MXPA98003345A - 24-homo-26,27-hexafluoro-colecalcifero - Google Patents
24-homo-26,27-hexafluoro-colecalciferoInfo
- Publication number
- MXPA98003345A MXPA98003345A MXPA98003345A MX PA98003345 A MXPA98003345 A MX PA98003345A MX PA98003345 A MXPA98003345 A MX PA98003345A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- formula
- compound according
- compound
- treatment
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 116
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 claims abstract description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000001613 neoplastic Effects 0.000 claims abstract description 10
- 201000004681 psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims abstract description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 210000004927 Skin cells Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 230000002062 proliferating Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 claims description 16
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 claims description 10
- 230000003463 hyperproliferative Effects 0.000 claims description 9
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 claims description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 17
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 11
- -1 alkyl lithium Chemical compound 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 9
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 8
- 101700067048 CDC13 Proteins 0.000 description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M Tetra-n-butylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 208000006641 Skin Disease Diseases 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 1-[(1S,2R,3R,4S,5R,6R)-3-carbamimidamido-6-{[(2R,3R,4R,5S)-3-{[(2S,3S,4S,5R,6S)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxan-2-yl]oxy}-4-formyl-4-hydroxy-5-methyloxolan-2-yl]oxy}-2,4,5-trihydroxycyclohexyl]guanidine Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N Butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N HF Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 4
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M Potassium bicarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N Silver nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002609 media Substances 0.000 description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229940094025 potassium bicarbonate Drugs 0.000 description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- LMYWWPCAXXPJFF-UHFFFAOYSA-P Cornforth reagent Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1.[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O LMYWWPCAXXPJFF-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N N-trimethylsilylimidazole Chemical compound C[Si](C)(C)N1C=CN=C1 YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FSVCQIDHPKZJSO-UHFFFAOYSA-L Nitro blue tetrazolium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FSVCQIDHPKZJSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-M oxolane-2-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCO1 UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N DEOXYTHYMIDINE Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N Hexafluoroacetone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N Imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 210000002510 Keratinocytes Anatomy 0.000 description 2
- 229940049954 Penicillin Drugs 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N Pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M Sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960005322 Streptomycin Drugs 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 2
- 230000035492 administration Effects 0.000 description 2
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229960000626 benzylpenicillin Drugs 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000295 complement Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 2
- HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N lithium aluminium hydride Substances [Li+].[Al-] HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N lithium;alumanuide Chemical compound [Li+].[AlH4-] OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N (1R,3S,5Z)-5-{2-[(1R,3aS,4E,7aR)-1-[(2R)-6-hydroxy-6-methylheptan-2-yl]-7a-methyl-octahydro-1H-inden-4-ylidene]ethylidene}-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 12-O-Tetradecanoylphorbol-13-acetate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOWAMIUFBNBINS-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-diethoxy-2-(ethoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(OC)C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)O1 QOWAMIUFBNBINS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMFKFHLTUCJZJO-UHFFFAOYSA-N 2-{2-[3,4-bis(2-hydroxyethoxy)oxolan-2-yl]-2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy}ethyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCOCC(OCCO)C1OCC(OCCO)C1OCCO HMFKFHLTUCJZJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 206010000496 Acne Diseases 0.000 description 1
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N Axona Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100000129 CHURC1 Human genes 0.000 description 1
- 101710014631 CHURC1 Proteins 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N Cetyl alcohol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N Chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 1
- 210000001072 Colon Anatomy 0.000 description 1
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N Cortisol Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K Dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N Diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002743 Glutamine Drugs 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007756 Ham's F12 Nutrient Mixture Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 229940039717 Lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 210000004379 Membranes Anatomy 0.000 description 1
- 240000006217 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 229940050176 Methyl Chloride Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 Mucous Membrane Anatomy 0.000 description 1
- XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N Oxycinchophen Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229940066842 Petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 229940069338 Potassium Sorbate Drugs 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N Potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-STWYSWDKSA-M Potassium sorbate Chemical compound [K+].C\C=C\C=C\C([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-STWYSWDKSA-M 0.000 description 1
- 240000002799 Prunus avium Species 0.000 description 1
- 239000007759 RPMI Media 1640 Substances 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N Saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 Saccharin Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 241001243925 Sia Species 0.000 description 1
- 229940054269 Sodium Pyruvate Drugs 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940075582 Sorbic Acid Drugs 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N Stearyl alcohol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229940046008 Vitamin D Drugs 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-BFWOXRRGSA-N [(2R)-2-[(3R,4S)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] (Z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)C1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-BFWOXRRGSA-N 0.000 description 1
- RRPGGKMPEUCBOR-UHFFFAOYSA-M [O-][Cr](Cl)(=O)=O Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O RRPGGKMPEUCBOR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NVMKNAWPIRBAKT-UHFFFAOYSA-N [O-][Cr](Cl)(=O)=O.[O-][Cr](Cl)(=O)=O.[NH+]1=CC=CC=C1C1=CC=CC=[NH+]1 Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.[O-][Cr](Cl)(=O)=O.[NH+]1=CC=CC=C1C1=CC=CC=[NH+]1 NVMKNAWPIRBAKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical class CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960004729 colecalciferol Drugs 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N deuterated chloroform Substances [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L disodium;2-[2-[carboxylatomethyl(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying Effects 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001761 ethyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001605 fetal Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 150000002221 fluorine Chemical class 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L magnesium sulphate Substances [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000006678 peppermint Nutrition 0.000 description 1
- 235000015132 peppermint Nutrition 0.000 description 1
- 235000007735 peppermint Nutrition 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001603 reducing Effects 0.000 description 1
- 239000003638 reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000019254 respiratory burst Effects 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N sorbic acid Chemical compound CC=CC=CC(O)=O WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Abstract
La invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I), donde A es un enlace doble de carbono con la configuración esteroquímica E o Z, es decir, de la fórmula (II), respectivamente, R es hidroxi y R1 es hidrógeno, o=CH2, o R es hidrógeno o fluoro y R1 es=CH2. Los compuestos de la fórmula I estimulan la diferenciación e inhibición de la proliferación de ciertas líneas celulares de cáncer y de la piel. Por consiguiente, los compuestos de la fórmula I sonútiles como agentes para el tratamiento de enfermedades proliferativas de la piel, tal como la psoriasis. Los compuestos de la fórmula I son tambiénútiles como agentes para el tratamiento de enfermedades neoplásticas, tales como la leucem
Description
24-HOMO-26 ,27-HEXAFLüORO-COLECALCIFEROLES
Campo de la Invención,
Esta invención se refiere a un compuesto de la fórmula :
donde A es un enlace doble de carbono con la configuración esteroquimica E o Z, es decir de la fórmula :
respectivamente, R es hidroxi y R1 es hidrógeno, o =CH2; o R es hidrógeno o fluoro y R1 es =CH2.
REF: 27222 Antecédante» de la Invención.
Los compuestos de la fórmula I estimulan la diferenciación e inhibición de la proliferación de ciertas lineas celulares de cáncer y de la piel. Por consiguiente, los compuestos de la fórmula I son útiles como agentes para el tratamiento de las enfermedades hiperproliferativas de la piel, tales como la psoriasis. Los compuestos de la fórmula I son también útiles como agentes para el tratamiento de enfermedades neoplásticas, tales como la leucemia.
Descripción de la Invención.
Tal como se lo utiliza en la presente, el término "alquilo inferior" denota un grupo alquilo de cadena rectilínea o ramificada conteniendo de 1 a 4 átomos de carbono por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo y similares. El término "alquilo inferior ar-" incluye p-tolilo, bencilo, feniletilo, fenilpropilo, y similares. El término "arilo" denota un grupo derivado de un hidrocarbono aromático que puede ser sustituido o no sustituido por uno o más grupos alquilo inferiores. Ejemplos de "arilo" son fenilo y p-metil fenilo. El término "halógeno" denota los halógenos, es decir bromo, cloro, flúor o iodo.
Esta invención se refiere a una composición que comprende un compuesto de la fórmula I, o mezcla de dos o de más compuestos de la fórmula I.
Esta invención se refiere, además, a un método para el tratamiento de los estados de la enfermedad antes mencionada mediante la administración de un compuesto de la fórmula I o una mezcla de dos o más compuestos de la fórmula I .
La invención se refiere, además, a un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula I y de los intermediarios de las fórmulas X, XI, XII y V.
En una realización preferida de los compuestos de la fórmula I, donde R es hidroxi y R1 es =CH2. En otro compuesto de la fórmula I, R" es hidrógeno.
La mayoría de los compuestos de la fórmula I son:
l,25-dihidroxi-22E,24Z-a?eno-24-homo-26,27-hexafluoro-colecalciferol l,25-dihidroxi-22E,24E-dieno-24-homo-2ß,27-hexafluoro-colecalciferol
l,25-dihidroxi-22E,24Z-dieno-24-homo-19-nor-2ß,27-hexafluoro-colecalciferol
1, 25-dihidroxi-22E, 24E-dieno-24-homo-19-nor-26, 27-hexafluoro-colecalciferol
la-fluoro-25-hidroxi-22E, 24Z-dieno-24-homo-2ß, 27-hexafluoro-colecalciferol; y
la-fluoro-25-hidroxi-22E-24E-dieno-24-homo-26,27-hexafluoro-colecalciferol .
Los compuestos de la fórmula I están preparados como se describe a continuación, con referencia especial a la fórmula del Esquema I-III y los Ejemplos que siguen a continuación, mediante extracción de los grupos protectores de la fórmula -Si (R4, RD, R6) de los compuestos protegidos correspondientemente.
FORMULA DEL ESQUEMA I
donde Rl y A son según se describió anteriormente, y R4 y R6 son independientemente alquilo inferior y R5 es independientemente alquilo inferior, arilo, o alquilo inferior ar-.
En la fórmula del Esquema I anterior, el compuesto de la Fórmula II se convierte en un compuesto de la fórmula IVa, IVb, o IVc, mediante reacción con el correspondiente compuesto de la fórmula:
donde Ph es fenilo; y R1, R4, R5 y Rd son como se describe precedentemente; R7 es hidrógeno, flúor o
O—s¡—R5 I R6
donde R4, R5 y R6 son como se describe precedentemente.
La reacción es realizada a una temperatura de entre -60°C y -90°C, preferentemente -78°C, es un solvente orgánico, aprótico polar, tal como éter seco o más preferentemente, tetrahidrofurano seco, en presencia de una base fuerte tal como alquil litio, como un butil litio.
Los compuestos de la fórmula III son conocidos o pueden prepararse de acuerdo con medios conocidos.
Los grupos protectores del compuesto de la fórmula IVa, IVb, o IVc se extraen por reacción con sal de flúor, tal como fluoruro de tetrabutil-amonio en un solvente orgánico polar, tal como éter seco, o más preferentemente tetrahidrofurano seco para producir un compuesto correspondiente de la fórmula la, Ib o le.
Los intermediarios de la fórmula II, según se describe más arriba, son preparados, tal como se describe a continuación con referencia particular a la fórmula del Esquema II, a continuación.
FORMULA DEL ESQUEMA II
vp
donde R4, R y R son según descripciones anteriores En la fórmula del Esquema II, cuando se preparan los
compuestos de la Fórmula I, donde A es C—C
el compuesto de la fórmula V es reducido a un compuesto correspondiente de la fórmula VI por relación con hidrógeno y el catalizador Lindlar en solvente orgánico, tal como una combinación de acetato de etilo, hexano y etanol .
En la fórmula anterior del Esquema II, cuando se
prepara el compuesto de fórmula I, donde A es , H
el compuesto de la Fórmula V, es parcialmente hidrogenado para obtener un compuesto de la fórmula IV por reacción con un agente reductor, tal como hidruro de litio aluminio, preferentemente, en presencia de un alcóxido de metal álcali, como metóxido de sodio, en un solvente orgánico aprótico, como éter seco, o más preferentemente tetrahidrofurano seco, a temperatura de reflujo (aproximadamente 80°C para dicho tetrahidrofurano) durante aproximadamente 2,5 horas, y enfriada aproximadamente 0°C y producida mediante medios convencionales.
El compuesto resultante de la fórmula VI es oxidado para ' producir el compuesto de la fórmula VII por tratamiento con un agente oxidante tal como clorocromato de 2, 2' -bipiridino o dicromato de piridino, a temperatura ambiente, en un solvente aprótico tal como tetrahidrofurano seco o más preferentemente, cloruro de metilo seco.
El compuesto de la fórmula VII es convertido a un compuesto de la fórmula II por reacción con, por ejemplo, un (trialquilsilil) imidazol tal como 1- ( trimetilsilil) imidazol en un solvente orgánico aprótico, tal como tetrahidrofurano seco, o más preferentemente, cloruro de metileno seco. El compuesto de la fórmula II es producido por medios convencionales, tal como extracción seguido de cromatografía.
El compuesto de la fórmula V es preparado, tal como se describe a continuación con una particular referencia a la fórmula del Esquema III a continuación.
FORMULA DEL ESQUEMA III
vip rx XI
En la fórmula anterior del Esquema III, el compuesto rmula VIII, un compuesto conocido (Wovkulich, P.M., y otros, Proceedings of the ßth. Workshop of Vitamin D, 1985, p. 755-764), se convierte a un compuesto de la fórmula IX mediante tratamiento con un agente oxidante, tal como clorocromato de 2, 2' -bipiridino o dicromato de piridino, a una temperatura ambiente, en un solvente aprótico tal como tetrahidrofurano seco o más preferentemente, cloruro de metileno seco en atmósfera de argón.
El compuesto de la fórmula IX es convertido a un compuesto de la fórmula X por reacción con un reactivo Witting, por ejemplo, tal como bromuro de (3-trimitelsilil-2-propinil) -trifenil-fosfonio) en un solvente orgánico aprótico, tal como tetrahidrofurano seco, o más preferentemente, cloruro de metileno seco, y una base tal como butilitio. La reacción es llevada a cabo a -78°C.
El compuesto de la fórmula X es convertido a un compuesto de la fórmula XI por reacción con nitrato de plata en un solvente de alcohol, tal como etanol.
El compuesto de la fórmula XI es convertido a un compuesto de la fórmula XII, por reacción con una acetona fluorada, tal como hexafluoroacetona . La reacción es llevada a cabo a -78°C.
El compuesto de fórmula XII es convertido al compuesto de la fórmula V por reacción con un reactivo disililante ("disilylating") , tal como el ácido hidrofluórico, en un solvente orgánico, tal como una combinación de acetonitrilo y tetrahidrofurano.
Los compuestos de la fórmula I, según se describe anteriormente, pueden administrarse en forma oral, para el tratamiento de enfermedades neoplásticas, tales como leucemia, a animales de sangre caliente que necesiten dicho tratamiento. Más específicamente, los compuestos de la fórmula I, según descripciones anteriores, pueden administrarse en forma oral a humanos adultos en dosis que se encuentran en la escala de 0,05 a 50 µg por dia para el tratamiento de enfermedades neoplásticas, tales como la leucemia.
Los compuestos de la fórmula I, según se describe anteriormente, pueden administrarse en forma oral, para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas de la piel, tales como la psoriasis, carcinomas de células básales, desórdenes de queratmación, y queratosis, a animales de sangre caliente que necesiten dicho tratamiento. Más específicamente, los compuestos de la fórmula I, según descripciones anteriores, pueden administrarse en forma oral a humanos adultos en dosis que se encuentran en la escala de 0,05 a 50 µg por dia para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas de la piel, tales como la psoriasis, carcinomas de células básales, desórdenes de queratinación, y queratosis. Estos compuestos pueden administrarse en forma oral para el tratamiento de acné en humanos en dosis que se encuentran en la escala de 0,05 a 50 µg por dia .
Los compuestos de la fórmula I, según se describe anteriormente, pueden administrase en forma tópica, para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas de la piel, tales como psoriasis, carcinomas de células básales, desórdenes de queratinación, y queratosis, a animales de sangre caliente que necesiten dicho tratamiento. Más específicamente, los compuestos de la fórmula I, según descripciones anteriores, pueden administrarse en forma tópica en dosis que se encuentran en la escala de 0,05 a 50 µg de formulación tópica por dia para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas de la piel, tal como psoriais, carcinomas de células básales, desórdenes de queratinación, y queratosis.
La vida útil de los compuestos de la fórmula I como agentes para el tratamiento de enfermedades neoplásticas pueden demostrarse por los procedimientos de las pruebas siguientes .
Diferenciación de Células HL-60
La inducción de diferenciación de células HL-60 fue probada mediante la medición de su potencial de estallido oxidativo via la reducción de nitrobluetetrazolio (NBT) .
Las células HL-60 se mantuvieron en un medio RPMI 1640 complementado con un 10% de suero fetal de ternera (FCS), 2mm L. -glutamina, lmm piruvato de sodio, 1% de aminoácidos no esenciales, 50 U/ml de penicilina, y 50 µg/ml de estreptomicina. Las células HL-60 (30.000 células en 90 µl de medio RPMI complementado) se colocaron en vasos de microlitricos de fondo plano. Inmediatamente luego de dicha operación, 10 µl de compuestos de prueba, los cuales figuran en la lista de la Tabla I, diluidos en el r.edio RPMI complementado, se agregaron a los vasos para producir concentraciones finales de entre 10 -11 y 10 M (iniciando a partir de solución madre de 10"3 M en etanol, almacenado en -20°C y protegido de la luz) . Luego de tres dias, el medio se retiró de los vasos en una pipeta multicanal y se reemplazó con 100 µl de solución NTB (lmg/ml) en solución salina con buffer de fosfato con 200 nM de acetato de forbol miristato) . A continuación, siguió una incubación adicional de una hora de 37°C, y luego la solución NTB fue extraída y se agregaron 100 µl de 10% de sulfato de sodio dodecil en 0,01 N HCl. La cantidad de NBT reducida fue cuantificada fotométricamente a 540 nm, usando un lector de placa automatizada. Se calculó el valor medio de tres vasos. S.E.M: fueron entre 5 y 10%. Los valores expresados como porcentaje de diferenciación se lograron con 100-1000 nM de calcirol (compuesto X) en el mismo experimento. La concentración (nM) que conduce al 50% de este valor está determinado gráficamente y expresado en la Tabla que sigue a continuación como ED5o.
TABLA I
De los resultados precedentes, se puede observar que los compuestos de la Fórmula I inducen diferenciación de células HL-60 y por las cuales se detiene el crecimiento de estas células tumorales. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula I son útiles para el tratamiento de enfermedades neoplásticas, como por ejemplo la leucemia.
La actividad útil de los compuestos de la Fórmula I como agentes para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas de la piel pueden demostrarse mediante lo siguiente.
Inhibición de Proliferación de Queratinocitoa
Linea celular HaCaT - La linea celular HaCaT de humano inmortalizada fue utilizada (originalmente obtenida de N . E . Fusening, Germán Cáncer Research Center (Centro de Investigación de Cáncer Alemán) Heidelberg, Alemania) . La incorporación de 3H-timidina fue medida exponencialmente en cultivos en crecimiento luego de 6 dias de cultivo en presencia del compuesto de prueba.
Cultivo de células - Las células HaCaT fueron cultivadas en una mezcla de Medio Eagle Modificado de Dulbecco conteniendo 4,5 g de glucosa y Mezcla de Nutriente Ham F12, 3:1 (v/v). Esta mezcla se complementó con 10% FCS, 2mM L-glutamina, 50 Ul/ml, penicilina, 50µg/ml estreptomicina, 10 ng/ml EGF, 400 ng/ml hidrocortisona, 8,5 ng/ml toxina de cólera y 5 ng/ml insulina. Las células se mantuvieron en una atmósfera humidificada conteniendo 5% C02 y 95% de aire y evacuado cada 3-4 dias.
Inhibición de captación de JH-timidina - Las células
HaCaT (250 células en 180 µl de la mezcla complementaria) se colocaron en bandejas de cultivo con vasos 96 e incubaron a 37°C con C02 al 5*¡ y aire 95%. Inmediatamente después, 20 µl de los compuestos de prueba que figuran a continuación en la Tabla II, se diluyeron en la mezcla complementaria conteniendo etanol al 1%, se agregaron a los vasos para producir concentraciones finales de entre lO" y 10"6 M (comenzando de soluciones madre de lmM en etanol, almacenadas a -20°C y protegidas de la luz) . Luego de 6 dias, se agregó 3H-timidina (5Ci/mmol.) a los vasos en una concentración de lµCi/vaso. Las células fueron clasificadas a pulso durante las últimas 6 horas del periodo de crecimiento. Las células fueron luego tripsinizadas durante 10 minutos a 37°C bajo una vigorosa agitación y recolectadas en un plato filtro de vaso 96 usando un recolector celular. Luego del secado a 40°C bajo atmósfera de vacio, durante 20-30 minutos, se agregaron 20 µl de centellador para contar la radioactividad adherida a los filtros.
Los valores expresados con porcentaje de controles
(muestras sin compuesto de prueba) . La concentración que llega a un 50% de valores de control está determinada gráficamente y dada como IC50 (concentración inhibitoria) en la Tabla II TABLA II
De los resultados precedentes, se puede observar que los compuestos de la Fórmula I inhiben la proliferación de queratinocitos. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula I son útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas de la piel, como por ejemplo la psoriasis.
Prueba de tolerancia de calcio en ratas
Los cambios profundos en la homeóstasis afectan durante el desarrollo de peso de las ratas.
Las ratas (con un peso corporal de 25-30 g) recibieron diariamente administraciones subcutáneas del compuesto de prueba durante 4 dias consecutivos. El peso corporal se registró exactamente antes y después de un tratamiento de 5 dias. La "dosis más alta tolerada" (HTD) es la dosis que da como resultado un aumento de peso cero durante el periodo de tratamiento. Los resultados están expresados en la Tabla III.
TABLA III
De los resultados precedentes, se puede observar que los compuestos de la Fórmula I exhiben aproximadamente el mismo HTD que 1, 25-dihidroxicolecalciferol .
Los siguientes Ejemplos están dados para describir además la invención y no intentan limitarla de ninguna manera .
Las formas de dosis oral que comprenden compuestos de la fórmula I de invención pueden ser incorporadas en cápsulas, tabletas y similares con materiales portadores farmacéuticamente aceptables.
Ilustraciones de los materiales portadores farmacéuticamente aceptables que pueden incorporarse como cápsulas, y similares son los siguientes: un aglutinante tal como goma de tragacanto, acacia, almidón de maiz, o gelatina; un excipiente, tal como fosfato dicálcico; un agente desintegrante, tal como almidón de maiz, almidón de papa, ácido alginico y similares; un lubricante, tal como estearato de magnesio; un agente edulcorante, tal como sucrosa, lactosa o sacarina; un agente aromatizante, tal como menta, aceite de gaulteria o de cereza. Pueden encontrarse presentes otros materiales en forma de revestimiento o como para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, las tabletas pueden revestirse con goma laca, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener el ingrediente activo, sucrosa como agente endulzante, metil y propil parabenos como conservadores, un tinte y un aromatizante tal como aroma de cereza o de naranja.
Las formas de dosis tópicas comprenden compuestos de la Fórmula I de la invención que incluyen: pomadas y cremas que comprenden formulaciones con bases aceitosas, tipo emulsión, solubles en agua, absorbentes, tales como petrolato, lanolina, polietilen glicol y similares.
Las lociones son preparaciones liquidas e incluyen desde soluciones simples a acuosas o preparaciones hidroalcohólicas conteniendo sustancias finamente divididas. Las lociones pueden contener agentes en suspensión o en dispersión, por ejemplo, derivados de la celulosa tal como celulosa de etilo, celulosa de metilo, y similares gelatina o goma, que incorporan el ingrediente activo en un vehículo compuesto de agua, alcohol, glicerina y similares.
Los geles son preparaciones semisólidas formadas mediante la gelificación de una solución o suspensión del ingrediente activo en un vehículo portador. Los vehículos, que pueden ser hidros o anhídridos, son gelificados usando un agente gelificante, tal como carboxi polimetileno y neutralizado hasta una consistencia de gel adecuada con el uso de álcalis, tales como hidróxido de sodio y aminas, tales como polietilencocoamina .
Tal como se utiliza en la presente, el término "tópica" denota el uso del ingrediente activo, incorporado en un portador farmacéutico adecuado y aplicado al sitio de la inflamación para el empleo de la acción local. Por consiguiente, la composición tópica incluye aquellas formas farmacéuticas en las cuales el compuesto es aplicado en forma externa mediante contacto directo con la piel. Las formas de dosificación tópica comprenden geles, cremas, lociones, pomadas, polvos, aerosoles y otras formas convencionales para aplicar la medicación en la piel, obtenida mediante la mezcla de compuestos de la fórmula I, con conocidos materiales portadores tópicos farmacéuticos. Además de la aplicación en la piel, las composiciones tópicas de esta invención pueden también emplearse en el tratamiento de inflamaciones de membranas mucosas, donde dichas membranas son accesibles a la aplicación tópica del medicamento. Por ejemplo, la composición tópica puede aplicarse a la cubierta mucosa de la boca o colón inferior.
EJEMPLO 1
[lR-[la(S*) ,3aß, 4a, 7aa] ] -4- [ [ ) 1, 1-dimetiletil) dimetilsilil] -oxi] octahidro-ß, 7a-dimetil-lH-indeno-1-acetaldehido
A una suspensión agitada de 5,37 g (25 mmol) de clorocromato de piridino en 50 ml de cloruro de metileno anhidrido bajo atmósfera de argón se agregó por goteo 3,26 g (19 mmol) de [lR-[la(S*), 3aß, 4a, 7aa] ] -4- [ [ ( 1, 1-dimetiletil) dimetilsilil] -oxi] octahidro-ß, 7a-dimetil-lH-indeno-1-etanol en 15 ml de cloruro de metileno anhidrido. La mezcla de reacción fue agitada durante una hora, luego diluida con 120 ml de éter y purificada sobre 100 g de columna de Florosil para dar 3,04 g (94%) del compuesto titulado. LH-NMR (CDCL3) :d 0,02 (s,6H,2CH3), 0,88
(s,9H,3CH3), 1,09 (d, 3H, J=7Hz, CH3) , 4,02 (brm, 1H, CH) , 9,58 (d, 1H, J=3Hz,CH) .
EJEMPLO 2
[lR-[la(lR*,2E) ,3aß, 4a, 7aa]]-(l,l-dimetiletil) dimetil- [ [octahid o-7a-metil-l- [l-metil-5-( trimetilsilil) -2-penten-4-in?l ] - iH-inden-4-yl] oxi] silano A una suspensión agitada de 1 g (2,2 mmol) de bromuro de (3-trimetilsilil-2-proponil) -trifenil-fosfonio) en 20 ml de tetrahidrofurano anhidrido a -78°C se agregó 1,4 ml (2,2 mmol) de 1 , 6M n-buitillitio en hexano. Luego de completarse la adición, la mezcla de reacción se calentó a 40°C, se agitó durante 0,5 h hasta que se tornó en una solución de color rojo. Luego se enfrió a -78°C y se agregaron 478 mg (1,47 mmol) de [1R-[la(S*), 3aß, 4a, 7aa] ] -4- [ [ ( 1, 1-dimetiletil) dimetilsilil] -oxi] octahidro-ß, 7a-dimetil-lH-indeno-1-acetaldehido en 6 ml de tetrahidrofurano anhidrido. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se enfrió por adición de agua. Luego fue extraída por completo con acetato de etilo. Los extractos combinados fueron lavados con agua y salmuera, sobre sulfato de sodio y evaporados hasta lograr su sequedad. El residuo fue triturado con hexano y la parte soluble fue purificada mediante cromatografía instantánea con hexano. Dando 396 mg (64%) del compuesto titulado. La muestra analítica fue purificada mediante análisis HPLC preparatorio con hexano y cristalizada a partir de etanol, p.f. 81-83°C; [a]25D +
80,5°(c 0,2)CHC13); UV ? (hexano); reborde 227 nm
(el7,000), max. 237-237 nm (e21,800), reborde 295 nm (el6,600); XH-NMR (CDC13) ; d 0,01 (s, 6H,2CH3), 0,19 (s, 9H,3CH3), 0,89 (s, 9H, 3CH3) , 0,93 (s, 3H,CH3), 1,02 (d, 3H,J = 6,7 Hz,CH3), 1,80 (m, 1H,CH de CH2) , 1,91 (dm, lH,Jgem = 12,5Hz,CH ó CH2) , 2,11 (m, 1H,CH), 3,99 (m, 1H,CH); 5,42 (d, lH;Jtrans = 15,9Hz,CH), 6,06 (dd, lH;Jvic = 8,8Hz,Jtrans = 15,9CH). La estructura de este compuesto fue confirmada por un análisis de rayos X; Análisis calculado para C25H46OSi2: C 71,70, H 11,07; Encontrado: C 71,23; H 11,04.
EJEMPLO 3
[lR-[la(lR*,2E) , 3aß, 4a, 7aa]]-(l,l-dimetiletil) dimetil- [ [octahidro-7a-metil-l- [l-metil-2-penten-4-inil] -lH-inden-4-il] oxi] silano
A una suspensión agitada de 1,5 g (3,58 mmol) de [lR-[la(lR*,2E) , 3aß, 4a, 7aa] ]-( 1, 1-dimetiletil) dimetil-[ [octahidro-7a-metil-l- [l-metil-5- ( trimetilsilil) -2-penten-4-inil] -lH-inden-4-il] oxi] siano en 9 ml de tetrahidrofurano anhidrido y 60 ml de etanol a temperatura ambiente se agregó por goteo una solución de 3,65 g (21,4 mmol) nitrato de plata en 72 ml de 3:1 etanol-agua. Se desarrolló un precipitado amarillento-balcuzco y dicha mezcla formada fue agitada durante una hora. Luego se realizó la adición de 4,19 g (64,4 mmol) de cianuro de potasio en 60 ml de agua, cuando el precipitado se disolvió. Luego de 0,5 h t.l.c. indicó que la reacción estaba completa. La mezcla fue diluida en 500 ml de agua y salmuera (1:1) y extraída completamente con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron hasta secarse. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía instantánea con hexano, seguido de análisis HPCL preparatorio con hexano usando una columna YMC (50mm x 50 cm) , para dar 1,26 mg (100%) del compuesto titulado. :H-NMR (CDCI3) ; d 0,00 (s, 6H,2CH3), 0,89 (s, 9H,3CH3), 0,94 (s, 3H,CH3), 1,02 (d, 3H,J = 7Hz,CH3), 2,13 (m, 1H,CH), 2,75 (d, 1H-J = 2,5Hz,CH), 3,99 (brs, 1H,CH), 5,25 (dd, lH,Jvic = 2,5 Hz,Jtrans = 16Hz,CH), 6,09 (dd, lH,Jvic = 8Hz,Jtrans = 16Hz,CH) .
EJEMPLO 4
[lR-[la(lR*,2E) , 3aß, 4a, 7aa] ] -7- [4- [ [ ( 1, 1-dimetiletil) dimetil-silil] oxi ] oc ahidro-7a-metil-1H-inden-1-il] -l,l,l-trifluoro-2-( trifluorometil) -5-octen-3-in-2-ol A una suspensión agitada de 0,91 g (2,63 mmol) de [lR-[la(lR*,2E) , 3aß, 4a, 7aa] ]-( 1, 1-dimetiletil) dimetil-[ [octahidro-7a-metil-l- [ l-metil-2-penten-4-inil] -1H-inden-4-il] oxi] silano en 15 ml de tetrahidrofurano anhidro a -78°C se agregó 1,65 ml de 1,6M n-butillitio en hexano, y la mezcla fue agitada durante 0.5 h. En este punto, se introdujo hexafluoroacetona gaseosa mediante un tubo de dispersión durante 2 minutos y la mezcla de reacción fue agitada durante 1,5 horas más, cuando la t.l.c. indicó que la reacción se habia completado. La mezcla de la reacción fue luego diluida con 400 ml de agua y extraída por completo con hexano. Los extractos combinados fueron lavados con agua y salmuera, sobre sulfato de sodio y evaporados hasta lograr su sequedad. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía instantánea con hexano-acetato de etilo 19:1 para dar 1,27 mg (95%) del compuesto titulado. :H . NMR (CDCL3) : d
0,00 (s, 6H,2CH3), 0,88 (s, 9H,3CH3), 1,03 (d, 3H,CH3), 2,18 (m, 1H,CH), 4,00 (brs, 1H,CH), 5,42 (d, lH,Jtrans) = 16 Hz,CH), 6,26 (dd, lH,Jvic = 9 Hz,Jtrans = 16 Hz-CH).
EJEMPLO 5 [lR-[la(lR*,2E) , 3aß, 4a, 7aa] ] -octahidro-7a-metil- 1- [7, 7, 7-trifluoro-6-hidroxi-l-metil-6- (trifluorometil) 2-hepten-4-inil] -lH-inden-4-ol]
A una suspensión agitada de 1,648 g (3,21 mmol) de [lR-[la(lR*,2E) , 3aa, 4a, 7aa] ] -7- [4- [[( 1, 1-dimetiletil) -dimetilsilil] -oxi] octahidro-7a-metil-lH-inden-l-il] -1, 1, l-trifluoro-2- (trifluorometil) -5-octen-3-in-2-ol en 30 ml de acetonitrilo y 24 ml de tetrahidrofurano anhidro se agregó, a temperatura ambiente, 30 ml de ácido hidrofluórico al 49%, y asi obtenida la mezcla de la reacción se agitó durante tres horas. Luego fue diluida con 400 ml de agua y extraída completamente con acetato de etilo. Los extractos combinados fueron lavados con bicarbonato de potasio 2N y agua y finalmente con salmuera, luego secados sobre sulfato de sodio y evaporados hasta lograr su sequedad. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía de instantánea con hexano/acetato de etilo, obteniéndose 2:1 del compuesto titulado, el cual fue cristalizado a partir de éter-éter de petróleo (2:25) para dar 1,087 g (85%), p.f. 108-109°C [a]25D + 47° (c 0,2, CHCI3) ; UV ? (EtOH): max. 224 nm (e20.060); reborde 230-231 nm e!8.600), XH-NMR (CDCI3) ; d 0,96 (s, 3H,CH3), 1,05 (d, 3H, = 6,41Hz,CH3), 1,96 (brd, lH,Jgem = 13Hz,CH de CH2), 2,13 (m, 1H,CH), 4,10 (brs, 1H,CH), 5,44 (d, lH,Jtrans = 16Hz,CH), 6,25 (dd, lH,Jvic 8,9 Hz,Jtrans = 16Hz,CH) . Análisis calculado para C15H24F602: C 57,28, H 6,07; Encontrado: C 57,29; H 6,19.
EJEMPLO 6
[lR-[la(lR*,2E) , 3aß, 4a, 7aa] ] -octahidro-7a-metil-1- [7, 7, 7-trifluoro-6-hidroxi-l-metil-6- ( trifluoro-metil) -2, 4-heptadienil] -lH-inden-4-ol]
A un matraz de tres cuellos de 100 ml adaptado con un embudo para goteo, condensador y tubo de entrada de argón se agregó 143 mg (3,75 mmol) de hidruro de litio aluminio suspendido en 1,5 ml de tetrahidrofurano anhidrido. El matraz fue enfriado en un baño de hielo y con agitación se agregó cuidadosamente primero 203 g (3,75 mmol) de metóxido de sodio sólido, y luego por goteo la solución de 300 mg (0,753 mmol) de [1R-[la(lR*,2E), 3aß, 4a, 7aa] ] -octahidro-7a-metil-l- [7, 7, 7-trifluoro-6-hidroxi-l-metil-6- (trifluoro-metil) -2, 4-heptadienil] -lH-inden-4-ol] en 6 ml de tetrahidrofurano anhidrido. Luego de completar la adición, el baño de hielo fue retirado, y la mezcla de la reacción fue calentada bajo reflujo a 80°C durante 2,5 horas. Luego, se enfrió en baño de hielo con 1 ml de agua y 1 ml de hidróxido de sodio 2N; 20 ml de éter se agregó y agitó durante 0,5 h., 2,2 g de MgS04 se agregó, se agitó durante 0,5 h., se filtró, el filtro fue lavado con éter y los filtrados fueron evaporados hasta lograr su sequedad. El producto crudo fue purificado mediante análisis HPLC preparatorio con hexano-acetato de etilo 4:1 para dar, luego de la recristalización a partir de la mezcla de cloruro de metileno-hexano, 251 mg (83,2%) de un compuesto titulado cristalino, p.f. 146-148°C. UV ? max., (EtOH): 228-229 nm (e32.100); XH-NMR (CDC13) :d 0,907 (s, 3H,CH3), 1,05 (d, 3H,J = 6,5Hz,CH3), 1,69 (m, 1H,CH), 1,98 (brd, lH,Jgem = 13,HZ,CH de CH2) , 2,17 (m, 1H,CH), 4,09 (brs, 1H,CH), 5,59 (d, lH,Jtrans = 15,4Hz,CH), 5,79 (dd, lH,Jvic = 8,6Hz,Jtrans = 15,3Hz,CH), 6,05 (dd, lH,Jvic = 10,5Hz, Jtrans = 15,3 Hz,CH), 6,68 (dd, lH,Jvic = 10,6 Hz, Jtrans = 15,3Hz,CH). Análisis calculado para C?5H26F602: C 56,99, H 6,55; Encontrado: C 56,64; H 6,41.
EJEMPLO 7
[lR-[la(lR*,2E,4E) , 3aß, 4a, 7aa] ] -octahidro-7a-metil-l-[7,7, 7-trifluoro-6-hidroxi-l-metil-6- (trifluorometil) -2, 4-heptadienil] -4H-inden-4-ona] A una solución agitada de 300 mg (0,75 mmol) de [1R-[la(lR*,2E,4E) , 3aß, 4a, 7aa] ] -octahidro-7a-metil-l-[7,7, 7-trifluoro-6-hidroxi-1-meti1-6- (trifluoro-metil) -2, -heptadienil] -4H-inden-4-ol] en 15 ml de cloruro de metileno anhidrido se agregó la cantidad de 1,465 g (3,9 mmol) de dicromato de piridinio y se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Luego de la adición de 25 ml de éter y agitación durante 15 minutos, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite, y la almohadilla se lavó con 3 x 25 ml de acetato de etilo. Los filtrados combinados se lavaron con bicarbonato de potasio 2N, agua y salmuera y secados sobre sulfato de sodio; luego fueron evaporados hasta secarse. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea con hexano-acetato de etilo 3:1 para dar 267 mg (89,5%) del compuesto titulado. XH-NMR (CDC13) :d 0,66 (s, 3H,CH3), 1,08
(d, 3H,J = 6,5Hz,CH3), 2,46 (dd, 1H-J = 8 y HHz-CH), 5,58 (d, 1H, Jtrans = 15Hz,CH), 5,77 (dd, lH,Jvic = 8,5 Hz, Jtrans = 15Hz,CH), 6,04 (dd, lH,Jvic = 10, 5Hz, Jtrans = 15Hz,CH), 6,68 (dd, lH,Jvic = 10 , 5Hz , Jtrans = 15Hz,CH).
EJEMPLO 8 [lR-[la(lR*,2E,4E) , 3aa, 4a, 7aa] ] -octahidro-7a-metil-l-[7,7, 7-trifluoro-l-metil-6- ( trifluorometil-6-[ (trimetilsilil) oxi] -2, 4-heptadienil] -4H-inden-4-ona]
A una solución agitada de 267 mg (0,67 mmol) de [1R-[la(lR*,2E, 4E) , 3aa, 4a, 7aa] ] -octahidro-7a-metil-l-[7,7, 7-trifluoro-1-meti1-6- (trifluorometil-6-[ (trimetilsilil) oxi] -2, 4-heptadienil] -4H-inden-4-ona] en 10 ml de cloruro de metileno anhidro se agregó la cantidad de 0,885 ml (6,03 mmol) de 1- (trimetil-silil) -imidazol y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego, la reacción fue enfriada por adición de agua y extraída con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron hasta secarse. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea con hexano-acetato de etilo 5:1 para dar 307 mg (97,3%) del compuesto titulado XH-NMR (CDCL3) :d 0,20 (s, 9H,CH3), 0,66 (s, 3H,CH3), 1,10 (d, 3H,J = 6,5Hz,CH3), 2,45 (dd, 1H,J = 8 y llHz-CH de CH2) , 5,55 (dd, 1H, Jtrans = 15Hz,CH), 5,73 (dd, lH,Jvic = 8, 5Hz, Jtrans = 15Hz,CH), 6,01 (dd, lH,Jvic = 10Hz, Jtrans = 15Hz,CH), 6,51 (dd, lH,Jvic = 10Hz, Jtrans = 15Hz,CH).
EJEMPLO 9
1, 25-dihidroxi-22E, 24E-dieno-26, 27-hexafluoro-24-homo-colecalciferol
A una solución agitada de 0,608 g (1,04 mmol) de óxido [3S-(lZ,3a,5ß) ] - [2- [3, 5-bis [ [1,1-dimetiletil) dimetilsilil] oxi] -2-metileno-ciclohexilideno] etil] difenilfosfina en 10 ml de tetrahidrofurano anhidro a -78°C se agregó 0,652 ml (1,04 mmol) de 1,6 M n-butilo en hexano. La solución se tornó rojiza y el color persistió durante toda la adición de 307 mg (0,652) de [ IR- [ la ( IR*, 2E, 4E) , 3aa, 4a, 7aa] ] -octahidro-7a-metil-l- [7,7, 7-trifluoro-1-metil-6-(trifluorometil-6- [ (trimetilsilil) oxi] -2, 4-heptadienil] -4H-inden-4-ona] en 8 ml de tetrahidrofurano anhidro. La mezcla de reacción fue agitada a -78°C durante 0,5 h., y luego fue enfriada con agua. Luego fue extraída con 4 x 50 ml de acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron hasta secarse. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea con hexano-acetato de etilo 10:1 para dar 33"? mg del intermediario trisililatado .
A la solución del intermediario trisililatado (337 mg) en 8 ml de tetrahidrofurano anhidro, a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón, se agregó en porciones 3 ml (3 mmol) de fluoruro de tetrabutil amonio en tetrahidrofurano. La mezcla de la reacción fue agitada toda la noche, luego diluida con agua y extraída con acetato de etilo. Los extractos combinados fueron lavados con agua y salmuera, secados sobre sulfato de sodio y evaporados hasta lograr su sequedad. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía instantánea con hexano/acetato de etilo 1:3, y por análisis de HPLC preparatorio con hexano-acetato de etilo 1:4 para dar 235 mg (67,4%) del compuesto titulado en forma de espuma blanca; [a]25D+64,5° (c 0,2, EtOH); UV ? max: (EtOH); 229 nm (e40.500); 262-263 nm (el7.600); :H-NMR (CDC13) ; d 0,57 (s, 3H,CH3), 1,08 (d, 3H,J = 6,5Hz,CH3), 2,18 (m, 1H,CH), 2,32, 2,60 (AB de ABX,2H,Jvic = 6,5 y 3Hz,Jgem = 13Hz,CH2), 2,83 (brdd, lH,Jgem = 12,5Hz,CH de CH2), 4,23 (brm, 1H,CH), 4,44 (brm, 1H,CH), 5,00, 5,23 (2s, 2H,CH2), 5,60 (d, 1H, Jtrans = 15,5 Hz,CH), 5,82 (dd, lH,Jvic = 9Hz, Jtrans = 15Hz,CH), 6,01, 6,36 (AB 2H,Jvic llHz-CHCH), 6,05 (dd, lH,Jvic = 10 , 5Hz, Jtrans = 15Hz,CH), 6,99 (dd, lH,Jvic = 10, 5Hz, Jtrans = 15,5Hz,CH). Análisis calculado para C28H36F6?3: C62,91, H6,79; Encontrado: C61,83, H7,02.
EJEMPLO 10
[lR-[la(lR*,2E,4Z) , 3aß, 4a, 7aa] ] -octahidro-7a-metil-l-[7,7, 7-trifluoro-6-hidroxi-l-metil-6- ( trifluoro-metil) -2, 4-heptadienil] -lH-inden-4-ol]
Una mezcla de 392 mg (0,98 mmol) de [1R-[la(lR*,2E, 4Z) , 3aß, 4a, 7aa] ] -octahidro-7a-metil-l-[7,7, 7-trifluoro-6-hidroxi-l-metil-6- (trifluoro-metil) -2, 4-heptadienil] -lH-inden-4-ol] , 5 ml de acetato de etilo, 12,5 ml de hexano, 0,35 ml de etanol absoluto, 0,017 ml de quinolina y 63 mg del catalizador Lindlar ( Pd 5% sobre CaC03), se hidrogenó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción fue filtrada a través de una almohadilla Celite y dicha almohadilla fue lavada con acetato de etilo. Los filtrados combinados se lavaron con ácido diluido, salmuera, bicarbonato de potasio 2N y agua, secándose sobre sulfato de sodio y se evaporaron hasta secarse por completo. El producto crudo fue recristalizado a partir de hexano. La primera recolección y licores madre fueron purificados por separado mediante análisis HPLC preparatorio con hexano/acetato de etilo 3:1. Finalmente, se obtuvo 220 mg (56%) del compuesto titulado, p.f. 140-141°C, UV ? max. (EtOH): 231-232 nm (e 30.600); ?ti- NMR(CDC13) : d 0,97 (s, 3H,CH3) , 1,05 (d, 3H,J = 6,7Hz,CH3) , 1,98 (brd, lH,Jgem = 13Hz,CH de CH2) , 2,21 (m, 1H,CH), 4,08 (brs, 1H,CH), 5,25 (d, lH,Jcis = ll,5Hz,CH) , 5,75 (dd, lH,Jvic = 8, 8Hz, Jtrans = 15Hz,CH), 6,43 (t, lH,Jvic y Jcis = ll,5Hz,CH) , 6,71 (dd, lH,Jvic = 11, 5Hz, Jtrans = 15Hz,CH) . Análisis calculado para C19H26F602: C56,99, H6,55; Encontrado: C57,03, H6,69.
EJEMPLO 11
[lR-[la(lR*,2E,4Z) , 3aß, 4a, 7aa] ] -octahidro-7a-metil-l-[7,7, 7-trifluoro-6-hidroxi-1-metil-6- (trifluorometil) -2, 4-heptadienil] -lH-inden-4-ona]
A una solución agitada a temperatura ambiente de 202 mg (0,52 mmol) de [IR- [la ( IR* , 2E, 4Z) , 3aß, 4a, 7aa]]-octahidro-7a-metil-l- [7,7, 7-trifluoro-6-hidroxi-1-meti1-6- (trifluoro-metil) -2, -heptadienil] -lH-inden-4-ol] , en 10 ml de cloruro de metileno anhidro se le agregó 886 mg (2,36 mmol) de dicromato de piridinio y se agitó durante 0,5 h. Luego se agregó la cantidad de 25 ml de éter y se agitó durante 15 minutos; luego, fue filtrada a través de una almohadilla de Celite y dicha almohadilla fue lavada con 3 x 25 ml de acetato de etilo. Los filtrados combinados se lavaron con salmuera, bicarbonato de potasio 2N y agua, secándose sobre sulfato de sodio y se evaporaron hasta secarse por completo. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea con cloruro de metileno/acetato de etilo 20:1, para dar 196 mg (96%) del compuesto titulado . XH-NMR (CDC13) : 0,67 (s, 3H,CH3), 1,10 (d, 1H, J = 6,5 Hz,CH3), 2,45 (dd, 1H, Jvic = 8 y 11 Hz, CH) , 5,26 (d, 1H, Jcis = ll,5Hz,CH), 5,76 (dd, 1H, Jvic = 8,5 Hz, Jtrans = 15Hz,CH), 6,43 (t, lH,Jvic y Jcis = ll,5Hz,CH), 6,73 (dd, lH,Jvic = 11 , 5Hz, Jtrans = 15Hz,CH) .
EJEMPLO 12
[lR-[la(lR*,2E,4Z) , 3aß, 4a, 7aa] ] -octahidro-7a-met?l-l-[7,7, 7-trifluoro-1-metil-6- ( trifluorometil-6-[ (trimetilsilil-oxi] -2, 4-heptadienil] -4H-inden-4-ona
A una solución de 196 mg (0,49 mmol) de [1R-[la(lR*,2E, 4Z) , 3aß, 4a, 7aa] ] -octahidro-7a-metil-l-[7,7,7-trifluoro-l-metil-6- (trifluorometil) -2, 4-heptadienil] -4H-inden-4-ona, en 10 ml de cloruro de metileno anhidro, bajo atmósfera de argón, se le agregó 0,67 ml (4,42 mmol) de 1- ( trimetilsilil ) -imidazol, y asi la mezcla de la reacción obtenida, fue agitada a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego, dicha mezcla fue diluida con acetato de etilo, lavada con agua y salmuera, secada sobre sulfato de sodio y evaporada hasta secarse. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea con acetato de etilo-hexano 5:1, para dar 229 mg (99%) del compuesto titulado.
EJEMPLO 13
l,25-dihidroxi-22E,24Z-dieno-26,27-hexafluoro-24-homo-colecalciferol
A una solución de 467 mg (0,80 mmol) de óxido [3S-(lZ,3a,5ß) ]-[2-[3,5-bis[[ (1,1-dimetiletil) dimetilsilil] oxi] -2-metileño-ciclohexilideno] etil] difenilfosfina en 10 ml de tetrahidrofurano anhidro a -78°C se agregó por goteo 0,5 ml (0,80 mmol) de 1,6 M n-butillitio. La solución se tornó roja y el color persistió durante toda la adición de 229 mg (0,486 mmol) de [ IR- [ la ( IR* , 2E, 4Z) , 3aß, 4a, 7aa] ] -octahidro-7a-metil-l- [7,7, 7-trifluoro-1-meti1-6- ( trifluororneti1-6- [ ( trimetilsilii-oxi] -2 , 4-heptadienil] -4H-inden-4-ona en 8 ml de tetrahidrofurano anhidro. La mezcla de la reacción fue agitada a -78°c durante 1,5 horas y enfriada con agua. Luego fue extraída por completo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron hasta secarse. El residuo crudo fue purificado por cromatografía instantánea con hexano-acetato de etilo 10:1, dando 310 mg del intermediario trisililatado .
A la solución del intermediario trisililado (310 mg) en 8 ml de tetrahidrofurano anhidro agitado a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón se agregó en porciones 4,5 ml de fluoruro de tetrabutil amonio de 1M en tetrahidrofurano. La mezcla de la reacción fue agitada durante 48 horas, luego fue diluida con agua y extraída por completo con acetato de etilo. Los extractos combinados fueron lavados con agua y salmuera, secados sobre sulfato de sodio y evaporados hasta lograr su sequedad. El producto crudo fue purificado primero por cromatografía instantánea con hexano/acetato de etilo y por análisis de HPLC preparatorio con hexano-acetato de etilo 1:4 para dar 206 mg (79,2%) del compuesto titulado en forma de espuma blanca, [a] 25+17, 5o (c 0,2, EtOH); UV ?
(EtOH); 232-233 nm (e38.700) max; reborde 265 nm (e
17.200) 1H-NMR(CDC13) ; d 0,57 (s, 3HCH3) , 1,07 (d,3H,J =
6,5Hz,CH3), 2,22 (m, 1H-CH), 2,32, 2,60 (AB de ABX,
2H,Jvic = 6,5 y 3,5 Hz,Jgem = 13Hz,CH2), 2,84 (dd, lH,Jvic) = 4Hz,Jgem = 12,5Hz,CH de CH2) , 4,23 (brm, 1H,CH), 4,43 (brm 1H, CH) , 5,00, 5,33 (2s, 2H,CH2), 5,25 (d, lH,Jcis = 12Hz CH) , 5,76 (dd, lH,Jvic = 8, 5Hz, Jtrans
= 15Hz,CH), 6,02, 6,38 (AB:2H,Jvic = 11 , 3Hz, CHCH) , 6,43 (t, 1H, Jvic y Jtrans = 12Hz,CH), 6,71 (dd, lH,Jvic =
12Hz, Jtrans = 15Hz,CH). Análisis calculado para C28H36F6?3:
C62,91, H6,79; Encontrado: C61,73, H6,74.
EJEMPLO 14
Cápsula de Gelatina Liviana para Dosis Oral
1. Suspender BHT y BHA en Myglyol®-812. Calentar a aproximadamente 50C y agitar hasta disolver.
2. Disolver el Compuesto A en la solución del Paso
1.
3. Colocar la solución del Paso 2 en una cápsula de gelatina liviana.
Todos los pasos están desarrollados bajo atmósfera de nitrógeno y protegidos de la luz.
EJEMPLO 15
Cápsula de Gelatina Liviana para Dosis Oral
1. Suspender a-Tocoferol en Myglyol®-812. Calentar a aproximadamente 50C y agitar hasta disolver.
2. Disolver el Compuesto A en la solución del Paso 1.
3. Colocar la solución del Paso 2 en una cápsula de gelatina liviana.
Todas las etapas están "desarrolladas bajo atmósfera de nitrógeno y protegidos de la luz. EJEMPLO 16 Crema en Forma de Dosis Tópica
1. Agitar el Compuesto A hasta su disolución.
2. Calentar la mezcla de alcohol cetilo, alcohol de estearilo, Span 60, aceite mineral, Arlacel 265, Tween 60 y BHA a aproximadamente 70-75C, para formar una solución aceitosa .
3. Agregar la solución del Paso 1 a la solución del Paso 2 mientras se mezcla.
4. Calentar la mezcla de agua, solución de sorbitol, disodio edetato, ácido sórbico y sorbato de potasio a aproximadamente 70-75C.
5. Agregar la solución del Paso 3 a la solución del Paso 4, mientras se emulsiona con un mezclador de alta velocidad.
6. Enfriar la emulsión del Paso 5 a temperatura ambiente hasta que la emulsión se congele.
EJEMPLO 17 Gel en forma de Dosis Tópica
1. Disolver BHA en mezcla de alcohol etílico y agua.
2. Disolver el Compuesto A en la solución del Paso
3. Dispersar celulosa de hidroxipropilo en solución del Paso 2.
EJEMPLO 18
Solución en forma de Dosis Tópica
1. Disolver el Compuesto A en alcohol etílico,
2. Agregar BHA a la solución del Paso 1 y disolver
3. Agregar propilen glicol y triglicérido caprilico/cáprico a la solución del Paso 2 y mezclar hasta que la solución se aclare.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.
Claims (22)
1. Un compuesto con la fórmula caracterizado porque A es un enlace doble de carbono con la configuración estereoquímica E o Z, es decir de la fórmula : respectivamente, R es hidroxi y R1 es hidrógeno, o =CH2, o R es hidrógeno o fluoro y R1 es =CH2.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque A, es /
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque R es hidroxi.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque R es fluoro.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es =CH2.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque R1 es hidrógeno.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque es 1, 25-dihidroxi-22E, 24E-dieno-26, 27-hexafluoro-24-homo-colecaIciferol .
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque es 1, 25-dihidroxi-22E, 24E-dieno-19-nor-26, 27-hexafluoro-24-homo-colecalciferol .
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque es la-fluoro-25-dihidroxi-22E, 24E-dieno-26, 27-hexafluoro-24-homo-colecaIciferol .
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque R es hidroxi.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque R es fluoro.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque R1 es =CH2.
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado porque R1 es hidrógeno.
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado porque es 1, 25-dihidroxi-22E, 242- ieno- 26, 27-hexafluoro-24-homo-colecaleí ferol .
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizado porque es 1 , 2 -dihidroxi-22E, 24Z-dieno-19-nor-26, 27-hexafluoro-24 -homo-colecaIciferol .
17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, la-fluoro-25-hidroxi-22E,24Z-dieno-26,27-hexafluoro-24-homo-colecalciferol .
18. Un compuesto de la fórmula o de la fórmula o de la fórmula o de la fórmula
19. Una composición farmacéutica, particularmente para inducir la diferenciación e inhibir la proliferación en ciertas lineas celulares de piel y de cáncer, especialmente para el tratamiento de desórdenes hiperproliferativos de la piel, tal como psoriasis, y para el tratamiento de enfermedades neoplásticas, como por ejemplo, la leucemia, caracterizada porque comprende: (a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I de la reivindicación 1, y (b) un portador inerte.
20. Los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 17, caracterizados porque se usan como agentes para inducir la diferenciación e inhibir la proliferación en ciertas lineas celulares de piel y de cáncer, especialmente para el tratamiento de desórdenes hiperproliferativos de la piel, tal como psoriasis, y para el tratamiento de enfermedades neoplásticas, como por ejemplo, la leucemia.
21. El uso de los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 17, para la producción de medicamentos para inducir la diferenciación e inhibir la proliferación en ciertas líneas celulares de piel y de cáncer, especialmente para el tratamiento de desórdenes hiperproliferativos de la piel, tal como psoriasis, y para el tratamiento de enfermedades neoplásticas, como por ejemplo, la leucemia.
22. Los compuestos novedosos, intermediarios, formulaciones, procesos y métodos que se describen sustancialmente aqui. Resumen de la Invención La invención se refiere a un compuesto de la fórmula : donde A es un enlace doble de carbono con la configuración estereoquímica E o Z, es decir, de la fórmula : respectivamente, R es hidroxi y R1 es hidrógeno, o =CH2, o R es hidrógeno o fluoro y R1 es =CH2. Los compuestos de la fórmula I estimulan la diferenciación e inhibición de la proliferación de ciertas líneas celulares de cáncer y de la piel. Por consiguiente, los compuestos de la fórmula I son útiles como agentes para el tratamiento de enfermedades proliferativas de la piel, tal como la psoriasis. Los compuestos de la Fórmula I son también útiles como agentes para el tratamiento de enfermedades neoplásticas, tales como la leucemia.
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2602633B2 (ja) | ビタミンd3類似体 | |
US5451574A (en) | Vitamin D3 Flourinated Analogs | |
KR100271462B1 (ko) | 20-메틸-치환된 비타민 d 유도체 | |
KR100783856B1 (ko) | 비타민d3동족체 | |
CA2138989A1 (en) | Derivatives in the vitamin d series modified at the 20 position, a method of preparing such derivatives, intermediates used in this method, pharmaceutical preparations containing the derivatives and their use in the preparation of drugs | |
US5750517A (en) | Method of treating sebaceous gland diseases with vitamin D3 fluorinated analogs | |
NZ314838A (en) | 1-(fluoro or hydroxy)-25-hydroxy-16-ene-23-yne-26-trifluorocholecalciferol (vitamin d3) derivatives | |
EP0874814B1 (en) | 25-hydroxy-16-ene-26,27-bishomo-cholecalciferols | |
US6043385A (en) | Vitamin D derivatives | |
NZ250194A (en) | Vitamin d3 analogues; compounds, preparation and pharmaceutical compositions | |
EP0983221B1 (en) | Cyclohexanediol derivatives | |
US5994569A (en) | Dihomo-seco-cholestanes | |
MXPA98003345A (es) | 24-homo-26,27-hexafluoro-colecalcifero | |
US4929609A (en) | 25, 28-dihydroxyergocalciferol and 1,25,28-trihydroxyergocalciferol compositions thereof and their use in the treatment of hyperproliferative disease | |
EP0796843B1 (en) | 1,25-dihydroxy-16,22,23-trisdehydro-cholecalciferol derivatives | |
EP0874813A1 (en) | 24-homo-26,27-hexafluoro-cholecalciferols | |
KR20010109357A (ko) | 비타민 d 동족체 및 이의 약제학적 용도 | |
US5840718A (en) | 22-epimeric-1,25-dihydroxy-16,22,23-triene-cholecalciferol | |
MXPA97002139A (es) | Derivados de 1,25-dihidroxi-16,22,23-trisdeshidro-colecalciferol | |
KR20010020132A (ko) | 아릴세코콜라디엔 유도체 |