JPH08109191A - ビタミンｄ３同族体合成中間体 - Google Patents

ビタミンｄ３同族体合成中間体

Info

Publication number
JPH08109191A
JPH08109191A JP7273686A JP27368695A JPH08109191A JP H08109191 A JPH08109191 A JP H08109191A JP 7273686 A JP7273686 A JP 7273686A JP 27368695 A JP27368695 A JP 27368695A JP H08109191 A JPH08109191 A JP H08109191A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
phenyl
solution
react
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP7273686A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas I Doran
トーマス・アイ・ドラン
John A Mclane
ジヨン・アーサー・マクレイン
Masami Okabe
マサミ・オカベ
Michelangelo Scalone
ミケランジエロ・スカロネ
Milan R Uskokovic
ミラン・ラドジエ・ウスココビク
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JPH08109191A publication Critical patent/JPH08109191A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Abstract

(57)【要約】 【課題】 高増殖性皮膚疾患及び脂腺疾患の処置に有用
な式 【化１】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は水素又はアシルであり、但しＲ1
又はＲ2の一方のみが水素である］の化合物の合成に際
して使用しうる新規中間体を提供する。 【解決手段】 式 【化２】 ［式中、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は独立してＣ1−Ｃ6アルキル
又はフェニルであり、特にＲ4及びＲ5はメチルであり、
Ｒ6はテキシルである］の化合物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は式
【０００２】
【化６】
【０００３】［式中、Ｒ1及びＲ2は水素又はアシルであ
り、但しＲ1又はＲ2の一方のみが水素である］の化合物
に関する。
【０００４】本発明はさらに治療的活性薬として利用す
るための上記の化合物、及び乾癬（psoriasis）などの
高増殖性皮膚疾患（hyperproliferative skin disease
s）の処置、及び座瘡（acne）及び脂漏性湿疹（seborrh
eic）などの脂腺疾患（sebaceous gland diseases）の
処置のための薬剤の製造における該化合物の使用に関す
る。本発明は有効量の式Ｉの化合物を含む組成物、及び
さらに式Ｉの化合物の製造法ならびに下記に定義する式
ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ及びＸＩＩＩの中間体に
も関する。
【０００５】本明細書で用いられる“アシル”という用
語は式Ｒ3ＣＯ−の基を示し、ここでＲ3は低級アルキル
又はアリールであり、それは非置換であるか又は低級ア
ルキル、アリール、アルコキシ及びアシルオキシから成
る群より選ばれる１個又はそれ以上の置換基により置換
されていることができる。“低級アルキル”という用語
は炭素数が１−４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
及びブチルを示す。“アリール”という用語は芳香族炭
化水素から誘導された基を示す。上記の化合物はヒトの
ケラチノサイトの分化を刺激し、増殖を低下させる。従
ってそれらは乾癬、基底細胞癌、角化の異常及び角化症
などの高増殖性皮膚疾患の処置における薬剤として有用
である。それらは又、座瘡又は脂漏性湿疹などの脂腺疾
患の処置のための薬剤としても有用である。
【０００６】式Ｉの化合物においてＲ1がアシル、好ま
しくはＲ3ＣＯであり、Ｒ3が低級アルキル又はアリール
であり、Ｒ2が水素又はアセチルであることが好まし
い。本発明の式Ｉの好ましい化合物には（３β，５Ｚ，
７Ｅ）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１
９），１６−テトラエン−２３−イン−３，２５−ジオ
ール ジアセテート及び（３β，５Ｚ，７Ｅ）−９，１
０−セココレスタ−５，７，１０（１９），１６−テト
ラエン−２３−イン−３，２５−ジオール ３−（４−
フェニル）ベンゾエートが含まれる。
【０００７】式Ｉの化合物は下文に記載する反応式Ｉ−
ＩＶにて製造することができる。
【０００８】
【化７】
【０００９】式中、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は独立してＣ1−Ｃ
6アルキル又はフェニルである。
【００１０】反応式Ｉにおいて、既知化合物である式Ｉ
Ｉの化合物を、メチレンクロリドなどの非プロトン性有
機溶媒中、イミダゾールなどの塩基の存在下で例えばク
ロロジメチルテキシルシランなどのトリアルキルシリル
クロリドと反応させることにより式ＩＩＩの化合物に変
換する。式ＩＩＩの化合物はトルエンなどの非プロトン
性有機溶媒中でエチレントリフェニルホスホランと反応
させ、式ＩＶの対応する化合物を与える。
【００１１】
【化８】
【００１２】式中、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は独立してＣ1−Ｃ
6アルキル又はフェニルである。
【００１３】反応式ＩＩにおいて、既知化合物である３
−ヒドロキシ−３−メチルブチンを、例えばＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド及びイミダゾールの混合物中でｔｅ
ｒｔ．ブチルジメチルシリルクロリドと反応させること
により式Ｖの化合物に変換する。化合物Ｖは無水ＴＨＦ
中のＮ−ブチルリチウム及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ドとの反応により対応する化合物ＶＩに変換する。
【００１４】
【化９】
【００１５】式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7Ｒ8、Ｒ9は独立
してＣ1−Ｃ6アルキル又はフェニルであり、ＸはＣ
（Ｓ）Ｒ10であり、Ｒ10はイミダゾール−１−イル、−
ＮＨＰｈ、−ＯＰｈ、−Ｎ（ＣＨ3）2又は−ＳＣＨ3で
ある。
【００１６】反応式ＩＩＩにおいて、化合物ＩＶをヘキ
サンなどの非プロトン性有機溶媒中、ジメチルアルミニ
ウムクロリドなどのルイス酸の存在下で化合物ＶＩと反
応させることにより対応する化合物ＶＩＩに変換する。
化合物ＶＩＩはＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中、水素
化ナトリウムなどの塩基の存在下で例えば１，１’−チ
オカルボニルジイミダゾール、フェニル クロロチオノ
ホルメート、ジメチルチオカルバモイルクロリド、二硫
化炭素又は好ましくはフェニル イソチオシアナートと
反応させることにより化合物ＶＩＩＩに変換する。化合
物ＶＩＩＩはヘキサンなどの非プロトン性有機溶媒中、
２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）な
どのラジカル開始剤の存在下で例えばトリブチル錫ハイ
ドライドと反応させることにより対応する化合物ＩＸに
変換する。化合物ＩＸはＴＨＦ中でテトラブチルアンモ
ニウムフルオリドなどのフッ素化物塩と反応させ、化合
物Ｘを得る。
【００１７】
【化１０】
【００１８】式中、Ｒ1及びＲ2は独立して水素又はアシ
ルである。
【００１９】式Ｉの化合物は、式Ｘの化合物をアシル化
して式ＸＩの化合物を得、それをその後光分解及び熱的
異性化することにより得ることができる。この光分解
は、約２９０−３２０ｎｍ光を遮蔽するためのフィルタ
ーとして４−ジメチルアミノ安息香酸エチルなどの４−
ジアルキルアミノベンゾエートの存在下で中圧水銀ラン
プを用いて行うのが好ましい。別の場合式Ｉの化合物
は、化合物Ｘを上記の光分解及び熱的異性化して化合物
ＸＩＩを得、それをメチレンクロリドなどの非プロトン
性溶媒中、例えばトリエチルアミンなどの塩基の存在下
で例えば４−フェニルベンゾイルクロリド又は無水酢酸
を用いてアシル化することにより得ることができる。
【００２０】式Ｉの化合物は、乾癬、基底細胞癌、角化
の異常及び角化症などの高増殖性皮膚疾患の処置のため
に、そのような処置を必要とする温血動物に経口的に投
与することができる。さらに特定するとそれらは１日当
たり約０．１−１０００μｇ、好ましくは１日当たり約
７−７０μｇの範囲の投薬量でそのような処置のために
成人に経口的に投与することができる。それらは、ヒト
の座瘡の処置のために１日当たり約０．７−７００μ
ｇ、好ましくは１日当たり７−７０μｇの投薬量で経口
的に投与することができる。
【００２１】式Ｉの化合物は乾癬、基底細胞癌、角化の
異常及び角化症などの高増殖性皮膚疾患の処置のため
に、又は座瘡又は脂漏性湿疹などの脂腺疾患の処置のた
めに、そのような処置を必要とする温血動物に局所的に
投与することができる。さらに特定するとそれらは、１
日に局所用調剤１グラム当たり約１−約１０００μｇの
範囲の投薬量で、そのような処置のために局所的に投与
することができる。
【００２２】高増殖性皮膚疾患の処置のための薬剤とし
ての式Ｉの化合物の有用な活性は、以下のヒトケラチノ
サイト抗増殖検定（ａｎｔｉｐｒｏｋｉｆｅｒａｔｉｏ
ｎａｓｓｙ）により示すことができる：標準的方法を用
いて新生児包皮上皮ケラチノサイトから細胞培養を得
た。細胞を６−ウェルクラスタープレート上で２５．０
００細胞／ウェルにて平板培養した。２４時間後細胞
に、試験化合物又はビヒクルを含み、１．５ｍＭのＣａ
Ｃｌ2に補足したケラチノサイト成長培地を供給する。
エタノール中の試験化合物の溶液を調製した。化合物は
４種類の濃度で３重のウェルで調べた。標準のウェルは
ビヒクルのみを０．１％エタノールなどの最高濃度で補
足した。実験の最後に細胞を、ケラチノサイトの正しい
寸法に関して周期的にキャリブレーションした電子粒子
計数計（ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｃ
ｏｕｎｔｅｒ）で計数した。用いた希釈係数に従って細
胞数を算出し、結果を標準培養で得た細胞数からのパー
セント阻害として示す。（３β，５Ｚ，７Ｅ）−９，１
０−セココレスタ−５，７，１０（１９），１６−テト
ラエン−２３−イン−３，２５−ジオール ジアセテー
トに関するＥＤ50（細胞の５０％の増殖を阻害する有効
投薬量）は０．３μＭであった。
【００２３】１α，２５−ジヒドロキシコレカルシフェ
ロールは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＩｎｖｅｓｔｉｇａｔ
ｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ９２，（１９８９）
４７５に、雄のＳｙｒｉａｎハムスターの耳の脂腺の大
きさを減少させる薬剤として開示されている。座瘡又は
脂漏性湿疹などの脂腺疾患の処置のための薬剤としての
式Ｉの化合物の有用な活性は、化合物の経口投与後のハ
ムスターの耳の脂腺へのその効果を評価することにより
示すことができる。２００μｌの本発明の化合物をプロ
ピレングリコールに溶解し、雄のＳｙｒｉａｎハムスタ
ーに毎日（週に５日）投与した。４週間後に動物を犠牲
にし、耳を組織学的評価のために加工した。脂腺の面積
を、画像分析により組織学的に調製した耳の断面上で測
定した。この研究により得られたデータを下記表に示
す：
【００２４】
【表１】
【００２５】上記のデータは、本発明の化合物が座瘡又
は脂漏性湿疹などの脂腺疾患の処置における薬剤として
有用であることを示す。
【００２６】式Ｉの化合物を含む経口投薬形態は、製薬
学的に許容し得る担体材料と共にカプセル、錠剤などに
挿入することができる。そのような担体材料の例は、ト
ラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロコシ澱粉又は
ゼラチンなどのなどの結合剤、リン酸二カルシウムなど
の賦形剤、トウモロコシ澱粉、ポテト澱粉、アルギン酸
などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑
剤、スクロース、ラクトース又はサッカリンなどの甘味
料、ペパーミント、冬緑油又はさくらの油などの風味料
である。種々の他の材料が剤皮として、又は投薬単位の
物理的形態を他に修正するために存在することができ
る。例えば錠剤はシェラック、糖又は両方で被覆するこ
とができる。シロップ又はエリキサーは活性化合物、甘
味料としてのスクロース、防腐剤としてのメチル及びプ
ロピルパラベン、染料、及びさくら又はオレンジ風味と
しての風味料を含むことができる。
【００２７】式Ｉの化合物を含む局所的投薬形態には、
油脂性、吸収可能、水溶性及び乳液型の基剤、例えば石
油、ラノリン及びポリエチレングリコールを有する調剤
を含む軟膏及びクリームが含まれる。ローションは液体
調剤であり、簡単な溶液から微粉砕物質を含む水性又は
水性アルコール性調剤まで変化する。ローションは活性
成分を水、アルコール又はグリセリンからできているビ
ヒクルに挿入する懸濁剤又は分散剤、例えばエチルセル
ロース及びメチルセルロースなどのセルロース誘導体、
ゼラチン又はゴムを含むことができる。ゲルは担体ビヒ
クル中の活性成分の溶液又は懸濁液をゲル化することに
より得た半−固体調剤である。含水又は無水であること
ができるビヒクルは、例えばカルボキシポリメチレンを
用いてゲル化し、水酸化ナトリウム及びアミン、例えば
ポリエチレンココアミンなどのアルカリを用いて中和
し、適したゲル稠度とする。本明細書で用いられる“局
所的”という用語は、適した製薬学的担体に挿入され、
局所的作用を及ぼすために炎症の部位に適用される活性
成分の利用を示す。従って局所用組成物は、化合物を皮
膚と直接接触させることにより外部から適用する製薬学
的形態を含む。局所的投薬形態にはゲル、クリーム、ロ
ーション、軟膏、粉末、エアロゾル及び式Ｉの化合物を
既知の製薬学的局所用担体材料と混合することにより得
た皮膚に投薬するための他の従来の形態が含まれる。皮
膚への適用の他に本発明の局所用組成物は、粘膜が局所
的投薬を受けることができる場合にそのような膜の炎症
の処置においても用いることができる。例えば局所用組
成物を口又は大腸下部（ｌｏｗｅｒ ｃｏｌｏｎ）の粘
性裏層（ｍｕｃｏｕｓ ｌｉｎｉｎｇ）に適用すること
ができる。
【００２８】以下の実施例は本発明をさらに例示するも
のである。
【００２９】
【実施例】実施例１ ５００ｍｌのジクロロメタン中の１４９．９ｇの（３
β）−３−ヒドロキシアンドロスタ−５，７−ジエン−
１７−オン及び５６．９ｇのイミダゾールの混合物を３
℃に冷却した後、温度を６℃以下に保ちながら１４４ｍ
ｌのジメチルテキシルシリルクロリドを滴下した。室温
で終夜撹拌した後、混合物を水で洗浄し、水層をジクロ
ロメタンで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ3飽和水溶液
で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた固体を１４ｍｌ
のトリエチルアミンを含む７００ｍｌのメタノールに懸
濁し、懸濁液を２０分間還流した。冷却後、沈澱を濾過
し、メタノール／Ｈ2Ｏ（９：１）で洗浄し、乾燥し、
１８５．１ｇの（３β）−３−［［（１，１，２−トリ
メチルプロピル）ジメチルシリル］オキシ］アンドロス
タ−５，７−ジエン−１７−オン、融点１１９−１２５
℃を得た。
【００３０】実施例２ ２４０．２ｇの（エチル）トリフェニルホスホニウムブ
ロミド、７２．５ｇのカリウムｔ−ブトキシド、及び１
ｌのトルエンの混合物を１時間撹拌した。温度は２５℃
以下に保った。終夜撹拌した後、２４．５ｍｌの酢酸で
反応をクエンチした。撹拌後、固体を濾過により除去
し、トルエンで洗浄した。濾液及び洗浄液を濃縮し、２
００ｍｌのメタノールを加え、混合物を再度濃縮した。
残留物を６５０ｍｌのメタノール、６５ｍｌの水及び６
５０ｍｌのヘキサンの混合物に溶解した。メタノール／
水の層を３２５ｍｌのヘキサンで抽出した。合わせたヘ
キサン層を濃縮した。その後２００ｍｌのメタノールを
加え、混合物を再度濃縮した。得られた固体を８ｍｌの
トリエチルアミンを含む８００ｍｌのメタノールに懸濁
し、懸濁液を還流した。終夜冷却した後、沈澱を濾過
し、メタノールで洗浄し、乾燥して１７８．１ｇの（３
β，１７Ｚ）−（１，１，２−トリメチルプロピル）
（プレグナ−５，７，１７（２０）−トリエン−３−イ
ルオキシ）ジメチルシラン、融点９４−９７℃、［α］
D−６２．８o（ｃ０．９４、エタノール）を得た。
【００３１】実施例３ ａ）−７０℃の２００ｍｌのＴＨＦ中の５０．０ｇの
（１，１−ジメチルエチル）［（１，１−ジメチル−２
−プロピル）オキシ］ジメチルシランの溶液に、−５５
℃以下の温度を保ちながらヘキサン中２．５Ｍのブチル
リチウムを１１２ｍｌ滴下した。混合物を撹拌し、その
後５０ｍｌのＤＭＦを滴下した。その後３２ｍｌの酢酸
を加えることにより反応をクエンチした。混合物を−２
０℃に温めた後、２００ｍｌのヘキサン及び２００ｍｌ
の水を加えた。水層をヘキサンで抽出した。合わせた有
機層をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液、及びその後ブラインで洗
浄した。乾燥後、溶液を濃縮乾固した。残留物を蒸留し
て４８．８ｇの４−［［（１，１−ジメチルエチル）−
ジメチルシリル］オキシ］−４−メチル−２−ペンチナ
ール：沸点５０℃（０．５ｍｍＨｇ）を得た。
【００３２】ｂ）５７．６５ｇの（（３β，１７Ｚ）−
（１，１，２−トリメチルプロピル）（プレグナ−５，
７，１７（２０）−トリエン−３−イルオキシ）ジメチ
ルシラン、３４．１１ｇの実施例３ａ）の生成物、及び
８００ｍｌのヘキサンの混合物を約−４０℃に冷却し
た。その後ヘキサン中の１Ｍのジメチルアルミニウムク
ロリドを１８５ｍｌ滴下した。−４０℃で撹拌した後、
２塩基性リン酸ナトリウムの５％水溶液（ｗ／ｖ）を４
００ｍｌ滴下し、混合物を５℃に温めた。その後０−５
℃にて３００ｍｌの３Ｎ ＨＣｌ、その後４０ｇのキー
ゼルグールを滴下した。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄
した。水層をヘキサンで抽出した。合わせたヘキサン溶
液を水、ＮａＨＣＯ3の１０％水溶液、及びブラインで
続けて洗浄した。ヘキサン層を乾燥し、濃縮して９０ｇ
の粗（３β）−２５−［［（１，１−ジメチルエチル）
ジメチルシリル］オキシ］−３−［［ジメチル（１，
１，２−トリメチルプロピル）シリル］オキシ］コレス
タ−５，７，１６−トリエン−２３−イン−２２−オー
ル（Ｃ−２２におけるエピマーの５：１混合物）を得、
それを次の段階に用いた。
【００３３】実施例４ 水素化ナトリウム（６０％分散液、６．５５ｇ）を２０
０ｍｌのＴＨＦ中に懸濁し、その後５℃にて４４６ｍｇ
のイミダゾールを加えた。この懸濁液に７００ｍｌのＴ
ＨＦ中の９３ｇの粗（３β）−２５−［［（１，１−ジ
メチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−３−［［ジ
メチル（１，１，２−トリメチルプロピル）シリル］オ
キシ］コレスタ−５，７，１６−トリエン−２３−イン
−２２−オールの溶液を８−１０℃にて滴下した。得ら
れた懸濁液を撹拌し、その後ＴＨＦ中の１７．３ｍｌの
フェニルイソチオシアナートの溶液を加え、混合物を１
０℃で撹拌した。５００ｍｌのＮａＨＣＯ3１０％水溶
液、及びその後７０ｇのキーゼルグールを滴下すること
により反応をクエンチした。撹拌後、固体を濾過し、酢
酸エチルで洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した。合
わせた有機層をＮａＨＣＯ3の１０％水溶液、及びブラ
インで続けて洗浄し、乾燥し、濃縮乾固した。１３２ｇ
の残留物をヘキサン中３％の酢酸エチルに溶解し、それ
をシリカゲルを通して濾過することによりいくらかの不
純物を除去した。シリカゲルをヘキサン中３％の酢酸エ
チルで洗浄した。溶出液を集め、濃縮乾固し、１１７ｇ
の粗フェニルカルバモチオ酸 Ｏ−［（３β）−２５
［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキ
シ］−３−［［ジメチル（１，１，２−トリメチルプロ
ピル）シリル］オキシ］コレスタ−５，７，１６−トリ
エン−２３−イン−２２−イル］エステルを得、それを
次の段階で用いた。
【００３４】実施例５ ５０ｍｌのヘキサン中の７０．５ｍｌのトリブチル錫ハ
イドライド及び１．０８ｇの２，２’−アゾビス（２−
メチルプロピオニトリル）（ＡＩＢＮ）の混合物に８０
℃にて１．５ｌのヘキサン中の１１７ｇの実施例４の生
成物の溶液を加えた。還流後、３５ｍｌのトリブチル錫
ハイドライド及びＡＩＢＮ（１．０７ｇ）を加えた。還
流後、混合物を室温に冷却し、撹拌した。沈澱を濾過
し、濾液を濃縮した。残留物をヘキサンに溶解し、シリ
カゲルを通して濾過した。カラムをヘキサン、及びその
後ヘキサン中の２０％のトルエンで溶離した。生成物を
含む留分を合わせ、濃縮して１１４ｇの粗［［（３β）
−２５−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリ
ル］オキシ］コレスタ−５，７，１６−トリエン−２３
−イン−３−イル］オキシ］ジメチル−（１，１，２−
トリメチルプロピル）シランを得、それを次の段階で用
いた。クロマトグラフィー精製及びその後酢酸エチル／
メタノール（１：１）から結晶化することにより分析用
試料、融点６２−６６℃を得た。
【００３５】実施例６ ５００ｍｌのＴＨＦ中の１１４ｇの実施例５の生成物の
溶液に、５００ｍｌのＴＨＦと共に２００ｇのテトラブ
チルアンモニウムフルオリドを加えた。撹拌後、混合物
を５００ｍｌの酢酸エチル及び５００ｍｌのアンモニウ
ムクロリド１０％水溶液で希釈した。水層を酢酸エチル
で抽出した。有機層をアンモニウムクロリド１０％水溶
液、水、及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、濃
縮した。得られた懸濁液を撹拌し、その後冷凍庫中に終
夜保存した。固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥
した。生成物をメタノール中に懸濁し、混合物を還流し
た。その後水を滴下した。懸濁液を６０℃にて撹拌し、
冷蔵庫に終夜保存した。沈澱を濾過し、メタノールの５
０％水溶液で洗浄し、４５℃で乾燥し、２５．４ｇの
（３β）−コレスタ−５，７，１６−トリエン−２３−
イン−３，２５−ジオール、融点１８５−１９２℃を得
た。
【００３６】実施例７ ４５０ｍｌのジクロロメタン中の７５．３ｇの（３β）
−コレスタ−５，７，１６−トリエン−２３−イン−
３，２５−ジオールの冷懸濁液に、１０７ｍｌの無水酢
酸及び１６０ｍｌのトリエチルアミンを加えた。懸濁液
を２℃に冷却した後、４．６ｇの４−シメチルアミノピ
リジンを加えた。冷却浴を除去し、混合物を室温で終夜
撹拌した。再度氷−水浴で冷却した後、３０．７ｍｌの
メタノールを加え、混合物を室温で撹拌した。混合物を
水で洗浄し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせ
た有機層を１Ｎ ＮａＣｌで洗浄し、水層をジクロロメ
タンで抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ3飽和水
溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固した。残留物を９５％
のメタノールに溶解した。種結晶を加えた後、懸濁液を
冷蔵庫に保存した。沈澱を濾過し、９０％メタノールで
洗浄した。乾燥後、８２．０５ｇの（３β）−コレスタ
−５，７，１６−トリエン−２３−イン−３，２５−ジ
オール ジアセテート、融点９８−１０１℃を得た。
【００３７】実施例８ １．７ｌのｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテル中の１
６．４ｇの（３β）−コレスタ−５，７，１６−トリエ
ン−２３−イン−３，２５−ジオール ジアセテート及
び１．６４ｇの４−ジメチルアミノ安息香酸エチルの溶
液を−２０℃にて、４５０Ｗの中圧水銀ランプを用い、
石英浸漬ウェル（ｑｕａｒｔｚ ｉｍｍｅｒｓｉｏｎ
ｗｅｌｌ）を通して光照射した。光分解の間、アーク囲
いは常に窒素の緩流でパージした。０から−２０℃にて
８時間光照射した後、アーク囲い中にウランフィルター
を挿入し、その後６６ｍｇの９−アセチルアントラセン
を溶液に加えた。０から−２０℃にてフィルターを通し
て１時間４５分間光照射した後、溶液を終夜室温に温
め、その後３Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層をＮａＨＣ
Ｏ3飽和水溶液で洗浄し、乾燥した。溶液を濃縮乾固し
た。残留油をシリカゲル上のクロマトグラフィーにてヘ
キサン中７％の酢酸エチルを３ｌ用いて溶離して精製し
た。所望の留分を合わせ、濃縮して１３ｇの透明な油を
得た。そのような実験を合計５回行い、８４ｇの（３
β）−コレスタ−５，７，１６−トリエン−２３−イン
−３，２５−ジオール ジアセテートから６５ｇの粗光
反応生成物を得た。酢酸エチル中の粗光反応生成物の溶
液を４時間還流し、その後室温に冷却した。溶液を濃縮
した。残留半固体をメタノールに溶解した。溶液を室温
に冷却し、その後冷蔵庫内に終夜保存した。結晶物質を
濾過し、９５％メタノールで洗浄した。結晶性固体を乾
燥し、３３．０ｇの（３β，５Ｚ，７Ｅ）−９，１０−
セココレスタ−５，７，１０（１９），１６−テトラエ
ン−２３−イン−３，２５−ジオール ジアセテート、
融点９４−９５℃を得た。
【００３８】実施例９ １８．０ｇの（３β）−コレスタ−５，７，１６−トリ
エン−２３−イン−３，２５−ジオール、３．６ｇのジ
メチルアミノ安息香酸エチル及び１．７ｌのエタノール
の溶液を−２０℃にて、４５０Ｗの中圧水銀ランプを用
い、石英浸漬ウェルを通して７時間光照射した。アーク
囲い中にウランフィルターを挿入し、その後１８０ｍｇ
の９−アセチルアントラセンを溶液に加えた。０から−
２０℃にてフィルターを通して２時間光照射した後、溶
液を終夜室温に温めた。溶媒を減圧下で除去した。残留
エタノールをトルエンとの共蒸発により除去した。その
後残留物をトルエン中に懸濁した。ヘキサンで希釈した
後、懸濁液を冷蔵庫内に保存した。沈澱を濾過し、トル
エン／ヘキサン（１：１）及びその後トルエンで洗浄し
た。合わせた濾液及び洗浄液を濃縮した。得られた溶液
を９０−１００℃で撹拌し、その後室温に冷却した。溶
液を濃縮乾固し、シリカゲル上のクロマトグラフィーに
てＣＨ2Ｃｌ2中５−１０％のＣＨ3ＣＮを用いて溶離し
て精製し、８．３５ｇの（３β，５Ｚ，７Ｅ）−９，１
０−セココレスタ−５，７，１０（１９），１６−テト
ラエン−２３−イン−３，２５−ジオールを得、それを
さらに精製することなく次の段階で用いた。
【００３９】実施例１０ ジクロロメタン中の８．３５ｇの（３β，５Ｚ，７Ｅ）
−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９），１
６−テトラエン−２３−イン−３，２５−ジオール、５
１３ｍｇの４−ジメチルアミノピリジン及び５．３ｍｌ
のトリエチルアミンの氷冷溶液に５．９９ｇの（４−フ
ェニル）ベンゾイルクロリドを加えた。室温で撹拌した
後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。
水層をジクロロメタンで抽出した。合わせたジクロロメ
タン溶液をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄した。各水層
をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥
し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーにより精製した。生成物をメタノールに溶解し、溶
液を撹拌しながら室温に冷却した。その後懸濁液を冷蔵
庫内に保った。沈澱を濾過し、９５％メタノールで洗浄
した。固体を乾燥し、５．７３ｇの（３β，５Ｚ，７
Ｅ）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１
９），１６−テトラエン−２３−イン−３，２５−ジオ
ール ３−（４−フェニル）ベンゾエート、融点１０５
−１１０℃を得た。
【００４０】実施例１１ 氷浴中で冷却した２５ｇの３−ヒドロキシ−３−メチル
ブチン、５０ｍｌの無水ＤＭＦ及び４４．５ｇのイミダ
ゾールの撹拌混合物に５０ｇのｔｅｒｔ．ブチルジメチ
ルシリルクロリドを加えた。氷浴中の撹拌を続け、その
後室温で終夜撹拌した。２５０ｍｇのジメチルアミノピ
リジンを加えた後、反応混合物を７０℃にて加熱し、そ
の後冷水中に注いだ。その後それをエーテルで抽出し
た。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発乾固
した。生成物を蒸留により精製し、３−（ｔｅｒｔ．ブ
チルジメチルシリル）オキシ−３−メチルブチンを得
た。アルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した２５ｍｌの
ＴＨＦ中の１０ｇの３−（ｔｅｒｔ．ブチルジメチルシ
リル）オキシ−３−メチルブチンの溶液にヘキサン中の
１．６ＭのＮ−ブチルリチウムの溶液を４０ｍｌ滴下
し、その後３１ｍｌのＤＭＦを滴下した。反応混合物を
−７８℃で撹拌し、その後氷を加えることによりクエン
チし、ブライン中に注いだ。その後それをペンタンで抽
出した。ペンタン抽出物をアンモニウムクロリド飽和溶
液、水及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。
生成物を蒸留により精製し、８．８８ｇの４−（ｔｅｒ
ｔ．ブチルジメチルシリル）オキシ−４−メチルペンチ
ナールを得た。
【００４１】以下のガレヌス調剤は、それ自体既知の方
法で調製した。
【００４２】実施例Ａ 湿式造粒調剤：成分 ｍｇ／錠剤 （３β，５Ｚ，７Ｅ）−９，１０，セココ レスタ−５，７，１０（１９），１６−テ トラエン−２３−イン−３，２５−ジオー ル［ジアセテート又は３−（４−フェニル） ベンゾエート］ 0.1 0.5 5.0 5.0 無水ラクトース 106.9 106.5 102.0 118.0 微結晶セルロース 15.0 15.0 15.0 25.0 修飾澱粉 7.0 7.0 7.0 10.0 ステアリン酸マグネシウム 1.0 1.0 1.0 2.0 130.0 130.0 130.0 160.0実施例Ｂ カプセル調剤：成分 ｍｇ／錠剤 （３β，５Ｚ，７Ｅ）−９，１０，セココ レスタ−５，７，１０（１９），１６−テ トラエン−２３−イン−３，２５−ジオー ル［ジアセテート又は３−（４−フェニル） ベンゾエート］ 0.1 0.5 5.0 25.0 含水ラクトース 168.9 168.5 159.0 123.0 トウモロコシ澱粉 20.0 20.0 25.0 35.0 タルク 10.0 10.0 10.0 15.0 ステアリン酸マグネシウム 1.0 1.0 1.0 2.0 200.0 200.0 200.0 200.0実施例Ｃ 錠剤調剤（湿式造粒）：成分 ｍｇ／錠剤 （３β，５Ｚ，７Ｅ）−９，１０，セココ レスタ−５，７，１０（１９），１６−テ トラエン−２３−イン−３，２５−ジオー ル［ジアセテート又は３−（４−フェニル） ベンゾエート］ ２５ １００ ５００ 無水ラクトース １０５ ３０ １５０ 予備ゼラチン化澱粉 ６ ６ ３０ 微結晶セルロース ３０ ３０ １５０ ステアリン酸マグネシウム １ １ ５ １６７ １６７ ８３５ 実施例Ｄ カプセル調剤：成分 ｍｇ／錠剤 （３β，５Ｚ，７Ｅ）−９，１０，セココ トラエン−２３−イン−３，２５−ジオー ル［ジアセテート又は３−（４−フェニル） ベンゾエート］ ２５ １００ ５００ 予備ゼラチン化澱粉 ８３ ８ ４０ 修飾澱粉 ４ ４ ２０ タルク ４ ４ ２０ ステアリン酸マグネシウム １ １ ５ １１７ １１７ ５８５ 本発明の主な特徴及び態様は以下のとおりである。
【００４３】１． 式
【００４４】
【化１１】
【００４５】［式中、Ｒ1及びＲ2は水素又はアシルであ
り、但しＲ1又はＲ2の一方のみが水素である］の化合
物。
【００４６】２． Ｒ1がＲ3ＣＯであり、Ｒ3が低級ア
ルキル又はアリールであり、Ｒ2が水素又はアセチルで
ある上記１に記載の化合物。
【００４７】３． （３β，５Ｚ，７Ｅ）−９，１０−
セココレスタ−５，７，１０（１９），１６−テトラエ
ン−２３−イン−３，２５−ジオール ジアセテート及
び（３β，５Ｚ，７Ｅ）−９，１０−セココレスタ−
５，７，１０（１９），１６−テトラエン−２３−イン
−３，２５−ジオール ３−（４−フェニル）ベンゾエ
ートから成る群より選ばれる上記１に記載の化合物。
【００４８】４． 式
【００４９】
【化１２】
【００５０】［式中、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は独立してＣ1−
Ｃ6アルキル又はフェニルであり、特にＲ4及びＲ5はメ
チルであり、Ｒ6はテキシルである］又は式
【００５１】
【化１３】
【００５２】［式中、Ｒ4ないしＲ9は独立してＣ1−Ｃ6
アルキル又はフェニルであり、特にＲ4、Ｒ5、Ｒ7及び
Ｒ8はメチルであり、Ｒ6はテキシルであり、Ｒ9はｔｅ
ｒｔ−ブチルである］又は式
【００５３】
【化１４】
【００５４】［式中Ｒ4ないしＲ9は独立してＣ1−Ｃ6ア
ルキル又はフェニルであり、Ｘは−Ｃ（Ｓ）Ｒ10であ
り、ここでＲ10はイミダゾール−１−イル、−ＮＨＰ
ｈ、−ＯＰｈ、−Ｎ（ＣＨ3）2又は−ＳＣＨ3であり、
特にＲ4、Ｒ5、Ｒ7及びＲ8はメチルであり、Ｒ6はテキ
シルであり、Ｒ9はｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ10は−
ＮＨＰｈであり、Ｐｈはフェニルである］又は式
【００５５】
【化１５】
【００５６】［式中、Ｒ11及びＲ12は独立して−Ｓｉ
（Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6）、水素又はアシルであり、Ｒ4、Ｒ5
及びＲ6は独立してＣ1−Ｃ6アルキル又はフェニルであ
り、特にＲ11はジメチルテキシルシリルであり、Ｒ12は
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであるか、又はＲ11及
びＲ12は水素であるか、あるいはＲ11及びＲ12はアセチ
ルである］あるいは式
【００５７】
【化１６】
【００５８】［式中、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は独立してＣ1−
Ｃ6アルキル又はフェニルである］の化合物。
【００５９】５． 治療的活性薬として、特に乾癬など
の皮膚の高増殖性疾患（ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａ
ｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の処置、及び座瘡及び脂
漏性湿疹などの脂腺疾患の処置に用いるための上記１、
２又は３に記載の化合物。
【００６０】６． 式
【００６１】
【化１７】
【００６２】［式中、Ｒ1及びＲ2は水素又はアシルであ
る］の化合物を製造するにあたり、式
【００６３】
【化１８】
【００６４】［式中、Ｒ1及びＲ2は上記と同義である］
の化合物を、好ましくは約２９０−３２０ｎｍの光を遮
蔽するためのフィルターとして４−ジアルキルアミノベ
ンゾエート、特に４−ジメチルアミノ安息香酸エチルを
用い、中圧水銀ランプで光照射することにより光分解す
ることを特徴とする前記式Ｉの化合物の製造方法。
【００６５】７． 式
【００６６】
【化１９】
【００６７】［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9
は独立してＣ1−Ｃ6アルキル又はフェニルである］の化
合物を製造するにあたり、式
【００６８】
【化２０】
【００６９】［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は上記と同義であ
る］の化合物を式
【００７０】
【化２１】
【００７１】［式中、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は上記と同義で
ある］の化合物と反応させることを特徴とする前記式Ｖ
ＩＩの化合物の製造方法。
【００７２】８． 式
【００７３】
【化２２】
【００７４】［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9
は独立してＣ1−Ｃ6アルキル又はフェニルである］の化
合物を製造するにあたり、式
【００７５】
【化２３】
【００７６】［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9
は上記と同義である］の化合物を式
【００７７】
【化２４】
【００７８】［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9
は上記と同義であり、Ｘは−Ｃ（Ｓ）Ｒ10であり、Ｒ10
はイミダゾール−１−イル、−ＮＨＰｈ、−ＯＰｈ、−
Ｎ（ＣＨ3）2又は−ＳＣＨ3であり、ｐＨはフェニルで
ある］の化合物に変換し、そして式ＶＩＩＩの化合物を
式ＩＸの化合物に変換することを特徴とする方法。
【００７９】９． 上記１に記載の式Ｉの化合物の有効
量及び製薬学的に許容し得る担体を含む、特に乾癬など
の皮膚の高増殖性疾患の処置、及び座瘡及び脂漏性湿疹
などの脂腺疾患の処置のための製薬学的組成物。
【００８０】１０． 特に乾癬などの皮膚の高増殖性疾
患の処置、及び座瘡及び脂漏性湿疹などの脂腺疾患の処
置のための薬剤の製造における上記１、２又は３に記載
の化合物の使用。
フロントページの続き (72)発明者 ジヨン・アーサー・マクレイン アメリカ合衆国コネチカツト州06516ニユ ーヘブン・ハワードストリート24 (72)発明者 マサミ・オカベ アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07110 ナトレイ・コロニアルテラス39 (72)発明者 ミケランジエロ・スカロネ スイス・シーエイチ−4127ビルスフエルデ ン・バスラーストラツセ14 (72)発明者 ミラン・ラドジエ・ウスココビク アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07043 アツパーモントクレア・ハイランドアベニ ユー253

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は独立してＣ1−Ｃ6アルキル
    又はフェニルであり、特にＲ4及びＲ5はメチルであり、
    Ｒ6はテキシルである］の化合物。
  2. 【請求項２】 式 【化２】 ［式中、Ｒ4ないしＲ9は独立してＣ1−Ｃ6アルキル又は
    フェニルであり、特にＲ4、Ｒ5、Ｒ7及びＲ8はメチルで
    あり、Ｒ6はテキシルであり、Ｒ9はｔｅｒｔ−ブチルで
    ある］の化合物。
  3. 【請求項３】 式 【化３】 ［式中Ｒ4ないしＲ9は独立してＣ1−Ｃ6アルキル又はフ
    ェニルであり、Ｘは−Ｃ（Ｓ）Ｒ10であり、ここでＲ10
    はイミダゾール−１−イル、−ＮＨＰｈ、−ＯＰｈ、−
    Ｎ（ＣＨ3）2又は−ＳＣＨ3であり、特にＲ4、Ｒ5、Ｒ7
    及びＲ8はメチルであり、Ｒ6はテキシルであり、Ｒ9は
    ｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ10は−ＮＨＰｈであり、Ｐ
    ｈはフェニルである］の化合物。
  4. 【請求項４】 【化４】 ［式中、Ｒ11及びＲ12は独立して−Ｓｉ（Ｒ4，Ｒ5，Ｒ
    6）、水素又はアシルであり、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は独立し
    てＣ1−Ｃ6アルキル又はフェニルであり、特にＲ11はジ
    メチルテキシルシリルであり、Ｒ12はｔｅｒｔ−ブチル
    ジメチルシリルであるか、又はＲ11及びＲ12は水素であ
    るか、あるいはＲ11及びＲ12はアセチルである］の化合
    物。
  5. 【請求項５】 【化５】 ［式中、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は独立してＣ1−Ｃ6アルキル
    又はフェニルである］の化合物。
JP7273686A 1992-11-20 1995-09-28 ビタミンｄ３同族体合成中間体 Pending JPH08109191A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US97913392A 1992-11-20 1992-11-20
US979133 1992-11-20

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP5311371A Division JP2502931B2 (ja) 1992-11-20 1993-11-17 ビタミンｄ３同族体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH08109191A true JPH08109191A (ja) 1996-04-30

Family

ID=25526724

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP5311371A Expired - Lifetime JP2502931B2 (ja) 1992-11-20 1993-11-17 ビタミンｄ３同族体
JP7273686A Pending JPH08109191A (ja) 1992-11-20 1995-09-28 ビタミンｄ３同族体合成中間体

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP5311371A Expired - Lifetime JP2502931B2 (ja) 1992-11-20 1993-11-17 ビタミンｄ３同族体

Country Status (25)

Country Link
US (3) US5342833A (ja)
EP (1) EP0599114B1 (ja)
JP (2) JP2502931B2 (ja)
KR (1) KR940011443A (ja)
CN (1) CN1051762C (ja)
AT (1) ATE147728T1 (ja)
AU (1) AU669222B2 (ja)
BR (1) BR9304780A (ja)
CA (1) CA2108848A1 (ja)
CZ (1) CZ284415B6 (ja)
DE (1) DE69307478T2 (ja)
DK (1) DK0599114T3 (ja)
ES (1) ES2097423T3 (ja)
FI (1) FI935092A (ja)
GR (1) GR3022691T3 (ja)
HU (1) HU213609B (ja)
IL (1) IL107614A (ja)
NO (1) NO304022B1 (ja)
NZ (1) NZ250194A (ja)
PH (1) PH30991A (ja)
PL (1) PL176017B1 (ja)
RU (1) RU2126385C1 (ja)
TW (1) TW267161B (ja)
UY (1) UY23678A1 (ja)
ZA (1) ZA938478B (ja)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA95906B (en) * 1994-02-07 1996-08-06 Res Developments Foundation Non-viral vector
EP0897300A4 (en) * 1995-10-10 2000-07-05 Marilyn Strube TREATMENT OF PRURITUS WITH VITAMIN D AND ITS ANALOGS
TW403735B (en) * 1995-11-22 2000-09-01 Hoffmann La Roche 25-hydroxy-16-ene-26, 27-bishomo-cholecalciferol
US5691328A (en) * 1996-02-02 1997-11-25 Clarion Pharmaceuticals Inc. Phosphoethanolamine conjugates of vitamin D compounds
US5939408A (en) 1996-05-23 1999-08-17 Hoffman-La Roche Inc. Vitamin D3 analogs
NO971934L (no) * 1996-05-23 1997-11-24 Hoffmann La Roche Flourinerte vitamin D3 -analoger
ES2196476T3 (es) * 1997-05-02 2003-12-16 Duphar Int Res Un metodo de preparar compuestos de 16-deshidro-vitamina d.
US8404667B2 (en) * 2006-12-29 2013-03-26 Wisconsin Alumni Research Foundation Compounds, compositions, kits and methods of use to orally and topically treat acne and other skin conditions by 19-Nor vitamin D analog
US20080293647A1 (en) 2004-11-12 2008-11-27 Luciano Adorini Combined Use Of Vitamin D Derivatives And Anti-Proliferative Agents For Treating Bladder Cancer
JP2017505778A (ja) 2014-01-29 2017-02-23 ヒューメディックス カンパニー，リミテッド ペグ化７−デヒドロコレステロール誘導体
KR101702076B1 (ko) 2015-02-25 2017-02-02 주식회사 휴메딕스 지방산 컨쥬게이션된 7-데하이드로콜레스테롤 유도체

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3970676A (en) * 1974-10-29 1976-07-20 The Upjohn Company Novel process and intermediate compounds used is preparation of -Δ5,7- steroid dienes
US4116985A (en) * 1976-07-26 1978-09-26 The Upjohn Company Novel method for preparing cholesta-5,7-diene 3β,25-diol and derivatives thereof
US4360471A (en) * 1981-12-11 1982-11-23 Wisconsin Alumni Research Foundation 23-Dehydro-25-hydroxyvitamin D3
US4456553A (en) * 1982-05-07 1984-06-26 Teijin Limited Vitamin D3 derivatives, process for preparation thereof, and antigens comprising said derivatives to be used for preparation of antibodies for immunochemical assay and antibodies prepared therefrom
US4448721A (en) * 1982-09-20 1984-05-15 Wisconsin Alumni Research Foundation Hydroxyvitamin D2 compounds and process for preparing same
JPS63264452A (ja) * 1986-10-20 1988-11-01 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd フッ素化ビタミンｄ↓３誘導体
WO1988007545A1 (en) * 1987-03-30 1988-10-06 Kuraray Co., Ltd. Pregnane derivatives and process for their preparation
US4804502A (en) * 1988-01-20 1989-02-14 Hoffmann-La Roche Inc. Vitamin D compounds
US5087619A (en) * 1988-01-20 1992-02-11 Hoffman-La Roche Inc. Vitamin D3 analogs
ZA8923B (en) * 1988-01-20 1989-09-27 Hoffmann La Roche 16-dehydro-vitamin d3-derivatives
US5145846A (en) * 1988-01-20 1992-09-08 Hoffmann-La Roche Inc. Vitamin D3 analogs
US5218109A (en) * 1988-07-05 1993-06-08 Kuraray Co., Ltd. Steroid compounds
CA1333616C (en) * 1989-03-09 1994-12-20 Hector F. Deluca 19-nor-vitamin d compounds
NZ232734A (en) * 1989-03-09 1991-11-26 Wisconsin Alumni Res Found 19-nor vitamin d derivatives and pharmaceutical compositions
US4973584A (en) * 1989-03-09 1990-11-27 Deluca Hector F Novel 1α-hydroxyvitamin D2 epimer and derivatives
ATE99942T1 (de) * 1989-05-18 1994-01-15 Hoffmann La Roche Dehydrocholecalciferolderivate.
JPH04505332A (ja) * 1989-09-11 1992-09-17 ウイスコンシン　アラムナイ　リサーチ　フオンデーシヨン エイズウイルスの複製を抑制するビタミンｄ化合物の新規な用途
PT96679B (pt) * 1990-02-06 1998-07-31 Schering Ag Processo para a preparacao de derivados de vitamina d homologos de cadeias laterais e de composicoes farmaceuticas que os contem
DE4101953A1 (de) * 1991-01-19 1992-07-23 Schering Ag 23-oxa-derivate in der vitamin-d-reihe, verfahren zu ihrer herstellung diese derivate enthaltende pharmazeutische praeparate sowie deren verwendung als arzneimittel
DE4105503A1 (de) * 1991-02-19 1992-08-20 Jenapharm Gmbh Ausgangsverbindungen zur herstellung von calcitriol sowie dessen abkoemmlingen, verfahren zur herstellung dieser ausgangsverbindungen sowie zwischenprodukte fuer dieses verfahren
US5206230A (en) * 1991-06-05 1993-04-27 Daikin Industries, Ltd. Fluorine-containing vitamin D3 analogues and pharmaceutical composition containing the same
DK0521550T3 (da) * 1991-07-05 1996-11-04 Duphar Int Res Vitamin D forbindelse, fremgangsmåde til fremstilling af denne forbindelse og mellemprodukt derfor

Also Published As

Publication number Publication date
DE69307478D1 (de) 1997-02-27
PH30991A (en) 1997-12-23
JPH06199777A (ja) 1994-07-19
IL107614A0 (en) 1994-02-27
EP0599114A1 (en) 1994-06-01
FI935092A0 (fi) 1993-11-17
PL301103A1 (en) 1994-05-30
CN1051762C (zh) 2000-04-26
CA2108848A1 (en) 1994-05-21
BR9304780A (pt) 1994-07-05
HU213609B (en) 1997-08-28
FI935092A (fi) 1994-05-21
TW267161B (ja) 1996-01-01
NZ250194A (en) 1996-01-26
AU669222B2 (en) 1996-05-30
UY23678A1 (es) 1994-05-20
JP2502931B2 (ja) 1996-05-29
US5342833A (en) 1994-08-30
NO304022B1 (no) 1998-10-12
NO934197D0 (no) 1993-11-19
HU9303227D0 (en) 1994-03-28
IL107614A (en) 1999-09-22
RU2126385C1 (ru) 1999-02-20
CZ284415B6 (cs) 1998-11-11
NO934197L (no) 1994-05-24
CN1090573A (zh) 1994-08-10
ZA938478B (en) 1994-05-20
PL176017B1 (pl) 1999-03-31
US5747478A (en) 1998-05-05
GR3022691T3 (en) 1997-05-31
DE69307478T2 (de) 1997-05-28
HUT66022A (en) 1994-08-29
US5393900A (en) 1995-02-28
CZ248993A3 (en) 1994-06-15
DK0599114T3 (da) 1997-04-14
ATE147728T1 (de) 1997-02-15
KR940011443A (ko) 1994-06-21
ES2097423T3 (es) 1997-04-01
EP0599114B1 (en) 1997-01-15
AU5069793A (en) 1994-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0654467B1 (en) Vitamin D3 analogs
KR100285146B1 (ko) 비타민 d 동족체 및 이의 제조방법
KR0163194B1 (ko) 비타민d 유사체
JP3553591B2 (ja) 新規ビタミンｄ類似体
KR100301214B1 (ko) 신규한비타민d동족체및이의제조방법
JP2502931B2 (ja) ビタミンｄ３同族体
US5843927A (en) 18,19-dinor-vitamin D compounds
US5750517A (en) Method of treating sebaceous gland diseases with vitamin D3 fluorinated analogs
RU2165923C2 (ru) Аналоги витамина d, способ их получения, фармацевтическая композиция
JPH09511224A (ja) ビタミンｄアミンおよびアミド誘導体
AU2008345086B2 (en) 2-methylene-20-methyl-19,24,25,26,27-pentanor-vitamin D analogs
US6043385A (en) Vitamin D derivatives
JP3276375B2 (ja) シクロヘキサンジオール誘導体
US5721224A (en) Method of treating metabolic bone diseases with 18-nor-vitamin D compounds
US4929609A (en) 25, 28-dihydroxyergocalciferol and 1,25,28-trihydroxyergocalciferol compositions thereof and their use in the treatment of hyperproliferative disease
EP1219599B1 (en) Vitamin d derivatives having substituents at the 2 alpha-position
JPH10512297A (ja) ２４−ホモ−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール類
MXPA97003721A (es) Compuestos de 18, 19-dinop-vitamina d