CZ85897A3 - Derivát l,25-dihydroxy-16,22,23-trisdehydrocholekalciferolu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents
Derivát l,25-dihydroxy-16,22,23-trisdehydrocholekalciferolu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ85897A3 CZ85897A3 CZ97858A CZ85897A CZ85897A3 CZ 85897 A3 CZ85897 A3 CZ 85897A3 CZ 97858 A CZ97858 A CZ 97858A CZ 85897 A CZ85897 A CZ 85897A CZ 85897 A3 CZ85897 A3 CZ 85897A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- dihydroxy
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 109
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 claims description 14
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 2
- 101150047030 ERO1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000219745 Lupinus Species 0.000 claims 1
- 229910018557 Si O Inorganic materials 0.000 claims 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- LIVNPJMFVYWSIS-UHFFFAOYSA-N silicon monoxide Inorganic materials [Si-]#[O+] LIVNPJMFVYWSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 claims 1
- 229960001957 stomatological preparations Drugs 0.000 claims 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 claims 1
- 208000015390 Sebaceous gland disease Diseases 0.000 abstract description 9
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- -1 triol compound Chemical class 0.000 description 13
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 7
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 150000002221 fluorine Chemical class 0.000 description 3
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 3
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 241000252233 Cyprinus carpio Species 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- AKTGKEBIBGSCLD-UHFFFAOYSA-N [ethyl(phenyl)phosphoryl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(CC)C1=CC=CC=C1 AKTGKEBIBGSCLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- JGHYBJVUQGTEEB-UHFFFAOYSA-M dimethylalumanylium;chloride Chemical compound C[Al](C)Cl JGHYBJVUQGTEEB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 2
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 2
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004378 sebocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 2
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HNVRRHSXBLFLIG-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3-methylbut-1-ene Chemical compound CC(C)(O)C=C HNVRRHSXBLFLIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLANLAFOTOVELS-UHFFFAOYSA-N 7a-methyl-3,3a,4,5,6,7-hexahydroinden-4-ol Chemical compound CC12C=CCC2C(CCC1)O NLANLAFOTOVELS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 241000212322 Levisticum officinale Species 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001361 allenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- BUOSLGZEBFSUDD-BGPZCGNYSA-N bis[(1s,3s,4r,5r)-4-methoxycarbonyl-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 2,4-diphenylcyclobutane-1,3-dicarboxylate Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1C(C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)O[C@@H]2[C@@H]([C@H]3CC[C@H](N3C)C2)C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1 BUOSLGZEBFSUDD-BGPZCGNYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 1
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004094 calcium homeostasis Effects 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940117583 cocamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229940100242 glycol stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 239000001645 levisticum officinale Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSVCQIDHPKZJSO-UHFFFAOYSA-L nitro blue tetrazolium dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FSVCQIDHPKZJSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- JWUKZUIGOJBEPC-UHFFFAOYSA-N phenyl thiohypochlorite Chemical compound ClSC1=CC=CC=C1 JWUKZUIGOJBEPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000059 polyethylene glycol stearate Polymers 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- FBNCDBZHLBYPGY-UHFFFAOYSA-N pyridine;dihydrochloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1 FBNCDBZHLBYPGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
(57) Anotace:
Derivát 1,25-dihydroxy- 10.22/R. S/ 23-liicncholekalciferolu obecného vzorce 1, kde znamená R OH a R1 H nebo methylen, nebo R H nebo F a R1 methylen, je účinnou látkou vhodnou pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování hyperproliferace kůže. jako lupénky, neoplastovýcli onemocnění jako leukemie, onemocnění mazových žláz jako akné a mazotokové dermatitis. Připravuje .se lak, že se odslrabují silylové chránící skupiny ze silylovaného diolu nebít triolu sloučeniny obecného vzorce h přičemž «Hýlovými chránícími skupinami jsou s výhodou skupiny Si/R4, RJ. R6/, kde znamená R4 a Rb C]-.ptlkyl, ary! nebo aryl Ci-qalkyl, přičemž se odstranění chránící silylové skupiny provádí vhodné reakcí se solí íluoru v polárním organickém rozpouštědle. Pro přípravu derivátu obecného vzorce 1 se používají meziprodukty obecného vzorce Via VIb, kde znamená R4 a
R6 Ci-4alkyl, arylovou nebo arCiaalkyl, obecného vzorce IX a X, kde znamená R4 a R6 Ciaalkyl a RJ Ci-^alkyl, aryl nebo arCiaalkvh a XI, XII, II a 11, kde znamená R4 a Rf’ C]-4íilkyl a RJ Ci-4alkyl, aryl nebo arCi-4alykl.
I n· n'·
R·1
• /
- 1 01-419-97-Ho
Derivát; 1 , 2 5 - d i h v d r o x v - ] β , 2 2 , 2 3 -t r i s d e h yd r oc h o 1 e ka 1 c i f e r o 1 u , způsob jeho přípravy, meziprodukt pro jeho pří pra vu a f armaceuti cký prostředek, který ho obsahuje b 1 a s t t. e o h n i k y
V y 11 á 1 e z se t, ý k á derivátu 1 , 2 5 - d i h y d r o x y -1 6,22,23-tri s d e h y d rocholekalciferolu, způsobu jeho přípravy, meziproduktu pro jeho přípravu a f armucen t. i ck élio prostředku, který ho obsahuje.
Podstata v yná 1 e zu
Podstatou vynález ii je derivát 1,25-dihydroxy-l6,22,23-tris· dehydrocho 1ekalcifero1u obecného vzorce í
OH
kde znamená R hy d r o.x v s k it p i nu a R1 atom vodíku nebo methylenovou skupinu nebo R atom vodíku nebo fluoru a fí1 methylenovou skupinu.
Pokud se zde používá výrazu nižší alkylová skupina míní se v ždy alky 1 o v á sku pina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 4 at.omy uhlíku, například skupina methylová, ethylová, propylová, i so-propy Ιον,-ί , bu tylová a terč.-buty1ová. Výrazem ar-al kýlová skupina sp ·;Ιρ vždy míní například skupina p-lolylová, berizylová , f’e n y t o t h y ! o v á a ť e n y 1 p r o p y 1 o v á . Výrazem arylová skupina se zde vždy míní skupina, odvozená od aromatického uhlovodíku, substituovaná nebo nesubstituovaná jednou nebo několika alkylovými skupinami například skupina fenylová a p-methylfenylová.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou účinnými látkami pro ošetřování hyperproliferativních poruch kůže, například 1upénky. Sloučeniny obecného vzorce I jsou také účinnými látkami při ošetřování neoplastových onemocnění, například leukemie. Rovněž jsou sloučeniny obecného vzorce I účinnými látkami při ošetřování onemocnění mazových žláz, například akné a mazotokové dermatitis. Také jsou sloučeniny obecného vzorce I jsou účinnými látkami pro ošetřování nomocí, které vyžadují modulací imunitního systému, jako je například odmítání transplantátu a štěpu.
Vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I a meziproduktů obecného vzorce IX, X, Via, II, III, XI a XII pro tento způsob přípéravy.
Vynález se také týká farmaceutického prostředku zvláště pro inhibici kožních hyperprolifarací a nádorových buněk, zvláště pro ošetřování hyperproliferativních kožních nemocí, jako lupenky, neoplastových onemocnění jako leukemie a onemocnění mazových žláz jako akné a mazotokové dermatitis, přičemž takové farmaceutické prostředky obsahují jako účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu nebo směs dvou nebo několika sloučenin obecného vzore e I .
Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I pro výrobu farmaceutického prostředku s antihyperpro 1 ifarativním působením a inhibujícím a nádorové buňky, zvláště pro ošetřování shora uvedených onemocnění.
Výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I kde znamená R hydroxylovou skupinu a/nebo R1 methylenovou skupinu. Nejvýhodnějšími jsou 1,25-dihydroxy-16,22S,23-trien-cholekalciferol a 1,25dihydroxy-16,22R,23-trien-cholekalci ferol.
Posledním stupněm přípravy sloučeniny obecného vzorce I je odstranění sily lov ý c h chránících skupit) z odpovídajícího silylo3 váného diolu nebo triolu obecného vzorce I, přičemž silylovou chránící skupinou je s výhodou skupina Si{R4,R5,R6), kde znamená R11 a Ré nižší alkylovou skupinu a R 5 nižší alkylovou skupinu, a rylovou skupinu nebo arylnižší alkylovou skupinu, přičemž se odstranění chránící silylové skupiny provádí zpravidla reakcí se solí fluoru v polárním organickém rozpouštědle.
Kpimer 2 2 S sloučeniny obecného vzorce I se připravuje dále popsaným způsobem, zvláště podle schéma I až III a podle příkladů praktického provedení.
Schéma II
II
Schéma I 11
R4
R5 - Si
I rg
P o d 1 e sloučeni nu
2,2 ' - b i p v r i teplotě m schéma I se sloučenina o hec né ho vzorce II oxidujue na obecného vzorce III oxidačním činidlem, jako je d i ii i umcli I orchromát nebo py r j tl i n i umd i ch 1 or ch romáL při stnosti \ aprol ickém rozpouštědle, jako je tetrahydrof ur a n nebo výhodněji suchý methylenchlorid.
Získaná sloučenina obecného vzorce III se převádí na sloučeninu obecného vzorce I V a, IVb nebo 1V c reakcí s odpovídající sloučeninou obecného vzorce V
Ph2P=O
R1
R6 kde znamená Ph skupinu fenylovou a R!,
R 5 ;.· R 6 ma j í shor a t e plot ě uvedený význam, R7 znamená atom vodíku nebo fluoru nebo skupinu OS i{R 4,R 5 , R .
Reakce se provádí při teplotě -60 až -90 ’C, s výhodou při v polárním aproti ok éra organickém rozpouštědle, jako je například suchý ether, κ výhodou suchý tetrahydrofuran, v p ř í t o ιη n o s t i silné zásad y , jak o j e alkyl! i t h i u m , například h u t y 1 i t h i um . Sloučeniny o b oc n é h o v z o r c e V j s o u zná in y n ebo se mo ho u připravovat o sobě známými způsoby.
Chránící skupiny sloučenin obecného vzorce IVa, IVb nebo IVc se odstraňují reakcí se solí fluoru, jako je například tetrabuI.y lamoní umf luor i d v organickém rozpoušl ědlc, jnko v etheru nebo výhodněji v tetrahydrofuranu, čímž se získá sloučenina obecného v zorcp í a, Ih nebo I c .
Meziprodukty obecného vzorce II, shora popsané, se připravují zvláště způsobem, popsaným ve schéma Ií a v příkladech praktického pro v e d ení.
Podle schéma 11 se sloučenina obecného uorrc Via převádí na sloučeninu obecného vzorce VII reakcí s feny1 sulfony 1ch1oridem a s triethylaminem. Sloučenina obecného vzorce VII se převádí na sloučeninu obecného vzorce II reakcí s methanolem a s terč.-buty 11 i th i em.
Meziprodukty obecného vzorce Via, shora popsané, se připravují zvláště zvláště způsobem, popsaným ve schéma III a v příkladech praktického provedení.
Podle schéma III se sloučenina obecného vzorce VITI, která je známá, převádí na sloučeninu obecného vzorce IX reakcí s trialky1si 1ylchloridem, například s terč.-butyldimethy1si 1y1chlori dem v přítomnosti zásady, jako je například imidazol a v přítomnosti aprotického organického rozpouštědla, jako je například suchý Ν,Ν-dimethylformamíd. Sloučenina obecného vzorce IX se převádí na sloučeninu obecného vzorce X reakcí se zásadou, jako je například n-butyllithium a N,N-dimethylformamid v bezvodém tetrahydrofuranu jakožto rozpouštědle při teplotě s výhodou -78 ’ C .
Sloučenina obecného vzorce X se nechává reagovat s [3aRZ,3aa,4b,7ab]-l-ethylidenokrahydro-7a-methyl-lH-4-indenolacetátem a dimethylaluminíumchloridem jakožto Lewisovou kyselinou v chlorovaném uhlovodíkovém rozpouštědle, například v methylenchloridu, s výhodou při teplotě -78 'C. Získaná sloučenina se zpracovává k oddělení epimerů za získání sloučeniny obecného vzorce Via a sloučeniny obecného vzorce VIb.
Epimer 22R sloučeniny obecného vzorce I se připravuje zvláště způsobem podle schéma IV - V a podle příkladů praktického provedení.
Schéma IV
T
Schéma V
VIb
XIV
XI
Podle schéma fV se sloučenina obecného vzorce XI oni sloučeninu obecného vzorce X I Γ způsobem shora pops.invm prc duje n o x i d a
1 ci sloučeniny obecného vzorce TI na sloučeninu obecného vzorce
III.
Získaná sloučenina obecného vzorce Xíl se převádí na sloučeninu obecného vzorce XIIla, XIIIb nebo XII Ic reakcí odpovídající sloučeni iív obecného vzorce V
Ph?P-0
R6 z p ů s o lim shora pop s a n v m p r o p ř o v ή d ě η í JIJ na sloučeninu obecného vzorce I Ve, Chránící skupiny zc sloučeniny o nebo X I I 1 c sc ·-, d s I. r a i; u ,j í za získání Id, le nebo II způsobem shora popsaný becného vzorce la, Th nebo le.
Mo z iprodu k ty obecného v znr c ρ XI vujJ způsobem zvláště podle schéma V a sloučeniny obecného vzorce IV I, nebo IVc.
e o i; é ho vzorce X I 1 I a , XIII b s1 oečeπ iny obecného vzorce m p r o z í s k á η í s 1 o u č e n i n y o , shora popsané, se při pra P o ci 1 e ρ ř í k 1 a d ů praktického provedeuí .
Podle schéma V se sloučenina obec s1 o u čeni 11 u ob e c n é h o vzorce XIV r e a kc í s t, r i e th v 1 a m i ti e m . Sloučenina obecného sloučeninu obecného vzorce XI reakcí tyli i I. h i e m .
ného vzorce VIb převádí na s f e n y 1 s u 1 f e η y 1 c h 1 o r i d e m a vzorce XIV se převádí na s mel. ha n o lem a s terc.-buMez i príiduk ty obecného vzorce VIb z v 1 á š 1. ě pod 1 e seh éma III a ρ<id 1 e ρ ř í k 1 at! ů
S 1 o ii č e ri i π y o h e c ri é h o v i o r e e i , slinící se připravují způsobem praktického provedení, popsané, se mohou podá12 vat orálně
a) pro ošetřování hyperpro 1 iferati v ηích onemocnění pokožky, jako jsou lupénka, bazální buněčný karcinom, poruchy keritinizace a keratóza, b} pro ošetřování neopl.astových onemocnění .jako je leukemie,
c) pro ošetřování onemocnění žláz mazových, například akné nebo mazotokové der mati t i s nebo
d) pro ošetřování nemocí, které vyžadují modulaci imunitního systému, naspríklad odmítání transplantátů a štěpů, v případě teplokrevných živočichů, kteří takové ošetření potřebují. Zvláště se sloučeniny obecného vzorce I mohou podávat orálně dospělým lidem v denní dávce 0,5 až 50 mg při ošetřování shora uvedených onemocnění.
Sloučeniny obecného vzorce I, shora popsané, se mohou podávat topicky
a) pro ošetřování hyperpro]iferativních onemocnění pokožky, jako je lupénka,
b) pro ošetřování onemocnění mazových žláz, například akné nebo mazotokové dermatitis v případě teplokrevných živočichů, kteří takové ošetření potřebují. Zvláště se sloučeniny obecného vzorce I mohou podávat topicky dospělým lidem v denní dávce 0,5 až 50 mg na 1 g topického prostředku při ošetřování shora uvedených onemocnění.
Dávka podávané sloučeniny obecného vzorce I se může měnit v širokých hranicích v závislosti na ošetřovaném onemocnění, na věku a stavu ošetřovaného jedince, na zpňaobu podání a na individuálních potřebách jedince.
Účinnost sloučeniny obecného vzorce I pří ošetřování hype rproliferativních onemocnění kůže dokládá následující test.
Inhibice keratinocytové proliferace
Buněčná linie HaCaT,
Používají se immorta 1 izováné lidské
3 buňky linie HaCaT (získané od N.E, Fuseniga, Ger man Cancer Research Center, Heidelberg, Německo). Inkorporace 3H-thimidínu se měří v exponenciálně rostoucích kulturách po 6 dnech kultivace v přítomnosti zkoušené sloučeniny.
Buněčná kultura. - Buňky HaCaT se kultivují ve směsi prostředí Dulbeeco's Modified Eagle Medium obsahujícím 4,5 g glukózy a živnou směs Nutrierit Mix ture Ham's F12, 3:1 (objem/objem). Tato směs se doplňuje 10 % telecího zárodečného sera ( F C S ) , 2 mM Lg 1 u t a m i η u , .50 1,1 / m 1 penicilinu, 50 mg/ml streptomycinu, 10 n g / m 1 EGF, 400 ng/ml hydrokortisonu, 8,5 ng/ml toxinu cholery a 5 ng/ml inzulínu. Buňky se udržují ve vlhkém prostředí obsahujícím 5 % oxidu uhličitého a 95 % vzduchu a pasažují se každých 3 až 4 dní.
Buňky HaCaT inhibované 3H-thimidinem (250 buněk ve 180 ml doplněné směsi) se očkuje do 96 dálkové kultivační destičky a inkubuje se při teplotě 37 'C v prostředí obsahujícím 5 % oxidu uhličitého a 95 % vzduchu. Bezprostředně po naočkování se 20 ml v tabulce I uvedené zkoušené sloučeniny, zředěné doplněnou směsí obsahující 1 % ethanolu přidá do každého důlku k dosažení konečné koncentrace 10 až 106 M (výchozím je lmM zásobní ιό ztok v ethanolu, skladovaný při teplotě -20 *C a chráněný před světlem). Po šesti dnech se 3H-thymidin (5 Ci/mmol) přidá do důlků v množství 1 mCi/důlek. Buňky se pulzně značkují po dobu alespoň šesti hodin růstové periody. Buňky se pak trypsinují po dobu 10 minut při teplotě 37 * C za intenzivního míchání a sklízejí se na 96 dálkové filtrační destičce za použití prostředku ke sklízení buněk. Suší se při teplotě 40 * C ve vakuu po dobu 20 až 30 minut, přidá se 20 ml scintilátoru a načítá se radioaktivita vázaná na filtrech.
Hodnoty se vyjadřují jako procento kontroly (vzorky bez zkoušené sloučeniny). Koncentrace vedoucí k 50 % kontrolní hodnoty se stanovuje graficky a udává se jako ICso (inhibiční koncentrace) v tabulce I.
Tabulka I
Sloučenina IC5O (ηM)
1.25- dihydroxycholekalciferol 55,00
1.25- dihydroxy-16,22S,23-t. rien-cholekalciferol 40,00
1.25- dihydroxy-l6,22R,23-trien-cholekalciferol 0,01
Z výsledků je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I inhibují proliferaci keratinocvtů. Sloučeniny obecného vzorce I jsou proto vhodné pro ošetřování hyperproliferat.lvnich onemocnění klíže, jako je například lupénka.
Užitečnost sloučenin obecného vzorce I jakožto účinných látek pro ošetřování neoplastových nemocí dokládá následující test.
Navození diferenciace HL-60 buněk
Navození diferenciace HL-60 buněk se zkouší měřením jejich oxidativního potenciálu cestou redukce nitrotetrazoliové modře (NBT) .
Buňky HL-60 se udržují v RPMI 1640 prostředí doplněném 10 % FCS, 2mM L-glutaminu, lmM sodné soli pyrohroznové kyseliny, 1 % neesenciálních aminokyselin, 50 J/ml penicilinu a 50 mg/ml streptomyci nu. Buňky HL-60 {30000 buněk v 90 ml doplněného RPMI prostředí) se očkují do mikrotitrových důlků s plochým dnem. Bezprostředně po očkování 10 ml zkoušených sloučenin podle tabulky II v doplněném prostředí RPMI se přidá do každého důlku k dosažení konečné koncentrace 10-11 až 10-6 M (výchozím je 10’2 M zásobní roztok v ethanolu, skladovaný při teplotě -20 ’C a chráněný před světlem). Po třech dnech se prostředí z důlků odstraní něko1 i kakanálkovou pipetou a nahradí se 100 ml NBT roztoku (1 mg/ml ve fosfátové pufrové solance s 200 nM phorbolmyristátacetátu). Po další hodině inkubace při teplotě 37 ’C se NBT roztok odstraní a přidá se 100 ml 10£ roztoku natriumdodecylsulfátu v 0,01 N kyselině chlorovodíkové. Množství redukované NBT se kvantifikuje fo15 tometricky za 540 nm za použití automatického destičkového čítače. Vypočte se střední hodnota tří důlků. Směrodatná odchylka je 5 až 10 X. Hodnoty se vyjadřují jako procento maximální diferenciace dosažené se 100 až 1000 nm kalcitriolu v téže zkoušce. Koncentrace (nM) vedoucí k 50 % této maximální hodnoty se stanovuje graficky a je uvedena jako EDso v tabulce II.
Tabulka II
Sloučenina , 25-dihydroxycholekalciferol
1.25- dihydroxy-16,2 2 S,23-trien-cholekalciferol
1.25- dihydroxy-16,22R,23-trien-cholekalciferol
EDso (nM) 6,00 4,80 0,22
Z výsledků je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I navozují diferenciaci buněk HL-60 a tím zastavují růst těchto nádorových buněk. Sloučeniny obecného vzorce I jsou proto vhodné pro o šetřování neoplastových onemocnění, jako je například leukemie.
Užitečnost sloučenin obecného vzorce I jakožto účinných látek pro ošetřování mazových onemocnění žláz, například akné a maso t ok o v é dermatitis dokládá následující test.
Inhibice proliferace mazotokových buněk
Mazotokové buňky se izoluji z mazových žláz dospělých jedinců, odvozených z pokožky obličeje, odstrněné při kosmetické chirurgii. Tento způsob popsal Doran a kol. (J. Invest. Dermatol. 96, str. 341 až 348 , 19 9 1 ) .
Buňky se kultivují v prostředí Iscove obsahujícím 10 1 telecího zárodečného séra a 4 mg/ml dexamethasonu na vrstvě 3T3 myších fibroblastů se zaraženým růstem.
Buňky se vnášejí do prostředí bez zkoušených sloučenin a pak se přidá zkoušená sloučenina v čerstvím prostředí 24 až 48 hodin po počáteční kultivaci. Do kultur se přidává čerstvé prostředí se zkoušenou sloučeninou každých 48 hodin. Ve schvíli sklizně se kultury propláchnou 0,03% ethy1endiamintetraoctovou kyselinou (EDTA) ve Fosfátem pufrované solance (PBS) k odstranění 3T3 fibroblastů. Zbylé sebocytové kolonie se inkubují v systému 0,05 t tryps i riu/O/f),3 % EDTA k vytvoření suspenze jediné buňky sebocytů. Buňky se suspendují, intenzivně se míchají k přípravě suspenze jediné buňky a čítají se v hernocytometru.
Se všemi sloučeninami se zachází následujícím způsobem. Připraví se zásobní roztoky jako 10 ”2 M roztoky v odplynněném 100% ethanolu a uloží se při teplotě -20 'C v temnu. Nikdy se nepoužívá roztoků uložených déle než jeden měsíc. V průběhu pokusného používání roztoků, rozdělených na podíly, se rozmrazí jednou a používají se přímým zředěním do kompletího prostředí na vhodnou koncentraci .
Sloučeniny se zkoušejí se zřetelem na inhibici proliferace mazových buněk in vitro při těchto koncentracích: 10'8 , 10 7 a
10-6 h.
Výsledky jsou shrnuty v tabulce III jakožto množství sloučeniny potřebné k inhibici proliferace mazových buněk o 50 % (EDso) v mM ve srovnání s kontrolním vzorkem obsahujícím toliko nosič .
Tabulka III
Sloučenina ED50 (μΜ)
1,25-dihydroxycholekalciferol 0,050 la,25-dihydroxy-16,22S,23-trien-cholekalciferoI 0,010 la,25-dihydroxy-16,22R,23-trien-cholekalciferol 0,001
Z výsledků je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I inhibu jí proliferaci mazových buněk. Sloučeniny obecného vzorce I jsou proto vhodné pro ošetřování mazových onemocnění žláz, například akné a mazotokové dermatitis.
7
Užitečnost sloučenin obecného vzorce I jakožto účinných látek pro ošetřování nermocí, které vyžadují modulaci imunitního systému dokládá následující test.
Inhibice uvolňování gama-interferonu v lidských T-buňkách
Mononukleární buňky se izolují ze ž i 1 η í krve zdravých dárců odstředěním povlečených leukocytových atipických destiček FicolPlaque. Lyrofocyty (70 až 80 % T-buněk) se suspendují v prostředí RPMI 1640 doplněném 10 FCS a nastaveném na 106 buněk na ml. Očkuje se 100 μΐ této buněčné suspenze do mikrotirtových důlků s plochým dnem a stimuluje se s 1 mg/ml T-buněčného mitogenního fytohemagglutininu (PHA). Bezprostředně po naočkování se přidají zkoušené sloučeniny podle tabulky IV do konečné koncentrace 1 x 10“11 M až 1 x 10~6 M. Všechny zkoušky se provádějí čtyři krát.
V den 3 a 4 se prostředí z důlků odstraní a obsah IFN-g se analyzuje ELISA. Hodnoty se vyjadřují jako procento se zřetelem na kontrolu (vzorky bez zkoušené sloučeniny). Koncentrace, vedoucí k hodnotám 50 % kontroly se stanovuje graficky a udává se jako IC s o (inhibiční koncentrace) v tabulce IV.
Tabulka IV
Sloučenina
1, 25-dihydroxycholekalciFero 1
1,25-dihydroxy-16,22S,23-trien-cholekalciferol , 25-dihydroxy-16,2 2R,23-trien-cholekalciferol
IC 5 o (nM) 0,80 3,00 0,05
Inhibice proliferace lidských T-buněk
Mononukleární buňky se izolují ze ži lni krve zdravých dárců odstředěním povlečených leukocytových atipických destiček FicolPlaque. Lymfocyty (70 až 80 % T-buněk) se suspendují v prostředí RPMI 1640 doplněném 10 % FCS a nastaveném na 10^ buněk na ml. Oč18 kuje se 100 ra1 této buněčné suspenze do mikrotirtových důlků s plochým dnem a stimuluje se s 1 mg/ml PHA. Bezprostředně po naočkování se přidají zkoušené sloučeniny podle tabulky V do konečné koncentrace 1 x 10“11 M až 1 x 1 0 ~ 6 M. Všechny zkoušky se provádějí čtyři krát.
V den 3 a 4 se do důlků přidá 3H-thymidin (5 Cí/mmol) v kon centraci 1 mCi/důlek. Buňky se pu1 zně značkují po dobu alespoň šesti hodin růstové periody. Buňky se pak sklízí na 96 důlkové filtrační destičce za použití prostředku ke sklízení buněk. Suší se při teplotě 40 * C ve vakuu po dobu 20 až 30 minut, přidá se 20 μΐ scintilátoru a načítá se radioaktivita vázaná na filtrech.
Hodnoty se vyjadřují jako procento kontroly (vzorky bez zkoušené sloučeniny). Koncentrace vedoucí k 50 % kontrolní hodnoty se stanovuje graficky a udává se jako IC50 (inhibiční koncentrace) v tabulce V.
Tabulka V
Sloučenina IC50 (nM)
1.25- dihydroxycho.lekal,ciferol 10,00 ,25-dihydroxy-16,22S,23-trien-cholekalciferol 6,00
1.25- dihydroxy-16,22R,23-trien-cholekalciferol 0,55
Z výsledků je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I i n h i bují uvolňování gama interferonu v lidských T-buňkách a inhibují proliferaci lidských T-buněk. Sloučeniny obecného vzorce I jsou proto vhodné pro ošetřování onemocnění, která vyžadují modulaci imunitního systému, jako je odmítání implantátů a štěpů.
Test kalciové tolerance u myší
Hluboké změny homeostáze vápníku silně ovlivňují hmotnostní vývoj myší.
Myším (o hmotnosti. 25 až 30 g) se denně subkutánně podává zkoušená sloučenina po dobu čtyř následujících dnů. Tělesná hmot19 nost se zaznamenává přesně před podáním a na konci pětidenní periody. Nejvyšší snášená dávka (HTD) je dávka, která vede k nulovému přírůstku hmotnosti v průběhu periody ošetřování. Výsledky jsou uvedeny v tabulce VI.
Tabulka VI
Sloučenina HTD(pg/kg)
1.25- dihydroxycholekalciferol 0,50
1.25- dihydroxy-16,22S,23-triencholekalciferol 50,00
1.25- dihydroxy-16,22R,23-triencholekalciferol 2,50
Z výsledků je zřejmé, že se sloučeniny obecného vzorce I lépe snášejí než 1,25-dihydroxycholekalciferol.
Orální dávkovači forma sloučeniny obecného vzorce I může být ve formě kapslí, tablet a podobných farmaceutických prostředků.
Jako příkladně farmaceuticky vhodné nosiče, které se mohou vnášet do kapslí a do podobných farmaceutických prostředků, se uvádějí pojidla jako klovatina tragakant, akacia, kukuřičný škrob nebo želatina; excipienty jako dika1ci umfosfát ; rozptylovací činidla jako kukuřičný škrob, bramborový škrob, kyselina alg; mazadla jako stearát hořečnatý ; sladidla jako sacharóza, laktóza nebo sacharin; ochucovací činidla jako peprmint; olej libavky položené nebo šery. Je možno používat dalších látek jako povlaků nebo k modifikaci fyzikální formy dávkovači jednotky. Například se tablety mohou povlékat šelakem a/nebo cukrem. Sirupy a elixíry mohou obsahovat účinnou látku, sacharózu jako sladidlo, methylparaben a propylparaben jako konzervační činidlo, barvivo a ochucovací činidlo jako šery nebo pomerančová esence.
Topické dávkovači farmaceutické prostředky, obsahující sloučeninu obecného vzorce I, zahrnují masti nebo krémy s olejovou, absorbovatelnou, ve vodě rozpustnou a emulzní bází jako jsou například petrolátum, lanolin a polyethylenglykoly.
Vodičkami jsou kapalné farmaceutické prostředky od jednodu20 chých roztoků po vodné nebo hydroalko holické prostředky obsahující jemně rozptýlené složky. Vodičky mohou obsahovat suspenzační a emulgačrií činidla, například deriváty celulózy, jako ethylcelulózu, methylcelulózu, želatinu nebo k 1. o vat i ny , které včleňují účinnou látku do nosiče například do vody, alkoholu a glycerinu.
Gely a polopevnc farmaceutické prostředky se připravují gelová n í m roztoku nebo suspenze účinné látky v nosiči. Nosič, který může být vodný nebo bezvodý, se geluje použitím gelovacích činidel, jako je například kar boxypólymethylen a neutralizuje se na vhodnou konsistenci gelu použitím alkalie, například hydroxidu sodného a aminů například pnlyethylenkokoaminu.
Výrazem topický se míní nanášení účinné látky, včleněné do vhodného farmaceutického nosiče na místo poruchy k vyvíjení místního účinku. Topické prostředky proto zahrnují farmaceutické formy, které umožňují nanášet účinnou látku externě přímým stykem s kůží. Topické dávkovači formy zahrnují gely, krémy, vodičky, masti, prášky, aerosoly a jiné běžné formy pro nanášení léčiva na pokožku, získané míšením sloučeniny obecného vzorce I s o sobě známými farmaceutickými topickými nosiči.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení,
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
3-Methyl-3-terc.-butyldímethylsilyloxybutin (sloučenina obecného vzorce IX)
Do roztoku 25 g (0,29 mol) 3-methy1-3-hydroxybuti nu v 50 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylforamidu se přidá 44,5 g (0,65 mol) imidazol u. Reakční směs se ochladí v ledové lázni a přidá se 50 g (0,33 mol) terč.-butyldimethylsílylchloridu. Reakční směs se míchá v ledové lázni po dobu 15 minut a při teplotě místnosti přes noc. Přidá se 250 mg dimethylaminopyridinu a zahříváním se udržuje na teplotě 70 ’C po dobu dvou hodin. Reakční směs se vlije do jednoho litru studené vody a extrahuje se 5 x 150 ml etheru. Etherový extrakt se promyje vodou a solankou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se k suchu. Produkt se čistí bleskovou chromatografií na si 1 ikage1ovém sloupci za použití pentanu a destiluje se ve vakuové komoře (teplota varu 120 ’C) čímž se získá 31,81 g (54 % teorie) 3-methyl-3-terc.-butyldimethylsilyloxybutinu. lH-NMR (CDCI3): ů 0,87 (s, 9H), 1,47 (s, 6H), 2,39 (s, IH)
Analýza pro Cl1H22OS1 vypočteno: C 66,60 H 11,18 nalezeno: C 66,13 H 11,46
Příklad 2
- M e t h y 1 - 4 - t e r c . - b u t y 1 d i m e t. h y 1 s i 1 y 1 o x y p e n t i n a 1 (sloučenina obecného vzorce X)
Do roztoku 10 g (50 mmol) 3-methy1 -3-terč.-butyldimethy1silvloxybutinu ve 25 tni bezvodého tetrahydrofuranu ochlazeného na -78 ' C se přidá po kapkách v průběhu 40 minut 40 ml. (6 3 mmol) 1 ,6 M n-butyllithia v hexanu. Míchá se po dobu jedné hodiny pří teplotě -78 * C a po kapkách se přidá 31 ml (400 mmol) N,N-dime thy 1 f oram i du a v míchání se pokračuje po dobu další půl hodiny. Reakční směs se vlije do 300 ml vody a solanky a extrahuje se 4 x 75 ml pentanu. Extrakty se promyjí roztokem chloridu amonného, vodou a solankou, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu. Produkt se čistí destilací, Čímž se získá 8,88 g (78 % teorie) 4methy1-4-1erc.-buty]dimethy1si 1y1oxypenti nalu o teplotě varu 92 až 94 ’C za tlaku 1066,4 Pa.
1H-NMR (CDCI3) : δ 0,87 (s, 9H), 1,54 (s, 611), 9,24 (s, IH)
Příklad 3
Epimerní směs 3 a R - [ 1 (R*)3aa,4j3,7a|3]-3 ,3a, 5 , 6 ,7 , 7a-hexahydro-7aniethy l-l[2(R,S)-h y droxy-5-( terč.-buty] dimethy ls i lyloxy )-1,5dimethyl-3-hexinyl]-4H-indenolacetátu (sločenina obecného vzorce VI)
Do roztoku 2 g (9 mmol) [ 3 aR-Z , 3 aa , 4β , 7β[3 ] - 1 - e t hy 1 i de nok tatí ydro-7a-methyl“lH-4-Índeriolacetátu a 2,25 g (9 mmol) 4-methvl-4terc.-butyldimethy]si 1yloxypentinalu v 5 ml bezvodého methylenchlorid u se po ochlazení na teplotu -78 ’ C přidá v průběhu 10 minut 20 ml (20 mmol) IM roztoku d i methy 1 a .lum i n i umchl or i du . Jelikož po dvou hodinách reakce podle chromatografie TLC proběhne toliko z poloviny, přidá se dalších 2,25 g aldehydu a 20 ml roztoku dimethylaluminiumchloridu. Reakce je ukončena po dalším jednohodinovém míchání. Reakční směs se vlije do 600 ml 2N roztoku hydrogenuhličitanu draselného, extrahuje se 4 x 100 ml ethylacetátu, extrakty se promyjí vodou a solankou, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu. Bleskovou chromatografikí na silikagelu za použití nejdříve methylenchloridu a pak systému hexan-etliylacetát (3:1) se získá 4,16 g (100 % teorie) epiraerní směsi.
Epimerní směs se dělí chromatografií HPLC za použití systému hexan-ethylacetát (10:1), čímž se získá 3,25 g (78 % teorie) 2R-epimeru o teplotě tání 47 až 48 ’ C; [ Of ]2 5 o + 7,20 ’ (c 0,555 ethanol)
Ul-NMR (CDCI3): δ 0,15 (s, 3H, S1CH3), 0,16 (s, 3H, S1CH3) , 0,86 (s, 9H, SitBu), 1,04 (s, 3H, CH3), 1,14 (d, 3H, J=6,9 Hz, CH3),
1,44 (s, 6H, 2CH3), 2,05 (s, 3H, CH3CO}, 2,40 (ρ, IH, J= 6,4 Hz,
CH), 4,43 (t, IH, J=6,3 Hz, CH), 5,21 (široké s, IH, CHOAc), 5,68 (široké s, 1Η, = CH-)
Analýza pro C2é>m<í0iiSi vypočteno: C 69,59 H 9,88 nalezeno: C 69,85 H 9,74 a 0,754 g (18 % teorie) 2S-epimeru o teplotě tání 77 až 79 'C;
[K]25d + 18,12 * (c 0,524 ethanol) iH-NMR (CDC13): 6 0,17 (2s, 6H, 2SiCH3), 0,87 (s, 9H, SitBu),
1,03 (s, 3H, CH3) 1,14 (d, 3H, J = 6,9 Hz, CH3), 1,47 (s, 6H, 2CH3) 2,05 (s, 3H, CH3CO), 2,37 (p, IH, CH) 4,40 (dd, IH, J=3,7 a 7,8 Hz, CH), 5,21 (široké s, IH, CHOAc), 5,54 (široké s, IH, =CH-). Analýza pro C26H44O4SÍ vypočteno: C 69,59 H 9,88 nalezeno: C 69,42 H 10,15
Příklad 4 [3aS-[3(lS*,2S*)3aa,7a,7cx31]-3-[5-[[(l,l-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-l,5-dimethyl-4-(fenylsulfinyl)-2,3-hexadienyl]-3a,45 , 6 ,7 ,7a-hexahydro-3a-methyl-lH-inden-7-olacetát (sločenina obecného vzorce VII)
Do roztoku 802 mg (1,8 mmol) [3aS-[[3(l(R*,2S*)3aa,7a,7ot|3]J7-{acetyloxy)-a-[3-[(l,l-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-3~methyl-l-butinyl]-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-|3,3a-dimethyl-lH-índen-3ethanolu ve 20 ml bezvodého etheru se přidá 0,5 ml (3,6 mmol) triethylaminu. Po ochlazení na teplotu -78 *C v lázni suchého ledu se přidá 8 ml (4 mmol) čerstvě připraveného feny1su1feny1chlor i du v průběhu dvou hodin. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se etherem. Etherový roztok se promyje 2N roztokem hydrogenuhličitanu draselného, vodou až do neutrální reakce a solankou. Vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu. Surový produkt se čistí bleskovou chromatografií za použití systému hexan-ethylacetát (4:1) a následně preparativní chromatografií HPLC za použití systému hexan-ethylacetát (3:1), čímž se získá 878 mg (88,2 % teorie) žádané sloučeniny jako směsi dvou epimerních sulfoxídů.
Příklad 5 [3aS-[3(lS*,2R*)3aa,7a,7aí3] ]-3-[5-[ [ ( 1 , 1-dimethylethyl (dimethyl24 silyl]oxy]-l,5-dimethyl-2,3-hexadienyl]-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro3a-methyl-lH-inden-7-ol (sloučenina obecného vzorce II)
Do roztoku 1,68 g (3,02 mmol) [3aS-[3(lS*,2S*)3aa,7a,7cr|3]]3 - [5 -[[(1,1-dimethylethyl)d imethylsilyl 1 o x y ] - 1 ,5-dimethyl- 4 -(feny Isul finy] ) - 2 , 3-hexadi enyl ] -3a , 4 , 5 , 6 , 7 , 7a-hexahydro-3a-methyl - 1H inden-7-olacetátu v 550 ml bezvodého etheru se přidá 0,432 ml (11,174 mmol) bezvodého methanolu. Po ochlazení na teplotu -100 'C v lázni pentarm a kapalného dusíku se mmol) 1,7M terč.-butyllithia po kapkách v přidá 10,6 ml (18,12 průběhu 10 minut. TLC dokládá úplné proběhnutí reakce. Reakce se ukončí přidáním 8,0 ml methanolu a etherová vrstva se promyje vodou, solankou, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu. Zbytek se rozpustí ve 12 ml ethanolu a po príidání 7 ml 2N roztoku hydroxidu sodného se zahříváním udržuje na teplotě 70 ’C po dobu tří hodin. Reakční směs se zředí směsí vody a solanky v poměru 1:1, extrahuje se e t h y 1 a cetátem, Extrakt se promyje vodou a solankou, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu. Surový produkt se čistí preparativní chromatografií HPLC za použití systému hexan-ethylacetát v poměru 7:1. Získá se 593 mg (50,25 % teorie) žádané sloučeniny, která vykrysta 1uje v mrazáku. Teplota tání je 64 až 65 ’C;
[α]25d +99,62 * (c 0,5 ethanol)
JH-NMR (CDCI3): δ 0,07 (s, 611, SiMe2), 0,85 (s, 9H, Si-t.butyl), 1,09 {s, 311, CH3), 1,11 (d, 3H, ,J = 7Hz, CH3), 1,29 (s, 3H, CH 3) , 1,30 (s, 3H, CH3) , 1 , 98, 2,27 (m, 2H, CH2), 2,83 (široké πι, IH, CH), 4,18 (široké s, IH (dd, IH, J = 2,8 a 6,3 Hz, =C11-) ,
Analýza pro C24H4202SÍ2
73,78 H 10,84
73,89 H 11,08
5,3 2
CH) , 5,28 (t, IH, J = 6,3 Hz, = CH5,43 (široké s, 1Η, = C H vypočteno: C nalezeno: C
Příklad 6 [3 a S-[3(lS*,2R*)3aa,7a,7 a[3]]-3-[5-[[(l,1-dimethylethyl) dime thyl25 silyl]o x y]-1,5-dimethyl-2,3-hexadienyl]-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro3cc-methyl-lH-inden-7-on (sloučenina obecného vzorce Til)
Do roztoku 390 mg (1 mmol.) [ 3 a. S - [ 3 ( 1 S * , 2 R * } 3 a Ct, 7 or, 7 ocfB ] ] - 3— [5-[[(l,l-dimethylethyl)dimethylsi.ly]]oxy]-l15-din)ethyl-2,3-hexariienyl]-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-3a-methyl-lH-inden-7-olu v 8 ml bezvodého methy1ench1oridu se přidá po částech 1,694 g (4,5 umo]) pyridiniumdichrorná tu a 85 mg pyridinium-p-toluensu1fonátu. Reakční směs se míchá po dobu 4,5 hodin při teplotě místnosti. Po přidání 20 ml etheru se směs míchá po dobu 20 minut a zfiltruje se přes Celíte a zbytek se promyje 3 x 50 ml etheru. Filtráty se promyjí 20 ml ledově chladné 1 N kyseliny chlorovodíkové, vodou, 40 ml 2N roztoku hydrogenuhličitanu draselného a směsí vody a solanky. Vodné vrstvy se extrahují 2 x 100 ml ethalaeetátu. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a odpaří se k suchu. Surový produkt se čistí bleskovou chromát, ogra f i í za použití systému hexan-ethylacetát 15:1, čímž se získá 350 mg (90 teorie) žádané sloučeniny.
Př íklad 7 l,25-Dihydroxy-16,22S,23-trien-cholekalcjferol
Do roztoku 820 mg (0,141 mmol) [ 3 S — (17. ,3a,5b)] - 2 - [3,5 - bis[[(1,1-dimethyl)dimethylsilyl]oxv]-2-methylencyklohexyliden]ethyldifenylfosfinoxidu v 8 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá po kapkách při teplotě -78 *C 0,856 ml (1,37 mmol) 1,6 M n-butyllithia v hexanu. Míchá se po dobu pěti minut, do takto vytvořeného červeného roztoku se přidá roztok 350 mg (0,9 mmol) [3aS-[3(1S *,2R*)3aa,7abl]-3 -[5 -[[(1,1-dimethylethylJdimethylsilyl]oxy]1,5-dimethyl-2,3-hexadienyl]-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-3a-methyl1H-inden-7-onu v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu po kapkách v průběhu 10 minut. Reakční směs se míchá v prostředí argonu při teplotě -78 'C po dobu 90 minut, reakce se ukončí přidáním 10 ml směsi 1:1 2N vodného roztoku v i nanu sodnodraselného a 2N roztoku hydrogenuhličitanu draselného a extrahuje se 3 x 125 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se promyjí solankou, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií za použití systému h e xan-e th y 1 ac e t á t. 40:1, čímž se získá 475 mg trisi]y1 ované žádané sloučeniny, která se rozpustí v 6 ml bezvodého tetrahydrofuranu a zpracuje se 6,4 ml 1M tetrabutylamoni umf1uoridu v tetrahydrofuranu v prostředí argonu. Reakční směs se míchá po dobu 45,5 hodin při teplotě místnosti. Do reakční směsi se vnese 5 ml vody, a po odstranění tetrahydrofuranu ve vakuu se směs extrahuje 3 x 120 m] ethylacetátu. Organická vrstva se promyje směsí vody a solanky, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu. Surový produkt se čistí bleskovou chromatografií za použití systému hexan-ethylacetát 1:3, čímž se získá 172 mg (46,5 % teorie) žádané sloučeniny.
[a]25o + 67,5 ’ (c 0,2 ethanol)
UV max (ethanol): 258 až 259 nm (e 11520)
1H-NMR (20:1,CDC13DMSO-d6): δ 0,73 (s, 3H, CH3), 1,16 (d, 3H, .1-6,7 Hz, CH3) , 1,34 (s, 6H, 2CH3), 4,22 (široké m, IH, CH), 4,43 (široké m, 1 Η, CH), 4,98 (s, 1Η, CH od = C H z) , 5,3 4 - 5,42 (m, 4H, CH od =CH2, allen, =CH-), 6,14 (cl, IH, J = ll Hz, =CH-), 6,35 (d, 1Η, J= 11 Hz, =CH-) .
Příklad 8 [3aS-[3(lS*,2R*)3aa,7n,7a|3]]-3-[5-[[(l,l-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-l,5-dimethyl-4-(fenylsulfinyl)-2,3-hexadienyl]-3a,45 , 6 ,7 ,7a-hexahydro-3a-methyl-lH~i.nden-7-olacetát (sloučenina obecného vzorce XIV)
Do roztoku 681 mg (1,52 mmol) [3aS-[3(lR*,2R*)3aa,7a,7a|3]]-7acetyloxy)-a-[3-[[(l,l-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-3-inethyll-butinyl]-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-33a-dimethyl-lH-inden-3-ethanolu ve 40 ml bezvodého etheru se přidá 0,423 ml (3,04 mmol) tri27 ethylaminu. Do míchané směsi o teplotě -78 ‘0 se přidá po kapkách čerstvě připravený fenylsulfonylchlorid až do setrvalé žluté barvy. Míchá se po dobu další jedné hodiny, reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, zředí se vodou a extrahuje se etherem. Etherové extrakty se promyjí 2N roztokem hydrogenuhličitanu draselného, vodou a solankou, vysuší se síranem sodným a odpaří se k snobu. Surový produkt se čistí bleskovou chromatografií za použití ethylacetátu a pak chromatografií HPLC za použití systému hexan-ethylacetát 3:1, čímž se získá 655 mg (51 % teorie) žádaných epimerních s u 1 f o x i d ΰ .
Příklad 9 [3aS-[3(lS*,2S*)3aa,7o(,7a|31]-3-[5-[[(l,l-diinethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-l,5-dimethyl-2,3-hexadienyl]-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro3a-methyl-lH-inden-7-ol (sloučenina obecného vzorce XI)
Do roztoku 655 mg (1,18 mmol) [ 3aS-[ 3 (IS* , 2R* ) 3aa , 7a , 7a|3] ]-3[ 5 - [ [ (1 , 1 - cl i m e t h y 1 e t h y ] Jdi methylsi 1 y 1 ]oxy]-l ,5-dimethyl - 4 - ( fenyls u 1 fi nyl))-2,3-hexadienyl]-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-3a-methyl-lHinden-7-olacetátu ve 200 ml bezvodého etheru se přidá 0,176 ml (4,35 mmol) bezvodého methanolu. Po ochlazení na teplotu -100 ’C v lázni pentanu a kapalného dusíku se přidává 8 ml (14,1 mmol)
1,7 M terč.-butyllithia po kapkách až do přesmyku barvy na bnědožlutou. TEC dokládá úplné proběhnutí reakce. Reakce se ukončí přidáním 4,0 ml methanolu, reakční směs se promyje vodou do neutrální reakce, pak solankou, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu. Zbytek (730 mg) se rozpustí ve 8 ml ethanolu a po přidání 4 ml 2N roztoku hydroxidu sodného se zahříváním udržuje na teplotě 70 ’C po dobu jeden a půl hodiny. Reakční směs se zředí směsí vody a solanky a extrahuje se ethylacetátem. Extrak se promyje vodou do neutrální reakce, potom solankou, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu. Surový produkt (610 mg) se čistí pre28 parativní chromatografií HPLC za použití systému hexan-ethy1acetát v poměru 7:1. Získá se 208 mg (45,2 % teorie) žádané sloučeniny .
[β]2 5 D 10,82 ’ (c 0,5% ethanol)
1H-NMR (CDCI3): δ 0,08 (s, 6H, SiMe2), 0,86 (s, 9H, Si-t.butyl) 1,09 (s, 311, CII3) , 1,13 (d, 311, J = 6,9 Hz, CH3), 1,9 9, 2,27 (jn, 2H, CH2), 2,83 (τη, IH, CH), 4,18 (široké s, IH, CH), 5,21 (t, IH, J= 6,4 Hz, = CH-), 5,34 (dd, IH, J=2,7 a 6,4 Hz, =CH-), 5,44 (široké s, IH, = C-).
Příklad 10 [3 a S-[3(1S * ,2S*)3aa,7ab]]-3 -[5-[[(1,1-dimethy1 ethyl)dimethylsilyl]oxy]-l,5-dimethyl-2,3-hexadienyl]-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro3a-methyl-lH-inden-7-on (sloučenina obecného vzorce XII)
Do roztoku 415 mg (1,06 mmol) [3aS-[3(lS*,2S*)3aa,7a,7ab]]-3[ 5 - [ [(1 ,1-riimethylethyl)dimethylsilyl] oxy]-1,5-dimethyl-2,3-hexadienyl]-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-3a-methyl-lH-inden-7-olu v 9 ml bezvodého methylenchloridu se přidá 1,2 g (3,19 mmol) pyridiniumdichromátu a 60 mg pyridinium-p-toluensulfonátu. Reakční směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti a přidá se dalších 564 mg (1,5 mmol) pyridiniuradi chromátu a 28 mg pyridinium-p-toluensulfonátu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dalších 2,5 hodin. Po přidání 25 ml etheru se směs míchá po dobu 20 minut a zfiltruje se přes Celíte a zbytek se promyje (3 x 50 ml) etheru. Filtráty se promyjí 20 ml ledově chladné IN kyseliny chlorovodíkové, vodou, 2N roztokem hydrogenuhličitanu draselného (40 ml) a směsí vody a solanky. Vodné vrstvy se extrahují ethylace t á t e m . Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a odpaří se k suchu. Surový produkt se čistí bleskovou chromatografií za použití systému hexan-ethylacetát 15:1, čímž se získá 310 mg (75 % teorie) Žádané sloučeniny.
Příklad 11 , 25-Dihydroxy-16,2 2 R,2 3 -1 r i e π - c h o 1ekalciferol
Do roztoki.i 755 mg (1,3 mmol) f3S-{lZ,3DC,5f3)]-2-[3,5-bis[ [ (1 , 1 - d i m e t h y 1) d i m e t h y 1 s i 1 y 1 ]oxy]-2-met. hylen cyklohexy 1 íden]ethyldifenylfosfinoxidu v 8 m J bezvodého tetrahydrofuranu se přidá pří teplotě -78 'C po kapkách 0,79 ml (1,26 mmol) 1,6 M n-butyllithia v hexanu v prostředí argonu. Míchá se po dobu pěti minut, do takto vytvořeného červeného roztoku se přidá roztok 310 mg (0,8 mmol) [3aS-[3(lS*,2S*)3aK,7a0]]-3 - [ 5 - [ [(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy-l,5-dimethyl-2,3-hexadienyl]-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-3a-methy1-1H-inden-7-onu ve 4 ml bezvodého tetrahydrofuran u po kapkách v průběhu 10 minut. Reakční směs se míchá v prostředí argonu při teplotě -78 ’C po dobu 90 minut, reakce se ukončí přidáním 10 ml směsi 1:1 2N vodného roztoku vinanu sodnodraselného a 2 N vodného roztoku hydrogenuhličitanu draselného a extrahuje se 3 x 120 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje solankou, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu. Surový trisi 1y1 ovany produkt se čistí bleskovou chromatografií za použití systému hexan-ethylacetát 40:1. Takto získaných 434 mg vyčištěného meziproduktu se rozpustí v 5,5 ml bezvodého tetrahydrofuranu a zpracuje se 9,96 ml IM tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu v prostředí argonu za míchání v průběhu 71 hodin při teplotě místnosti. Do reakční směsi se vnese 5 ml vody, a po odstranění tetrahydrofuranu ve vakuu se zbytek zředí vodou a extrahuje se 3 x 120 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyje směsí vody a solanky, vysuší se síranem sodným a odpaří se k suchu. Surový produkt se čistí bleskovou chromatografií za použití systému hexan-ethylacetát 1:3, čímž se získá 215 mg (65,5 % teorie) žádané sloučeniny, která vykrystaluje ze směsi tetrahydrofuranu a methylformátu (1:7). Teplota tání produktu je 174 až 176 *C.
[ DC ] 2 5 □ + 0 * (c 0,2 ethanol)
UV max (ethanol): 264 nm (e 17080)
| 1H-NMR | (CD3OD) | : Ď | 0,74 | ( κ | , 3H, | CH3 ) , | 1,18 | (d, 3H, | J = 6 , | 9 Hz, | |
| CH3 ) | , 1, | ,30 (s, | 3H, | CH3 } | ,31 (s | , 3H, | CH3) , | 1,52 (m, | IH, | CH od | |
| ch2) | , i, | ,39 (t, | 2H, | J = 5 , 6 | Hz, | , CH2), 4,13 | ( 9 » | 1 Η , J = 5 , 3 | Hz , | CH) , | |
| 4,36 | (t, | , IH, Jz | 5 , 8 | Hz, CH), | 5,2 1 | (t, IH, | J = 6 , | 7 Hz, =CH | -) , | 5 , 30 | |
| (s , | IH, | CH od | -CH2 | ) i 5 | ,33 | (dd , | 1Η, J = 2 | , 3 a | 6,2 Hz, | = CH- | ), 5,45 |
| ( S , | IH, | = CH-) , | 6,17 | (d, | IH, | J = 1 1 | ,2 Hz, | = CH- | ), 6,3 (d | , IH | 1 |
J= 11,2 Hz, =CH-).
Následující farmaceutické prostředky se mohou připravovat o sobě známými způsoby.
Příklad 12
Orální dávkovači forma - měkké Složka , 25-dihydroxy-l6,2 2 R,23-triencho]eka1cifero1 (sloučenina A) butylovaný hydroxvtoluen (BHT) butylovaný h y d r o x y a n i s o 1 ( Β H A) MyglykolR-812 q s
Příklad 13
Orální dávkovači forma - měkké Složka sloučenina A
Cř-tokoferol
MyglykolR-812 qs že latinové kapsle mg/kapsle
0,005 - 0,050 0,016 0,016
160,000 želatinové kapsle mg/kaps1e 0,005 - 0,050
0,016
160,000
Příklad 14
| Topická dávkovači forma - krém | |
| Složka | % (hmotnost/hmotnost) |
| sloučenina A | 0,00001 - 0,10 |
| cetylalkohol | 1 , 50 |
| stearylalkohol | 2 , 50 |
| sorbitanmonostearát (Spán 60) | 2,00 |
| minerální olej | 2,00 |
| glycerylmonostearát a polyoxyethylenglykolstearát směs (Ar láce 1 165) | 4,00 |
| polysorbát 60 (Tween 60) | 1,00 |
| kaprylový/kaprový triglycerid | 5,00 |
| sorbitolo v ý roztok dinatriumedetát | 4,00 0,10 |
| buty lovany hydroxyanisol (R H A) | 0,02 |
| kyselina sorbová | 0,20 |
| sorbát draselný | 0,10- 0,20 |
| voda q.s . do | 100,00 |
Příklad 15
| Topická dávkovači forma - gel | |
| Složka | % (hmotnost/hmotnost) |
| sloučenina A | 0,00001 - 0,10 |
| butylovaný hydroxyanisol (BHA) | 0,02 |
| hydroxypropylcelulóza | 3,00 |
| ethylalkohol , USP | 45,00 |
| voda q . s . do | 100,00 |
Příklad 16
T o p i c k á dávkovači forma - gel Složka sloučenina A propylenglykol kaprylový/kaprový triglycerid butylovaný hydroxyaniso1 (BHA) ethylalkohol absolutní q.s. do % (hmotnost/hmotnost) 0,00001 - 0,10
10,00
30,00
0,02 100,00
Průmyslová využitelnost
Derivát 1,25-dihydroxy-16,22,23-trisdehydrocholekalciferolu jakožto účinná látka pro výrobu farmaceutický prostředků pro ošetřování hyperproliferace kůže jako lupénky, neoplastových onemocnění jako leukemie, onemocnění mazových žláz jako akné a mazotok o v é dermatitis.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1 . Derivát 1 , 2 5 - d i h y d r o x y ~ ] 6 , 2 2 , 2 3 -1 r i s d e h y d r o c· h o 1 e k a 1 c i f e r o 1u obecného vzorce IOH kde znamená R h y rl r o x y sk ιι ρ j ri u a R1 atom vodíku nebo methylenovou skupí n i.i nebo R atom v od íku noho fluoru a R’ methylenovou skupinu.
- 2 . Derivát 1 , 2 5 - d i h y d o\ i - ] ίί, 2 2 , 2 3-1 r i sd ehy<1 rocho ! <?ka 1 c i f erolu podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde znamená R hydroxyskupinu a/nebo R1 melhylenovou skupinu.
- 3 . D e r i v á t 1 , 2 5 - d i h y d r o x y - 1 6,2 2 , 2 3 - t r i s d e b y d r o c h o 1 e k a l c i. ť e r o lu podle nároku 2 obecného vzorce I, kterým je1,2 5 - d i h y d r o x y -1 6,2 2 S , 2 3 -1 r i e n - c h o 1 e k a 1 c i f e r o 1 nebo ] , 2 5 - cl j h y d r o x y - ] 6 , 2 2 R , 2 3 -1 r i e ri - e h o 1 e k a 1 c ί Γ e r o 1 .
- 4. Způsob přípravy derivátu l,25-dihydroxy-16,22,23-Lrisdehydrocho1eka1ci fero 1n podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam , v y z n a čující se tím, ze se odstraňují silylové chrániči skupiny z odpovídajícího silylovaného diolu nebo triolu sloučeniny obecného vzorce I , přičemž s i !v 1 ovým i chránícími skupinami jsou s výhodou skupiny S i ( R11 , R5 * * * * * , R4 ) , kde znamená |f11 a alky lovem skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R5 alkylovou skupinu s 1 až 1 atomy uhlíku, arylo34 v o u skupinu v alkylovém p i n y provádí rozpouštědle nebo arylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku podílu, přičemž se odstranění chránící sily lové skuvhodně reakcí se solí fluoru v polárním organickém
- 5. Meziprodukt obecného vzorce Via a VIb pro přípravu derivátu 1,25-dihydroxy-l6,22,23-trisdehydrocholekalciferolu podle nároku 1 obecného vzorce IViaVIb kde znamená R1* a Rfc alkylovou skupinu s v o u skupinu s 1 až 4 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R5 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou nebo aralkyloatomy ulil i ku v alkylovém podílu.
- 6. Meziprodukt, obecného vzorce IX a X pro přípravu derivátu1 , 2 5 - d i h y d r o x y - 1 G , 2 2,2 3 - t. r i s d p h y d r o o h o 1 c k a 1 c i f e r o 1 u podle nároku1 obecného vzorce I3 5SiQ- —CHIXR°R4I x _ r5-Si-0 ) _-CHO X iR6 kde znamená Re a Rb alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a Rs alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou nebo aralkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu.
- 7. Meziprodukt obecného vzorce XI, XII, II a III pro pří — pr a vu cl e r j vátu 1 , 2 5 - d i h v d r o x y -1 fi , 2 2 , 2 3 - l r i s d ehy d r ocb o 1 ek a 1 c i f er cílu podle nároku 1 obecného vzorce I kde znamená Rq a R6 a .1 k y ]. o v o u skupinu s vou skupinu s 1 až 4 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a Rs 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou něho araikyl oat,omy uhlíku v alkylovém podílu.
- 8. Farmaceutický prostředek zvláště pro inhibicí hvperproli Ccrace kůže a nádorových buněk, především pro ošetřování hyperproliferativních onemocnění kůže například lupánky, pro ošetřování neoplastových onemocnění, například leukemie, pro ošetřování
o n e m o c n ě n í rn a z o v ý c 11 ž 1 a z , no prí k1 ad a kn e a nia zo t okove dermatitis, v y z n a č u j í c i s e t í m , že obsahuje jako účinnou 1á tku dor i v á t. u 1,25 - cl i h y d r t > x y -1 6 , 2 2 . , 2 3 -1 r i s d e h y d r o c h o 1 e k a 1 c i f e r o - 1u obecné ho v z o i' c e I p o d 1 c n á roku 1 , 2 nebo 3 a farmaceuticky vhodný nosič. - 9. Použití derivátu 1 ,25-dih\droxy-}B,22,23-trisdehydrocho1ekalciferolu obecného vzorce I podle nároku .1 , 2 nebo 3 pro přípravu farmaceutického prostředku s anti -hyperproI iferační účinností a s účinností inhibu jící nádorové buňky, zvláště pro oset.kůže například lupánky, n a příklad leukemie a pro příklad akné a mazotokové dermat. itis.ř o v á η í hyperproliterativních otiemo c ně n i pro ošetřování neop1 a stových onemocnění, o s e t, ř o v á η í onom o c n ě η í m a z o v ý c h ž 1 á z , n a
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1380996P | 1996-03-21 | 1996-03-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ85897A3 true CZ85897A3 (cs) | 1998-04-15 |
Family
ID=21761865
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ97858A CZ85897A3 (cs) | 1996-03-21 | 1997-03-20 | Derivát l,25-dihydroxy-16,22,23-trisdehydrocholekalciferolu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0796843B1 (cs) |
| JP (1) | JP2801587B2 (cs) |
| KR (1) | KR100240541B1 (cs) |
| CN (1) | CN1110477C (cs) |
| AR (1) | AR006315A1 (cs) |
| AT (1) | ATE240941T1 (cs) |
| AU (1) | AU708679B2 (cs) |
| BR (1) | BR9701404A (cs) |
| CA (1) | CA2199893C (cs) |
| CO (1) | CO4820396A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ85897A3 (cs) |
| DE (1) | DE69722064T2 (cs) |
| DK (1) | DK0796843T3 (cs) |
| ES (1) | ES2198512T3 (cs) |
| HR (1) | HRP970162A2 (cs) |
| HU (1) | HUP9700609A3 (cs) |
| ID (1) | ID16285A (cs) |
| IL (1) | IL120469A0 (cs) |
| MA (1) | MA26423A1 (cs) |
| MX (1) | MX9702139A (cs) |
| NO (1) | NO971217L (cs) |
| NZ (1) | NZ314424A (cs) |
| PE (1) | PE42998A1 (cs) |
| PL (1) | PL319070A1 (cs) |
| PT (1) | PT796843E (cs) |
| SG (1) | SG70589A1 (cs) |
| TR (1) | TR199700219A2 (cs) |
| TW (1) | TW444001B (cs) |
| YU (1) | YU10397A (cs) |
| ZA (1) | ZA972302B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9625271D0 (en) * | 1996-12-04 | 1997-01-22 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| US6331642B1 (en) * | 1999-07-12 | 2001-12-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
| KR101285720B1 (ko) * | 2012-03-02 | 2013-07-19 | 주식회사 유니크메디케어 | 여드름 개선용 조성물 |
| KR102493627B1 (ko) | 2015-11-26 | 2023-01-31 | 코웨이 주식회사 | 호르데닌을 유효성분으로 함유하는 피부암 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA8923B (en) * | 1988-01-20 | 1989-09-27 | Hoffmann La Roche | 16-dehydro-vitamin d3-derivatives |
| EP0398217B1 (de) * | 1989-05-18 | 1994-01-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dehydrocholecalciferolderivate |
-
1997
- 1997-03-06 AU AU15135/97A patent/AU708679B2/en not_active Ceased
- 1997-03-11 SG SG1997000771A patent/SG70589A1/en unknown
- 1997-03-12 PE PE1997000190A patent/PE42998A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-03-13 CA CA002199893A patent/CA2199893C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-13 TW TW086103109A patent/TW444001B/zh active
- 1997-03-14 ES ES97104387T patent/ES2198512T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-14 PT PT97104387T patent/PT796843E/pt unknown
- 1997-03-14 AT AT97104387T patent/ATE240941T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-03-14 DE DE69722064T patent/DE69722064T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-14 DK DK97104387T patent/DK0796843T3/da active
- 1997-03-14 EP EP97104387A patent/EP0796843B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-17 ZA ZA9702302A patent/ZA972302B/xx unknown
- 1997-03-17 NO NO971217A patent/NO971217L/no not_active Application Discontinuation
- 1997-03-17 IL IL12046997A patent/IL120469A0/xx unknown
- 1997-03-17 NZ NZ314424A patent/NZ314424A/en unknown
- 1997-03-18 JP JP9064030A patent/JP2801587B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-19 HR HR60/013,809A patent/HRP970162A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1997-03-19 AR ARP970101091A patent/AR006315A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-03-19 HU HU9700609A patent/HUP9700609A3/hu unknown
- 1997-03-19 YU YU10397A patent/YU10397A/sh unknown
- 1997-03-19 ID IDP970894A patent/ID16285A/id unknown
- 1997-03-20 PL PL97319070A patent/PL319070A1/xx unknown
- 1997-03-20 TR TR97/00219A patent/TR199700219A2/xx unknown
- 1997-03-20 MX MX9702139A patent/MX9702139A/es not_active IP Right Cessation
- 1997-03-20 CZ CZ97858A patent/CZ85897A3/cs unknown
- 1997-03-20 CN CN97103358A patent/CN1110477C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-20 BR BR9701404A patent/BR9701404A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-03-20 CO CO97015089A patent/CO4820396A1/es unknown
- 1997-03-20 KR KR1019970009478A patent/KR100240541B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-03-21 MA MA24528A patent/MA26423A1/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0633245B1 (en) | Vitamin D compounds and method of preparing these compounds | |
| KR100271462B1 (ko) | 20-메틸-치환된 비타민 d 유도체 | |
| CA2138989A1 (en) | Derivatives in the vitamin d series modified at the 20 position, a method of preparing such derivatives, intermediates used in this method, pharmaceutical preparations containing the derivatives and their use in the preparation of drugs | |
| AU779408B2 (en) | Vitamin D3 analogs | |
| CZ403197A3 (cs) | Deriváty vitaminu D se substituenty v poloze C-25, způsob jejich výroby, meziprodukty pro tento způsob, jakož i jejich použití pro výrobu léčiv | |
| US5206230A (en) | Fluorine-containing vitamin D3 analogues and pharmaceutical composition containing the same | |
| US5401732A (en) | Vitamin D analogues | |
| HU201007B (en) | Process for producing 16-dehydro-d under 3-vitamin derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| RU2165923C2 (ru) | Аналоги витамина d, способ их получения, фармацевтическая композиция | |
| FI112323B (fi) | 1alfa-fluori-25-hydroksi-16-eeni-23-yynikolekalsiferolin uusi käyttö | |
| JP2502931B2 (ja) | ビタミンｄ３同族体 | |
| CZ85897A3 (cs) | Derivát l,25-dihydroxy-16,22,23-trisdehydrocholekalciferolu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| US6043385A (en) | Vitamin D derivatives | |
| PL179063B1 (pl) | Zwiazki z grupy witamin D i kompozycje farmaceutyczne zawierajace te zwiazki PL | |
| US5840718A (en) | 22-epimeric-1,25-dihydroxy-16,22,23-triene-cholecalciferol | |
| CZ898A3 (cs) | Analogy vitaminu D | |
| US4929609A (en) | 25, 28-dihydroxyergocalciferol and 1,25,28-trihydroxyergocalciferol compositions thereof and their use in the treatment of hyperproliferative disease | |
| CZ20013784A3 (cs) | Analogy vitaminu D a jejich farmaceutické vyuľití | |
| MXPA97002139A (en) | Derivatives of 1,25-dihydroxy-16,22,23-trisdeshidro-colecalcife | |
| WO1997016423A1 (en) | 24-homo-26,27-hexafluoro-cholecalciferols | |
| MXPA98003345A (es) | 24-homo-26,27-hexafluoro-colecalcifero | |
| PL174902B1 (pl) | Nowe związki typu reagentu Wittiga-Hornera |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |