HU213609B - Process for producing vitamin d3 analogs and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing vitamin d3 analogs and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU213609B HU213609B HU9303227A HU9303227A HU213609B HU 213609 B HU213609 B HU 213609B HU 9303227 A HU9303227 A HU 9303227A HU 9303227 A HU9303227 A HU 9303227A HU 213609 B HU213609 B HU 213609B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- treatment
- phenyl
- washed
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- 208000015390 Sebaceous gland disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- -1 phenyl benzoyl Chemical group 0.000 claims description 13
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 7
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 7
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 claims description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims description 2
- FZUGPQWGEGAKET-UHFFFAOYSA-N parbenate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 FZUGPQWGEGAKET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 3
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NXXNVJDXUHMAHU-UHFFFAOYSA-N 1-anthracen-9-ylethanone Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)C)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 NXXNVJDXUHMAHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- JGHYBJVUQGTEEB-UHFFFAOYSA-M dimethylalumanylium;chloride Chemical compound C[Al](C)Cl JGHYBJVUQGTEEB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229940117953 phenylisothiocyanate Drugs 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N uranium(0) Chemical compound [U] JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- VQYOJYMPNBAZEM-RMRWLJQJSA-N (3s,9s,10r,13s,14s)-3-[2,3-dimethylbutan-2-yl(dimethyl)silyl]oxy-10,13-dimethyl-1,2,3,4,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)C(=O)CC[C@H]3C1=CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C(C)C)C1 VQYOJYMPNBAZEM-RMRWLJQJSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPVVMXMIPQHORV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-3-ethylbenzoic acid Chemical compound CCC1=CC=CC(C(O)=O)=C1N(C)C RPVVMXMIPQHORV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFCYMBAPKIRRBR-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylazaniumyl)-2-ethylbenzoate Chemical compound CCC1=CC(N(C)C)=CC=C1C(O)=O SFCYMBAPKIRRBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical group CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSUZZXZNJDCKHO-UHFFFAOYSA-N C=C.C1=CC=CC=C1[PH2](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C=C.C1=CC=CC=C1[PH2](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KSUZZXZNJDCKHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- JQYKSDDVPXVEOL-UHFFFAOYSA-N chloro-hexyl-dimethylsilane Chemical compound CCCCCC[Si](C)(C)Cl JQYKSDDVPXVEOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 description 1
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 description 1
- 238000010549 co-Evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M ethyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC)C1=CC=CC=C1 JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N hexane;toluene Chemical compound CCCCCC.CC1=CC=CC=C1 RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108010059345 keratinase Proteins 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylcarbamothioyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=S PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- BMBJSXKEXRFGAV-UHFFFAOYSA-N phenylcarbamothioic s-acid Chemical compound SC(=O)NC1=CC=CC=C1 BMBJSXKEXRFGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- CHDUCYZAMVUMLD-HXXIHHPRSA-N tert-butyl-[(6r)-6-[(3s,9s,10r,13s,14s)-3-[2,3-dimethylbutan-2-yl(dimethyl)silyl]oxy-10,13-dimethyl-2,3,4,9,11,12,14,15-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylhept-3-yn-2-yl]oxy-dimethylsilane Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)C([C@H](C)CC#CC(C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC[C@H]3C1=CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C(C)C)C1 CHDUCYZAMVUMLD-HXXIHHPRSA-N 0.000 description 1
- UQCWXKSHRQJGPH-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;hydrate Chemical compound O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC UQCWXKSHRQJGPH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Találmányunk új (I) általános képletű vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik (mely képletben R1 és R2 jelentése 1—4 szénatomos alkanoil- vagy fenil-benzoil-csoport vagy R1 és R2 közül az egyik hidrogénatomot képvisel).
A fenti vegyületek felhasználhatók gyógyászati hatóanyagként és e vegyületek alkalmazhatók hiperbuqánzásos bőrbetegségek (pl. psoriasis) kezelésére vagy faggyúmirigy-betegségek (pl. akne és seborrheás dermatitis) kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. Találmányunk tárgya továbbá eljárás hatóanyagként hatékony mennyiségű (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A (IV), (VI), (VII) és (VIII) általános képletű közbenső termékek új vegyületek.
A „kis szénatomszámú alkilcsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú 1—4 szénatomos alkilcsoportokra vonatkozik (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butilcsoport).
A fenti vegyületek humán keratinociták differenciálódását serkentik és buqánzását csökkentik. Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületek hiperburjánzásos börrendellenességek (pl. psoriasis, bazális sejtkarcinómák, keratinizálódási rendellenességek és keratózis) kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények hatóanyagaként alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá faggyúmirigy-betegségek (pl. akne vagy seborrheás dermatitis) kezelésére alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületekben k1 jelentése előnyösen 1-4 szénatomos alkanoilcsoport vagy fenil-benzoil-csoport és R2 jelentése előnyös hidrogénatom vagy acetilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselője a (33,5Z,7E)-9,10-secokoleszta-5,7,10(19),16-tetraén-23-in-3,25-diol-diacetát és a (3 β,5Ζ,7Ε)-9,10-secokoleszta-5,7,10( 19), 16-tetraén-23-in-3,25-diol-3-(4-fenil)-benzoát.
Az (I) általános képletű vegyületeket az I-IV. reakcióvázlaton feltüntetett módon állíthatjuk elő.
Az I. reakcióvázlaton R4, R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport.
Az I. reakcióvázlat értelmében a (II) képletű ismert vegyületet pl. oly módon alakíthatjuk egy (III) általános képletű vegyületté, hogy aprotikus szerves oldószerben (pl. metilén-kloridban) bázis (pl. imidazol) jelenlétében valamely trialkil-szilil-kloriddal (pl. klór-dimetil-hexil-szilánnal) reagáltatjuk. A (III) általános képletű vegyületet aprotikus szerves oldószerben (pl. toluol) etilén-trifenil-foszforánnal reagáltatva a megfelelő (IV) általános képletű vegyületet nyeljük.
AII. reakcióvázlaton R7, R8 és R9 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport.
A II. reakció vázlat szerint az ismert 3-hidroxi-3-metil-butint pl. Ν,Ν-dimetil-formamid és imidazol elegyében tercier butil-dimetil-szilil-kloriddal történő reagáltatással alakítjuk egy (V) általános képletű vegyületté. Az (V) általános képletű vegyületet vízmentes tetrahidrofuránban N-butil-lítiummal és Ν,Ν-dimetil-formamiddal reagáltatjuk és ily módon egy (VI) általános képletű vegyületet kapunk.
AIII. reakcióvázlaton R4, R5, R6, R7, R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport; X jelentése C(S)R10 csoport, ahol Ri0 jelentése imidazol-1-il-csoport, -NHPh, -OPh, -N(CH3)2 vagy -SCH3 csoport.
AIII. reakcióvázlat szerint egy (IV) általános képletű vegyületet aprotikus szerves oldószerben (pl. hexán), Lewis-sav (pl. dimetil-alumínium-klorid) jelenlétében egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakció során a megfelelő (VII) általános képletű vegyületet kapjuk. A (VII) általános képletű vegyületet oly módon alakíthatjuk a megfelelő (VIII) általános képletű vegyületté, hogy aprotikus oldószerben (pl. tetrahidrofürán) bázis (pl. nátrium-hidrid) jelenlétében 1,1 '-tiokarbonil-diimidazollal, klór-tiono-hangyasav-fenil-észterrel, dimetil-tio-karbamoil-kloriddal, széndiszulfíddal vagy - előnyösen - fenil-izotiocianáttal reagáltatjuk. A (VIII) általános képletű vegyületet pl. oly módon alakíthatjuk a megfelelő (IX) általános képletű vegyületté, hogy aprotikus szerves oldószerben (pl. hexán), gyökös iniciátor [pl. 2,2'-azobisz(2-metil-propionitril)] jelenlétében tributil-ón-hidriddel hozzuk reakcióba. A (IX) általános képletű vegyületet valamely fluorid-sóval (pl. tetrabutil-ammónium-fluorid) tetrahidrofuránban reagáltatva a megfelelő (X) általános képletű vegyületet nyerjük.
A IV. reakcióvázlaton R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy acilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (X) általános képletű vegyületet acilezünk, majd a kapott (XI) általános képletű vegyületet fotolízisnek és termikus izomerizálásnak vetjük alá. A fotolízist előnyösen közepes nyomású higanylámpa felhasználásával végezhetjük el és a kb. 250-320 nm fény kizárásához szűrőként előnyösen 4-(dialkil-amino)-benzoátokat [pl. 4-(dimetil-amino)-benzoesav-etil-észtert)] alkalmazhatunk.
Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy a (X) általános képletű vegyületet a fenti fotolízisnek és termikus izomerizálásnak vetjük alá, majd a kapott (ΧΠ) általános képletű vegyületet acilezzük. Az acilezést pl. aprotikus oldószerben (pl. metilén-klorid) bázis (pl. trietil-amin) jelenlétében 4-fenil-benzoil-kloriddal vagy ecetsavanhidriddel hajthatjuk végre.
Az (I) általános képletű vegyületeket meleg vérü állatoknak hiperburjánzásos bőrbetegségek (pl. psoriasis, bazális sejtkarcinómák, keratináziciós rendellenességek és keratózis) kezelése céljából orálisan adhatjuk be. Az (I) általános képletű vegyületeket a humán gyógyászatban általában kb. napi 0,1-1000 pg, előnyösen kb. 7-70 pg dózisban alkalmazhatjuk. Akne kezelése esetén a humángyógyászatban a napi orális dózis kb. 0,7-700 pg, előnyösen 7-70 pg.
Az (I) általános képletű vegyületeket hiperburjánzásos bőrbetegségek (pl. psoriasis, bazális sejtkarcinómák, keratinizációs rendellenességek és keratózis) kezelése vagy faggyúmirigy-betegségek (pl. akne vagy seborrheás dermatitis) kezelése esetén meleg vérüeken helyi úton is alkalmazhatjuk. Ez esetben a dózis kb. 1-1000 pg/g helyi úton felvitt készítmény.
HU 213 609 Β
Az (I) általános képletű vegyületek hiperburjánzásos bőrbetegségek kezelésében kifejtett kedvező hatását a humán keratinocita buijánzásellenes teszt segítségével igazoljuk.
Neonatális bőr epitéliás keratinocitákból standard el- 5 járásokkal sejttenyészeteket nyerünk. A sejteket hatmélyedéses lemezeken 25 000 sejt/mélyedés koncentrációban szélesztjük. A sejteket 24 óra múlva tesztvegyületet vagy hordozóanyagot tartalmazó, 1,5 mM kalcium-kloriddal kiegészített keratinocita táptalajjal hozzuk érint- 10 kezésbe. A tesztvegyületek etanolos oldatait készítjük el.
A tesztvegyületeket négy koncentrációban, háromszoros ismétlésben vizsgáljuk. A kontroll mélyedésekbe hordozóanyagot mérünk be, 0,1% etanolos legmagasabb koncentrációban. A kísérlet befejezése után a sejteket elekt- 15 ronikus részecskeszámlálóval megszámláljuk; a számlálót előzetesen a megfelelő keratinocita nagyságra periodikusan bekalibráltuk. A sejtszámot a felhasznált hígítási faktorok alapján számítjuk ki. Az eredményeket a kontrolltenyészetekhez viszonyított százalékos sejtszámgát- 20 lás formájában adjuk meg. A (33,5Z,7E)-9,10-secokoleszta-5,7,I0(19),16-tetraén-23-in-3,25-diol-diacetát ED50 értéke (a sejtek 50%-ának buqánzását gátló hatékony dózis) 0,3 μΜ.
Az irodalom [Journal of Investigative Dermatology 92, 475 (1989)] szerint az la,25-dihidroxi-kolekalciferol Szíriái hörcsögök fülében a faggyúmirigyek nagyságát csökkenti. Az (I) általános képletű vegyületeknek a faggyúmirigybetegségek (pl. akne vagy seborrheás dermatitis) kezelése során kifejtett kedvező hatását oly módon igazoljuk, hogy a hörcsögfülben levő faggyúmirigyekre gyakorolt hatásukat értékeljük (orális adagolás). 200 μΐ (I) általános képletű vegyületet propilénglikolban oldunk és az oldatot szíriai hímhörcsögöknek naponta (hetenként 5 napon) beadjuk. Az állatokat négy hét elteltével leöljük és a füleket hisztológiai értékelés céljából feldolgozzuk. A faggyúmirigyek területét a fül hisztológiásan elkészített keresztmetszetén képanalízis segítségével mérjük. A kapott eredményeket az alábbi I. táblázatban foglaljuk össze
I. táblázat
| Tesztvegyület | Dózis gmol/kg/nap | Hörcsögfülben levő faggyúmirigyek százalékos változása nagyságkeresztmetszet analízis |
| (3β,5Ζ,7Ε)-9,10-secokoleszta- | 0,105 | -20 |
| -5,7,10(19),16-tetraén-23-in- | 1,05 | -27 |
| 10,5 | -31 | |
| -3,25-diol-3-(4-fenil)-benzoát | 105 | -40 |
| (3 β,5Ζ,7Ε)-9,10-secokoleszta- | 0,150 | -18 |
| 1,5 | -28 | |
| -5,7,10( 19), 16-tetraén-23-in- | 15 | -37 |
| -3,25-diol-diacetát | 150 | -42 |
A fenti adatok igazolják, hogy a találmányunk szerinti vegyületek a faggyúmirigy-betegségek (pl. akne vagy seborrheás dermatitis) kezelésében kedvező hatást fejtenek ki.
Az (I) általános képletű vegyületek a humán gyógyászatban orális készítmények formájában alkalmazhatók. Ezek a készítmények kapszulák, tabletták stb. lehetnek és szokásos gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagokat tartalmazhatnak. Hordozóanyagként pl. kötőanyagok (pl. tragacanth gumi, akácia gumi, kukoricakeményítő vagy zselatin), excipiensek (pl. dikalcium-foszfát), szétesést elősegítő anyagok (pl. kukoricakeményítő, burgonyakeményítő és alginsav), síkosítóanyagok (pl. magnézium-sztearát), édesítőszerek (pl. szacharóz, laktóz vagy szacharin), ízesítőanyagok (pl. borsmenta, gaulteria olaj vagy cseresznyearoma) jöhetnek tekintetbe. Az adagolási egységek bevonására vagy fizikai formájának más úton történő módosítására szolgáló egyéb anyagok is felhasználhatók. így pl. a tabletták selahhal, cukorral vagy mindkét fenti anyaggal bevonhatók. A szirupok vagy elixírek hatóanyagot, édesítőszert (pl. szacharózt), tartósítószereket (pl. metil- és propilparabént), színezőanyagokat és ízesítőanyagokat (pl. cseresznye- vagy narancsaroma) tartalmazhatnak.
A helyi felhasználásra kerülő készítmények kenőcsök vagy krémek lehetnek és az (I) általános képletű ható35 anyag mellett gélszerű, felszívódó, vízoldható és emulziótípusú alapanyagokat (pl. vazelin, lanolin és polietilénglikolok) tartalmazhatnak. Az öblítőfolyadékok folyékony készítmények és az egyszerű oldatoktól a vizes vagy vizes-alkoholos, finomeloszlású anyagokat tartalmazó készítményekig teijedhetnek. Az öblítőfolyadékok szuszpendálóval diszpergálószereket (pl. cellulózszármazékok, mint pl. etil-cellulóz és metilcellulóz; zselatin vagy gumik) tartalmazhatnak, amelyek a hatóanyagot a hordozóanyagban (pl. víz, alkohol vagy glicerin) tartják. A gélek félszilárd készítmények, amelyek a hatóanyag-hordozóban képezett oldatának vagy szuszpenziójának gélesítésével állíthatók elő. A hordozóanyagok víztartalmú vagy vízmentes anyagok lehetnek és oly módon gélesíthetők, hogy pl. karboxi-poli50 metilént adunk hozzá és alkálikus anyagok (pl. nátriumhidroxid vagy aminok, pl. polietilénkókuszamin) felhasználásával megfelelő gélkonzisztencia eléréséig semlegesítjük. A leírásban használt „helyi” kifejezés azt jelenti, hogy a megfelelő gyógyászati hordozóanyagba bedolgozott hatóanyagot helyi hatás kifejtése céljából a gyulladás helyére visszük fel. Ennek megfelelően a „helyi úton felhasználásra kerülő készítményeken” olyan gyógyászati készítményeket értünk, amelyek esetében a hatóanyagot a bőrrel külsődlegesen közvetlen érintke60 zésbe hozzuk. A „helyi úton felhasználásra kerülő készít3
HU 213 609 Β mények” gélek, krémek, öblítőfolyadékok, kenőcsök, porkeverékek, aeroszolok stb. lehetnek és a hatóanyagnak a bőrre történő felvitelére szokásos és használatos bármely gyógyszerformát felölelik. A helyi úton felhasználásra kerülő gyógyászati készítmények oly módon állíthatók elő, hogy a hatóanyagot helyi alkalmazást biztosító ismert hordozóanyagokkal összekeverjük. A helyi felhasználásra kerülő készítmények nem csupán a bőrre vihetők fel, hanem a nyálkahártyamembránok gyulladásainak kezelésére is felhasználhatók olyan esetekben, amikor ezek a membránok a helyi kezelés számára hozzáférhetőek. így pl. a helyi úton felhasználásra kerülő gyógyászati készítményeket a száj vagy alsó vastagbél-nyálkahártya bevonatára is felvihetjük.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy az oltalmi kört a példákra korlátoznák.
1. példa
149,9 g (33)-hidroxi-androszta-5,7-dién-17-on, 56,9 g imidazol és 500 ml diklór-metán elegyét 3 °C-ra hütjük, majd 144 ml dimetil-(l,l,2-trimetil-propil)-szilil-kloridot csepegtetünk hozzá, miközben a hőmérsékletet 6 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük, majd vízzel mossuk, a vizes réteget diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázisokat telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot 700 ml metanolban szuszpendáljuk, amely 14 ml trietil-amint tartalmaz, majd a szuszpenziót 20 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet lehűtjük, a kiváló csapadékot szűrjük, 9 : 1 arányú metanol-víz eleggyel mossuk és szárítjuk. 185,1 g (3β)-3-[[(1,1,2-trimetil-propil)-dimetil-szilil]-oxi]-androszta-5,7-dién-17-ont kapunk, op.: 119-125 °C.
2. példa
240,2 g (etil)-trifenil-foszfónium-bromid, 72,5 g kálium-tercier butilát és 1 liter toluol elegyét egy órán át keverjük. Ezután 185 g, az 1. példa szerint előállított vegyület 50 ml toluollal képezett oldatát adjuk hozzá. A hőmérsékletet 25 °C alatt tartjuk. Az elegyet egy éjjelen át keverjük, majd a reakciót 24,5 ml ecetsav hozzáadásával leállítjuk. Keverés után a szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és toluollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat bepároljuk, 200 ml metanolt adunk hozzá és az elegyet újra betöményítjük. A maradékot 650 ml metanol, 65 ml víz és 650 ml hexán elegyében oldjuk. A metanolos-vizes réteget 325 ml hexánnal extraháljuk. Az egyesített hexános rétegeket bepároljuk. Ezután 200 ml metanolt adunk hozzá és az elegyet újra bepároljuk. A kapott szilárd anyagot 800 ml metanolban szuszpendáljuk, amely 8 ml trietil-amint tartalmaz, majd a szuszpenziót visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk és utána egy éjjelen át hütjük. A kiváló csapadékot szűrjük, metanollal mossuk és szárítjuk. 178,1 g (3β, 17H)-[pregna-5,7,17(20)-trién-3-il-oxi]-(l, 1,2-trimetil-propil)-dimetil-szilánt kapunk, op.: 94-97 °C;
[a]D = -62,8° (c = 0,94, etanol).
3. példa
a) 50,0 g (l,l-dimetil-etil)-[(l,l-dimetil-2-propinil)oxi]-dimetil-szilán és 200 ml tetrahidrofurán oldatához -70 °C-on 112 ml 2,5 molos hexános butil-lítium-oldatot csepegtetünk, miközben a hőmérsékletet-5 5 °C alatt tartjuk. Az elegyet keverjük, majd 50 ml dimetil-formamidot csepegtetünk hozzá. A reakciót 32 ml ecetsav hozzáadásával leállítjuk. Az elegyet -20 °C-ra hagyjuk felmelegedni, majd 200 ml hexánt és 200 ml vizet adunk hozzá. A vizes réteget hexánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített vizes ammónium-klorid-oldattal, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldatot szárazrapároljuk. A maradékot ledesztilláljuk. 48,8 g 4-[[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-4-metil2-pentinált kapunk, fp.: 50 °C/66,6 Pa.
b) 57,65 g [(3^17Z)-[pregna-5,7,17(20)-trién-3-iloxi]]-(l,l,2-trimetil-propil)-dimetil-szilán, 34,11 g, a 3a. példa szerint előállított termék és 800 ml hexán elegyét kb. -40 °C-ra hűtjük. Ezután 185 ml 1 M hexános dimetil-alumínium-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet M0 °C-on keverjük, majd 400 ml 5 tömeg/térfogat%-os vizes kétbázisú nátrium-foszfát-oldatot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 5 °C-ra hagyjuk felmelegedni, majd 300 ml 3 n sósavat csepegtetünk 0-5 °C-on hozzá és utána 40 g kovasavgélt adagolunk be. A szilárd anyagot szűrjük és hexánnal mossuk. A vizes réteget hexánnal extraháljuk.
Az egyesített hexános oldatokat egymás után vízzel, 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk. A hexános fázist szárítjuk és bepároljuk. 90 g nyers ^)-25-[[(l,l-dimetil-etil)-dímetíl-szílil]-oxi]-3-[[dimetíl-( 1,1,2-trimetil-propil)-szilil]-oxi]-koleszta-5,7,16-trién-23-in-22-olt (a C-22 epimerek 5:1 arányú keveréke) kapunk, amelyet a következő lépésben felhasználunk.
4. példa
Nátrium-hidridet (6,55 g, 60%-os diszperzió) 200 ml tetrahidrofüránban szuszpendálunk, majd 5 °C-on 446 mg imidazolt adunk hozzá. A kapott szuszpenzióhoz 93 g nyers ^)-25-[[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-3-[[dimetil-( 1,1,2-trimetil-propil)-szilil]-oxi]-koleszta-5,7,16-trién-23-in-22-ol 700 ml tetrathidrofüránnal képezett oldatát csepegtetjük 8-10 °C-on. A képződő szuszpenziót keverjük, majd 17,3 ml fenil-izotiocianát tetrahidroíürános oldatát adjuk hozzá és az elegyet 10 °C-on keverjük. A reakciót 500 ml 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzácsepegtetésével, majd 70 g kovasavgél hozzáadásával leállítjuk. Az elegyet keverjük, a szilárd anyagot szűrjük és etil-acetáttal mossuk. A vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket egymás után 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Egyes szennyezéseket oly módon távolítunk el, hogy 132 g maradékot 3% etil-acetátot tartalmazó hexánban oldunk és szilikagélen átszűrjük. A szilikagélt 3% etil-acetátot tartalmazó hexánnal mossuk. Az eluátumokat összegyűjtjük és szárazra pároljuk. 117 g nyers fenil-karbamotiosav 0-[(3 β)-25- [[(1,1 -dimetil-etil)-dimetil-szilil]~
HU 213 609 Β oxi]-3-[[dimetil-(l,l,2-trimetil-propil)-szilil-oxi]-kole szta--5,7,16-trién-23-in-22-il]-észtert kapuk, amelyet a következő lépésnél használunk fel.
5. példa
70,5 ml tributil-ón-hidrid, 1,08 g 2,2'-azobisz(2-metil-propionitril) (AIBN) és 50 ml hexán elegyéhez 80 '’Con 117 g, a 4. példa szerint előállított termék 1,5 ml hexánnal képezett oldatát adjuk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 35 ml tributil-ón-hidridet és AIBN-t (1,07 g) adunk hozzá. A reakcióelegyet visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és keverjük. A kiváló csapadékot szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot hexánban oldjuk és szilikagélen átszűrjük. Az oszlopot előbb hexánnal, majd 20% toluolt tartalmazó hexánnal eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 114 g nyers [[(3β)-25-[[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil]-oxi]-koleszta-5,7,16-trién-23-in-3-il]-oxi]-dimetil-( 1,1,2-trimetil-propil)-szilánt kapunk, amelyet a következő lépésnél használunk fel. A termék analitikai tisztaságú mintáját kromatográfiás tisztítással, majd 1:1 arányú etil-acetát/metanol elegyből történő kristályosítással állítjuk elő. Op.: 62-66 °C.
6. példa
114 g, az 5. példa szerint előállított termék és 500 ml tetrahidrofurán oldatához 200 g tetrabutil-ammónium-fluorid-hidrát 500 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet keverés után 500 ml etil-acetáttal és 500 ml 10%-os vizes ammónium-klorid-oldattal hígítjuk. A vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat 10%-os vizes ammónium-klorid-oldattal, vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A kapott szuszpenziót keverjük, majd fagyasztószekrényben egy éjjelen át állni hagyjuk. A szilárd anyagot szüljük, etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. A terméket metanolban szuszpendáljuk és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vizet csepegtetünk hozzá. A szuszpenziót 60 °C-on keverjük és hűtőszekrényben egy éjjelen át állni hagyjuk. A kiváló csapadékot szűrjük, 50%-os vizes metanollal mossuk és 45 °C-on szárítjuk. 25,4 g (3P)-koleszta-5,7,16-trién-23-in-3,25-diolt kapunk, op.: 185-192 °C.
7. példa
75,3 g (3p)-koleszta-5,7,16-trién-23-in-3,25-diol és 450 ml diklór-metán hideg szuszpenziójához 107 ml ecetsavanhidridet és 160 ml trietil-amint adunk. A szuszpenziót 2 °C-ra hütjük, majd 4,6 g 4-(dimetil-amino)-piridint adunk hozzá. A hűtőfürdő eltávolítása után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. Az elegyet jeges vízfürdőben ismét lehűtjük, majd 30,7 ml metanolt adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vízzel mossuk és a vizes réteget diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 1 n sósavval mossuk és a vizes réteget diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 95%-os metanolban oldjuk. Beoltókristályok hozzáadása után a szuszpenziót hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kiváló terméket szüljük, 90%-os metanollal mossuk és szárítjuk. 82,05 g (33)-koleszta-5,7,16-trién-23-in-3,25-diol-diacetátot kapunk, op.: 98-101 °C.
8. példa
16,4 g (3P)-koleszta-5,7,16-trién-23-in-3,25-diol-diacetát és 1,64 g 4-(dimetil-amino)-benzoesav-etilészter 1,7 liter tercier butil-metil-éterrel képezett oldatát -20 °C-on, kvarc merüléses fürdőn keresztül, 450 wattos közepes nyomású lámpával besugározzuk. Az ívházat a fotolízis alatt lassú nitrogénárammal folyamatosan átöblítjük. A besugárzást 0 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten 8 órán át végezzük, majd az ívházba urániumszűrőt helyezünk és az oldathoz 66 mg 9-acetil-antracént adunk. A besugárzást a szűrőn át 0 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten 1 óra 45 percen át folytatjuk, majd az oldatot egy éjszaka alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 3 n sósavval mossuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldatot szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat szilikagélen végzett kromatografálással és 3 liter 7% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végrehajtott eluálással tisztítjuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 13 g átlátszó olajat kapunk. Öt fenti kísérlet eredményeként 84 g (3p)-koleszta-5,7,16-trién-23-in-3,25-diol-diacetátból 65 g nyers fotolizált terméket kapunk. Az ily módon kapott nyers fotolizált termékek etil-acetátos oldatát 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. Az oldatot betöményítjük. A félszilárd maradékot metanolban oldjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hütjük és hűtőszekrényben egy éjjelen át állni hagyjuk. A kristályos anyagot szűrjük és 95%-os etanollal mossuk. A kristályos szilárd anyagot szárítjuk. 33,0 g (3p,5Z,7E)-9,10-secokoleszta-5,7,10(19), 16-tetraén-23-in-3,25-diol-diacetátot kapunk, op.: 94—95 °C.
9. példa
18,0 g (3P)-koleszta-5,7,16-trién-23-in-3,25-diol, 3,6 g dimetil-amino-benzoesav-etil-észter és 1,7 liter etanol oldatát-20 °C-on kvarc merüléses fürdőn keresztül 7 órán át 450 wattos közepes nyomású lámpával besugározzuk. Az ívházba urániumszűrőt illesztünk, majd az oldathoz 180 mg 9-acetil-antracént adunk. Az oldatot a szűrőn keresztül 0 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten 2 óráig besugározzuk, majd az oldatot egy éjszaka alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradék etanolt toluollal végzett együttes bepárlással eltávolítjuk. A maradékot toluolban szuszpendáljuk, majd hexánnal hígítjuk és a szuszpenziót hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kiváló csapadékot szűrjük és előbb 1:1 arányú toluol-hexán eleggyel, majd toluollal mossuk. A szűrleteket a mosófolyadékokkal egyesítjük és bepároljuk. A kapott oldatot 90-100 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagy5
HU 213 609 Β juk lehűlni. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot szilikagélen végzett kronatografálással és 5-10% acetonitrilt tartalmazó metilén-kloriddal végrehajtott eluálással tisztítjuk. 8,35 g (3p,5Z,7E)-9,10-secokoleszta-5,7,10(19),16-tetraén-23-in-3,25-diolt kapunk, amelyet a következő lépésben további tisztítás nélkül használunk fel.
10. példa
8,35 g (3p,5Z,7E)-9,10-secokoleszta-5,7,10(19),16-tetraén-23-in-3,25-diol, 513 mg 4-(dimetil-amino)-piridin és 5,3 ml trietil-amin diklór-metános jéghideg oldatához 5,99 g 4-fenil-benzoil-kloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keveijük, majd diklór-metánnal hígítjuk és vízzel mossuk. A vizes réteget diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános oldatokat telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk. Minden vizes réteget diklór-metánnal extrahálunk. Az egyesített szerves rétegeket szárítjuk és betöményítjük. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk. A terméket metanolban oldjuk és az oldatot keverés közben szobahőmérsékletre hütjük. A kapott szuszpenziót hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kiváló terméket szűrjük és 95%-os metanollal mossuk. 5,73 g (3p,5Z,7E)-3-(4-fenil-benzoil-oxi)-9,10-secokoleszta-5,7,l 0(19), 16-tetraén-23-in-25-olt kapunk, op.: 105-110 °C.
11. példa g 3-hidroxi-3-metil-butin, 50 ml vízmentes dimetil-formamid és 44,5 g imidazol elegyéhez keverés és jégfurdőben történő hűtés közben 5 0 g tercier butil-dimetil-szilil-kloridot adunk. A reakcióelegyet előbb a hűtőfurdőben továbbkevegük, majd a keverést szobahőmérsékleten egy éjjelen át folytatjuk. A reakcióelegyhez 250 mg dimetil-amino-piridint adunk, majd 70 °C-ra melegítjük és hideg vízbe öntjük. Az elegyet éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A terméket desztillációval tisztítva 3-(tercier-butil-dimetil-szilil)-oxi-3-metil-butint kapunk.
g 3-(tercier-butil-dimetil-szilil)-oxi-3-metil-butin és 25 ml tetrahidrofurán -78 °C-ra hűtött oldatához argon-atmoszférában 40 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk, majd 31 ml dimetilformamidot adunk hozzá. A reakcióelegyet -78 °C-on keverjük, majd a reakciót jég hozzáadásával leállítjuk és a reakcióelegyet nátrium-kloríd-oldatba öntjük. Az elegyet pentánnal extraháljuk. A pentános extraktumot telített ammónium-klorid-oldattal, vízzel és nátrium-kloridoldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A terméket desztillációval tisztítjuk. 8,88 g 4-(tercier butil-dimetil-szilil)-oxi-4-metil-pentinált kapunk.
Az alábbi példákban megadott összetételű gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel állítjuk elő.
12. példa
Alábbi összetételű nedves granulációs készítményt állítunk elő.
| Komponens | Mennyiség, mg/tabletta | |||
| (3β,5Ζ,7Ε)-9,10-secokoleszta- | ||||
| -5,7,10( 19), 16-tetraén-23-in-3,25-diol- | ||||
| -[diacetát vagy 3-(4-fenil)-benzoát] | 0,1 | 0,5 | 5,0 | 5,0 |
| Vízmentes laktóz | 106,9 | 106,5 | 102,0 | 118,0 |
| Mikrokristályos cellulóz | 15,0 | 15,0 | 15,0 | 25,0 |
| Módosított keményítő | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 10,0 |
| Magnézium-sztearát | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 2,0 |
| Össztömeg: | 130,0 | 130,0 | 130,0 | 160,0 |
| 13. példa | ||||
| Alábbi összetételű kapszulákat készítünk: | ||||
| Komponens | Mennyiség, mg/kapszula | |||
| (3 β,5Ζ,7Ε)-9,10-secokoleszta- -5,7,10( 19), 16-tetraén-23-in-3,25-diol- -[diacetát vagy 3-(4-fenil)-benzoát] | 0,1 | 0,5 | 5,0 | 25,0 |
| Vízmentes laktóz | 168,9 | 168,5 | 159,0 | 123,0 |
| Kukoricakeményítő | 20,0 | 20,0 | 25,0 | 35,0 |
| Talkum | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 15,0 |
| Magnézium-sztearát | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 2,0 |
| Össztömeg: | 200,0 | 200,0 | 200,0 | 200,0 |
HU 213 609 Β
14. példa
Alábbi összetételű tablettákat készítünk (nedves granulálás):
Komponens (3 β,5Ζ,7Ε)-9,10-secokoleszta-5,7,10( 19), 16-tetraén-23-in-3,25-diol-[diacetát vagy 3-(4-fenil)-benzoát] Vízmentes laktóz
Előzselatinált keménnyítő
Mikrokristályos cellulóz
Magnézium-sztearát
Össztömeg:
Alábbi összetételű kapszulákat készítünk: Komponens
Mennyiség, mg/tabletta
| 25 | 100 | 500 |
| 105 | 30 | 150 |
| 6 | 6 | 30 |
| 30 | 30 | 150 |
| 1 | 1 | 5 |
| 167 | 167 | 835 |
| 15. példa | ||
| Mennyiség, mg/kapszula |
^,5Z,7E)-9,10-secokoleszta-5,7,10( 19), 16-tetraén-23-in-3,25-diol-[diacetát vagy 3-(4-fenil)-benzoát]
Előzselatinált kukoricakeményítő Módosított keményítő Talkum
Magnézium-sztearát
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására - mely képletben R1 és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkanoil- vagy fenil-benzoil-csoport vagy R1 és R2 közül az egyik szubsztituens hidrogénatomot képvisel -, azzal jellemezve, hogya) valamely (XI) általános képletű vegyületet (mely képletben R1 és R2 j elentése a fent megadott) fotolízisnek vetünk alá, előnyösen közepes nyomású higanylámpával történő besugárzással, előnyösen a 290-320 nm fény kizárása céljából szűrőként valamely 4-(dialkil-amino)-benzoátot, előnyösen 4-(dimetil-amino)-benzoesav-etil-észtert alkalmazva; vagyb) a (XII) képletű vegyületet acilezéssel R1 helyén 1—4 szénatomos alkanoil- vagy fenil-benzoil-csoportot és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R1 helyén 1—4 szénatomos alkanoil- vagy fenil-benzoil-csoportot és R2
25 100 500 83 8 40 4 4 20 4 4 20 1 1 5 117 117 585 helyén hidrogénatomot vagy acetilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. - 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (3β,5Ζ,7Ε)-9,10-secokoleszta-5,7,10( 19), 16-tetraén-23-in-3,2 5 -diol-diacetát és a (3 β,5Ζ,7Ε)-9,10-secokoleszta-5,7,10(19),16-tetraén-23-in-3,25-diol-3-(4-fenil)-benzoát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 4. Eljárás gyógyászati készítmények - előnyösen a bőr hiperburjánzásos betegségei, különösen előnyösen psoriasis kezelésére és faggyúmirigy-betegségek, különösen előnyösen akne és seborrheás dermatitis kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet ahol - R1 és R2 az 1. igénypont szerinti - gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagokkal összekeverünk és galenikus formára hozunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US97913392A | 1992-11-20 | 1992-11-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9303227D0 HU9303227D0 (en) | 1994-03-28 |
| HUT66022A HUT66022A (en) | 1994-08-29 |
| HU213609B true HU213609B (en) | 1997-08-28 |
Family
ID=25526724
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9303227A HU213609B (en) | 1992-11-20 | 1993-11-15 | Process for producing vitamin d3 analogs and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5342833A (hu) |
| EP (1) | EP0599114B1 (hu) |
| JP (2) | JP2502931B2 (hu) |
| KR (1) | KR940011443A (hu) |
| CN (1) | CN1051762C (hu) |
| AT (1) | ATE147728T1 (hu) |
| AU (1) | AU669222B2 (hu) |
| BR (1) | BR9304780A (hu) |
| CA (1) | CA2108848A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ284415B6 (hu) |
| DE (1) | DE69307478T2 (hu) |
| DK (1) | DK0599114T3 (hu) |
| ES (1) | ES2097423T3 (hu) |
| FI (1) | FI935092A (hu) |
| GR (1) | GR3022691T3 (hu) |
| HU (1) | HU213609B (hu) |
| IL (1) | IL107614A (hu) |
| NO (1) | NO304022B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ250194A (hu) |
| PH (1) | PH30991A (hu) |
| PL (1) | PL176017B1 (hu) |
| RU (1) | RU2126385C1 (hu) |
| TW (1) | TW267161B (hu) |
| UY (1) | UY23678A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA938478B (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA95906B (en) * | 1994-02-07 | 1996-08-06 | Res Developments Foundation | Non-viral vector |
| EP0897300A4 (en) * | 1995-10-10 | 2000-07-05 | Marilyn Strube | TREATMENT OF PRURITUS WITH VITAMIN D AND ITS ANALOGS |
| TW403735B (en) * | 1995-11-22 | 2000-09-01 | Hoffmann La Roche | 25-hydroxy-16-ene-26, 27-bishomo-cholecalciferol |
| US5691328A (en) * | 1996-02-02 | 1997-11-25 | Clarion Pharmaceuticals Inc. | Phosphoethanolamine conjugates of vitamin D compounds |
| NO971934L (no) * | 1996-05-23 | 1997-11-24 | Hoffmann La Roche | Flourinerte vitamin D3 -analoger |
| US5939408A (en) | 1996-05-23 | 1999-08-17 | Hoffman-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
| DE69813380T2 (de) * | 1997-05-02 | 2003-12-04 | Duphar International Research B.V., Weesp | Verfahren zur Herstellung von 16-Dehydro Vitamin D Verbindungen |
| US8404667B2 (en) * | 2006-12-29 | 2013-03-26 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Compounds, compositions, kits and methods of use to orally and topically treat acne and other skin conditions by 19-Nor vitamin D analog |
| WO2006051106A1 (en) | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Bioxell Spa | Combined use of vitamin d derivatives and anti-proliferative agents for treating bladder cancer |
| EP3101025A4 (en) | 2014-01-29 | 2017-07-12 | Humedix Co. Ltd. | Pegylated 7-dehydrocholesterol derivative |
| KR101702076B1 (ko) | 2015-02-25 | 2017-02-02 | 주식회사 휴메딕스 | 지방산 컨쥬게이션된 7-데하이드로콜레스테롤 유도체 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3970676A (en) * | 1974-10-29 | 1976-07-20 | The Upjohn Company | Novel process and intermediate compounds used is preparation of -Δ5,7- steroid dienes |
| US4116985A (en) * | 1976-07-26 | 1978-09-26 | The Upjohn Company | Novel method for preparing cholesta-5,7-diene 3β,25-diol and derivatives thereof |
| US4360471A (en) * | 1981-12-11 | 1982-11-23 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 23-Dehydro-25-hydroxyvitamin D3 |
| US4456553A (en) * | 1982-05-07 | 1984-06-26 | Teijin Limited | Vitamin D3 derivatives, process for preparation thereof, and antigens comprising said derivatives to be used for preparation of antibodies for immunochemical assay and antibodies prepared therefrom |
| US4448721A (en) * | 1982-09-20 | 1984-05-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Hydroxyvitamin D2 compounds and process for preparing same |
| JPS63264452A (ja) * | 1986-10-20 | 1988-11-01 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | フッ素化ビタミンｄ↓３誘導体 |
| DE3881665T2 (de) * | 1987-03-30 | 1993-10-07 | Kuraray Co | Pregnanabkömmlinge und verfahren zur herstellung. |
| US5087619A (en) * | 1988-01-20 | 1992-02-11 | Hoffman-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
| ZA8923B (en) * | 1988-01-20 | 1989-09-27 | Hoffmann La Roche | 16-dehydro-vitamin d3-derivatives |
| US5145846A (en) * | 1988-01-20 | 1992-09-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
| US4804502A (en) * | 1988-01-20 | 1989-02-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D compounds |
| ATE124416T1 (de) * | 1988-07-05 | 1995-07-15 | Kuraray Co | Steroid-verbindungen. |
| US4973584A (en) * | 1989-03-09 | 1990-11-27 | Deluca Hector F | Novel 1α-hydroxyvitamin D2 epimer and derivatives |
| CA1333616C (en) * | 1989-03-09 | 1994-12-20 | Hector F. Deluca | 19-nor-vitamin d compounds |
| NZ232734A (en) * | 1989-03-09 | 1991-11-26 | Wisconsin Alumni Res Found | 19-nor vitamin d derivatives and pharmaceutical compositions |
| ATE99942T1 (de) * | 1989-05-18 | 1994-01-15 | Hoffmann La Roche | Dehydrocholecalciferolderivate. |
| EP0443021A1 (en) * | 1989-09-11 | 1991-08-28 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Novel use of vitamin d compounds to inhibit replication of the aids virus |
| IL97158A (en) * | 1990-02-06 | 1994-12-29 | Schering Ag | Homologous histories of vitamin D in the side chain, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| DE4101953A1 (de) * | 1991-01-19 | 1992-07-23 | Schering Ag | 23-oxa-derivate in der vitamin-d-reihe, verfahren zu ihrer herstellung diese derivate enthaltende pharmazeutische praeparate sowie deren verwendung als arzneimittel |
| DE4105503A1 (de) * | 1991-02-19 | 1992-08-20 | Jenapharm Gmbh | Ausgangsverbindungen zur herstellung von calcitriol sowie dessen abkoemmlingen, verfahren zur herstellung dieser ausgangsverbindungen sowie zwischenprodukte fuer dieses verfahren |
| US5206230A (en) * | 1991-06-05 | 1993-04-27 | Daikin Industries, Ltd. | Fluorine-containing vitamin D3 analogues and pharmaceutical composition containing the same |
| ATE143007T1 (de) * | 1991-07-05 | 1996-10-15 | Duphar Int Res | Vitamin-d derivat, verfahren zu dessen herstellung sowie zwischenprodukte dafür |
-
1993
- 1993-10-15 TW TW082108572A patent/TW267161B/zh active
- 1993-10-20 CA CA002108848A patent/CA2108848A1/en not_active Abandoned
- 1993-11-05 EP EP93117951A patent/EP0599114B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-05 ES ES93117951T patent/ES2097423T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-05 DK DK93117951.9T patent/DK0599114T3/da active
- 1993-11-05 AT AT93117951T patent/ATE147728T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 DE DE69307478T patent/DE69307478T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-12 ZA ZA938478A patent/ZA938478B/xx unknown
- 1993-11-12 PH PH47260A patent/PH30991A/en unknown
- 1993-11-15 HU HU9303227A patent/HU213609B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-11-15 NZ NZ250194A patent/NZ250194A/en unknown
- 1993-11-15 RU RU93052149A patent/RU2126385C1/ru active
- 1993-11-15 AU AU50697/93A patent/AU669222B2/en not_active Ceased
- 1993-11-15 IL IL10761493A patent/IL107614A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-11-17 FI FI935092A patent/FI935092A/fi unknown
- 1993-11-17 JP JP5311371A patent/JP2502931B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-18 KR KR1019930024594A patent/KR940011443A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-11-19 NO NO934197A patent/NO304022B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-11-19 CZ CZ932489A patent/CZ284415B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-19 BR BR9304780A patent/BR9304780A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-11-19 PL PL93301103A patent/PL176017B1/pl unknown
- 1993-11-19 CN CN93114532A patent/CN1051762C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-19 UY UY23678A patent/UY23678A1/es not_active IP Right Cessation
- 1993-11-22 US US08/155,663 patent/US5342833A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-06-07 US US08/255,012 patent/US5393900A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-23 US US08/344,421 patent/US5747478A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-09-28 JP JP7273686A patent/JPH08109191A/ja active Pending
-
1997
- 1997-02-27 GR GR970400372T patent/GR3022691T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0654467B1 (en) | Vitamin D3 analogs | |
| US5451574A (en) | Vitamin D3 Flourinated Analogs | |
| HU201736B (en) | Process for producing didehydro-d3-vitamin derivatives and pharmaceutical preparations containing same | |
| CA1337529C (en) | 16-dehydro-vitamin d -derivatives | |
| HU213609B (en) | Process for producing vitamin d3 analogs and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2670005B2 (ja) | ビタミンｄ３フツ素化同族体 | |
| KR20020033728A (ko) | 비타민 ｄ3 유사체 | |
| US5750517A (en) | Method of treating sebaceous gland diseases with vitamin D3 fluorinated analogs | |
| JP2659345B2 (ja) | 皮脂腺疾患治療剤 | |
| US6043385A (en) | Vitamin D derivatives | |
| EP0983221B1 (en) | Cyclohexanediol derivatives | |
| US4929609A (en) | 25, 28-dihydroxyergocalciferol and 1,25,28-trihydroxyergocalciferol compositions thereof and their use in the treatment of hyperproliferative disease | |
| CZ85897A3 (cs) | Derivát l,25-dihydroxy-16,22,23-trisdehydrocholekalciferolu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| JPH10512297A (ja) | ２４−ホモ−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール類 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |