NO971217L - Dihydroksy-trisdehydro-kolekalsiferolderivater - Google Patents
Dihydroksy-trisdehydro-kolekalsiferolderivaterInfo
- Publication number
- NO971217L NO971217L NO971217A NO971217A NO971217L NO 971217 L NO971217 L NO 971217L NO 971217 A NO971217 A NO 971217A NO 971217 A NO971217 A NO 971217A NO 971217 L NO971217 L NO 971217L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- lower alkyl
- compound
- diseases
- aryl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 103
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 15
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 8
- 208000015390 Sebaceous gland disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 claims description 8
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 8
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 8
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 8
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002221 fluorine Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 18
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 6
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N nitro blue tetrazolium(2+) Chemical compound COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 5
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- -1 trialkylsilyl chloride Chemical compound 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- JGHYBJVUQGTEEB-UHFFFAOYSA-M dimethylalumanylium;chloride Chemical compound C[Al](C)Cl JGHYBJVUQGTEEB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- JWUKZUIGOJBEPC-UHFFFAOYSA-N phenyl thiohypochlorite Chemical compound ClSC1=CC=CC=C1 JWUKZUIGOJBEPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 3
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 2
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 2
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 210000004378 sebocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 1
- CEBKHWWANWSNTI-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-3-yn-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C#C CEBKHWWANWSNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N Diphenylphosphine oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](=O)C1=CC=CC=C1 YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 208000015580 Increased body weight Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- WCZKTUCDHDAAGU-UHFFFAOYSA-L N1=CC=CC=C1.[Cr](=O)(=O)(Cl)Cl Chemical compound N1=CC=CC=C1.[Cr](=O)(=O)(Cl)Cl WCZKTUCDHDAAGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910004759 OSi Inorganic materials 0.000 description 1
- ZMCZBSAOZUPGQD-UHFFFAOYSA-J O[Cr](Cl)(=O)=O.O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC(C2=CC=CC=N2)=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC(C2=CC=CC=N2)=C1 ZMCZBSAOZUPGQD-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- AKTGKEBIBGSCLD-UHFFFAOYSA-N [ethyl(phenyl)phosphoryl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(CC)C1=CC=CC=C1 AKTGKEBIBGSCLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001361 allenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 1
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004094 calcium homeostasis Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001761 ethyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012997 ficoll-paque Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 210000003677 hemocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940000351 hemocyte Drugs 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000019254 respiratory burst Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med formel
hvor R betyr hydroksy og R<1>betyr H2eller CH2, eller R betyr hydrogen eller fluor og R<1>betyr CH2.
Begrepet "lavere alkyl" betyr heri en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som inneholder 1-4 karbonatomer,
f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl og lignende. Begrepet "ar-lavere alkyl" betyr p-tolyl, benzyl, fenyletyl, fenylpropyl og lignende. Begrepet "aryl" betyr en gruppe som er avledet fra et aromatisk hydrokarbon og som kan være usubstituert eller substituert med én eller flere lavere alkylgrupper. Eksempler på "aryl" er fenyl og p-metylfenyl.
Forbindelser med formel I som beskrevet ovenfor, er nyttige som midler ved behandling av hyperproliferative hudsykdommer, såsom psoriasis. Forbindelsene med formel I er også nyttige midler ved behandling av neoplastiske sykdommer, såsom leukemi. Forbindelsene med formel I er også nyttige midler ved behandling av talgkjertelsykdommer, såsom akne eller seboréisk dermatitt. Forbindelsene med formel I er også nyttige midler ved behandling av sykdommer som krever en modulasjon av immunsystemet, såsom transplantatutstøt-ning, "graft-vs.-host-disease" og lignende.
Oppfinnelsen vedrører en farmasøytisk sammensetning, spesielt for hemming av hyperproliferasjon av hud og svulstcel ler, spesielt for behandling av hyperproliferative hudsykdommer, såsom psoriasis, neoplastiske sykdommer, såsom leukemi, og talgkjertelsykdommer, såsom akne eller seboréisk dermatitt, hvilken farmasøytiske sammensetning inneholder en forbindelse med formel I eller en blanding av to eller flere forbindelser med formel I.
Oppfinnelsen vedrører også anvendelsen av forbindelsene med formel I ved fremstilling av farmasøytiske sammensetninger med anti-hyperproliferativ aktivitet og svulstcellehemmende aktivitet, spesielt for behandling av de ovennevnte syk-domstilstander .
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel I, samt mellomprodukter med formel IX, X, Via, VIb, II, III, XI og XII som skal beskrives senere.
I en foretrukken utførelse av forbindelsene med formel I betyr R hydroksy, og/eller R<1>betyr CH2. I en annen utfø-relse betyr R<1>H2. Mest foretrukket er forbindelsene 1,25-dihydroksy-16,22S,23-trienkolekalsiferol og 1,25-dihydrok-sy-16,22R,23-trienkolekalsiferol.
I sitt siste trinn omfatter fremgangsmåten ved fremstilling av forbindelsene med formel I fjerning av silylbeskyttelsesgruppene fra en tilsvarende silylert diol eller triol med formel I, hvor silylbeskyttelsesgruppene fortrinnsvis er Si (R4,R5,R6) , hvor R<4>og R<6>betyr lavere alkyl og R<5>betyr lavere alkyl, aryl eller aryl-lavere alkyl, og denne fjerning av silylbeskyttelsesgruppen utføres med fordel ved omsetning med et fluorsalt i et polart organisk oppløs-ningsmiddel.
22S-Epimeren av forbindelsene med formel I fremstilles som skal beskrives nedenfor under spesiell henvisning til Formelskjemaene I-III og Eksemplene nedenfor.
Ifølge Forraelskjema I ovenfor, oksyderes en forbindelse med formel II til en forbindelse med formel III ved behandling med et oksydasjonsmiddel, såsom 2,2'-bipyridiniumklorkromat eller pyridiniumdiklorkromat, ved romtemperatur i et aprotisk oppløsningsmiddel, såsom tørt tetrahydrofuran eller fortrinnsvis tørt metylenklorid.
Den erholdte forbindelse med formel III omdannes til en forbindelse med formel IVa, IVb eller IVc ved omsetning med den tilsvarende forbindelse med formel
hvor Ph betyr fenyl;R<1>,R<4>,R<5>ogR<6>har de ovennevnte betydninger, og R<7>betyr hydrogen, fluor eller OSi(R<4>,R<5>,R<6>) .
Omsetningen utføres ved mellom -60°C og -90°C, fortrinnsvis ved -78°C, i et polart aprotisk organisk oppløsningsmiddel, såsom tørr eter eller fortrinnsvis tørt tetrahydrofuran, i nærvær av en sterk base, såsom alkyllitium, såsom butyllitium. Forbindelsene med formel V er kjente eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter.
Beskyttelsesgruppene av en forbindelse med formel IVa, IVb eller IVc fjernes ved omsetning med et fluorsalt, såsom tetrabutylammoniumfluorid, i et organisk oppløsningsmiddel, såsom eter eller fortrinnsvis tetrahydrofuran, for å gi en tilsvarende forbindelse med formel Ia, Ib eller Ic.
Mellomproduktene med formel II som beskrevet ovenfor, fremstilles som skal beskrives under spesiell henvisning til Formelskjema II og Eksemplene nedenfor: Ifølge Formelskjema II omdannes en forbindelse med formel Via til en forbindelse med formel VII ved omsetning med fenylsulfonylklorid og trietylamin. En forbindelse med formel VII omdannes til en forbindelse med formel II ved omsetning med metanol og tert.butyllitium. Mellomproduktene med formel Via som beskrevet ovenfor, fremstilles som skal beskrives nedenfor under spesiell henvisning til Formelskjema III og Eksemplene nedenfor: Ifølge Formelskjema III ovenfor omdannes en forbindelse med formel VIII, som er kjent, til en forbindelse med formel IX ved omsetning med et trialkylsilylklorid, såsom t.butyl-dimetylsilylklorid, i nærvær av en base, såsom imidazol, og i nærvær av et aprotisk organisk oppløsningsmiddel, såsom tørt N,N-dimetylformamid.
En forbindelse med formel IX omdannes til en forbindelse med formel X ved omsetning med en base, såsom n-butyllitium eller N,N-dimetylformamid, i vannfritt tetrahydrofuran som oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ved -78°C.
En forbindelse med formel X omsettes med [3aR-Z,3aa,4b,7ab]-l-etylidenoktahydro-7a-metyl-lH-4-indenolacetat og dimetylaluminiumklorid som Lewis-syre til et klorert hydrokarbonoppløsningsmiddel, såsom metylenklorid, fortrinnsvis ved en temperatur på -78°C. Den erholdte forbindelse behandles for å separere dens epimerer, og dette gir en forbindelse med formel Via og en forbindelse med formel VIb.
22R-Epimerforbindelsene med formel I fremstilles som skal beskrives nedenfor under spesiell henvisning til Formelskjemaene IV-V og Eksemplene nedenfor.
I Formelskjema IV ovenfor oksyderes en forbindelse med formel XI til en forbindelse med formel XII som beskrevet ovenfor for oksydasjonen av en forbindelse II til en forbindelse III.
Den erholdte forbindelse med formel XII omdannes til en forbindelse med formel Xllla, XHIb eller XIIIc ved omsetning med den tilsvarende forbindelse med formel som beskrevet ovenfor for omdannelsen av en forbindelse III til en forbindelse IVa, IVb eller IVc.
Beskyttelsesgruppene av en forbindelse med formel XIIIa, XHIb eller XIIIc fjernes for å gi en forbindelse med formel Id, le eller If, som beskrevet ovenfor for forbindelsene med formel Ia, Ib eller Ic.
Mellomproduktene med formel XI som beskrevet ovenfor, fremstilles som skal beskrives under spesiell henvisning til Formelskjema V og Eksemplene nedenfor: I ovennevnte Formelskjema V omdannes en forbindelse med formel VIb til en forbindelse med formel XIV ved omsetning med fenylsulfenylklorid og trietylamin. En forbindelse med formel XIV omdannes til en forbindelse med formel XI ved omsetning med metanol og tert.butyllitium.
Mellomproduktene med formel VIb som beskrevet ovenfor, fremstilles som skal beskrives under spesiell henvisning til Formelskjema III ovenfor og Eksemplene nedenfor.
Forbindelsene med formel I som beskrevet ovenfor, kan administreres oralt
a) for behandling av hyperproliferative hudsykdommer, såsom psoriasis, basalcellekarsinom, forstyrrelser i
keritiniseringen og keratose,
b) for behandling av neoplastiske sykdommer, såsom leukemi, c) for behandling av talgkjertelsykdommer, såsom akne eller seboréisk dermatitt, eller d) for behandling av sykdommer som krever en modulasjon av immunsystemet, såsom transplantatutstetning,
"graft-vs.-host-disease" og lignende,
til varmblodige dyr som er i behov for en slik behandling. Nærmere bestemt kan forbindelsene med formel I som beskrevet ovenfor, administreres oralt til et voksent menneske i doser som ligger i området ca. fra 0,5 til 50 mg pr. dag for behandling av de ovennevnte sykdommer.
Forbindelsene med formel I som beskrevet ovenfor, kan administreres topisk a) for behandling av hyperproliferative hudsykdommer, såsom psoriasis, eller b) for behandling av talgkjertelsykdommer, såsom akne eller seboréisk dermatitt,
til varmblodige dyr som er i behov for en slik behandling. Nærmere bestemt kan forbindelsene med formel I som beskrevet ovenfor, administreres topisk til et voksent menneske i doser som ligger i området ca. fra 0,5 til 50 mg pr. gram topisk formulering pr. dag for behandling av de ovennevnte sykdommer.
Doseringen av forbindelsene med formel I kan variere innen vide grenser, avhengig av hvilken sykdom som skal behandles, pasientens alder og personlige tilstand og administra-sjonsruten, og vil såklart tilpasses de individuelle krav i hvert enkelt tilfelle.
Den nyttige aktivitet av forbindelsene med formel I som midler for behandling av hyperproliferativ hudsykdom, kan demonstreres som følger:
Hemming av keratinocyttproliferasion
HaCaT- Cellelinjen: Den udødeliggjorte humane cellelinje HaCaT ble anvendt (opprinnelig erholdt fra N.E. Fusenig, German Cancer Research Center, Heidelberg, Tyskland).<3>H-Tymidininnlemmelsen ble målt i eksponensielt voksende kulturer etter 6 dagers kultur i nærvær av testforbindelsen.
Cellekultur: HaCaT-celler ble kultivert i en blanding av Dulbeccos modifiserte Eagle-medium som inneholdt 4,5 g glukose og Ham's næringsmiddelblanding F12, 3:1 (vol/vol). Denne blanding ble supplementert med 10% føtalt kalveserum (FCS), 2 mM L-glutamin, 50 Ul/ml penicillin, 50 mg/ml streptomycin, 10 ng/ml EGF, 400 ng/ml hydrokortison, 8,5 ng/ml koleratoksin og 5 ng/ml insulin. Cellene ble holdt i en befuktet atmosfære som inneholdt 5% C02og 95% luft, og ble passert hver 3.-4. dag.
Hemming av 3H- tymidinopptaket: HaCaT-celler (250 celler i 180 ml av den supplementerte blanding) ble plassert i 96 brønners kulturskåler og inkubert ved 37°C med 5% C02og 95% luft. Umiddelbart deretter ble 20 ml testforbindelser som er opplistet nedenfor i Tabell I og som var fortynnet i den supplementerte blanding som inneholdt 1% etanol, tilsatt til brønnene for å gi slutlige konsentrasjoner mellom10~<9>og10"<6>M (utgående fra 1 mM stamoppløsninger i etanol, lagret ved -20°C og beskyttet for lys). Etter 6 dager ble det tilsatt<3>H-tymidin (5 Ci/mmol) til brønnene i en konsentrasjon på 1 mCi/brønn. Cellene ble impulsmerket under de siste 6 timer av vekstperioden. Cellene ble deretter trypsinisert i 10 minutter ved 37°C under kraftig bevegelse og samlet på en 96 brønners filterplate ved anvendelse av en cellesamlingsanordning. Etter tørking ved 40°C under vakuum i 20-30 minutter ble det tilsatt 20 ml scintilla-sjonsmiddel, og radioaktiviteten som var bundet til filtrene, ble målt.
Verdiene angis som prosentandel av kontrollgruppen (prøver uten testforbindelse). Konsentrasjonen som fører til 50% av kontrollverdiene, bestemmes grafisk og angis som IC50-verdi (hemmende konsentrasjon) i Tabell I.
Fra de ovenfor angitte resultater er det tydlig at forbindelsene med formel I hemmer proliferasjonen av keratinocyt-ter. Følgelig er forbindelsene med formel I nyttige ved behandling av hyperproliferative hudsykdommer, såsom psoriasis .
Den nyttige aktivitet av forbindelser med formel i som midler for behandling av neoplastiske sykdommer, kan demonstreres ved den følgende testprosedyre:
Induksjon av HL- 60- celledifferensiering
Induksjon av differensieringen av HL-60-celler ble testet ved å måle deres oksydative utbruddspotensiale ifølge reduksjonen av nitroblått tetrazolium (NBT).
HL-60-celler ble holdt i RPMI1640-medium supplementert med 10% FCS, 2 mM L-glutamin, 1 mM natriumpyruvat, 1% ikke-essensielle aminosyrer, 50 U/ml penicillin og 50 mg/ml streptomycin. HL-60-celler (30.000 celler i 90 ml supplementert RPMI-medium) ble plassert i flatbunnede mikrotiter-brønner. Umiddelbart deretter ble 10 ml testforbindelser som er oppført nedenfor i Tabell II og som var fortynnet i supplementert RPMI-medium, tilsatt til brønnene for å gi slutlige konsentrasjoner mellom 10"<11>og 10"<6>M (utgående fra stamoppløsninger på 10"<2>M i etanol, lagret ved -20°C og beskyttet for lys). Etter 3 dager ble mediet fjernet fra brønnene med en flerkanals pipett og skiftet ut mot 100 ml NBT-oppløsning (1 mg/ml i fosfatbufret saltvann med 200 nM forbolmyristatacetat). Etter en ytterligere times inkuba-sjon ved 37°C ble NBT-oppløsningen fjernet, og man tilsatte 100 ml 10% natriumdodekylsulfat i 0,01N HC1. Mengden redu-sert NBT ble bestemt fotometrisk ved 540 nm under anvendelse av en automatisert platemåler. Middeltallet for 3 brøn-ner ble beregnet. Standardavviket var mellom 5 og 10%. Verdiene ble uttrykt som prosentandel av den maksimale differensiering som ble oppnådd med 100-1000 nM kalsitriol i et likt eksperiment. Konsentrasjonen (nM) som fører til en 50% reduksjon av denne maksimale verdi, ble bestemt grafisk og angis i Tabell II som ED50-verdi.
Fra de ovenfor angitte resultater er det tydlig at forbindelsene med formel I induserer differensiering av HL-60-celler og dermed hindrer disse svulstceller i å vokse. Følgelig er forbindelsene med formel I nyttige ved behandling av neoplastiske sykdommer, såsom leukemi.
Den nyttige aktivitet av forbindelsene med formel I som midler for behandling av talgkjertelsykdommer, såsom akne og seboréisk dermatitt, kan demonstreres ved den følgende testprosedyre:
Hemming av talgcelleproliferasion
Talgceller ble isolert fra talgkjertler fra voksne mennes-ker, erholdt fra ansiktshud som var fjernet under kosmetisk kirurgi. Denne fremgangsmåte beskrives i en artikkel av Doran et al. i J". Invest. Dermatol. 96:341-348 (1991) .
Cellene ble kultivert i Iscove's medium som inneholdt 10% føtalt kalveserum og 4 mg/ml deksametason på et skikt veksthemmede 3T3-musefibroblaster.
Cellene ble plassert på plater i medium uten testforbindelse, og testforbindelsene ble administrert i ferskt medium 24-48 timer senere. Kulturene fikk ferskt medium som inneholdt testforbindelsen hver 48. time. På dagen for samlin-gen av cellene, ble kulturene skylt med 0,03% etylendiamin-tetraeddiksyre (EDTA) i fosfatbufret saltvann (PBS) for å fjerne kun 3T3-fibroblastene. De gjenværende sebocyttkolo-nier ble inkubert i 0,05% trypsin/0,03% EDTA for å gi en enkeltcellesuspensjon av sebocytter. Cellene ble suspen-dert, omrørt kraftig for å gi en enkeltcellesuspensjon og telt i et hemocyttorneter.
Alle forbindelsene ble behandlet på den følgende måte: stamoppløsninger ble fremstilt som 10"<2>M oppløsninger i avgasset 100% etanol og lagret i mørke ved -20°C. Oppløs-ningene ble aldrig anvendt etter lengre enn 1 måneds lag-ring. Under eksperimentell bruk ble oppløsningene, som var delt opp i alikvoter, tint én gang og anvendt ved å fortyn-ne dem direkte i fullstendig medium til den egnede konsentrasjon.
Forbindelsene ble testet for hemming av proliferasjonen av talgceller in vitro ved de følgende konsentrasjoner: IO"<8>, IO"<7>og 10"<6>M.
Resultatene er oppført i Tabell III nedenfor som den mengde av forbindelsen som er nødvendig for å hemme proliferasjonen av talgcellene med 50% (ED50) i mM, sammenlignet med en kontrollkultur som kun var behandlet med bærerstoff.
Fra de ovenfor angitte resultater er det tydlig at forbindelsene med formel I hemmer talgcelleproliferasjon. Følge-lig er forbindelsene med formel I nyttige ved behandling av talgkjertelsykdommer, såsom akne og seboréisk dermatitt.
Den nyttige aktivitet av forbindelsene med formel I som midler ved behandling av sykdommer som krever modulasjon av immunsystemet, kan demonstreres som følger: Hemming av y- interferonfrigivning i humane T- celler
Mononukleære celler ble isolert fra venøst blod av friske donorer ved sentrifugering av lettcellelags leukocytter på "Ficoll-Pague". Lymfocyttene (70-80% T-celler) ble suspen-dert i RPMI 1640-medium supplementert med 10% FCS og inn-stilt til IO<6>celler/ml. 100/il av denne cellesuspensjon ble plassert i flatbunnede mikrotiterbrønner og stimulert med 1 mg/ml T-cellespesifikt mitogen fytohemagglutinin (PHA). Umiddelbart deretter ble testforbindelsene som er oppført nedenfor i Tabell IV, tilført for å gi slutlige konsentrasjoner mellom 1 x 10<_11>M og 1 x 10~<6>M. Alle testerble utført i fire eksemplarer.
På dagene 3 og 4, ble medium fjernet fra brønnene, og IFN-g-innholdet ble analysert ved ELISA. Verdiene angis som prosentandelen av kontrollprøvene (prøver uten testforbindelse). Den konsentrasjon som førte til 50% av kontroll-verdien, ble bestemt grafisk og angis som IC50-verdi (hemmende konsentrasjon) i Tabell IV.
Hemming av humane T- cellers proliferasion
Mononukleære celler ble isolert fra venøst blod av friske donorer ved sentrifugering av lettcellelags leukocytter på "Ficoll-Paque". Lymfocyttene (70-80% T-celler) ble suspen-dert i RPMI 1640-medium supplementert med 10% FCS og inn-stilt tilIO<6>celler/ml. 100 ml av denne cellesuspensjon ble plassert i flatbunnede mikrotiterbrønner og stimulert med 1 mg/ml PHA. Umiddelbart deretter ble testforbindelsene som er oppført nedenfor i Tabell V, tilført for å gi slutlige konsentrasjoner mellom 1 x 10"<1:>LM og 1 x10"<6>M. Alle tester ble utført i fire eksemplarer.
På dagene 3 og 4, ble det tilsatt<3>H-tymidin (5 Ci/mmol) til brønnene i en konsentrasjon på 1 mCi/brønn. Cellene ble impulsmerket under de 6 siste timene av vekstperioden. Cellene ble deretter samlet på en 96 brønners filterplate under anvendelse av en cellesamleanordning. Etter tørking ved 40°C under vakuum i 20-30 minutter ble 20^1 scintilla- sjonsmiddel tilsatt, og radioaktiviteten som var bundet til filtrene, ble telt. Verdiene uttrykkes som prosentandel av kontroilprøvene (prøver uten testforbindelse). Den konsentrasjon som fører til 50% av kontro11verdiene, ble bestemt grafisk og angis som IC50-verdi (hemmende konsentrasjon) i Tabell V.
Fra de ovenfor angitte resultater er det tydlig at forbindelsene med formel I hemmer g-interferonfrigivning i humane T-celler og hemmer humane T-cellers proliferasjon. Følgelig er forbindelsene med formel I nyttige ved behandling av sykdommer som krever modulasjon av immunsystemet, såsom transplantatutstøtning, "graft-vs.-host-disease" og lignende.
Kalsiumtoleransetest på mus
Grunnleggende endringer i kalsiumhomeostasen, har en kraftig innvirkning på vektutviklingen av mus.
Mus (25-30 g kroppsvekt) fikk daglige subkutane administra-sjoner av forbindelsen i 4 dager på rad. Kroppsvekten ble registrert rett før og etter en 5 dagers behandlings-periode. Den "høyeste tolererte dose" (HTD) er den dose som ikke fører til en øket kroppsvekt under denne behandlings-periode. Resultatene er oppført i Tabell VI.
Fra de ovenfor angitte resultater er det tydlig at forbindelsene med formel I tåles bedre enn 1,25-dihydroksykole-kalsif erol .
Orale doseringsformer som inneholder forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen, kan innlemmes i kapsler,
tabletter og lignende med farmasøytisk akseptable bærerstoffer.
Eksempler på de farmasøytisk akseptable bærerstoffer som kan innlemmes i kapsler og lignende, er de følgende: bindemidler, såsom tragantgummi, akasie, kornstivelse eller gelatin; eksipienser, såsom dikalsiumfosfat; oppløsnings-midler, såsom kornstivelse, potetstivelse, alginsyre og lignende; smøremidler, såsom magnesiumstearat; søtstoffer, såsom sakkarose, laktose eller sakkarin; smakstoffer, såsom peppermynte, vintergrønnolje eller kirsebær. Forskjellige andre stoffer kan anvendes som belegg eller for å på en annen måte modifisere den fysiske form av doseringsenheten. F.eks. kan tabletter belegges med skjellakk, sukker eller både og. En syrup eller eliksir kan inneholde den aktive forbindelse, sakkarose som søtstoff, metyl- og propyl-paraben som konserveringsmidler, et fargestoff og et smak-stoff, såsom kirsebær- eller appelsinsmak.
Topiske doseformer som inneholder forbindelser med formel I ifølge oppfinnelsen, omfatter: salver og krever omfattende formuleringer på oljeholdige, absorberbare, vannoppløselige og emulsjonsaktige grunnlag, såsom vaselin, lanolin, poly-etylenglykoler og lignende.
Hudvann er flytende preparater, og de varierer fra enkle oppløsninger til vandige eller hydroalkoholiske preparater som inneholder findelte substanser. Hudvann kan inneholde suspensjons- eller oppløsningsmidler, f.eks. cellulose-derivater, såsom etylcellulose, metylcellulose og lignende; gelatin eller gummi, som innlemmer den aktive ingrediens i et bærerstoff som utgjøres av vann, alkohol, glycerin og lignende.
Geler er halvfaste preparater som fremstilles ved å gelere en oppløsning eller suspensjon av den aktive ingrediens i et bærerstoff. Bærerstoffene, som kan være vannholdige eller vannfrie, geleres ved anvendelse av et gelerings-middel, såsom karboksypolymetylen, og nøytraliseres til en egnet gelkonsistens ved anvendelse av alkalier, såsom natriumhydroksyd, og aminer, såsom polyetylenkokoamin.
Anvendt heri betyr "topisk" anvendelsen av den aktive ingrediens som er innlemmet i et egnet farmasøytisk bærerstoff og som påføres på stedet av lidelsen for å utøve en lokal virkning. Følgelig omfatter topiske sammensetninger de farmasøytiske former hvor forbindelsen påføres eksternt i direkte berøring med huden. De topiske doseformer omfatter geler, kremer, hudvann, salver, pulvere, aerosoler og andre konvensjonelle former for påføring av legemidler på huden, som erholdes ved å blande forbindelsene med formel I med kjente farmasøytiske topiske bærerstoffer.
De følgende Eksempler bringes for å ytterligere beskrive oppfinnelsen, og skal ikke begrense den på noen måte.
EKSEMPEL 1
3- Metyl- 3- t. butyldimetvlsilvloksvbutvn (formel IX)
Til en oppløsning av 25 g (0,29 mol) 3-metyl-3-hydroksy-butyn i 50 ml vannfritt N,N-dimetylformamid tilsatte man 44,5 g (0,65 mol) imidazol. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen i et isbad, tilsatte man 50 g (0,33 mol) t.-butyldimetylsilylklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i et isbad i 15 minutter ved romtemperatur over natten. 250 mg dimetylaminopyridin ble deretter tilsatt, og det hele ble oppvarmet i 2 timer til 70°C. Reaksjonsblandingen ble helt i 1 liter kaldt vann og ekstrahert med 5 x 150 ml eter. Eterekstraktet ble vasket med vann og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Rensing ble utført ved flash-kromatografi på en kiselgelkolonne med pentan og destillering under et kammervakuum (kp. 120°C) for å gi 31,81 g (54%) tittelforbindelse.<X>K NMR (CDC13) : 6 = 0,87 (s, 9H) , 1,47 (s, 6H) , 2,39 (s, 1H) . Analyse: beregnet for<C>11<H>22OSi: C 66,60, H 11,18; funnet: C 66,13, H 11,46.
EKSEMPEL 2
4- Metyl- 4- 1. butyldimetylsilyloksypentvnal (formel X)
Til en oppløsning av 10 g (50 mmol) 3-metyl-3-t.butyl-dimetylsilyloksybutyn i 25 ml vannfritt tetrahydrofuran avkjølt til -78°C, ble det dråpevis i løpet av 40 minutter tilsatt 40 ml (63 mmol) 1,6M n-butyllitium i heksan. Etter omrøring i 1 time ved -78°C tilsatte man dråpevis 31 ml (400 mmol) N,N-dimetylformamid, og omrøringen forsattes i time. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i 300 ml vann og saltvann og ekstrahert med 4 x 75 ml pentan. Ekstraktene ble vasket med ammoniumkloridoppløsning, vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Rensing ble utført ved destillasjon for å gi 8,88 g (78%) tittel- - forbindelse, kp. 92-94°C ved 8 mm Hg.<X>H NMR (CDC13) : 6 = 0,87 (s, 9H), 1,54 (s, 6H), 9,24 (s, 1H).
EKSEMPEL 3
Epimer blanding 3aR- [ 1 ( R*) . 3acn. 4/ 3. 7ofb]- 3 , 3a. 5 . 6 . 7 , 7a- heksahydro- 7a- metyl- l[ 2( R. S)- hvdroksv- 5-( tert. butyldimetvlsilvl-oksy)- 1. 5- dimetvl- 3- heksynyl] - 4H- indenolacetat (formel VI)
Til en oppløsning av 2 g (9 mmol) [3aR-Z, 3aa, 4/3, 7a/3]-1-etylidenoktahydro-7a-metyl-lH-4-indenolacetat og 2,25 g (9 mmol) 4-metyl-4-tert.butyldimetylsilyloksypentynal i 5 ml vannfritt metylenklorid avkjølt til -78°C, ble det i løpet av 10 minutter tilsatt 20 ml (20 mmol) IM oppløsning av dimetylaluminiumklorid. Ettersom reaksjonen ifølge TLC kun var halvt fullstendig etter 2 timer, tilsatte man ytterligere 2,25 g aldehyd og 20 ml dimetylaluminiumklorid. Reaksjonen var fullstendig etter 1 times ytterligere omrøring. Det hele ble helt i 600 ml 2N kaliumbikarbonat og ekstrahert med 4 x 100 ml etylacetat, og ekstraktene ble vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Flash-kromatografi på en kiselgelkolonne med først metylenklorid og deretter heksan/etylacetat (3:1) gav 4,16 g (100%) av tittel-epimerblandingen.
Separasjon av epimerene ble utført ved HPLC med heksan/- etylacetat 10:1 for å gi 3,25 g (78%) 2R-epimer, smp. 47-48°C; [ot]<2>)<5>= +7,20° (c 0,555 EtOH) ;<X>HNMR (CDC13) : 6 = 0,15 (s, 3H, SiCH3) , 0,16 (s, 3H, SiCH3) , 0,86 (s, 9H, SitBu) , 1,04 (s, 3H, CH3) , 1,14 (d, 3H, J=6,9 Hz, CH3) , 1,44 (s, 6H, 2CH3) , 2,05 (s, 3H, CH3CO), 2,40 (p, 1H, J=6,4 Hz, CH), 4,43 (t, 1H, J=6,3Hz, CH), 5,21 (brs, 1H, CHOAc), 5,68 (brs, 1H, =CH-); Analyse: beregnet for C26H4404Si: C 69,59, H 9,88; funnet: C 69,85, H 9,74.
og 0,754 g (18%) 2S-epimer, smp. 77-79°C, [a]<2>,<5>= +18,12°
(c 0,524, EtOH); % NMR (CDCl3) : 6 = 0,17 (2s, 6H, 2SiCH3) ,
0,87 (s, 9H, Sit.Bu), 1,03 (s, 3H, CH3) , 1,14 (d, 3H, J=6,9 Hz, CH3) , 1,47 (s, 6H, 2CH3) , 2,05 (s, 3H, CH3CO) , 2,37 (p, 1H, CH), 4,40 (dd, 1H, J=3,7og 7,8 Hz, CH), 5,21 (brs, 1H, CHOAc), 5,54 (brs, 1H, =CH-); Analyse: beregnet for<C>26<H>4404Si: C 69,59, H 9,88; funnet: C 69,42, H 10,15.
EKSEMPEL 4
f3aS- T3( 1S*. 2S*). 3aa. 7a, 7afl11- 3- \ 5 - f T( 1, 1- Dimetvletvl)-dimetvlsilvl] oksv- 1. 5- dimetyl- 4-( fenvlsulfinyl)- 2, 3- heksa-dienvl]- 3a. 4, 5. 6, 7, 7a- heksahvdro- 3a- metyl- lH- inden- 7- ol-acetat (formel VII)
Til en oppløsning av 802 mg (1,8 mmol) [3aS-[3 (1R*,2S*) ,3aa,7a,7a/3] ] -7- (acetyloksy) -a- [3 [ [ (1,1-dimetyl-etyl)dimetylsilyl]oksy-3-metyl-l-butynyl]-3a,4,5,6,7, 7a-heksahydro-j8, 3a-dimetyl-lH-inden-3-etanol i 20 ml vannfri eter ble det tilsatt 0,5 ml (3,6 mmol) trietylamin. Etter avkjøling til -78°C i et tørrisbad tilsatte man 8 ml (4 mmol) ferskt fremstilt fenylsulfenylklorid i løpet av to timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med vann og ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble vasket med 2N kaliumbikarbonat, etterfulgt av vann inntil det var nøy-tralt, og saltvann. Etter tørking over natriumsulfat ble eteroppløsningen inndampet til tørrhet. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi med heksan/etylacetat 4:1 og deretter ved preparativ HPLC med heksan/etylacetat 3:1 for å gi 878 mg (88,2%) tittelforbindelse i form av en blanding av to epimere sulfoksyder.
EKSEMPEL 5
T3aS- T3 ( 1S*, 2R*) . 3aa. 7a. 7a/ 3] ] - 3- f5- f [ ( 1, 1- Dimetvletvl) - dimetylsilyl] oksy]- 1, 5- dimetyl- 2, 3- heksadienyl]-3a. 4. 5, 6, 7, 7a- heksahydro- 3a- metyl- lH- inden- 7- ol (formel II)
Til en oppløsning av 1,68 g (3,02 mmol) [3aS-[3(1S*,2S*),3aa,7a, 7aB]]-3-[5-[[(1,1-dimetyletyl)dimetyl-silyl]oksy]-1,5-dimetyl-4-(fenylsulfinyl)-2,3-heksadienyl]-3a, 4, 5, 6, 7, 7a-heksahydro-3o!-metyl-lH-inden-7-olacetat i 550 ml vannfri eter tilsatte man 0,432 ml (11,174 mmol) vannfri metanol. Den således erholdte blanding ble avkjølt til -100°C i et pentan/flytende nitrogen-bad, og man tilsatte 10,6 ml (18,12 mmol) 1,7M tert.butyllitium dråpevis i løpet av 10 minutter. TLC viste at reaksjonen var fullstendig. Reaksjonen ble stoppet med 8,0 ml metanol, og eterskiktet ble vasket med vann og deretter med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Residuet ble oppløst i 12 ml etanol, og etter tilsetning av 7 ml 2N natriumhydroksyd oppvarmet man det til 70°C i tre timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann/saltvann 1:1 og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Råproduktet ble renset ved preparativ HPLC med heksan/etylacetat 7:1. Dette gav 593 mg (50,25%) tittelforbindelse, som krystalliserte i fryseren, smp. 64-65°C; [a]q<5>= + 99,62° (c 0,5, EtOH);<X>H NMR (CDC13) : 6 = 0,07 (s, 6H, SiMe2) , 0,85 (s, 9H, Si-t.butyl), 1,09 (s, 3H, CH3) , 1,11 (d, 3H, J=7Hz, CH3) , 1,29 (s, 3H, CH3) , 1,30 (s, 3H, CH3) , 1,98, 2,27 (m, 2H, CH2) , 2,83 (brm, 1H, CH) , 4,18 (brs, 1H, CH), 5,28 (t, 1H, J=6,3Hz, =CH-), 5,32 (dd, 1H, J=2,8 og 6,3 Hz, =CH-), 5,43 (brs, 1H, =CH-). Analyse: beregnet for C24H4202Si2: C 73,78, H 10,84; funnet: C 73,89, H 11,08.
EKSEMPEL 6
f3aS- \ 3 ( 1S*. 2R*). 3aa. 7gfl11- 3- \ S -[[( 1. 1- Dimetvletvl) dimetvl-silvll oksy]- 1, 5- dimetvl- 2. 3- heksadienyl]- 3a. 4, 5. 6, 7,7a-heksahvdro- 3a- metvl- 1H- inden- 7- on (formel III)
En oppløsning av 390 mg (1 mmol) [3aS-[3 (1S*,2R*) ,3aa,7a/3]] -3- [5- [[ (1,1-dimetyletyl) dimetyl-silyl] oksy]-1,5-dimetyl-2,3-heksadienyl]-3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-3a-metyl-lH-inden-7-ol i 8 ml vannfritt metylenklorid ble behandlet porsjonsvis med 1,694 g (4,5 mmol) pyridiniumdikromat og 85 mg pyridinium-p-toluensulfonat. Denne reaksjonsblanding ble omrørt i 4,5 h ved romtemperatur. Etter tilsetning av 20 ml eter ble blandingen omrørt i 20 minutter og deretter filtrert over "Celite", og residuet ble vasket med 3 x 50 ml eter. Filtratene ble vasket med 20 ml iskaldt IN HC1, vann, 40 ml 2N kaliumbikarbonat og en vann/saltvann-blanding. De vandige skikt ble ekstrahert med 2 x 100 ml etylacetat. De sammenslåtte organiske skikt ble tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi med heksan/- etylacetat 15:1 for å gi 350 mg (90%) tittelforbindelse.
EKSEMPEL 7
1. 25- Dihvdroksv- 16. 22S. 23- trienkolekalsiferol
Til en oppløsning av 820 mg (0,141 mmol) [3S-(1Z,3a,5b)]-2-[3,5-bis[[(1,1-dimetyl)dimetylsilyl]oksy]-2-metylencyklo-heksyliden]etyldifenylfosfinoksyd i 8 ml vannfritt tetrahydrofuran ved -78°C ble det dråpevis tilsatt 0,856 ml (1,37 mmol) 1,6M n-butyllitium i heksan. Etter omrøring i 5 minutter ble det til den således dannede røde oppløsning dråpevis i løpet av 10 minutter tilsatt en oppløsning av 350 mg (0,9 mmol) [3aS-[3(IS<*>,2R<*>),3aa,7ab]]-3-[5-[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksy]-1,5-dimetyl-2,3-heksa-dienyl] -3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-3a-metyl-lH-inden-7-on i 5 ml vannfritt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt under argon ved -78°C i 90 minutter, og deretter ble reaksjonen stoppet ved tilsetning av 10 ml l:l-blanding av 2N vandig kaliumnatriumtartrat og 2N vandig KHC03, og det hele ble ekstrahert med 3 x 125 ml etylacetat. De organiske skikt ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved flash-kromatografi med heksan/etylacetat 40:1 for å gi 475 mg trisily-lert tittelforbindelse, som ble oppløst i 6 ml vannfritt tetrahydrofuran og behandlet med 6,4 ml IM tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran under argon. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 45,5 h ved romtemperatur. Reaksjonen ble stoppet med 5 ml vann, og etter fjerning av tetrahydrofuranet under vakuum ble det hele ekstrahert med 3 x 120 ml etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med en blanding av vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi med heksan/etylacetat 1:3 for å gi 172 mg (46,5%) tittelf orbindelse. [a]<2>,<5>= +67,5° (c 0,2, EtOH). UV^g (EtOH): 258-259 nm (e 11520).<X>HNMR (20:1 CDCl3/DMSO-d6) : 6 = 0,73 (s, 3H, CH3) , 1,16 (d, 3H, J=6,7 Hz, CH3), 1,34 (s, 6H, 2CH3) , 4,22 (brm, 1H, CH) , 4,43 (brm, 1H, CH), 4,98 (s, 1H, CH fra =CH2) , 5,34-5,42 (m, 4H, CH fra =CH2, allen, =CH-), 6,14 (d, 1H, J=llHz, =CH-), 6,35 (d, 1H, J=ll Hz, =CH-).
EKSEMPEL 8
[ 3aS- [ 3 ( 1S*. 2R*) . 3aa, 7o?. 7aiS] 1 - 3- \ 5 - \ \ ( 1. 1- Dimetvletvl) - dimetvlsilvl] oksy]- 1. 5- dimetyl- 4-( fenylsulfinvl)- 2, 3- heksa-dienyl] - 3a. 4, 5, 6, 7, 7a- heksahvdro- 3a- metvl- lH- inden- 7- ol-acetat (formel XIV)
Til en oppløsning av 681 mg (1,52 mmol) [3aS-[3 (1R*,2R*) ,3aaa7of,7a/3] ] -7-acetyloksy) -or- [3- [ [ (1,1-dimetyl-etyl)dimetylsilyl]oksy]-3-metyl-l-butynyl]-3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-/9,3a-dimetyl-lH-inden-3-etanol i 40 ml vannfri eter tilsatte man 0,423 ml (3,04 mmol) trietylamin. Til denne omrørte blanding ved -78°C ble det dråpevis tilsatt ferskt fremstilt fenylsulfenylklorid inntil en gul farge vedvarte. Etter omrøring i ytterligere 1 time ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur, fortynnet med vann og ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble vasket med 2N kaliumbikarbonat, vann og saltvann, tørket over natrium-sulf at og inndampet til tørrhet. Råproduktet ble renset først ved flash-kromatografi med etylacetat og deretter ved HPLC med heksan/etylacetat 3:1 for å gi 655 mg (51%) av tittel-epimersulfoksydene.
EKSEMPEL 9
[ 3aS- T3( 1S*, 2S*), 3aa. 7a, 7afl] 1- 3- T5- T r( 1. 1- Dimetvletvl)-dimetylsilyl] oksy]- 1. 5- dimetvl- 2. 3- heksadienyll-3a. 4. 5. 6. 7, 7a- heksahydro- 3a- metvl- lH- inden- 7- ol (formel XI)
Til en oppløsning av 655 mg (1,18 mmol) [3aS-[3 (IS*, 2R*) , 3aof, 7a, 7a/3] ] -3- [5 - [ [ (1,1-dime ty le tyl) dimetyl-silyl] oksy] -1,5-dimetyl-4-(fenylsulfinyl)-2,3-heksadienyl] - 3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-3a-metyl-lH-inden-7-olacetat i 200 ml vannfri eter ble det tilsatt 0,176 ml (4,35 mmol) vannfri metanol. Den således erholdte blanding ble avkjølt til
-100°C i et pentan/flytende nitrogen-bad, og 8 ml (14,1 mmol) 1,7M tert.butyllitium ble tilsatt dråpevis, hvoretter fargen ble brunaktig gul. TLC tydet på at reaksjonen var fullstendig. Reaksjonen ble stoppet med 4 ml metanol, og blandingen ble vasket med vann inntil den var nøytral og deretter med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Residuet (730 mg) ble oppløst i 8 ml etanol, og etter tilsetning av 4 ml 2N natriumhydroksyd ble det oppvarmet til 70°C i VA h. Etter fortynning med saltvann/vann, ble det ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann inntil det var nøytralt og deretter med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Råproduktet (610 mg) ble renset ved HPLC med heksan/etylacetat
7:1 for å gi 208 mg (45,2%) tittelf orbindelse; [a]2,<5>=10,82° (c 0,5%, EtOH);<1>H NMR (CDC13): 6 = 0,08 (s, CH, SiMe2) , 0,86 (s, 9H, Si-tButyl), 1,09 (s, 3H, CH3) , 1,13
(d, 3H, J=6,9 Hz, CH3) , 1,99, 2,27 (m, 2H, CH2) , 2,83 (m, 1H, CH), 4,18 (brs, 1H, CH), 5,21 (t, 1H, J=6,4 Hz, =CH-), 5,34 (dd, 1H, J=2,7og 6,4 Hz, =CH-), 5,44 (brs, 1H, =C-).
EKSEMPEL 10
T3aS- T3( 1S*. 2S*). 3aa. 7abl1- 3- 15 -\\( 1. 1- Dimetvletvl) dimetyl-silyl] oksy] - 1. 5- dimetvl- 2. 3- heksadienvl]- 3a, 4. 5. 6. 7,7a-heksahydro- 3a- metvl- 1H- inden- 7- on (formel XII)
En oppløsning av 415 mg (1,06 mmol) [3aS-[3(1S<*>,2S<*>),3aa,7a,7ab]]-3-[5-[[(1,1-dimetyletyl)dimetyl-silyl] oksy]-1,5-dimety1-2,3-heksadienyl]-3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-3a-metyl-lH-inden-7-ol i 9 ml vannfritt metylenklorid ble behandlet med 1,2 g (3,19 mmol) pyridiniumdikromat og 60 mg pyridinium-p-toluensulfonat. Etter omrø-ring i 2 h ved romtemperatur ble det tilsatt ytterligere 564 mg (1,5 mmol) pyridiniumdikromat og 28 mg pyridinium-p-toluensulf onat , og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 2,5 h. 25 ml eter ble deretter tilsatt, og etter omrøring i 20 minutter ble blandingen filtrert over "Celite" og vasket med eter (3 x 50 ml). Filtratet ble vasket med 20 ml iskaldt IN HC1, vann, 2N KHC03(40 ml) og en blanding av vann og saltvann. De vandige skikt ble ekstrahert med etylacetat. De sammenslåtte organiske skikt ble tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi med heksan/etylacetat 15:1 for å gi 310 mg (75%) tittelforbindelse.
EKSEMPEL 11
1. 25- Dihvdroksy- 16. 22R. 23- trienkolekalsiferol
Til en oppløsning av 755 mg (1,3 mmol) [3S- (1Z, 3a, 5/3] -2-[3,5-bis[[(1,1-dimetyl)dimetylsilyl]oksy]-2-metylencyklo-heksyliden]etyl]difenylfosfinoksyd i 8 ml vannfritt tetrahydrofuran ved -78°C ble det dråpevis tilsatt 0,79 ml (1,26 mmol) 1,6M n-butyllitium i heksan under argon. Etter omrø-ring i 5 minutter ble det til den således dannede røde oppløsning dråpevis i løpet av 10 minutter tilsatt en oppløsning av 310 mg (0,8 mmol) [3aS-[3 (IS*, 2S*) , 3aa, 7a/3] ] - 3- [5- [ [ (1,1-dimetyletyl) dimetylsilyl] oksy] -1, 5-dimetyl-2 , 3-heksadienyl]-3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-3a-metyl-lH-inden-7-on i 4 ml vannfritt tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt under argon ved -78°C i ytterligere 90 minutter, og reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av 10 ml l:l-blanding av 2N vandig kaliumnatriumtartrat og 2N vandig KHC03, og det hele ble ekstrahert med 2 x 120 ml etylacetat. Den organiske fase ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Det ubehandlede trisylerte slutt-produkt ble renset ved flash-kromatografi med heksan/etylacetat 40:1. 434 mg således renset mellomprodukt ble opp-løst i 5,5 ml vannfritt tetrahydrofuran og behandlet med 9,96 ml IM tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran under argon ved omrøring i 71 h ved romtemperatur. Etter stopping av reaksjonen med 5 ml vann ble tetrahydrofuranet fjernet under vakuum, og residuet ble fortynnet med vann og ekstrahert med 3 x 120 ml etylacetat. Det organiske skikt ble vasket med en blanding av vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi med heksan/etylacetat 1:3 for å gi 215 mg (65,5%) tittelforbindelse, som krystalliserte fra en blanding av tetrahydrofuran og metylformiat (1:7); smp. 174-176°C, [a] = +0° (c 0,2, EtOH). UVmaks(EtOH):264 nm (e 17080).<X>H NMR (CD30D) : = 0,74 (s, 3H, CH3) , 1,18 (d, 3H, J=6,9 Hz, CH3) , 1,30 (s, 3H, CH3) , 1,31 (s, 3H, CH3) , 1,31 (s, 3H, CH3) , 1,52 (m, 1H, CH fra CH2) , 1,89 (t, 2H, J=5,6 Hz, CH2) , 4,13 (q, 1H, J=5,3 Hz, CH) , 4,36 (t, 1H, J=5,8 Hz, CH), 5,21 (t, 1H, J=6,7 Hz, =CH-), 5,30 (s, 1H, CH fra =CH2) , 5,33 (dd, 1H, J=2,3 og 6,2 Hz, =CH-), 5,45 (s, 1H, =CH-), 6,17 (d, 1H, J=ll,2 Hz, =CH-), 6,3 (d, 1H, J=ll,2 Hz, =CH-).
De følgende farmasøytiske doseringsformer fremstilles på i og for seg kjent måte:
EKSEMPEL 12
Oral doseringsform: bløtgelatinkapsel
EKSEMPEL 13
Oral doseringsform: bløtgelatinkapsel
EKSEMPEL 14 Topisk doseringsform: krem
EKSEMPEL 15
Topisk doseringsform: gel
EKSEMPEL 16
Topisk doseringsform: gel
Claims (10)
1. Forbindelse karakterisert ved formel
hvor R betyr hydroksy og R <1> betyr H2 eller CH2 , eller R betyr hydrogen eller fluor og R <1> betyr CH2 .
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R betyr hydroksy og/el ler at R <1> betyr CH2 .
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er 1,25-dihydroksy-16,22S,23-trienkolekalsiferol eller 1,25-dihydroksy-16,22R,23-trienkolekalsiferol.
4. Forbindelse karakterisert ved formel eller
hvor R <4> og R <6> betyr lavere alkyl, og R <5> betyr lavere alkyl, aryl eller ar-lavere alkyl.
5. Forbindelse karakterisert ved formel
hvorR<4> ogR<6> betyr lavere alkyl, og R <5> betyr lavere alkyl, aryl eller ar-lavere alkyl.
6. Forbindelse karakterisert ved formel hvorR<4> og R <6> hver uavhengig betyr lavere alkyl, og R <5> uavhengig betyr lavere alkyl, aryl eller ar-lavere alkyl.
7. Farmasøytisk sammensetning, spesielt for hemming av hudhyperproliferasjon og svulstceller, spesielt for behandling av hyperproliferative hudsykdommer, såsom psoriasis, neoplastiske sykdommer, såsom leukemi, og talgkjertelsykdommer, såsom akne og seboréisk dermatitt, karakterisert ved at den inneholder en virksom mengde av en forbindelse med formel I ifølge krav 1, 2 eller 3, og et inert bærerstoff.
8. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved fjerning av silylbeskyttelsesgruppene fra en tilsvarende silylert diol eller triol med formel I, hvor silylbeskyttelsesgruppene fortrinnsvis er Si (R4,R5,R6) , hvor R4 ogR<6> betyr lavere alkyl og R <5> betyr lavere alkyl, aryl eller aryl-lavere alkyl, hvor fjerningen av silylbeskyttelsesgruppen med fordel utføres ved omsetning med et fluorsalt i et polart organisk oppløsningsmiddel.
9. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 ved fremstilling av farmasøytiske sammensetninger med anti-hyper-prolif erativ aktivitet og svulstcellehemmende aktivitet, spesielt ved behandling av hyperproliferative hudsykdommer, såsom psoriasis, neoplastiske sykdommer, såsom leukemi, og talgkjertelsykdommer, såsom akne og seboréisk dermatitt.
10. Nye forbindelser, mellomprodukter, formuleringer, fremgangsmåter og anvendelser, hovedsaklig som beskrevet heri.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US1380996P | 1996-03-21 | 1996-03-21 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO971217D0 NO971217D0 (no) | 1997-03-17 |
NO971217L true NO971217L (no) | 1997-09-22 |
Family
ID=21761865
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO971217A NO971217L (no) | 1996-03-21 | 1997-03-17 | Dihydroksy-trisdehydro-kolekalsiferolderivater |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0796843B1 (no) |
JP (1) | JP2801587B2 (no) |
KR (1) | KR100240541B1 (no) |
CN (1) | CN1110477C (no) |
AR (1) | AR006315A1 (no) |
AT (1) | ATE240941T1 (no) |
AU (1) | AU708679B2 (no) |
BR (1) | BR9701404A (no) |
CA (1) | CA2199893C (no) |
CO (1) | CO4820396A1 (no) |
CZ (1) | CZ85897A3 (no) |
DE (1) | DE69722064T2 (no) |
DK (1) | DK0796843T3 (no) |
ES (1) | ES2198512T3 (no) |
HR (1) | HRP970162A2 (no) |
HU (1) | HUP9700609A3 (no) |
ID (1) | ID16285A (no) |
IL (1) | IL120469A0 (no) |
MA (1) | MA26423A1 (no) |
MX (1) | MX9702139A (no) |
NO (1) | NO971217L (no) |
NZ (1) | NZ314424A (no) |
PE (1) | PE42998A1 (no) |
PL (1) | PL319070A1 (no) |
PT (1) | PT796843E (no) |
SG (1) | SG70589A1 (no) |
TR (1) | TR199700219A3 (no) |
TW (1) | TW444001B (no) |
YU (1) | YU10397A (no) |
ZA (1) | ZA972302B (no) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9625271D0 (en) * | 1996-12-04 | 1997-01-22 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
US6331642B1 (en) * | 1999-07-12 | 2001-12-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
KR101285720B1 (ko) * | 2012-03-02 | 2013-07-19 | 주식회사 유니크메디케어 | 여드름 개선용 조성물 |
KR102493627B1 (ko) | 2015-11-26 | 2023-01-31 | 코웨이 주식회사 | 호르데닌을 유효성분으로 함유하는 피부암 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA8923B (en) * | 1988-01-20 | 1989-09-27 | Hoffmann La Roche | 16-dehydro-vitamin d3-derivatives |
DK0398217T3 (da) * | 1989-05-18 | 1994-02-14 | Hoffmann La Roche | Dehydrocholecalciferolderivater |
-
1997
- 1997-03-06 AU AU15135/97A patent/AU708679B2/en not_active Ceased
- 1997-03-11 SG SG1997000771A patent/SG70589A1/en unknown
- 1997-03-12 PE PE1997000190A patent/PE42998A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-03-13 TW TW086103109A patent/TW444001B/zh active
- 1997-03-13 CA CA002199893A patent/CA2199893C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-14 DE DE69722064T patent/DE69722064T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-14 AT AT97104387T patent/ATE240941T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-03-14 ES ES97104387T patent/ES2198512T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-14 PT PT97104387T patent/PT796843E/pt unknown
- 1997-03-14 EP EP97104387A patent/EP0796843B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-14 DK DK97104387T patent/DK0796843T3/da active
- 1997-03-17 NO NO971217A patent/NO971217L/no not_active Application Discontinuation
- 1997-03-17 NZ NZ314424A patent/NZ314424A/en unknown
- 1997-03-17 ZA ZA9702302A patent/ZA972302B/xx unknown
- 1997-03-17 IL IL12046997A patent/IL120469A0/xx unknown
- 1997-03-18 JP JP9064030A patent/JP2801587B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-19 ID IDP970894A patent/ID16285A/id unknown
- 1997-03-19 AR ARP970101091A patent/AR006315A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-03-19 YU YU10397A patent/YU10397A/sh unknown
- 1997-03-19 HU HU9700609A patent/HUP9700609A3/hu unknown
- 1997-03-19 HR HR60/013,809A patent/HRP970162A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1997-03-20 BR BR9701404A patent/BR9701404A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-03-20 MX MX9702139A patent/MX9702139A/es not_active IP Right Cessation
- 1997-03-20 PL PL97319070A patent/PL319070A1/xx unknown
- 1997-03-20 TR TR97/00219A patent/TR199700219A3/tr unknown
- 1997-03-20 CZ CZ97858A patent/CZ85897A3/cs unknown
- 1997-03-20 CO CO97015089A patent/CO4820396A1/es unknown
- 1997-03-20 KR KR1019970009478A patent/KR100240541B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-03-20 CN CN97103358A patent/CN1110477C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-21 MA MA24528A patent/MA26423A1/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5512554A (en) | Method of treating hyperproliferative skin diseases with fluorinated vitamin D3 analogs | |
US5939408A (en) | Vitamin D3 analogs | |
KR100783856B1 (ko) | 비타민d3동족체 | |
NZ260647A (en) | Vitamin d derivatives and medicaments thereof | |
FR2630740A1 (fr) | Composes derives de vitamine d3, procede pour les preparer et leur utilisation | |
RU2235721C2 (ru) | Аналоги витамина d3 | |
EP0580968A2 (en) | Vitamin D3 fluorinated analogs | |
US5750517A (en) | Method of treating sebaceous gland diseases with vitamin D3 fluorinated analogs | |
RU2165923C2 (ru) | Аналоги витамина d, способ их получения, фармацевтическая композиция | |
NO971217L (no) | Dihydroksy-trisdehydro-kolekalsiferolderivater | |
EP0983221B1 (en) | Cyclohexanediol derivatives | |
US5840718A (en) | 22-epimeric-1,25-dihydroxy-16,22,23-triene-cholecalciferol | |
MXPA97002139A (en) | Derivatives of 1,25-dihydroxy-16,22,23-trisdeshidro-colecalcife | |
WO1995019963A1 (en) | New pharmacotherapeutically active compounds | |
AU5117198A (en) | Vitamin d3 derivatives | |
Batcho et al. | Vitamin D 3 analogs | |
JP3633639B2 (ja) | ビタミンd化合物およびそれらの製造方法 | |
Enrico et al. | Method of treating hyperproliferative skin diseases with fluorinated vitamin D 3 analogs | |
WO1997016423A1 (en) | 24-homo-26,27-hexafluoro-cholecalciferols | |
MXPA97003774A (en) | Vitamin analogues | |
MXPA98003345A (es) | 24-homo-26,27-hexafluoro-colecalcifero |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FC2A | Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application |