CZ284415B6 - Analogy vitaminu D3 - Google Patents
Analogy vitaminu D3 Download PDFInfo
- Publication number
- CZ284415B6 CZ284415B6 CZ932489A CZ248993A CZ284415B6 CZ 284415 B6 CZ284415 B6 CZ 284415B6 CZ 932489 A CZ932489 A CZ 932489A CZ 248993 A CZ248993 A CZ 248993A CZ 284415 B6 CZ284415 B6 CZ 284415B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- group
- straight
- carbon atoms
- derivative
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000015390 Sebaceous gland disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- -1 dimethylhexylsilyl Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 11
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 11
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 10
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 claims description 7
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 3
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NXXNVJDXUHMAHU-UHFFFAOYSA-N 1-anthracen-9-ylethanone Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)C)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 NXXNVJDXUHMAHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 2
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- JGHYBJVUQGTEEB-UHFFFAOYSA-M dimethylalumanylium;chloride Chemical compound C[Al](C)Cl JGHYBJVUQGTEEB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- FZUGPQWGEGAKET-UHFFFAOYSA-N parbenate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 FZUGPQWGEGAKET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940117953 phenylisothiocyanate Drugs 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 2
- JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N uranium(0) Chemical compound [U] JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- QKVSSSWYCZWEQM-KWFCSAJOSA-N (3s,9s,10r,13s,14s)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,3,4,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CC=C21 QKVSSSWYCZWEQM-KWFCSAJOSA-N 0.000 description 1
- KFXQLNIUYAHRNN-CAMMJAKZSA-N (9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,2,3,4,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CC=C21 KFXQLNIUYAHRNN-CAMMJAKZSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- HNMZZHZBUORISK-UHFFFAOYSA-N 6-chlorohexyl(dimethyl)silane Chemical compound C[SiH](C)CCCCCCCl HNMZZHZBUORISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- KSUZZXZNJDCKHO-UHFFFAOYSA-N C=C.C1=CC=CC=C1[PH2](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C=C.C1=CC=CC=C1[PH2](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KSUZZXZNJDCKHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940062672 calcium dihydrogen phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- JQYKSDDVPXVEOL-UHFFFAOYSA-N chloro-hexyl-dimethylsilane Chemical compound CCCCCC[Si](C)(C)Cl JQYKSDDVPXVEOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000010549 co-Evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 210000001731 descending colon Anatomy 0.000 description 1
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- SINKXGUTIZPPHG-UHFFFAOYSA-N dimethyl(2-methylbut-3-yn-2-yloxy)silane Chemical compound C[SiH](C)OC(C)(C)C#C SINKXGUTIZPPHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N dimethylsilane Chemical compound C[SiH2]C UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- ORBFAMHUKZLWSD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(dimethylamino)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1N(C)C ORBFAMHUKZLWSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M ethyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC)C1=CC=CC=C1 JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 210000003953 foreskin Anatomy 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000029443 keratinization disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylcarbamothioyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=S PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVNPUBYKCSIKR-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyrimidin-5-amine Chemical compound CN(C)C1=CN=CN=C1 JWVNPUBYKCSIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKTLKYRAZWGBDB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-propan-2-ylformamide Chemical compound CC(C)N(C)C=O ZKTLKYRAZWGBDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- KOSYAAIZOGNATQ-UHFFFAOYSA-N o-phenyl chloromethanethioate Chemical compound ClC(=S)OC1=CC=CC=C1 KOSYAAIZOGNATQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- DETAHNVSLBCZAA-ARJGXJLFSA-N photo product Chemical compound C[C@@H]([C@]12O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@]3(OC(C)=O)C(C)(C)C3[C@@H]2C2[C@]3(COC(C)=O)C[C@]4(O)[C@H]1C2[C@@]3(C)C4=O DETAHNVSLBCZAA-ARJGXJLFSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R.sup.1 .n.a R.sup.2 .sup..n.znamenají atom vodíku nebo acylovou skupinu, za předpokladu, že pouze jeden z těchto substituentů R.sup.1 .n.a R.sup.2 .n.představuje atom vodíku, jsou vhodné pro ošetřování hyperproliferativních kožních chorob a chorob mazových žláz.ŕ
Description
(57) Anotace:
Je popsán derivát (3p,5Z,7E)-9,10-sekocholesta5,7,10( 19). 16-tetraen-23-in-3,25-dlolu obecného vzorce I, ve kterém jeden ze substltuentů R1 a R2 znamená atom vodíku a druhý skupinu vzorce R3CO-, kde R3 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituovány alespoň jedním substituentem, zvoleným ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo acyloxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, způsob jeho výroby fotolýzou výchozí látky, meziprodukt pro výrobu tohoto derivátu, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a jeho použití v terapii, pro ošetřování hyperproliferativních kožních chorob a chorob mazových žláz.
(I)
Derivát (3p,5Z,7E)-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),16-tetraen-23-in-3,25-diolu, způsob jeho výroby, meziprodukt pro výrobu tohoto derivátu, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a jeho použití v terapii
Oblast techniky
Tento vynález se týká derivátů (3β,5Ζ,7Ε)-9,10-5ε^ο1ιο165ί3-5,7,10(19),16-ΐ6ΐΓ3βη-23-ΐη3,25-diolu, způsob jejich výroby, meziproduktu pro výrobu této sloučeniny a farmaceutického prostředku s jeho obsahem. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou určeny pro použití v terapii.
Dosavadní stav techniky
Vitamin D3 patří mezi všeobecně známé sloučeniny, které se používají v terapii. V lékařské praxi však přetrvává potřeba najít deriváty tohoto vitaminu, které jsou účinnější než samotný vitamin D3. Takové požadavky splňují sloučeniny podle tohoto vynálezu.
Podstata vynálezu
Tento vynález se tyká derivátů (33,5Z,7E)-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),16-tetraen-23-in3.25-diolu obecného vzorce I
ve kterém jeden ze substituentů
R'aR2 znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu, za předpokladu, že pouze jeden z těchto substituentů R1 a R‘ představuje atom vodíku, druhý z těchto substituentů
R1 a R2 představuje skupinu vzorce R3CO-, kde R3 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituovány alespoň jedním substituentem, zvoleným ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo acyloxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem.
- 1 CZ 284415 B6
Mezi výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu patří výše uvedené sloučeniny, kde R1 znamená skupinu vzorce R3CO-, ve kterém R3 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, a R2 představuje atom vodíku nebo acetylovou skupinu.
Obzvláště výhodné sloučeniny jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího diacetát (3β,5Ζ,7Ε)-9,1Οsekocholesta-5,7,10(19),16-tetraen-23-in-3,25-diolu a 3-(4-fenyl)benzoát (3β,5Ζ,7Ε)-9,10sekocholesta-5,7,10( 19), 16-tetraen-23-in-3,25-diolu.
Předmětem tohoto vynálezu je také meziprodukt pro výrobu výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I,a to derivát (3β)—cholesta-5,7,16-trien-23-in-3,25-diolu obecného vzorce ΧΙΠ
ve kterém
R11 aR12 znamenají nezávisle na sobě skupinu vzorce -Si(R4R'R6), atom vodíku nebo skupinu vzorce R3CO-, kde R3, R4, R3 a R6 znamenají nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenyl, zejména ve kterém
R11 znamená dimethylhexylsilyl a R12 představuje terc.-butyldimethylsilyl, nebo ve kterém
R11 a R12 znamenají atom vodíku, nebo ve kterém
R11 a R11 znamenají acetylovou skupinu.
Předmětem vynálezu je také sloučenina obecného vzorce I, stejně jako její výhodné a obzvláště výhodné deriváty uvedené výše, pro použití jako terapeuticky účinná látka, zvláště pro ošetřování hyperproliferativních kožních chorob, jako je lupénka, a ošetřování chorob mazových žláz, jako 35 je akné a seboroidní dermatitida.
Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I
-2 CZ 284415 B6
OR2 ve kterém jeden ze substituentů
R1 a R2 znamená atom vodíku a druhý z těchto substituentů
R! a R představuje skupinu vzorce RCO-, kde R3 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituovány alespoň jedním substituentem, zvoleným ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo acyloxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, podle tohoto vynálezu spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce XI
R'O
(XI) ve kterém
R1 a R” maj í významy uvedené výše, podrobí fotolýze, výhodně ozařováním za použití středotlaké rtuťové výbojky v přítomnosti 4dialkylaminobenzoátu, ve kterém každá alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako filtru k blokaci při vlnové délce 290 až 320 nm.
Předmětem tohoto vynálezu je také farmaceutický prostředek, pro ošetřování hvperproliferativních kožních chorob, jako je lupénka, a pro ošetřování chorob mazových žláz, jako je akné a seboroidní dermatitida, který obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.
- CZ 284415 B6
Sloučenina obecného vzorce I a její výhodné a obzvláště výhodně deriváty jsou určeny k přípravě léčiva pro ošetřování hyperproliferativních kožních chorob, jako je lupénka, a pro ošetřování chorob mazových žláz, jako je akné a seboroidní dermatitida.
Dále je uvádí podrobnější popis tohoto vynálezu.
Výraz nižší alkylová skupina, označující alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, znamená například methyl, ethyl, propyl, isopropvl a butyl.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu stimulují diferenciaci a snižují proliferaci lidských keratinocytů. Proto jsou vhodné pro ošetřování hyperproliferativních kožních chorob, jako jsou lupénka, bazocelulámí karcinomy, poruchy keratinizace a keratóza. Tyto sloučeniny jsou také vhodné jako ošetřování chorob mazových žláz, jako je akné a seboroidní dermatitida.
Sloučeniny obecného vzorce I se z obecného hlediska mohou vyrobit jak je zde dále popsáno v reakčních schématech I až IV.
Schéma I
kde
R4, R3 a R6 znamenají nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenyl.
Ve schématu I je sloučenina vzorce II známou sloučeninou, která se převede na sloučeninu obecného vzorce III reakcí například s trialkylsilylchloridem, jako chlordimethylhexylsilanem. v aprotickém organickém rozpouštědle, jako methylenchloridu, v přítomnosti báze, jako imidazolu. Sloučenina obecného vzorce III se nechá reagovat s ethylentrifenylfosforanem
-4CZ 284415 B6 v aprotickém organickém rozpouštědle, jako toluenu, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce IV.
Schéma II
CH3
HCSC-C-OH I CH,
CH,R®
II
HC=C-C—O-Si-R7
CH3R
kde
R , R8 a R9 znamenají nezávisle na sobě alkylovou skupinu s až 6 atomy uhlíku nebo fenyl.
Ve schématu II je 3-hydroxy-3-methylbutin známou sloučeninou, která se převede na sloučeninu obecného vzorce V reakcí například s terc.-butyldimethylsilylchloridem ve směsi Ν,Ν-dimethylformamidu a imidazolu. Sloučenina obecného vzorce V se převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce VI reakcí s n-butyllithiem a N.N—dimethylformamidem v bezvodém tetrahydrofuranu.
- 5 CZ 284415 B6
kde
R4, R3, R6, R7, R8 a R9 znamenají nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenyl a
X představuje skupinu vzorce C(S)R10, ve kterém R10 znamená 1-imidazolyl, skupinu vzorce -NHPh, -OPh, -N(CH3)2 nebo -SCH3.
Ve schématu III se sloučenina obecného vzorce IV převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce VII reakcí se sloučeninou obecného vzorce VI v aprotickém rozpouštědle, jako je hexan, v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako dimethylaluminiumchloridu. Sloučenina obecného vzorce
-6CZ 284415 B6
VII se převede na sloučeninu obecného vzorce VIII reakcí například s 1,l'-thiokarbonyldiimidazolem, fenylchlorthionoformiátem, dimethylthiokarbamoylchloridem, sulfidem uhličitým nebo výhodně fenylisothiokyanátem v aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, v přítomnosti báze, jako je natriumhydrid. Sloučenina obecného vzorce VIII se převede na 5 odpovídající sloučeninu obecného vzorce IX reakcí například s tributylcínhydridem v aprotickém organickém rozpouštědle, jako je hexan, v přítomnosti iniciátoru radikálové reakce, jako je 2,2'azobis(2-methylpropionitril). Sloučenina obecného vzorce IX se nechá reagovat s fluoridovou solí, jako je tetrabutylamoniumchlorid, v tetrahydrofuranu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce X.
Schéma IV
kde
R1 a R2 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo acylovou skupinu.
Sloučenina obecného vzorce I se může dostat tím, že se sloučenina vzorce X podrobí acylaci za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI, která se potom přivede k fotolýze a koncové isomeraci. Tato fotolýza se výhodně provádí za použití středotlaké rtuťové výbojky v přítomnosti 4— dialkylaminobenzoátu, jako filtru k blokaci při vlnové délce přibližně 290 až 320 nm. V 4dialkylaminobenzoátu každá alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku. Pro účely tohoto vynálezu se 4-dialkylaminobenzoátem rozumí také jeho deriváty, jako je ethyl-4—dimethylaminobenzoát. Při jiném provedení se sloučenina obecného vzorce I dá dostat tím, že se sloučenina vzorce X podrobí svrchu popsané fotolýze a koncové isomeraci na vzniku sloučeniny vzorce XII, která se acyluje například 4-fenylbenzoylchloridem nebo anhydridem kyseliny octové v aprotickém rozpouštědle, jako methylenchloridu, v přítomnosti báze, jako je například triethylamin.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat teplokrevným živočichům, kteří potřebují takové ošetření, orálně, pro ošetřování hyperproliferativních kožních chorob, jako je lupénka, bazocelulámích karcinomů, chorob keratinizace a keratózy. Uvedeno přesněji, tyto sloučeniny se mohou podávat orálně dospělým lidem v dávce, která je v rozmezí od přibližně 0,1 do 1000 pg za den, s výhodou od přibližně 7 do 70 pg za den pro takové ošetření. Tyto sloučeniny se mohou podávat orálně pro ošetření akné lidem v dávce, která je v rozmezí od přibližně 0,7 do 700 pg za den, s výhodou od přibližně 7 do 70 pg za den.
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat lokálně pro ošetření hyperproliferativních kožních chorob, jako je lupénka, bazocelulámích karcinomů, chorob keratinizace a keratózy', nebo pro ošetřování chorob mazové žlázy, jako je akné nebo seboroidní dermatitida, teplokrevným živočichům, kteří potřebují takové ošetření. Uvedeno přesněji, tyto sloučeniny se mohou podávat lokálně v dávce, která je v rozmezí od přibližně 1 do zhruba 1000 pg za den, v prostředku pro lokální použití, při tomto ošetření.
Užitečný účinek sloučenin obecného vzorce I jako přípravků pro ošetření hyperproliferativních kožních chorob se může doložit keratinocytovou antiproliferací u člověka. Buněčná kultura se získá z výstelkových keratinocytů neonatální předkožky za použití standardního technického postupu. Buňky se umístí v počtu 25 000 buněk na jamku na desku se 6 soubory jamek. Po 24 hodinách se k buňkám přivede keratinocytové růstové prostředí, jež je doplněno 1,5 mmol chloridu vápenatého, který obsahuje testovanou sloučeninu nebo vehikulum. Připraví se roztok testované sloučeniny v ethanolu. Sloučenina se testuje při čtyřech koncentracích v trojitých jamkách. Kontrolní jamky se doplní samotným vehikulem při nejvyšší koncentraci ve formě 0,14% roztoku v ethanolu. Při ukončení experimentu se buňky spočítají na elektronickém počítači částic, který se periodicky kalibruje pro správnou velikost keratinocytů. Počet buněk se vypočítá podle použitého zřeďovacího faktoru a výsledky se podají jako procento inhibice z počtu buněk získaných v kontrolních kulturách. Účinná dávka k zabránění proliferace 50 % buněk (ED5o) pro diacetát (3p,5Z,7E)-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),16—tetraen-23-in-3,25diolu činí 0,3 pmol.
la,25-Dihydroxycholekalciferol je popsán vJoumal of Investigative Dermatology 92, 475 /1989/jako přípravek snižující rozměry mazových žláz v uchu samčího křečka (Syrian hamster). Použitelný účinek sloučenin obecného vzorce I jako přípravků pro ošetřování chorob mazových žláz, jako je akné nebo seboroidní dermatitida se může doložit ohodnocením jejich účinku na mazovou žlázu ucha křečka po oráním podáni sloučenin. 200 pl sloučeniny podle tohoto vynálezu se rozpustí v propylenglykolu a podává denně (po dobu 5 dnů za týden) samčímu křečkovi. Zvířata se po 4 týdnech usmrtí a uši se použijí k histologickému hodnocení. Plocha mazových žláz se měří na histologicky připravených příčných řezech uší zobrazovací analýzou. Získané údaje z této studie jsou obsaženy v tabulce, která se uvádí dále.
Tabulka
| Sloučenina | Dávka pmol/kg/d | % změny mazové žlázy ucha křečka, posouzení velikosti na příčném řezu |
| 3-(4-fenyl)benzoát(3 β,5Ζ,7Ε}-9,10- | 0,105 | -20 |
| sekocholesta-5,7,10( 19), 16-tetraen-23- | 1,05 | -27 |
| in-3,25-diolu | 10,5 | -31 |
| 105 | -18 | |
| diacetát (3 β,5Ζ,7Ε)-9,10-sekocholesta- | 0,150 | -18 |
| 5,7,10( 19), 16-tetraen-23—in-3,25-diolu | 1,5 | -28 |
| 15 | -37 | |
| 150 | ^12 |
Výše uvedené údaje dokládají, že sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou vhodné jako přípravky pro ošetřování chorob mazových žláz, jako je akné nebo seboroidní dermatitida.
Orální dávkové formy zahrnující sloučeniny obecného vzorce I mohou být vpraveny do kapslí, tablet a podobných forem s farmaceuticky přijatelnými nosičovými látkami. Ilustrací takových nosičových látek jsou pojivá, jako je tragant, akacie, kukuřičný škrob nebo želatina, excipienty, jako je dihydrogenfosforečnan vápenatý, látky napomáhající rozpadu, jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob a kyselin alginová, kluzné látky, jako je stearát hořečnatý, sladidla, jako je sacharóza, laktóza nebo sacharin. ochucovadla, jako je silice máty peprné. líbavkový olej nebo cherry. Různé jiné látky mohou být přítomny jako povlaky nebo fyzikální forma, která jinak upravuje dávkové jednotky. Například tablety mohou být povlečeny šelakem, cukrem nebo oběma těmito látkami. Sirup nebo elixír může obsahovat účinnou látku, sacharózu jako sladidlo, methylparaben a propylparaben jako konzervační látky, barvivo a ochucovadlo, jako je cherry nebo pomerančová příchuť.
Lokální dávkové formy obsahující sloučeniny obecného vzorce I zahrnují masti a krémy, které obsahují formulace mající olejovité, adsorbovatelné základy rozpustné ve vodě a typu emulze, jako je vazelína z ropy, lanolin a polyethylenglykoly. Lotiony jsou kapalné prostředky a mění se od jednoduchých roztoků k vodným nebo vodně alkoholickým prostředkům, které obsahují jemně rozmělněnou účinnou látku. Lotiony mohou obsahovat suspendační nebo dispergační činidla, například deriváty celulózy, jako je ethylcelulóza a methylcelulóza, želatinu nebo látky' gumovitého charakteru, které zavádějí účinnou látku do vehikula připraveného z vody, alkoholu nebo glycerinu. Gely jsou polotuhé prostředky, zhotovené želatinizací roztoku nebo suspenze účinné látky v nosičovém vehikulu. Vehikula, která mohou být vodná nebo bezvodá, se želatinizuji za použití například karboxypolymethylenu a neutralizují na vlastní gelovou konzistenci za použití například alkalických látek, jako je hydroxid sodný a aminy, jako polyethylenovaný amin ze zpracovaných kokosových ořechů. Pokud se zde používá výrazu lokální, označuje se tím použití účinné látky vpravené do vhodné farmaceutické nosné látky a aplikace v místě zánětu pro uplatnění lokálního účinku. Proto lokální prostředky zahrnují takové farmaceutické formy, ve kterých se sloučenina aplikuje z vnější strany přímým stykem s kůží. Lokální dávkové formy zahrnují gely, krémy, lotiony, masti, prášky, aerosoly a jiné obvyklé formy pro aplikaci léku na kůži, dosahovanou smícháním sloučenin obecného vzorce I se známými farmaceutickými nosnými látkami pro lokální použití. Kromě aplikace na kůži se lokální prostředky podle tohoto vynálezu mohou také používat při ošetřování zánětů sliznic. u kterých jsou membrány přístupné k lokální aplikaci léčiva. Například lokální prostředek se může používat na sliznici v nose nebo sestupném tračníku.
-9 CZ 284415 B6
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady dále ilustrují tento vynález.
Příklad 1 io Poté co se směs 149,9 g (3p)-3-hydroxyandrosta-5,7-dien-17-onu a 56,9 g imidazolu v 500 ml dichlormethanu ochladí na teplotu 3 °C, přikape se 144 ml dimethylhexylsilylchloridu za teploty udržované pod 6 °C. Reakční směs se míchá přes noc, poté promyje vodou a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší a odpaří. Výsledná tuhá látka se suspenduje v 700 ml methanolu, 15 který obsahuje 14 ml triethylaminu a suspenze se vaří pod zpětným chladičem po dobu 20 minut.
Po ochlazení se sraženina odfiltruje, promyje směsí methanolu a vody v poměru 9:1a vysuší. Dostane se 185,1 g (3p)-3-[/(l,l,2-trimethylpropyl)dimethysilyl/oxy]androsta-5,7-dien-17onu, který má teplotu tání 119 až 125 °C.
Příklad 2
Směs 240,2 g (ethyl)trifenylfósfoniumbromidu, 72,5 g terc.-butoxidu draselného a 1 litru toluenu se míchá po dobu i hodiny a poté se přidá 185 g látky z příkladu 1 v 50 ml toluenu. 25 Teplota se udržuje pod 25 °C a po celonočním míchání se reakce rychle ukončí přidáním 24,5 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá, tuhá látka se odstraní filtrací a promyje toluenem. Filtrát a promývací kapalina se odpaří, přidá se 200 ml methanolu a směs se znovu odpaří. Odparek se rozpustí ve směsi 650 ml methanolu, 65 ml vody a 650 ml hexanu. Vrstva vodného methanolu se extahuje 325 ml hexanu a spojené hexanové vrstvy se odpaří. K. odparku se přidá 30 200 ml methanolu a směs se znovu odpaří. Výsledná tuhá látka se suspenduje v 800 ml methanolu obsahujícím 8 ml triethylaminu a suspenze se vaří pod zpětným chladičem. Po ochlazení během celé noci se sraženina odfiltruje, promyje methanolem a vysuší. Dostane se 178,1 g (3 β, 17Z)-( 1.1,2-trimethylpropyl)(pregna-5,7,17(20)-trien-3-yloxy)dimethylsilanu, který má teplotu tání 94 až 97 °C, [a]D odpovídá -62,8° (c = 0,94,ethanol).
Příklad 3
a) K roztoku 50,0 g (l,l-dimethylethyl)/(l,l-dimethyl-2-propinyl)oxy'dimethylsilanu ve
200 ml tetrahydrofuranu za teploty -70 °C se přikape 112 ml 2,5-molámího butyllithia v hexanu, přičemž se udržuje teplota pod -55 °C. Směs se míchá a potom se přikape 50 ml N,N-dimethylformamidu. Reakce se nato rychle přeruší přidáním 32 ml kyseliny octové. Poté se reakční směs nechá ohřát na teplotu -20 °C a přidá se 200 ml hexanu a 200 ml vody. Vodná vrstva se extrahuje hexanem. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu 45 amonného a roztokem chloridu sodného. Po vysušení se roztok odpaří do sucha. Poté se odparek destiluje a dostane se 48,8 g 4-(/(1, l-dimethylethyl)dimethylsilyl/oxy]^-methyl-2-pentinalu, který má teplotu varu 50 °C/67 Pa.
b) Směs 57,65 g (3p,17Z)-(l,l,2-trimethylpropyl)(pregna-5,7,17(20)-trien-3-yloxy)dimethyl50 sílánu, 34,11 g sloučeniny z příkladu 3a) a 800 ml hexanu se ochladí na teplotu přibližně -40 °C.
K reakční směsi se poté přikape 185 ml 1-molámího roztoku dimethylaluminiumchloridu v hexanu a po míchání za teploty -40 °C se přikape 400 ml 5 % (hmotnostně objemového) vodného roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného a směs se nechá ohřát na teplotu 5 °C. Poté se
- 10CZ 284415 B6 k reakční směsi přikape 300 ml 3-normální kyseliny chlorovodíkové za teploty 0 až 5 °C a nato se vnese 40 g křemeliny. Tuhá látka se odfiltruje a promyje hexanem. Vodná vrstva se extrahuje hexanem a spojené hexanové roztoky se promyjí postupně vodou, 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Hexanová vrstva se vysuší a odpaří. Dostane se 90 g surového (3 β)—25—[/(1,1—dimethylethyl)dimethylsilyl/oxy]—3—[/dimethyl— (l,l,2-trimethylpropyl)silyl/oxy]cholesta-5,7,16-trien-23-in-22-olu (5 : 1 směsi epimerů C22), která se použije v dalším stupni.
Příklad 4
6,55 g 60 % disperze natriumhydridu se suspenduje ve 200 ml tetrahydrofuranu s poté se přidá 446 mg imidazolu za teploty 5 °C. Ktéto suspenzi se přikape roztok 93 g surového (3β)~25[/(1, l-dimethylethyl)dimethylsilyl/oxy]-3-[/dimethyl-( 1,1,2-trimethylpropyl)silyl/oxy]cholesta-5,7,16-trien-23-in-22-olu v 700 ml tetrahydrofuranu za teploty 8 až 10 °C. Výsledná suspenze se míchá a poté se přidá roztok 17,3 ml fenylisothiokyanátu v tetrahydrofuranu a směs se dále míchá za teploty 10 °C. Reakce se rychle ukončí přikapáním 500 ml 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a poté se přidá 70 g křemeliny. Vše se míchá, tuhá látka se odfiltruje a promyje ethylacetátem. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí postupně 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří do sucha. Určité množství nečistot se odstraní tím, že se 132 g odparku rozpustí v 3 % ethylacetátu v hexanu a filtruje přes silikagel. Vrstva se promyje 3 % ethylacetátem v hexanu. Eluát se zachytí a odpaří do sucha. Dostane se 117 g surového Ο—[(3β)— 2 5—[/(1, l-dimethylethyl)dimethy lsilyl/oxy]-3-[/dimethy i-( 1,1,2-trimethylpropyl)sily l/oxy]cholesta-5,7,16-trien-23-in-22-yl]esteru kyseliny fenylkarbamothioové, který se použije v následujícím stupni.
Příklad 5
Ke směsi 70,5 ml tributylcínhydridu a 1,08 g 2.2'-azobis(2-methylpropionitrilu) (AIBN) v 50 ml hexanu za teploty 80 °C se přidá roztok 117 g látky z příkladu 4 v 1.5 litru hexanu. Vše se vaří pod zpětným chladičem a poté se přidá 35 ml tributylcínhydridu a 1,07 g 2,2'-azobis(2methylpropionitrilu). Vše se znovu vaří pod zpětným chladičem a poté se směs ochladí na teplotu místnosti a míchá. Sraženina se odfiltruje a filtrát odpaří. Odparek se rozpustí v hexanu a filtruje přes silikagel. Sloupec se eluuje hexanem a poté 20% toluenem v hexanu. Frakce obsahující připravovanou sloučeninu se spojí a odpaří. Tak se dostane 114 g surového [(3β)—25—[/(1,1— dimethylethyl)dimethylsilyl/oxy]cholesta-5,7,16-trien-23-in-3-yL/oxy]-22-dimethyl-( 1,1,2trimethylpropyl)silanu, který· se použije v následujícím stupni. Analytický vzorek se dostane chromatografickým čištěním a poté krystalizací ze směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 1:1. Sloučenina má teplotu tání 62 až 66 °C.
Příklad 6
K roztoku 114 g sloučeniny z příkladu 5 v 500 ml tetrahydrofuranu se přidá 200 g hydrátu tetrabuty lamoniumfluoridu s 500 ml tetrahydrofuranu. Po míchání se směs zředí 500 ml ethylacetátu a 500 ml 10% vodného roztoku chloridu amonného. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se promyjí 10% vodným roztokem chloridu amonného, vodou a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší a odpaří. Výsledná suspenze se míchá a poté uloží do mrazničky přes noc. Tuhá látka se odfiltruje, promyje ethylacetátem a vysuší. Získaná látka se suspenduje v methanolu a směs se vaří pod zpětným chladičem, nato se k ní přikape voda. Suspenze se míchá za teploty 60 °C a uloží přes noc v chladničce. Sraženina se
- 11 CZ 284415 B6 odfiltruje, promyje 50 % vodným methanolem a vysuší za teploty 45 °C. Dostane se 25,4 g (3β)— cholesta-5,7,16-trien-23-in-3,25-diolu, který má teplotu tání 185 až 192 °C.
Příklad 7
K studené suspenzi 75,3 g (3P)-cholesta—5,7,16-trien-23-in-3,25-diolu ve 450 ml dichlormethanu se přidá 107 ml anhydridu kyseliny octové a 160 ml triethylaminu. Poté co se suspenze ochladí na teplotu 2 °C, přidá se 4,6 g 4-dimethylaminopyridinu. Studená lázeň se odstraní a směs se míchá za teploty místnosti přes noc. Po opětovném ochlazení na lázni ledu a vody se k reakční směsi přidá 30,7 ml methanolu. Směs se promyje vodou a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se promyjí 1-normální kyselinou chlorovodíkovou a extrahují dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší a odpaří do sucha. Odparek se rozpustí v 95 % methanolu. Poté se přidá očkovací krystal a suspenze se umístí v chladničce. Sraženina se odfiltruje a promyje 90% methanolem. Po vysušení se dostane 82,05 adiacetátu (3p)-cholesta-5,7,16trien-23-in-3,25-diolu, který má teplotu tání 98 až 101 °C.
Příklad 8
Roztok 16,4 g diacetátu (3P)-cholesta-5,7,16-trien-23-in-3,25-diolu a 1,64 g ethyl-[4-dimethylaminobenzoátu] v 1.7 litru terc.-butylmethyletheru se ochladí na teplotu -20 °C a vystaví zářeni středotlaké rtuťové výbojky o výkonu 450 W přes křemennou ponornou prohlubeň. Během fotolýzy se obloukový kryt nepřetržitě proplachuje pomalým proudem dusíku. Po 8 hodinách ozařování za teploty 0 až -20 °C se vsune uranový filtr do obloukového krytu a poté se přidá se roztok 66 mg 9-acetylanthracenu. Po ozařování trvajícím 1 hodinu 45 minut se provede za teploty 0 až -20 °C filtrace, roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti přes noc a poté se promyje 3-normální kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší. Roztok se odpaří do sucha a zbývající olej se čistí chromatograficky na silikagelu, při eluování 3 litry 7 % ethylacetátu v hexanu. Požadované frakce se spojí a odpaří. Dostane se 13 g čirého oleje. Při celkem 5 takových experimentech se vyrobí 65 g surového fotoproduktu z 84 g diacetátu (33)-cholesta-5,7,16trien-23-in-3,25-diolu. Roztok surových fotoproduktů v ethylacetátu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin a potě se nechá ochladit na teplotu místnosti. Roztok se odpaří a zbývající polotuhá látka se rozpustí v methanolu. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a poté uloží do chladničky přes noc. Krystalická látka se odfiltruje a promyje 95% methanolem. Krystalická tuhá látka se vysuší, čímž se dostane 33,0 g diacetátu (3β,5Ζ,7Ε)-9,10sekocholesta-5,7,10(19),16-tetraen-23-in-3,25-diolu, který- má teplotu tání 94 až 95 °C.
Příklad 9
Roztok 18,0 g (3β)-ΰ1ιο1ε5ί3-5,7,16-Ιπβη-23-ίη-3,25-^ίο1υ, 3,6 g ethyl[dimethylaminobenzoátu] a 1,7 litru ethanolu se ozařuje za teploty -20 °C pomocí středotlaké rtuťové výbojky o výkonu 450 W přes křemennou ponornou prohlubeň po dobu 7 hodin. Poté se vsune uranový filtr do obloukového krytu a k roztoku přidá 180 mg 9-acetylanthracenu. Po ozařování trvajícím 2 hodiny se provede za teploty 0 až -20 °C filtrace a roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbývající ethanol se odstraní společným odpařením s toluenem. Poté se odparek suspenduje v toluenu a po zředění hexanem se suspenze umístí do chladničky. Sraženina se odfiltruje a promyje směsí toluenu a hexanu v poměru 1 : 1 a potom toluenem. Spojené filtráty a promývací kapalina se odpaří. Získaný roztok se míchá za teploty 90 až 100 °C a nechá ochladit na teplotu místnosti. Roztok se odpaří do sucha a poté čistí
- 12 CZ 284415 B6 chromatograficky na silikagelu při eluování 5 až 10 % acetonitrilem v dichlormethanu. Dostane se 8,35 g (3p,5Z,7E)-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),16-tetraen-23-in-3,25-diolu, který se použije v následujícím stupni bez čištění.
Příklad 10
K ledově chladnému roztoku 8,35 g (33,5Z,7E)-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),16-tetraen-23in-3,25-diolu, 513 mg 4-dimethylaminopyridinu a 5,3 ml triethylaminu v dichlormethanu se přidá 5,99 g (4-fenyl)benzoylchloridu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti, poté se zředí dichlormethanem a promyje vodou. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Spojené dichlormethanové roztoky se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Každá vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se vysuší a odpaří. Odparek se čistí chromatograficky na silikagelu. Získaná látka se rozpustí v methanolu a roztok se ochladí na teplotu místnosti za míchání. Suspenze se potom umístí do chladničky. Sraženina se odfiltruje a promyje 95% methanolem. Tuhá látka se vysuší. Tak se dostane 5,73 g 3-(4— fenyljbenzoátu (3β,5Ζ,7Ε}-9,10-sekocholesta-5,7,10(19), 16-tetraen-23-in-3,25-diolu, který má teplotu tání 105 až 110 °C.
Příklad 11
K míchané směsi 25 g 3-hydroxy-3-methylbutinu, 50 ml bezvodého N.N-dimethylformamidu a 44,5 g imidazolu na ledové lázni se přidá 50 g terc.-butyldimethylsilylchloridu. V míchání na ledové lázni se pokračuje a reakční směs se potom míchá za teploty místnosti přes noc. Po přidání 250 mg dimethylaminopyridinu se reakční směs zahřeje na teplotu 70 °C a poté vylije do studené vody. Potom se provede extrakce etherem. Organický extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří do sucha. Získaná látka se čistí destilací. Dostane se 3-(tercbutyldimethyIsilyl)oxy-3-methylbutin. K roztoku 10 g 3-(terc.-butyIdimethylsilyl)oxy-3methylbutinu v 25 ml tetrahydrofuranu ochlazenému na teplotu -78 °C pod argonovou atmosférou se přikape 40 ml 1.6-molámího roztoku n-butyllithia v hexanu a poté se přidá 31 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Reakční směs se míchá za teploty -78 °C a poté se reakce rychle ukončí přidáním ledu a vše se vylije na roztok chloridu sodného. Tento roztok se potom extrahuje pentanem, pentanový extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu amonného, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří do sucha. Získaná látka se čistí destilací. Dostane se 8,88 g 4-(terc.-butyldimethylsilyl)oxy-4-methylpentinalu.
Dále uvedené galenické prostředky se připraví způsobem, který je znám jako takový.
- 13 CZ 284415 B6
Příklad A
Prostředek získaný granulací za vlhka
Složka mg/tableta (3 β,5Ζ,7Ε)-9,10-sekocholesta5,7,10( 19), 16-tetraen-23-in-3,25diol (jako diacetát nebo 3—(4—
| fenyl)benzoát) | 0,1 | 0,5 | 5,0 | 5,0 |
| bezvodá laktóza | 106,9 | 106,5 | 102,0 | 118,0 |
| mikrokrystalická celulóza | 15,0 | 15,0 | 15,0 | 25,0 |
| modifikovaný škrob | 7,0 | 7,0 | 7,0 | 10,0 |
| stearát hořečnatý | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 2,0 |
| celkem | 130,0 | 130,0 | 130,0 | 160,0 |
| Příklad B | |
| Prostředek ve formě kapslí Složka | mg/tableta |
(3 β,5Ζ,7Ε)-9,10—sekocholesta5,7,10(19), 16-tetraen-23-in-3,25diol (jako diacetát nebo 3—(4—
| fenyl)benzoát) | 0,1 | 0,5 | 5,0 | 25,0 |
| laktóza obsahující vodu | 168,9 | 168,5 | 159,0 | 123,0 |
| kukuřičný škrob | 20.0 | 20,0 | 25,0 | 35,0 |
| mastek | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 15,0 |
| stearát hořečnatý | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 2,0 |
| celkem | 200,0 | 200,0 | 200,0 | 200,0 |
- 14CZ 284415 B6
Příklad C
Prostředek ve formě tablet (granulace na mokro)
Složka mg/tableta (3 β,5Ζ,7Ε)-9,1O-sekocholesta5,7,10( 19), 16-tetraen-23-in-3,25diol (jako diacetát nebo 3-(4-
| fenyl)benzoát) | 25 | 100 | 500 |
| bezvodá laktóza | 105 | 30 | 150 |
| předželatinizovaný škrob | 6 | 6 | 30 |
| mikrokrystalická celulóza | 30 | 30 | 150 |
| stearát hořečnatý | 1 | 1 | 5 |
| celkem | 167 | 167 | 835 |
| Příklad D | |
| Prostředek ve formě kapslí Složka | mg/tableta |
(3 β,5Ζ,7Ε)-9,10-sekocholesta5,7,10( 19), 16-tetraen-23-in-3,25diol (jako diacetát nebo 3-(4-
| fenyl)benzoát) | 25 | 100 | 500 |
| předželatinizovaný kukuřičný škrob | 83 | 8 | 40 |
| modifikovaný škrob | 4 | 4 | 20 |
| mastek | 4 | 4 | 20 |
| stearát hořečnatý | 1 | 1 | 5 |
| celkem | 117 | 117 | 585 |
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Derivát (3p,5Z,7E)-9,10-sekocholesta-5,7,10(19),16-tetraen-23-in-3,25-diolu obecného vzorce I ‘OR2 (I) ve kterém jeden ze substituentůR1 a R2 znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu, za předpokladu, že pouze jeden z těchto substituentů R1 a R2 představuje atom vodíku, druhý z těchto substituentůR1 a R2 představuje skupinu vzorce R3CO-, kde R3 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituovány alespoň jedním substituentem, zvoleným ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo acyloxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem.
- 2. Derivát podle nároku 1, kde R1 znamená skupinu vzorce R3CO~, ve kterém R3 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, a R představuje atom vodíku nebo acetylovou skupinu.
- 3. Derivát podle nároku 1, který je zvolen ze souboru zahrnujícího diacetát (3β,5Ζ,7Ε)-9,10sekocholesta-5,7,10(19),16-tetraen-23-in-3,25-diolu a 3-(4-fenyl)benzoát (3β,5Ζ,7Ε)-9,10sekocholesta-5,7,10( 19), 16-tetraen-23-in-3,25-diolu.- 16 CZ 284415 B6
- 4. Derivát (3P)-cholesta-5,7,16-trien-23-in-3,25-diolu obecného vzorce XIII
- 5 ve kterémR11 aR12 znamenají nezávisle na sobě skupinu vzorce -Si(R4R’R6), atom vodíku nebo skupinu vzorce R3CO-,10 kde R3, R4, R5 a R6 znamenají nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenyl, zejména ve kterém15 R11 znamená dimethylhexy lsilyl a R12 představuje terc.-butyldimethylsilyl, nebo ve kterémR!l a Rk znamenají atom vodíku, nebo ve kterémR11 a R12 znamenají acetylovou skupinu, jako meziprodukt pro přípravu sloučeniny podle nároku 1.5. Derivát podle nároků 1, 2 nebo 3 k použití jako terapeuticky účinná látka, zvláště pro 25 ošetřování hyperproliferativních kožních chorob, jako je lupénka, a ošetřování chorob mazových žláz, jako je akné a seboroidní dermatitida.
- 6. Způsob výroby derivátu obecného vzorce I ve kterém jeden ze substituentůR1 a R2 znamená atom vodíku a- 17CZ 284415 B6 druhý z těchto substituentůR1 a R2 představuje skupinu vzorce R3CO-, kde R3 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, které jsou popřípadě substituovány alespoň jedním substituentem, zvoleným ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, arylovou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo acyloxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce XI ve kterémR1 a R2 maj í významy uvedené výše, podrobí fotolýze, výhodně ozařováním za použití středotlaké rtuťové výbojky v přítomnosti 4dialkylaminobenzoátu, ve kterém každá alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako filtru k blokaci při vlnové délce 290 až 320 nm.
- 7. Farmaceutický prostředek, pro ošetřování hyperproliferativních kožních chorob, jako je lupénka, a pro ošetřování chorob mazových žláz, jako je akné a seboroidní dermatitida. vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství derivátu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.
- 8. Derivát podle nároků 1, 2 nebo 3 k přípravě léčiva pro ošetřování hyperproliferativních kožních chorob, jako je lupénka, a pro ošetřování chorob mazových žláz, jako je akné a seboroidní dermatitida.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US97913392A | 1992-11-20 | 1992-11-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ248993A3 CZ248993A3 (en) | 1994-06-15 |
| CZ284415B6 true CZ284415B6 (cs) | 1998-11-11 |
Family
ID=25526724
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ932489A CZ284415B6 (cs) | 1992-11-20 | 1993-11-19 | Analogy vitaminu D3 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5342833A (cs) |
| EP (1) | EP0599114B1 (cs) |
| JP (2) | JP2502931B2 (cs) |
| KR (1) | KR940011443A (cs) |
| CN (1) | CN1051762C (cs) |
| AT (1) | ATE147728T1 (cs) |
| AU (1) | AU669222B2 (cs) |
| BR (1) | BR9304780A (cs) |
| CA (1) | CA2108848A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ284415B6 (cs) |
| DE (1) | DE69307478T2 (cs) |
| DK (1) | DK0599114T3 (cs) |
| ES (1) | ES2097423T3 (cs) |
| FI (1) | FI935092A (cs) |
| GR (1) | GR3022691T3 (cs) |
| HU (1) | HU213609B (cs) |
| IL (1) | IL107614A (cs) |
| NO (1) | NO304022B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ250194A (cs) |
| PH (1) | PH30991A (cs) |
| PL (1) | PL176017B1 (cs) |
| RU (1) | RU2126385C1 (cs) |
| TW (1) | TW267161B (cs) |
| UY (1) | UY23678A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA938478B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA95906B (en) * | 1994-02-07 | 1996-08-06 | Res Developments Foundation | Non-viral vector |
| EP0897300A4 (en) * | 1995-10-10 | 2000-07-05 | Marilyn Strube | TREATMENT OF PRURITUS WITH VITAMIN D AND ITS ANALOGS |
| TW403735B (en) * | 1995-11-22 | 2000-09-01 | Hoffmann La Roche | 25-hydroxy-16-ene-26, 27-bishomo-cholecalciferol |
| US5691328A (en) * | 1996-02-02 | 1997-11-25 | Clarion Pharmaceuticals Inc. | Phosphoethanolamine conjugates of vitamin D compounds |
| NO971934L (no) * | 1996-05-23 | 1997-11-24 | Hoffmann La Roche | Flourinerte vitamin D3 -analoger |
| US5939408A (en) | 1996-05-23 | 1999-08-17 | Hoffman-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
| DE69813380T2 (de) * | 1997-05-02 | 2003-12-04 | Duphar International Research B.V., Weesp | Verfahren zur Herstellung von 16-Dehydro Vitamin D Verbindungen |
| US8404667B2 (en) * | 2006-12-29 | 2013-03-26 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Compounds, compositions, kits and methods of use to orally and topically treat acne and other skin conditions by 19-Nor vitamin D analog |
| WO2006051106A1 (en) | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Bioxell Spa | Combined use of vitamin d derivatives and anti-proliferative agents for treating bladder cancer |
| EP3101025A4 (en) | 2014-01-29 | 2017-07-12 | Humedix Co. Ltd. | Pegylated 7-dehydrocholesterol derivative |
| KR101702076B1 (ko) | 2015-02-25 | 2017-02-02 | 주식회사 휴메딕스 | 지방산 컨쥬게이션된 7-데하이드로콜레스테롤 유도체 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3970676A (en) * | 1974-10-29 | 1976-07-20 | The Upjohn Company | Novel process and intermediate compounds used is preparation of -Δ5,7- steroid dienes |
| US4116985A (en) * | 1976-07-26 | 1978-09-26 | The Upjohn Company | Novel method for preparing cholesta-5,7-diene 3β,25-diol and derivatives thereof |
| US4360471A (en) * | 1981-12-11 | 1982-11-23 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 23-Dehydro-25-hydroxyvitamin D3 |
| US4456553A (en) * | 1982-05-07 | 1984-06-26 | Teijin Limited | Vitamin D3 derivatives, process for preparation thereof, and antigens comprising said derivatives to be used for preparation of antibodies for immunochemical assay and antibodies prepared therefrom |
| US4448721A (en) * | 1982-09-20 | 1984-05-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Hydroxyvitamin D2 compounds and process for preparing same |
| JPS63264452A (ja) * | 1986-10-20 | 1988-11-01 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | フッ素化ビタミンｄ↓３誘導体 |
| DE3881665T2 (de) * | 1987-03-30 | 1993-10-07 | Kuraray Co | Pregnanabkömmlinge und verfahren zur herstellung. |
| US5087619A (en) * | 1988-01-20 | 1992-02-11 | Hoffman-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
| ZA8923B (en) * | 1988-01-20 | 1989-09-27 | Hoffmann La Roche | 16-dehydro-vitamin d3-derivatives |
| US5145846A (en) * | 1988-01-20 | 1992-09-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
| US4804502A (en) * | 1988-01-20 | 1989-02-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D compounds |
| ATE124416T1 (de) * | 1988-07-05 | 1995-07-15 | Kuraray Co | Steroid-verbindungen. |
| US4973584A (en) * | 1989-03-09 | 1990-11-27 | Deluca Hector F | Novel 1α-hydroxyvitamin D2 epimer and derivatives |
| CA1333616C (en) * | 1989-03-09 | 1994-12-20 | Hector F. Deluca | 19-nor-vitamin d compounds |
| NZ232734A (en) * | 1989-03-09 | 1991-11-26 | Wisconsin Alumni Res Found | 19-nor vitamin d derivatives and pharmaceutical compositions |
| ATE99942T1 (de) * | 1989-05-18 | 1994-01-15 | Hoffmann La Roche | Dehydrocholecalciferolderivate. |
| EP0443021A1 (en) * | 1989-09-11 | 1991-08-28 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Novel use of vitamin d compounds to inhibit replication of the aids virus |
| IL97158A (en) * | 1990-02-06 | 1994-12-29 | Schering Ag | Homologous histories of vitamin D in the side chain, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| DE4101953A1 (de) * | 1991-01-19 | 1992-07-23 | Schering Ag | 23-oxa-derivate in der vitamin-d-reihe, verfahren zu ihrer herstellung diese derivate enthaltende pharmazeutische praeparate sowie deren verwendung als arzneimittel |
| DE4105503A1 (de) * | 1991-02-19 | 1992-08-20 | Jenapharm Gmbh | Ausgangsverbindungen zur herstellung von calcitriol sowie dessen abkoemmlingen, verfahren zur herstellung dieser ausgangsverbindungen sowie zwischenprodukte fuer dieses verfahren |
| US5206230A (en) * | 1991-06-05 | 1993-04-27 | Daikin Industries, Ltd. | Fluorine-containing vitamin D3 analogues and pharmaceutical composition containing the same |
| ATE143007T1 (de) * | 1991-07-05 | 1996-10-15 | Duphar Int Res | Vitamin-d derivat, verfahren zu dessen herstellung sowie zwischenprodukte dafür |
-
1993
- 1993-10-15 TW TW082108572A patent/TW267161B/zh active
- 1993-10-20 CA CA002108848A patent/CA2108848A1/en not_active Abandoned
- 1993-11-05 EP EP93117951A patent/EP0599114B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-05 ES ES93117951T patent/ES2097423T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-05 DK DK93117951.9T patent/DK0599114T3/da active
- 1993-11-05 AT AT93117951T patent/ATE147728T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-11-05 DE DE69307478T patent/DE69307478T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-12 ZA ZA938478A patent/ZA938478B/xx unknown
- 1993-11-12 PH PH47260A patent/PH30991A/en unknown
- 1993-11-15 HU HU9303227A patent/HU213609B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-11-15 NZ NZ250194A patent/NZ250194A/en unknown
- 1993-11-15 RU RU93052149A patent/RU2126385C1/ru active
- 1993-11-15 AU AU50697/93A patent/AU669222B2/en not_active Ceased
- 1993-11-15 IL IL10761493A patent/IL107614A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-11-17 FI FI935092A patent/FI935092A/fi unknown
- 1993-11-17 JP JP5311371A patent/JP2502931B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-18 KR KR1019930024594A patent/KR940011443A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-11-19 NO NO934197A patent/NO304022B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-11-19 CZ CZ932489A patent/CZ284415B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-19 BR BR9304780A patent/BR9304780A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-11-19 PL PL93301103A patent/PL176017B1/pl unknown
- 1993-11-19 CN CN93114532A patent/CN1051762C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-19 UY UY23678A patent/UY23678A1/es not_active IP Right Cessation
- 1993-11-22 US US08/155,663 patent/US5342833A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-06-07 US US08/255,012 patent/US5393900A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-23 US US08/344,421 patent/US5747478A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-09-28 JP JP7273686A patent/JPH08109191A/ja active Pending
-
1997
- 1997-02-27 GR GR970400372T patent/GR3022691T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69307871T2 (de) | Neue vitamin-d analoge | |
| CA2096105A1 (en) | Vitamin d3 fluorinated analogs | |
| JPH08504746A (ja) | ビタミンｄ類似体 | |
| JPH04503669A (ja) | 新規ビタミンｄ類似体 | |
| CZ284415B6 (cs) | Analogy vitaminu D3 | |
| EP0325279B1 (de) | Dehydrocholecalciferolderivate | |
| KR100295976B1 (ko) | 비타민d동족체,이의제조방법 | |
| US5750517A (en) | Method of treating sebaceous gland diseases with vitamin D3 fluorinated analogs | |
| FR2573760A1 (fr) | Composes derives du cholecalciferol, composition pharmaceutique antitumorale et utilisation desdits composes dans la preparation de cette composition pharmaceutique | |
| JP2001503403A (ja) | ビタミンｄ類似体 | |
| DE69804606T2 (de) | Cyclohexandiolderivate | |
| US4929609A (en) | 25, 28-dihydroxyergocalciferol and 1,25,28-trihydroxyergocalciferol compositions thereof and their use in the treatment of hyperproliferative disease | |
| WO1995019963A1 (en) | New pharmacotherapeutically active compounds | |
| CZ2002392A3 (cs) | Nové analogy vitaminu D | |
| DE69722064T2 (de) | 1,25-Dihydroxy-16,22,23-trisdehydro-Cholecalciferol-Derivate | |
| WO2006059768A1 (ja) | ９，１０－セコプレグナン誘導体及び医薬 | |
| JPH10512297A (ja) | ２４−ホモ−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール類 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20011119 |