór pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej przez noc, po czym przemywa 3N HCl. Warstwę organiczną przemywa się nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i suszy. Roztwór zatęża się do sucha. Otrzymany jako pozostałość olej oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 3 litrami 7% octanu etylu w heksanie. Żądane frakcje łączy się i zatęża, otrzymując 13 g klarownego oleju. Z pięciu takich doświadczeń otrzymuje się 65 g surowego foto-produktu z 84 g dioctanu (3e)-cholesta-5,7,16-trien-23-ino-3,25-diolu. Roztwór surowego foto-produktu w octanie etylu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin, po czym pozostawia do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Roztwór zatęża się. Otrzymaną jako pozostałość półstałą substancję rozpuszcza się w metanolu. Roztwór chłodzi się do temperatury pokojowej, po czym przechowuje przez noc w lodówce. Krystaliczny materiał sączy się i przemywa 95% metanolem. Krystaliczną substancję stałą suszy się, otrzymując
176 017
33,0 g dioctanu (3e,5Z,7E)-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),16-tetraen-23-ino-3,25 -diolu o temperaturze topnienia 94-95°C.
Przykład IX. Roztwór 18,0 g (3e)-cholesta-5,7,16-trien-23-ino-3,25-diolu, 3,6 g dimetyloaminobenzoesanu etylu i 1,7 litra etanolu w temperaturze -20°C naświetla się 450-watową średniociśnieniową lampą poprzez kwarcowe wgłębienie imersyjne w ciągu 7 godzin. Do obudowy łukowej wprowadza się filtr uranowy, po czym do roztworu dodaje się 180 mg 9-acetyloantracenu. Po upływie 2 godzin naświetlania przez filtr w temperaturze od 0 do -20°C roztwór pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik usuwa się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostały etanol usuwa się drogą współodparowania z toluenem. Następnie pozostałość zawiesza się w toluenie. Po rozcieńczeniu heksanem zawiesinę przechowuje się w lodówce. Osad odsącza się i przemywa toluenem/heksanem (1:1), a następnie toluenem. Połączony przesącz i przemywki zatęża się. Otrzymany roztwór miesza się w temperaturze 90-100°C, po czym pozostawia do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Roztwór zatęża się do sucha, a następnie oczyszcza drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 5-10% CH3CN w CH2Cl2 i otrzymuje 8,35 g (3e,5Z,7E)-9,'10-sekocholesta-5,7,10(19),16-tetraen-23-ino-3,25 -diolu, który stosuje się w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Przykład X. Do chłodzonego lodem roztworu 8,35 g (3/3,5Z,7E)-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),16-tetraen-23-ino-3,25 -diolu, 513 mg 4-dimetyloaminopirydyny i 5,3 ml trietyloaminy w dichlorometanie wprowadza się 5,99 g chlorku (4-fenylo)-benzoilu. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej, po czym rozcieńcza dichlorometanem i przemywa wodą. Warstwę wodną ekstrahuje się dichlorometanem. Połączone roztwory dichlorometanowe przemywa się nasyconym wodnym roztworem NaHCO3. Każdą warstwę wodną ekstrahuje się dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne suszy się i zatęża. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym. Produkt rozpuszcza się w metanolu, a roztwór chłodzi do temperatury pokojowej, mieszając. Następnie zawiesinę przenosi się do lodówki. Osad odsącza się i przemywa 95% metanolem. Substancję stałą suszy się, otrzymując 5,73 g 3-(4-fenylo)-benzoesanu (3e,5Z,7E)-9,10-sekocholesta5,7,1.0('19),16-tetraen-23-ino-3,25 -diolu o temperaturze topnienia 105-110°C.
Przykład XI. Do mieszaniny 25 g 3-hydroksy-3-metylo-butynu, 50 ml bezwodnego DMF i 44,5 g imidazolu ochłodzonej w kąpieli lodowej wprowadza się, mieszając, 50 g chlorku III-rz.butylodimetylosililu. Mieszaninę miesza się dalej w kąpieli lodowej, a następnie w temperaturze pokojowej przez noc. Do mieszaniny dodaje się 250 mg dimetyloaminopirydyny, po czym mieszaninę ogrzewa się do temperatury 70°C i następnie wprowadza do zimnej wody. Mieszaninę ekstrahuje się eterem. Wyciąg organiczny przemywa się solanką, suszy i odparowuje do sucha. Produkt oczyszcza się drogą destylacji, otrzymując
3- (III-rz.butylodimetylosililo)-oksy-3-metylo-butyn. Do roztworu 10 g 3-(III-rz.butylodimetylosililo)-oksy-3-metylo-butynu w 25 ml THF ochłodzonego do temperatury -78°C w atmosferze argonu wkrapla się 40 ml 1,6 M roztworu N-butylolitu w heksanie, a następnie dodaje się 31 ml DMF. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze -78°C, po czym hartuje przez dodanie lodu i wprowadza do solanki. Następnie ekstrahuje się pentanem. Wyciąg pentanowy przemywa się nasyconym roztworem chlorku amonu, wodą i solanką, suszy i odparowuje do sucha. Produkt oczyszcza się drogą destylacji, otrzymując 8,88 g
4- (III-rz.butylodimetylosililo)-oksy-4-metylo-pentynalu.
Następujące preparaty galenowe otrzymuje się w znany sposób.
176 017
Przykład A. Preparat granulowany na wilgotno:
Składniki | mg/tabletkę | |||
dioctan lub 3-(4-fenylo)-benzoesan (3e,5Z,7E)-9,10-sekocholesta-5,7,10(19), 16-tetraen-23-ino-3,25-diolu | 0,1 | 0,5 | 5,0 | 5,0 |
bezwodna laktoza | 106,9 | 106,5 | 102,0 | 118,0 |
mikrokrystaliczna celuloza | 15,0 | 15,0 | 15,0 | 25,0 |
skrobia modyfikowana | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 10,0 |
stearynian magnezu | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 2,0 |
130,0 | 130,0 | 130,0 | 160,0 |
Przykład B.Kapsułki:
Składniki | mg/kapsułkę | |||
dioctan lub 3-(4-fenylo)-benzoesan (3e,5Z,7E)-9,10-sekocholesta-5,7,10(19), 16-tetraen-23-ino-3,25-diolu | 0,1 | 0,5 | 5,0 | 25,0 |
uwodniona laktoza | 168,9 | 168,5 | 159,0 | 123,0 |
skrobia kukurydziana | 20,0 | 20,0 | 25,0 | 35,0 |
talk | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 15,0 |
stearynian magnezu | 10 | 1,0 | 1,0 | 2,0 |
200,0 | 200,0 | 200,0 | 200,0 |
Przykład C. Tabletki (granulowanie na wilgotno):
Składniki | mg/tabletkę | ||
dioctan lub 3-(4-fenylo)-benzoesan (3e,5Z,7E)-9,10-sekocholesta-5,7,10(19), 16-tetraen-23-ino-3,25-diolu | 25 | 100 | 500 |
bezwodna laktoza | 105 | 20 | 150 |
skrobia wstępnie żelowana | 6 | 6 | 30 |
mikrokrystaliczna celuloza | 30 | 30 | 150 |
stearynian magnezu | 1 | 1 | 5 |
167 | 167 | 835 |
176 017
Przykład D.Kapsułki:
Składniki | mg/kapsułkę | ||
dioctan lub 3-(4-fenylo)-benzoesan (3/3,5Z,7E)-9,10-sekocholesta-5,7,10(19), 16-tetraen-23-ino-3,25-diolu | 25 | 100 | 500 |
skrobia kukurydziana wstępnie żelowana | 83 | 8 | 40 |
skrobia modyfikowana | 4 | 4 | 20 |
talk | 4 | 4 | 20 |
stearynian magnezu | 1 | 1 | 5 |
117 | 117 | 585 |
176 017
WZÓR 13
WZÓR 4
SCHEMAT 1
CHo I 0
HCEC- C - OH I
CH3
CHo R
HC= C-C-O-Si-R7 I k CHn R9
WZÓR 5 ch3 R
0=C-CEC-C-O-Si-R Η I |
CH Ra 3
WZÓR 6
SCHEMAT 2
176 017
WZÓR 4
CHo R
I I r H + 0=C-CeC-C-0-Si - RJ • * » 1 I /
R5- SiO
H | CH3 | |
OH | WZÓR | |
r,8 |
0-Si-R'
WZÓR 9
WZÓR 10
SCHEMAT 3
176 017
SCHEMAT 4
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1 91. Nowe analogi witaminy D3 o wzorze 1, w którym R i R oznaczają atomy wodoru lub grupy acylowe o wzorze R3CO-, w którym R3 oznacza niższą grupę alkilową lub ewentualnie podstawioną grupą arylową, grupę arylową, z tym, że tylko jeden z symboli R1 lub R2 oznacza atom wodoru.
- 2. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza grupę R3CO-, R3 oznacza niższą grupę alkilową albo ewentualnie podstawioną grupą arylową,grupę arylową, a R2 oznacza atom wodoru lub grupę acetylową.
- 3. Związek według zastrz.1, wybrany z grupy obejmującej dioctan (3e,5Z,7E)-9,10sekocholesta-5,7,10(19),16-tetraen-23-ino-3,25-diolu i 3-(4-fenylo)-benzoesan (3jS,5Z,7E)9,10-sekocholesta-5,7,10(19), 16-tetraen-23-ino-3,25-diolu.
- 4. Sposób wytwarzania analogu witaminy D 3 o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczają atomy wodoru albo grupy acylowe o wzorze R3CO-, w którym R3 oznacza niższą grupę alkilową lub ewentualnie podstawioną grupą arylową, grupę arylową, z tym, że tylko jeden z symboli Ri lub R2 oznacza atom wodoru, znamienny tym, że związek o wzorze 11, w którym R1 i R2 mają znaczenie wyżej podane, poddaje się fotolizie, korzystnie drogą naświetlania za pomocą średniociśnieniowej lampy rtęciowej z zastosowaniem 4-dialkiloaminobenzoesanu, zwłaszcza 4-dimetyloaminobenzoesanu etylu, jako filtru do blokowania promieniowania około 290-320 nm.
- 5. Kompozycja farmaceutyczna, zwłaszcza do leczenia hiperproliferacyjnych schorzeń skóry, takich jak łuszczyca, i do leczenia chorób gruczołu łojowego, takich jak trądzik i łojotokowe zapalenie skóry, zawierająca substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera skuteczną ilość związku o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczają atomy wodoru lub grupy acylowe o wzorze R3CO-, w którym R3 oznacza niższą grupę alkilową lub ewentualnie podstawioną grupą arylową, grupę arylową, z tym, że tylko jeden z symboli R1 lub R2 oznacza atom wodoru.* * *
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US97913392A | 1992-11-20 | 1992-11-20 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL301103A1 PL301103A1 (en) | 1994-05-30 |
PL176017B1 true PL176017B1 (pl) | 1999-03-31 |
Family
ID=25526724
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL93301103A PL176017B1 (pl) | 1992-11-20 | 1993-11-19 | Nowe analogi witaminy D, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne. |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5342833A (pl) |
EP (1) | EP0599114B1 (pl) |
JP (2) | JP2502931B2 (pl) |
KR (1) | KR940011443A (pl) |
CN (1) | CN1051762C (pl) |
AT (1) | ATE147728T1 (pl) |
AU (1) | AU669222B2 (pl) |
BR (1) | BR9304780A (pl) |
CA (1) | CA2108848A1 (pl) |
CZ (1) | CZ284415B6 (pl) |
DE (1) | DE69307478T2 (pl) |
DK (1) | DK0599114T3 (pl) |
ES (1) | ES2097423T3 (pl) |
FI (1) | FI935092A (pl) |
GR (1) | GR3022691T3 (pl) |
HU (1) | HU213609B (pl) |
IL (1) | IL107614A (pl) |
NO (1) | NO304022B1 (pl) |
NZ (1) | NZ250194A (pl) |
PH (1) | PH30991A (pl) |
PL (1) | PL176017B1 (pl) |
RU (1) | RU2126385C1 (pl) |
TW (1) | TW267161B (pl) |
UY (1) | UY23678A1 (pl) |
ZA (1) | ZA938478B (pl) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA95906B (en) * | 1994-02-07 | 1996-08-06 | Res Developments Foundation | Non-viral vector |
EP0897300A4 (en) * | 1995-10-10 | 2000-07-05 | Marilyn Strube | TREATMENT OF PRURITUS WITH VITAMIN D AND ITS ANALOGS |
TW403735B (en) * | 1995-11-22 | 2000-09-01 | Hoffmann La Roche | 25-hydroxy-16-ene-26, 27-bishomo-cholecalciferol |
US5691328A (en) * | 1996-02-02 | 1997-11-25 | Clarion Pharmaceuticals Inc. | Phosphoethanolamine conjugates of vitamin D compounds |
US5939408A (en) | 1996-05-23 | 1999-08-17 | Hoffman-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
NO971934L (no) * | 1996-05-23 | 1997-11-24 | Hoffmann La Roche | Flourinerte vitamin D3 -analoger |
ES2196476T3 (es) * | 1997-05-02 | 2003-12-16 | Duphar Int Res | Un metodo de preparar compuestos de 16-deshidro-vitamina d. |
US8404667B2 (en) * | 2006-12-29 | 2013-03-26 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Compounds, compositions, kits and methods of use to orally and topically treat acne and other skin conditions by 19-Nor vitamin D analog |
US20080293647A1 (en) | 2004-11-12 | 2008-11-27 | Luciano Adorini | Combined Use Of Vitamin D Derivatives And Anti-Proliferative Agents For Treating Bladder Cancer |
JP2017505778A (ja) | 2014-01-29 | 2017-02-23 | ヒューメディックス カンパニー,リミテッド | ペグ化7−デヒドロコレステロール誘導体 |
KR101702076B1 (ko) | 2015-02-25 | 2017-02-02 | 주식회사 휴메딕스 | 지방산 컨쥬게이션된 7-데하이드로콜레스테롤 유도체 |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3970676A (en) * | 1974-10-29 | 1976-07-20 | The Upjohn Company | Novel process and intermediate compounds used is preparation of -Δ5,7- steroid dienes |
US4116985A (en) * | 1976-07-26 | 1978-09-26 | The Upjohn Company | Novel method for preparing cholesta-5,7-diene 3β,25-diol and derivatives thereof |
US4360471A (en) * | 1981-12-11 | 1982-11-23 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 23-Dehydro-25-hydroxyvitamin D3 |
US4456553A (en) * | 1982-05-07 | 1984-06-26 | Teijin Limited | Vitamin D3 derivatives, process for preparation thereof, and antigens comprising said derivatives to be used for preparation of antibodies for immunochemical assay and antibodies prepared therefrom |
US4448721A (en) * | 1982-09-20 | 1984-05-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Hydroxyvitamin D2 compounds and process for preparing same |
JPS63264452A (ja) * | 1986-10-20 | 1988-11-01 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | フッ素化ビタミンd↓3誘導体 |
WO1988007545A1 (en) * | 1987-03-30 | 1988-10-06 | Kuraray Co., Ltd. | Pregnane derivatives and process for their preparation |
US4804502A (en) * | 1988-01-20 | 1989-02-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D compounds |
US5087619A (en) * | 1988-01-20 | 1992-02-11 | Hoffman-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
ZA8923B (en) * | 1988-01-20 | 1989-09-27 | Hoffmann La Roche | 16-dehydro-vitamin d3-derivatives |
US5145846A (en) * | 1988-01-20 | 1992-09-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
US5218109A (en) * | 1988-07-05 | 1993-06-08 | Kuraray Co., Ltd. | Steroid compounds |
CA1333616C (en) * | 1989-03-09 | 1994-12-20 | Hector F. Deluca | 19-nor-vitamin d compounds |
NZ232734A (en) * | 1989-03-09 | 1991-11-26 | Wisconsin Alumni Res Found | 19-nor vitamin d derivatives and pharmaceutical compositions |
US4973584A (en) * | 1989-03-09 | 1990-11-27 | Deluca Hector F | Novel 1α-hydroxyvitamin D2 epimer and derivatives |
ATE99942T1 (de) * | 1989-05-18 | 1994-01-15 | Hoffmann La Roche | Dehydrocholecalciferolderivate. |
JPH04505332A (ja) * | 1989-09-11 | 1992-09-17 | ウイスコンシン アラムナイ リサーチ フオンデーシヨン | エイズウイルスの複製を抑制するビタミンd化合物の新規な用途 |
PT96679B (pt) * | 1990-02-06 | 1998-07-31 | Schering Ag | Processo para a preparacao de derivados de vitamina d homologos de cadeias laterais e de composicoes farmaceuticas que os contem |
DE4101953A1 (de) * | 1991-01-19 | 1992-07-23 | Schering Ag | 23-oxa-derivate in der vitamin-d-reihe, verfahren zu ihrer herstellung diese derivate enthaltende pharmazeutische praeparate sowie deren verwendung als arzneimittel |
DE4105503A1 (de) * | 1991-02-19 | 1992-08-20 | Jenapharm Gmbh | Ausgangsverbindungen zur herstellung von calcitriol sowie dessen abkoemmlingen, verfahren zur herstellung dieser ausgangsverbindungen sowie zwischenprodukte fuer dieses verfahren |
US5206230A (en) * | 1991-06-05 | 1993-04-27 | Daikin Industries, Ltd. | Fluorine-containing vitamin D3 analogues and pharmaceutical composition containing the same |
DK0521550T3 (da) * | 1991-07-05 | 1996-11-04 | Duphar Int Res | Vitamin D forbindelse, fremgangsmåde til fremstilling af denne forbindelse og mellemprodukt derfor |
-
1993
- 1993-10-15 TW TW082108572A patent/TW267161B/zh active
- 1993-10-20 CA CA002108848A patent/CA2108848A1/en not_active Abandoned
- 1993-11-05 ES ES93117951T patent/ES2097423T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-05 DE DE69307478T patent/DE69307478T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-05 DK DK93117951.9T patent/DK0599114T3/da active
- 1993-11-05 EP EP93117951A patent/EP0599114B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-05 AT AT93117951T patent/ATE147728T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-11-12 ZA ZA938478A patent/ZA938478B/xx unknown
- 1993-11-12 PH PH47260A patent/PH30991A/en unknown
- 1993-11-15 HU HU9303227A patent/HU213609B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-11-15 RU RU93052149A patent/RU2126385C1/ru active
- 1993-11-15 IL IL10761493A patent/IL107614A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-11-15 NZ NZ250194A patent/NZ250194A/en unknown
- 1993-11-15 AU AU50697/93A patent/AU669222B2/en not_active Ceased
- 1993-11-17 JP JP5311371A patent/JP2502931B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-17 FI FI935092A patent/FI935092A/fi unknown
- 1993-11-18 KR KR1019930024594A patent/KR940011443A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-11-19 CZ CZ932489A patent/CZ284415B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-19 CN CN93114532A patent/CN1051762C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-19 NO NO934197A patent/NO304022B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-11-19 UY UY23678A patent/UY23678A1/es not_active IP Right Cessation
- 1993-11-19 PL PL93301103A patent/PL176017B1/pl unknown
- 1993-11-19 BR BR9304780A patent/BR9304780A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-11-22 US US08/155,663 patent/US5342833A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-06-07 US US08/255,012 patent/US5393900A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-23 US US08/344,421 patent/US5747478A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-09-28 JP JP7273686A patent/JPH08109191A/ja active Pending
-
1997
- 1997-02-27 GR GR970400372T patent/GR3022691T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU714253B2 (en) | 2-alkylidene-19-nor-vitamin D compounds | |
KR0163194B1 (ko) | 비타민d 유사체 | |
JPH08504746A (ja) | ビタミンd類似体 | |
KR100301214B1 (ko) | 신규한비타민d동족체및이의제조방법 | |
US20070213546A1 (en) | 2-Propylidene-19-nor-vitamin D compounds | |
MX2007013558A (es) | Compuestos de 19,26,27-trinor-1a,25-dihidroxivitamina d3. | |
JPH07504903A (ja) | 新規ビタミンd類似体 | |
PL176017B1 (pl) | Nowe analogi witaminy D, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne. | |
EP2951152B1 (en) | (22e)-2-methylene-22-dehydro-1 ,24,25-trihydroxy-19-nor-vitamin d3 analogs | |
BG60530B2 (bg) | Дехидрохолекалцифероли | |
JP3907010B2 (ja) | ビタミンd類似体 | |
AU2008345086B2 (en) | 2-methylene-20-methyl-19,24,25,26,27-pentanor-vitamin D analogs | |
JPH08501572A (ja) | 新規ビタミンd類似体 | |
US6043385A (en) | Vitamin D derivatives | |
EP0983221B1 (en) | Cyclohexanediol derivatives | |
US4929609A (en) | 25, 28-dihydroxyergocalciferol and 1,25,28-trihydroxyergocalciferol compositions thereof and their use in the treatment of hyperproliferative disease | |
EP0793648A1 (en) | 18-nor-vitamin d compounds | |
US20070238703A1 (en) | 1alpha-Hydroxy-2-(3'-Hydroxypropylidene)-19-Nor-Vitamin D Compounds with a 1,1-Dimethylpropyl Side Chain | |
JPH10512297A (ja) | 24−ホモ−26,27−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール類 | |
SI8910117A (sl) | Derivati 16-dehidro-vitamina D3 |