MXPA98003345A - 24-homo-26,27-hexafluoro-colecalcifero - Google Patents
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Abstract
La invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I), donde A es un enlace doble de carbono con la configuración esteroquímica E o Z, es decir, de la fórmula (II), respectivamente, R es hidroxi y R1 es hidrógeno, o=CH2, o R es hidrógeno o fluoro y R1 es=CH2. Los compuestos de la fórmula I estimulan la diferenciación e inhibición de la proliferación de ciertas líneas celulares de cáncer y de la piel. Por consiguiente, los compuestos de la fórmula I sonútiles como agentes para el tratamiento de enfermedades proliferativas de la piel, tal como la psoriasis. Los compuestos de la fórmula I son tambiénútiles como agentes para el tratamiento de enfermedades neoplásticas, tales como la leucem
Description
24-HOMO-26 ,27-HEXAFLüORO-COLECALCIFEROLES
Campo de la Invención,
Esta invención se refiere a un compuesto de la fórmula :
donde A es un enlace doble de carbono con la configuración esteroquimica E o Z, es decir de la fórmula :
respectivamente, R es hidroxi y R1 es hidrógeno, o =CH2; o R es hidrógeno o fluoro y R1 es =CH2.
REF: 27222 Antecédante» de la Invención.
Los compuestos de la fórmula I estimulan la diferenciación e inhibición de la proliferación de ciertas lineas celulares de cáncer y de la piel. Por consiguiente, los compuestos de la fórmula I son útiles como agentes para el tratamiento de las enfermedades hiperproliferativas de la piel, tales como la psoriasis. Los compuestos de la fórmula I son también útiles como agentes para el tratamiento de enfermedades neoplásticas, tales como la leucemia.
Descripción de la Invención.
Tal como se lo utiliza en la presente, el término "alquilo inferior" denota un grupo alquilo de cadena rectilínea o ramificada conteniendo de 1 a 4 átomos de carbono por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo y similares. El término "alquilo inferior ar-" incluye p-tolilo, bencilo, feniletilo, fenilpropilo, y similares. El término "arilo" denota un grupo derivado de un hidrocarbono aromático que puede ser sustituido o no sustituido por uno o más grupos alquilo inferiores. Ejemplos de "arilo" son fenilo y p-metil fenilo. El término "halógeno" denota los halógenos, es decir bromo, cloro, flúor o iodo.
Esta invención se refiere a una composición que comprende un compuesto de la fórmula I, o mezcla de dos o de más compuestos de la fórmula I.
Esta invención se refiere, además, a un método para el tratamiento de los estados de la enfermedad antes mencionada mediante la administración de un compuesto de la fórmula I o una mezcla de dos o más compuestos de la fórmula I .
La invención se refiere, además, a un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula I y de los intermediarios de las fórmulas X, XI, XII y V.
En una realización preferida de los compuestos de la fórmula I, donde R es hidroxi y R1 es =CH2. En otro compuesto de la fórmula I, R" es hidrógeno.
La mayoría de los compuestos de la fórmula I son:
l,25-dihidroxi-22E,24Z-a?eno-24-homo-26,27-hexafluoro-colecalciferol l,25-dihidroxi-22E,24E-dieno-24-homo-2ß,27-hexafluoro-colecalciferol
l,25-dihidroxi-22E,24Z-dieno-24-homo-19-nor-2ß,27-hexafluoro-colecalciferol
1, 25-dihidroxi-22E, 24E-dieno-24-homo-19-nor-26, 27-hexafluoro-colecalciferol
la-fluoro-25-hidroxi-22E, 24Z-dieno-24-homo-2ß, 27-hexafluoro-colecalciferol; y
la-fluoro-25-hidroxi-22E-24E-dieno-24-homo-26,27-hexafluoro-colecalciferol .
Los compuestos de la fórmula I están preparados como se describe a continuación, con referencia especial a la fórmula del Esquema I-III y los Ejemplos que siguen a continuación, mediante extracción de los grupos protectores de la fórmula -Si (R4, RD, R6) de los compuestos protegidos correspondientemente.
FORMULA DEL ESQUEMA I
donde Rl y A son según se describió anteriormente, y R4 y R6 son independientemente alquilo inferior y R5 es independientemente alquilo inferior, arilo, o alquilo inferior ar-.
En la fórmula del Esquema I anterior, el compuesto de la Fórmula II se convierte en un compuesto de la fórmula IVa, IVb, o IVc, mediante reacción con el correspondiente compuesto de la fórmula:
donde Ph es fenilo; y R1, R4, R5 y Rd son como se describe precedentemente; R7 es hidrógeno, flúor o
O—s¡—R5 I R6
donde R4, R5 y R6 son como se describe precedentemente.
La reacción es realizada a una temperatura de entre -60°C y -90°C, preferentemente -78°C, es un solvente orgánico, aprótico polar, tal como éter seco o más preferentemente, tetrahidrofurano seco, en presencia de una base fuerte tal como alquil litio, como un butil litio.
Los compuestos de la fórmula III son conocidos o pueden prepararse de acuerdo con medios conocidos.
Los grupos protectores del compuesto de la fórmula IVa, IVb, o IVc se extraen por reacción con sal de flúor, tal como fluoruro de tetrabutil-amonio en un solvente orgánico polar, tal como éter seco, o más preferentemente tetrahidrofurano seco para producir un compuesto correspondiente de la fórmula la, Ib o le.
Los intermediarios de la fórmula II, según se describe más arriba, son preparados, tal como se describe a continuación con referencia particular a la fórmula del Esquema II, a continuación.
FORMULA DEL ESQUEMA II
vp
donde R4, R y R son según descripciones anteriores En la fórmula del Esquema II, cuando se preparan los
compuestos de la Fórmula I, donde A es C—C
el compuesto de la fórmula V es reducido a un compuesto correspondiente de la fórmula VI por relación con hidrógeno y el catalizador Lindlar en solvente orgánico, tal como una combinación de acetato de etilo, hexano y etanol .
En la fórmula anterior del Esquema II, cuando se
prepara el compuesto de fórmula I, donde A es , H
el compuesto de la Fórmula V, es parcialmente hidrogenado para obtener un compuesto de la fórmula IV por reacción con un agente reductor, tal como hidruro de litio aluminio, preferentemente, en presencia de un alcóxido de metal álcali, como metóxido de sodio, en un solvente orgánico aprótico, como éter seco, o más preferentemente tetrahidrofurano seco, a temperatura de reflujo (aproximadamente 80°C para dicho tetrahidrofurano) durante aproximadamente 2,5 horas, y enfriada aproximadamente 0°C y producida mediante medios convencionales.
El compuesto resultante de la fórmula VI es oxidado para ' producir el compuesto de la fórmula VII por tratamiento con un agente oxidante tal como clorocromato de 2, 2' -bipiridino o dicromato de piridino, a temperatura ambiente, en un solvente aprótico tal como tetrahidrofurano seco o más preferentemente, cloruro de metilo seco.
El compuesto de la fórmula VII es convertido a un compuesto de la fórmula II por reacción con, por ejemplo, un (trialquilsilil) imidazol tal como 1- ( trimetilsilil) imidazol en un solvente orgánico aprótico, tal como tetrahidrofurano seco, o más preferentemente, cloruro de metileno seco. El compuesto de la fórmula II es producido por medios convencionales, tal como extracción seguido de cromatografía.
El compuesto de la fórmula V es preparado, tal como se describe a continuación con una particular referencia a la fórmula del Esquema III a continuación.
FORMULA DEL ESQUEMA III
vip rx XI
En la fórmula anterior del Esquema III, el compuesto rmula VIII, un compuesto conocido (Wovkulich, P.M., y otros, Proceedings of the ßth. Workshop of Vitamin D, 1985, p. 755-764), se convierte a un compuesto de la fórmula IX mediante tratamiento con un agente oxidante, tal como clorocromato de 2, 2' -bipiridino o dicromato de piridino, a una temperatura ambiente, en un solvente aprótico tal como tetrahidrofurano seco o más preferentemente, cloruro de metileno seco en atmósfera de argón.
El compuesto de la fórmula IX es convertido a un compuesto de la fórmula X por reacción con un reactivo Witting, por ejemplo, tal como bromuro de (3-trimitelsilil-2-propinil) -trifenil-fosfonio) en un solvente orgánico aprótico, tal como tetrahidrofurano seco, o más preferentemente, cloruro de metileno seco, y una base tal como butilitio. La reacción es llevada a cabo a -78°C.
El compuesto de la fórmula X es convertido a un compuesto de la fórmula XI por reacción con nitrato de plata en un solvente de alcohol, tal como etanol.
El compuesto de la fórmula XI es convertido a un compuesto de la fórmula XII, por reacción con una acetona fluorada, tal como hexafluoroacetona . La reacción es llevada a cabo a -78°C.
El compuesto de fórmula XII es convertido al compuesto de la fórmula V por reacción con un reactivo disililante ("disilylating") , tal como el ácido hidrofluórico, en un solvente orgánico, tal como una combinación de acetonitrilo y tetrahidrofurano.
Los compuestos de la fórmula I, según se describe anteriormente, pueden administrarse en forma oral, para el tratamiento de enfermedades neoplásticas, tales como leucemia, a animales de sangre caliente que necesiten dicho tratamiento. Más específicamente, los compuestos de la fórmula I, según descripciones anteriores, pueden administrarse en forma oral a humanos adultos en dosis que se encuentran en la escala de 0,05 a 50 µg por dia para el tratamiento de enfermedades neoplásticas, tales como la leucemia.
Los compuestos de la fórmula I, según se describe anteriormente, pueden administrarse en forma oral, para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas de la piel, tales como la psoriasis, carcinomas de células básales, desórdenes de queratmación, y queratosis, a animales de sangre caliente que necesiten dicho tratamiento. Más específicamente, los compuestos de la fórmula I, según descripciones anteriores, pueden administrarse en forma oral a humanos adultos en dosis que se encuentran en la escala de 0,05 a 50 µg por dia para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas de la piel, tales como la psoriasis, carcinomas de células básales, desórdenes de queratinación, y queratosis. Estos compuestos pueden administrarse en forma oral para el tratamiento de acné en humanos en dosis que se encuentran en la escala de 0,05 a 50 µg por dia .
Los compuestos de la fórmula I, según se describe anteriormente, pueden administrase en forma tópica, para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas de la piel, tales como psoriasis, carcinomas de células básales, desórdenes de queratinación, y queratosis, a animales de sangre caliente que necesiten dicho tratamiento. Más específicamente, los compuestos de la fórmula I, según descripciones anteriores, pueden administrarse en forma tópica en dosis que se encuentran en la escala de 0,05 a 50 µg de formulación tópica por dia para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas de la piel, tal como psoriais, carcinomas de células básales, desórdenes de queratinación, y queratosis.
La vida útil de los compuestos de la fórmula I como agentes para el tratamiento de enfermedades neoplásticas pueden demostrarse por los procedimientos de las pruebas siguientes .
Diferenciación de Células HL-60
La inducción de diferenciación de células HL-60 fue probada mediante la medición de su potencial de estallido oxidativo via la reducción de nitrobluetetrazolio (NBT) .
Las células HL-60 se mantuvieron en un medio RPMI 1640 complementado con un 10% de suero fetal de ternera (FCS), 2mm L. -glutamina, lmm piruvato de sodio, 1% de aminoácidos no esenciales, 50 U/ml de penicilina, y 50 µg/ml de estreptomicina. Las células HL-60 (30.000 células en 90 µl de medio RPMI complementado) se colocaron en vasos de microlitricos de fondo plano. Inmediatamente luego de dicha operación, 10 µl de compuestos de prueba, los cuales figuran en la lista de la Tabla I, diluidos en el r.edio RPMI complementado, se agregaron a los vasos para producir concentraciones finales de entre 10 -11 y 10 M (iniciando a partir de solución madre de 10"3 M en etanol, almacenado en -20°C y protegido de la luz) . Luego de tres dias, el medio se retiró de los vasos en una pipeta multicanal y se reemplazó con 100 µl de solución NTB (lmg/ml) en solución salina con buffer de fosfato con 200 nM de acetato de forbol miristato) . A continuación, siguió una incubación adicional de una hora de 37°C, y luego la solución NTB fue extraída y se agregaron 100 µl de 10% de sulfato de sodio dodecil en 0,01 N HCl. La cantidad de NBT reducida fue cuantificada fotométricamente a 540 nm, usando un lector de placa automatizada. Se calculó el valor medio de tres vasos. S.E.M: fueron entre 5 y 10%. Los valores expresados como porcentaje de diferenciación se lograron con 100-1000 nM de calcirol (compuesto X) en el mismo experimento. La concentración (nM) que conduce al 50% de este valor está determinado gráficamente y expresado en la Tabla que sigue a continuación como ED5o.
TABLA I
De los resultados precedentes, se puede observar que los compuestos de la Fórmula I inducen diferenciación de células HL-60 y por las cuales se detiene el crecimiento de estas células tumorales. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula I son útiles para el tratamiento de enfermedades neoplásticas, como por ejemplo la leucemia.
La actividad útil de los compuestos de la Fórmula I como agentes para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas de la piel pueden demostrarse mediante lo siguiente.
Inhibición de Proliferación de Queratinocitoa
Linea celular HaCaT - La linea celular HaCaT de humano inmortalizada fue utilizada (originalmente obtenida de N . E . Fusening, Germán Cáncer Research Center (Centro de Investigación de Cáncer Alemán) Heidelberg, Alemania) . La incorporación de 3H-timidina fue medida exponencialmente en cultivos en crecimiento luego de 6 dias de cultivo en presencia del compuesto de prueba.
Cultivo de células - Las células HaCaT fueron cultivadas en una mezcla de Medio Eagle Modificado de Dulbecco conteniendo 4,5 g de glucosa y Mezcla de Nutriente Ham F12, 3:1 (v/v). Esta mezcla se complementó con 10% FCS, 2mM L-glutamina, 50 Ul/ml, penicilina, 50µg/ml estreptomicina, 10 ng/ml EGF, 400 ng/ml hidrocortisona, 8,5 ng/ml toxina de cólera y 5 ng/ml insulina. Las células se mantuvieron en una atmósfera humidificada conteniendo 5% C02 y 95% de aire y evacuado cada 3-4 dias.
Inhibición de captación de JH-timidina - Las células
HaCaT (250 células en 180 µl de la mezcla complementaria) se colocaron en bandejas de cultivo con vasos 96 e incubaron a 37°C con C02 al 5*¡ y aire 95%. Inmediatamente después, 20 µl de los compuestos de prueba que figuran a continuación en la Tabla II, se diluyeron en la mezcla complementaria conteniendo etanol al 1%, se agregaron a los vasos para producir concentraciones finales de entre lO" y 10"6 M (comenzando de soluciones madre de lmM en etanol, almacenadas a -20°C y protegidas de la luz) . Luego de 6 dias, se agregó 3H-timidina (5Ci/mmol.) a los vasos en una concentración de lµCi/vaso. Las células fueron clasificadas a pulso durante las últimas 6 horas del periodo de crecimiento. Las células fueron luego tripsinizadas durante 10 minutos a 37°C bajo una vigorosa agitación y recolectadas en un plato filtro de vaso 96 usando un recolector celular. Luego del secado a 40°C bajo atmósfera de vacio, durante 20-30 minutos, se agregaron 20 µl de centellador para contar la radioactividad adherida a los filtros.
Los valores expresados con porcentaje de controles
(muestras sin compuesto de prueba) . La concentración que llega a un 50% de valores de control está determinada gráficamente y dada como IC50 (concentración inhibitoria) en la Tabla II TABLA II
De los resultados precedentes, se puede observar que los compuestos de la Fórmula I inhiben la proliferación de queratinocitos. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula I son útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas de la piel, como por ejemplo la psoriasis.
Prueba de tolerancia de calcio en ratas
Los cambios profundos en la homeóstasis afectan durante el desarrollo de peso de las ratas.
Las ratas (con un peso corporal de 25-30 g) recibieron diariamente administraciones subcutáneas del compuesto de prueba durante 4 dias consecutivos. El peso corporal se registró exactamente antes y después de un tratamiento de 5 dias. La "dosis más alta tolerada" (HTD) es la dosis que da como resultado un aumento de peso cero durante el periodo de tratamiento. Los resultados están expresados en la Tabla III.
TABLA III
De los resultados precedentes, se puede observar que los compuestos de la Fórmula I exhiben aproximadamente el mismo HTD que 1, 25-dihidroxicolecalciferol .
Los siguientes Ejemplos están dados para describir además la invención y no intentan limitarla de ninguna manera .
Las formas de dosis oral que comprenden compuestos de la fórmula I de invención pueden ser incorporadas en cápsulas, tabletas y similares con materiales portadores farmacéuticamente aceptables.
Ilustraciones de los materiales portadores farmacéuticamente aceptables que pueden incorporarse como cápsulas, y similares son los siguientes: un aglutinante tal como goma de tragacanto, acacia, almidón de maiz, o gelatina; un excipiente, tal como fosfato dicálcico; un agente desintegrante, tal como almidón de maiz, almidón de papa, ácido alginico y similares; un lubricante, tal como estearato de magnesio; un agente edulcorante, tal como sucrosa, lactosa o sacarina; un agente aromatizante, tal como menta, aceite de gaulteria o de cereza. Pueden encontrarse presentes otros materiales en forma de revestimiento o como para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, las tabletas pueden revestirse con goma laca, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener el ingrediente activo, sucrosa como agente endulzante, metil y propil parabenos como conservadores, un tinte y un aromatizante tal como aroma de cereza o de naranja.
Las formas de dosis tópicas comprenden compuestos de la Fórmula I de la invención que incluyen: pomadas y cremas que comprenden formulaciones con bases aceitosas, tipo emulsión, solubles en agua, absorbentes, tales como petrolato, lanolina, polietilen glicol y similares.
Las lociones son preparaciones liquidas e incluyen desde soluciones simples a acuosas o preparaciones hidroalcohólicas conteniendo sustancias finamente divididas. Las lociones pueden contener agentes en suspensión o en dispersión, por ejemplo, derivados de la celulosa tal como celulosa de etilo, celulosa de metilo, y similares gelatina o goma, que incorporan el ingrediente activo en un vehículo compuesto de agua, alcohol, glicerina y similares.
Los geles son preparaciones semisólidas formadas mediante la gelificación de una solución o suspensión del ingrediente activo en un vehículo portador. Los vehículos, que pueden ser hidros o anhídridos, son gelificados usando un agente gelificante, tal como carboxi polimetileno y neutralizado hasta una consistencia de gel adecuada con el uso de álcalis, tales como hidróxido de sodio y aminas, tales como polietilencocoamina .
Tal como se utiliza en la presente, el término "tópica" denota el uso del ingrediente activo, incorporado en un portador farmacéutico adecuado y aplicado al sitio de la inflamación para el empleo de la acción local. Por consiguiente, la composición tópica incluye aquellas formas farmacéuticas en las cuales el compuesto es aplicado en forma externa mediante contacto directo con la piel. Las formas de dosificación tópica comprenden geles, cremas, lociones, pomadas, polvos, aerosoles y otras formas convencionales para aplicar la medicación en la piel, obtenida mediante la mezcla de compuestos de la fórmula I, con conocidos materiales portadores tópicos farmacéuticos. Además de la aplicación en la piel, las composiciones tópicas de esta invención pueden también emplearse en el tratamiento de inflamaciones de membranas mucosas, donde dichas membranas son accesibles a la aplicación tópica del medicamento. Por ejemplo, la composición tópica puede aplicarse a la cubierta mucosa de la boca o colón inferior.
EJEMPLO 1
[lR-[la(S*) ,3aß, 4a, 7aa] ] -4- [ [ ) 1, 1-dimetiletil) dimetilsilil] -oxi] octahidro-ß, 7a-dimetil-lH-indeno-1-acetaldehido
A una suspensión agitada de 5,37 g (25 mmol) de clorocromato de piridino en 50 ml de cloruro de metileno anhidrido bajo atmósfera de argón se agregó por goteo 3,26 g (19 mmol) de [lR-[la(S*), 3aß, 4a, 7aa] ] -4- [ [ ( 1, 1-dimetiletil) dimetilsilil] -oxi] octahidro-ß, 7a-dimetil-lH-indeno-1-etanol en 15 ml de cloruro de metileno anhidrido. La mezcla de reacción fue agitada durante una hora, luego diluida con 120 ml de éter y purificada sobre 100 g de columna de Florosil para dar 3,04 g (94%) del compuesto titulado. LH-NMR (CDCL3) :d 0,02 (s,6H,2CH3), 0,88
(s,9H,3CH3), 1,09 (d, 3H, J=7Hz, CH3) , 4,02 (brm, 1H, CH) , 9,58 (d, 1H, J=3Hz,CH) .
EJEMPLO 2
[lR-[la(lR*,2E) ,3aß, 4a, 7aa]]-(l,l-dimetiletil) dimetil- [ [octahid o-7a-metil-l- [l-metil-5-( trimetilsilil) -2-penten-4-in?l ] - iH-inden-4-yl] oxi] silano A una suspensión agitada de 1 g (2,2 mmol) de bromuro de (3-trimetilsilil-2-proponil) -trifenil-fosfonio) en 20 ml de tetrahidrofurano anhidrido a -78°C se agregó 1,4 ml (2,2 mmol) de 1 , 6M n-buitillitio en hexano. Luego de completarse la adición, la mezcla de reacción se calentó a 40°C, se agitó durante 0,5 h hasta que se tornó en una solución de color rojo. Luego se enfrió a -78°C y se agregaron 478 mg (1,47 mmol) de [1R-[la(S*), 3aß, 4a, 7aa] ] -4- [ [ ( 1, 1-dimetiletil) dimetilsilil] -oxi] octahidro-ß, 7a-dimetil-lH-indeno-1-acetaldehido en 6 ml de tetrahidrofurano anhidrido. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se enfrió por adición de agua. Luego fue extraída por completo con acetato de etilo. Los extractos combinados fueron lavados con agua y salmuera, sobre sulfato de sodio y evaporados hasta lograr su sequedad. El residuo fue triturado con hexano y la parte soluble fue purificada mediante cromatografía instantánea con hexano. Dando 396 mg (64%) del compuesto titulado. La muestra analítica fue purificada mediante análisis HPLC preparatorio con hexano y cristalizada a partir de etanol, p.f. 81-83°C; [a]25D +
80,5°(c 0,2)CHC13); UV ? (hexano); reborde 227 nm
(el7,000), max. 237-237 nm (e21,800), reborde 295 nm (el6,600); XH-NMR (CDC13) ; d 0,01 (s, 6H,2CH3), 0,19 (s, 9H,3CH3), 0,89 (s, 9H, 3CH3) , 0,93 (s, 3H,CH3), 1,02 (d, 3H,J = 6,7 Hz,CH3), 1,80 (m, 1H,CH de CH2) , 1,91 (dm, lH,Jgem = 12,5Hz,CH ó CH2) , 2,11 (m, 1H,CH), 3,99 (m, 1H,CH); 5,42 (d, lH;Jtrans = 15,9Hz,CH), 6,06 (dd, lH;Jvic = 8,8Hz,Jtrans = 15,9CH). La estructura de este compuesto fue confirmada por un análisis de rayos X; Análisis calculado para C25H46OSi2: C 71,70, H 11,07; Encontrado: C 71,23; H 11,04.
EJEMPLO 3
[lR-[la(lR*,2E) , 3aß, 4a, 7aa]]-(l,l-dimetiletil) dimetil- [ [octahidro-7a-metil-l- [l-metil-2-penten-4-inil] -lH-inden-4-il] oxi] silano
A una suspensión agitada de 1,5 g (3,58 mmol) de [lR-[la(lR*,2E) , 3aß, 4a, 7aa] ]-( 1, 1-dimetiletil) dimetil-[ [octahidro-7a-metil-l- [l-metil-5- ( trimetilsilil) -2-penten-4-inil] -lH-inden-4-il] oxi] siano en 9 ml de tetrahidrofurano anhidrido y 60 ml de etanol a temperatura ambiente se agregó por goteo una solución de 3,65 g (21,4 mmol) nitrato de plata en 72 ml de 3:1 etanol-agua. Se desarrolló un precipitado amarillento-balcuzco y dicha mezcla formada fue agitada durante una hora. Luego se realizó la adición de 4,19 g (64,4 mmol) de cianuro de potasio en 60 ml de agua, cuando el precipitado se disolvió. Luego de 0,5 h t.l.c. indicó que la reacción estaba completa. La mezcla fue diluida en 500 ml de agua y salmuera (1:1) y extraída completamente con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron hasta secarse. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía instantánea con hexano, seguido de análisis HPCL preparatorio con hexano usando una columna YMC (50mm x 50 cm) , para dar 1,26 mg (100%) del compuesto titulado. :H-NMR (CDCI3) ; d 0,00 (s, 6H,2CH3), 0,89 (s, 9H,3CH3), 0,94 (s, 3H,CH3), 1,02 (d, 3H,J = 7Hz,CH3), 2,13 (m, 1H,CH), 2,75 (d, 1H-J = 2,5Hz,CH), 3,99 (brs, 1H,CH), 5,25 (dd, lH,Jvic = 2,5 Hz,Jtrans = 16Hz,CH), 6,09 (dd, lH,Jvic = 8Hz,Jtrans = 16Hz,CH) .
EJEMPLO 4
[lR-[la(lR*,2E) , 3aß, 4a, 7aa] ] -7- [4- [ [ ( 1, 1-dimetiletil) dimetil-silil] oxi ] oc ahidro-7a-metil-1H-inden-1-il] -l,l,l-trifluoro-2-( trifluorometil) -5-octen-3-in-2-ol A una suspensión agitada de 0,91 g (2,63 mmol) de [lR-[la(lR*,2E) , 3aß, 4a, 7aa] ]-( 1, 1-dimetiletil) dimetil-[ [octahidro-7a-metil-l- [ l-metil-2-penten-4-inil] -1H-inden-4-il] oxi] silano en 15 ml de tetrahidrofurano anhidro a -78°C se agregó 1,65 ml de 1,6M n-butillitio en hexano, y la mezcla fue agitada durante 0.5 h. En este punto, se introdujo hexafluoroacetona gaseosa mediante un tubo de dispersión durante 2 minutos y la mezcla de reacción fue agitada durante 1,5 horas más, cuando la t.l.c. indicó que la reacción se habia completado. La mezcla de la reacción fue luego diluida con 400 ml de agua y extraída por completo con hexano. Los extractos combinados fueron lavados con agua y salmuera, sobre sulfato de sodio y evaporados hasta lograr su sequedad. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía instantánea con hexano-acetato de etilo 19:1 para dar 1,27 mg (95%) del compuesto titulado. :H . NMR (CDCL3) : d
0,00 (s, 6H,2CH3), 0,88 (s, 9H,3CH3), 1,03 (d, 3H,CH3), 2,18 (m, 1H,CH), 4,00 (brs, 1H,CH), 5,42 (d, lH,Jtrans) = 16 Hz,CH), 6,26 (dd, lH,Jvic = 9 Hz,Jtrans = 16 Hz-CH).
EJEMPLO 5 [lR-[la(lR*,2E) , 3aß, 4a, 7aa] ] -octahidro-7a-metil- 1- [7, 7, 7-trifluoro-6-hidroxi-l-metil-6- (trifluorometil) 2-hepten-4-inil] -lH-inden-4-ol]
A una suspensión agitada de 1,648 g (3,21 mmol) de [lR-[la(lR*,2E) , 3aa, 4a, 7aa] ] -7- [4- [[( 1, 1-dimetiletil) -dimetilsilil] -oxi] octahidro-7a-metil-lH-inden-l-il] -1, 1, l-trifluoro-2- (trifluorometil) -5-octen-3-in-2-ol en 30 ml de acetonitrilo y 24 ml de tetrahidrofurano anhidro se agregó, a temperatura ambiente, 30 ml de ácido hidrofluórico al 49%, y asi obtenida la mezcla de la reacción se agitó durante tres horas. Luego fue diluida con 400 ml de agua y extraída completamente con acetato de etilo. Los extractos combinados fueron lavados con bicarbonato de potasio 2N y agua y finalmente con salmuera, luego secados sobre sulfato de sodio y evaporados hasta lograr su sequedad. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía de instantánea con hexano/acetato de etilo, obteniéndose 2:1 del compuesto titulado, el cual fue cristalizado a partir de éter-éter de petróleo (2:25) para dar 1,087 g (85%), p.f. 108-109°C [a]25D + 47° (c 0,2, CHCI3) ; UV ? (EtOH): max. 224 nm (e20.060); reborde 230-231 nm e!8.600), XH-NMR (CDCI3) ; d 0,96 (s, 3H,CH3), 1,05 (d, 3H, = 6,41Hz,CH3), 1,96 (brd, lH,Jgem = 13Hz,CH de CH2), 2,13 (m, 1H,CH), 4,10 (brs, 1H,CH), 5,44 (d, lH,Jtrans = 16Hz,CH), 6,25 (dd, lH,Jvic 8,9 Hz,Jtrans = 16Hz,CH) . Análisis calculado para C15H24F602: C 57,28, H 6,07; Encontrado: C 57,29; H 6,19.
EJEMPLO 6
[lR-[la(lR*,2E) , 3aß, 4a, 7aa] ] -octahidro-7a-metil-1- [7, 7, 7-trifluoro-6-hidroxi-l-metil-6- ( trifluoro-metil) -2, 4-heptadienil] -lH-inden-4-ol]
A un matraz de tres cuellos de 100 ml adaptado con un embudo para goteo, condensador y tubo de entrada de argón se agregó 143 mg (3,75 mmol) de hidruro de litio aluminio suspendido en 1,5 ml de tetrahidrofurano anhidrido. El matraz fue enfriado en un baño de hielo y con agitación se agregó cuidadosamente primero 203 g (3,75 mmol) de metóxido de sodio sólido, y luego por goteo la solución de 300 mg (0,753 mmol) de [1R-[la(lR*,2E), 3aß, 4a, 7aa] ] -octahidro-7a-metil-l- [7, 7, 7-trifluoro-6-hidroxi-l-metil-6- (trifluoro-metil) -2, 4-heptadienil] -lH-inden-4-ol] en 6 ml de tetrahidrofurano anhidrido. Luego de completar la adición, el baño de hielo fue retirado, y la mezcla de la reacción fue calentada bajo reflujo a 80°C durante 2,5 horas. Luego, se enfrió en baño de hielo con 1 ml de agua y 1 ml de hidróxido de sodio 2N; 20 ml de éter se agregó y agitó durante 0,5 h., 2,2 g de MgS04 se agregó, se agitó durante 0,5 h., se filtró, el filtro fue lavado con éter y los filtrados fueron evaporados hasta lograr su sequedad. El producto crudo fue purificado mediante análisis HPLC preparatorio con hexano-acetato de etilo 4:1 para dar, luego de la recristalización a partir de la mezcla de cloruro de metileno-hexano, 251 mg (83,2%) de un compuesto titulado cristalino, p.f. 146-148°C. UV ? max., (EtOH): 228-229 nm (e32.100); XH-NMR (CDC13) :d 0,907 (s, 3H,CH3), 1,05 (d, 3H,J = 6,5Hz,CH3), 1,69 (m, 1H,CH), 1,98 (brd, lH,Jgem = 13,HZ,CH de CH2) , 2,17 (m, 1H,CH), 4,09 (brs, 1H,CH), 5,59 (d, lH,Jtrans = 15,4Hz,CH), 5,79 (dd, lH,Jvic = 8,6Hz,Jtrans = 15,3Hz,CH), 6,05 (dd, lH,Jvic = 10,5Hz, Jtrans = 15,3 Hz,CH), 6,68 (dd, lH,Jvic = 10,6 Hz, Jtrans = 15,3Hz,CH). Análisis calculado para C?5H26F602: C 56,99, H 6,55; Encontrado: C 56,64; H 6,41.
EJEMPLO 7
[lR-[la(lR*,2E,4E) , 3aß, 4a, 7aa] ] -octahidro-7a-metil-l-[7,7, 7-trifluoro-6-hidroxi-l-metil-6- (trifluorometil) -2, 4-heptadienil] -4H-inden-4-ona] A una solución agitada de 300 mg (0,75 mmol) de [1R-[la(lR*,2E,4E) , 3aß, 4a, 7aa] ] -octahidro-7a-metil-l-[7,7, 7-trifluoro-6-hidroxi-1-meti1-6- (trifluoro-metil) -2, -heptadienil] -4H-inden-4-ol] en 15 ml de cloruro de metileno anhidrido se agregó la cantidad de 1,465 g (3,9 mmol) de dicromato de piridinio y se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Luego de la adición de 25 ml de éter y agitación durante 15 minutos, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite, y la almohadilla se lavó con 3 x 25 ml de acetato de etilo. Los filtrados combinados se lavaron con bicarbonato de potasio 2N, agua y salmuera y secados sobre sulfato de sodio; luego fueron evaporados hasta secarse. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea con hexano-acetato de etilo 3:1 para dar 267 mg (89,5%) del compuesto titulado. XH-NMR (CDC13) :d 0,66 (s, 3H,CH3), 1,08
(d, 3H,J = 6,5Hz,CH3), 2,46 (dd, 1H-J = 8 y HHz-CH), 5,58 (d, 1H, Jtrans = 15Hz,CH), 5,77 (dd, lH,Jvic = 8,5 Hz, Jtrans = 15Hz,CH), 6,04 (dd, lH,Jvic = 10, 5Hz, Jtrans = 15Hz,CH), 6,68 (dd, lH,Jvic = 10 , 5Hz , Jtrans = 15Hz,CH).
EJEMPLO 8 [lR-[la(lR*,2E,4E) , 3aa, 4a, 7aa] ] -octahidro-7a-metil-l-[7,7, 7-trifluoro-l-metil-6- ( trifluorometil-6-[ (trimetilsilil) oxi] -2, 4-heptadienil] -4H-inden-4-ona]
A una solución agitada de 267 mg (0,67 mmol) de [1R-[la(lR*,2E, 4E) , 3aa, 4a, 7aa] ] -octahidro-7a-metil-l-[7,7, 7-trifluoro-1-meti1-6- (trifluorometil-6-[ (trimetilsilil) oxi] -2, 4-heptadienil] -4H-inden-4-ona] en 10 ml de cloruro de metileno anhidro se agregó la cantidad de 0,885 ml (6,03 mmol) de 1- (trimetil-silil) -imidazol y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego, la reacción fue enfriada por adición de agua y extraída con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron hasta secarse. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea con hexano-acetato de etilo 5:1 para dar 307 mg (97,3%) del compuesto titulado XH-NMR (CDCL3) :d 0,20 (s, 9H,CH3), 0,66 (s, 3H,CH3), 1,10 (d, 3H,J = 6,5Hz,CH3), 2,45 (dd, 1H,J = 8 y llHz-CH de CH2) , 5,55 (dd, 1H, Jtrans = 15Hz,CH), 5,73 (dd, lH,Jvic = 8, 5Hz, Jtrans = 15Hz,CH), 6,01 (dd, lH,Jvic = 10Hz, Jtrans = 15Hz,CH), 6,51 (dd, lH,Jvic = 10Hz, Jtrans = 15Hz,CH).
EJEMPLO 9
1, 25-dihidroxi-22E, 24E-dieno-26, 27-hexafluoro-24-homo-colecalciferol
A una solución agitada de 0,608 g (1,04 mmol) de óxido [3S-(lZ,3a,5ß) ] - [2- [3, 5-bis [ [1,1-dimetiletil) dimetilsilil] oxi] -2-metileno-ciclohexilideno] etil] difenilfosfina en 10 ml de tetrahidrofurano anhidro a -78°C se agregó 0,652 ml (1,04 mmol) de 1,6 M n-butilo en hexano. La solución se tornó rojiza y el color persistió durante toda la adición de 307 mg (0,652) de [ IR- [ la ( IR*, 2E, 4E) , 3aa, 4a, 7aa] ] -octahidro-7a-metil-l- [7,7, 7-trifluoro-1-metil-6-(trifluorometil-6- [ (trimetilsilil) oxi] -2, 4-heptadienil] -4H-inden-4-ona] en 8 ml de tetrahidrofurano anhidro. La mezcla de reacción fue agitada a -78°C durante 0,5 h., y luego fue enfriada con agua. Luego fue extraída con 4 x 50 ml de acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron hasta secarse. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea con hexano-acetato de etilo 10:1 para dar 33"? mg del intermediario trisililatado .
A la solución del intermediario trisililatado (337 mg) en 8 ml de tetrahidrofurano anhidro, a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón, se agregó en porciones 3 ml (3 mmol) de fluoruro de tetrabutil amonio en tetrahidrofurano. La mezcla de la reacción fue agitada toda la noche, luego diluida con agua y extraída con acetato de etilo. Los extractos combinados fueron lavados con agua y salmuera, secados sobre sulfato de sodio y evaporados hasta lograr su sequedad. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía instantánea con hexano/acetato de etilo 1:3, y por análisis de HPLC preparatorio con hexano-acetato de etilo 1:4 para dar 235 mg (67,4%) del compuesto titulado en forma de espuma blanca; [a]25D+64,5° (c 0,2, EtOH); UV ? max: (EtOH); 229 nm (e40.500); 262-263 nm (el7.600); :H-NMR (CDC13) ; d 0,57 (s, 3H,CH3), 1,08 (d, 3H,J = 6,5Hz,CH3), 2,18 (m, 1H,CH), 2,32, 2,60 (AB de ABX,2H,Jvic = 6,5 y 3Hz,Jgem = 13Hz,CH2), 2,83 (brdd, lH,Jgem = 12,5Hz,CH de CH2), 4,23 (brm, 1H,CH), 4,44 (brm, 1H,CH), 5,00, 5,23 (2s, 2H,CH2), 5,60 (d, 1H, Jtrans = 15,5 Hz,CH), 5,82 (dd, lH,Jvic = 9Hz, Jtrans = 15Hz,CH), 6,01, 6,36 (AB 2H,Jvic llHz-CHCH), 6,05 (dd, lH,Jvic = 10 , 5Hz, Jtrans = 15Hz,CH), 6,99 (dd, lH,Jvic = 10, 5Hz, Jtrans = 15,5Hz,CH). Análisis calculado para C28H36F6?3: C62,91, H6,79; Encontrado: C61,83, H7,02.
EJEMPLO 10
[lR-[la(lR*,2E,4Z) , 3aß, 4a, 7aa] ] -octahidro-7a-metil-l-[7,7, 7-trifluoro-6-hidroxi-l-metil-6- ( trifluoro-metil) -2, 4-heptadienil] -lH-inden-4-ol]
Una mezcla de 392 mg (0,98 mmol) de [1R-[la(lR*,2E, 4Z) , 3aß, 4a, 7aa] ] -octahidro-7a-metil-l-[7,7, 7-trifluoro-6-hidroxi-l-metil-6- (trifluoro-metil) -2, 4-heptadienil] -lH-inden-4-ol] , 5 ml de acetato de etilo, 12,5 ml de hexano, 0,35 ml de etanol absoluto, 0,017 ml de quinolina y 63 mg del catalizador Lindlar ( Pd 5% sobre CaC03), se hidrogenó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción fue filtrada a través de una almohadilla Celite y dicha almohadilla fue lavada con acetato de etilo. Los filtrados combinados se lavaron con ácido diluido, salmuera, bicarbonato de potasio 2N y agua, secándose sobre sulfato de sodio y se evaporaron hasta secarse por completo. El producto crudo fue recristalizado a partir de hexano. La primera recolección y licores madre fueron purificados por separado mediante análisis HPLC preparatorio con hexano/acetato de etilo 3:1. Finalmente, se obtuvo 220 mg (56%) del compuesto titulado, p.f. 140-141°C, UV ? max. (EtOH): 231-232 nm (e 30.600); ?ti- NMR(CDC13) : d 0,97 (s, 3H,CH3) , 1,05 (d, 3H,J = 6,7Hz,CH3) , 1,98 (brd, lH,Jgem = 13Hz,CH de CH2) , 2,21 (m, 1H,CH), 4,08 (brs, 1H,CH), 5,25 (d, lH,Jcis = ll,5Hz,CH) , 5,75 (dd, lH,Jvic = 8, 8Hz, Jtrans = 15Hz,CH), 6,43 (t, lH,Jvic y Jcis = ll,5Hz,CH) , 6,71 (dd, lH,Jvic = 11, 5Hz, Jtrans = 15Hz,CH) . Análisis calculado para C19H26F602: C56,99, H6,55; Encontrado: C57,03, H6,69.
EJEMPLO 11
[lR-[la(lR*,2E,4Z) , 3aß, 4a, 7aa] ] -octahidro-7a-metil-l-[7,7, 7-trifluoro-6-hidroxi-1-metil-6- (trifluorometil) -2, 4-heptadienil] -lH-inden-4-ona]
A una solución agitada a temperatura ambiente de 202 mg (0,52 mmol) de [IR- [la ( IR* , 2E, 4Z) , 3aß, 4a, 7aa]]-octahidro-7a-metil-l- [7,7, 7-trifluoro-6-hidroxi-1-meti1-6- (trifluoro-metil) -2, -heptadienil] -lH-inden-4-ol] , en 10 ml de cloruro de metileno anhidro se le agregó 886 mg (2,36 mmol) de dicromato de piridinio y se agitó durante 0,5 h. Luego se agregó la cantidad de 25 ml de éter y se agitó durante 15 minutos; luego, fue filtrada a través de una almohadilla de Celite y dicha almohadilla fue lavada con 3 x 25 ml de acetato de etilo. Los filtrados combinados se lavaron con salmuera, bicarbonato de potasio 2N y agua, secándose sobre sulfato de sodio y se evaporaron hasta secarse por completo. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea con cloruro de metileno/acetato de etilo 20:1, para dar 196 mg (96%) del compuesto titulado . XH-NMR (CDC13) : 0,67 (s, 3H,CH3), 1,10 (d, 1H, J = 6,5 Hz,CH3), 2,45 (dd, 1H, Jvic = 8 y 11 Hz, CH) , 5,26 (d, 1H, Jcis = ll,5Hz,CH), 5,76 (dd, 1H, Jvic = 8,5 Hz, Jtrans = 15Hz,CH), 6,43 (t, lH,Jvic y Jcis = ll,5Hz,CH), 6,73 (dd, lH,Jvic = 11 , 5Hz, Jtrans = 15Hz,CH) .
EJEMPLO 12
[lR-[la(lR*,2E,4Z) , 3aß, 4a, 7aa] ] -octahidro-7a-met?l-l-[7,7, 7-trifluoro-1-metil-6- ( trifluorometil-6-[ (trimetilsilil-oxi] -2, 4-heptadienil] -4H-inden-4-ona
A una solución de 196 mg (0,49 mmol) de [1R-[la(lR*,2E, 4Z) , 3aß, 4a, 7aa] ] -octahidro-7a-metil-l-[7,7,7-trifluoro-l-metil-6- (trifluorometil) -2, 4-heptadienil] -4H-inden-4-ona, en 10 ml de cloruro de metileno anhidro, bajo atmósfera de argón, se le agregó 0,67 ml (4,42 mmol) de 1- ( trimetilsilil ) -imidazol, y asi la mezcla de la reacción obtenida, fue agitada a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego, dicha mezcla fue diluida con acetato de etilo, lavada con agua y salmuera, secada sobre sulfato de sodio y evaporada hasta secarse. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea con acetato de etilo-hexano 5:1, para dar 229 mg (99%) del compuesto titulado.
EJEMPLO 13
l,25-dihidroxi-22E,24Z-dieno-26,27-hexafluoro-24-homo-colecalciferol
A una solución de 467 mg (0,80 mmol) de óxido [3S-(lZ,3a,5ß) ]-[2-[3,5-bis[[ (1,1-dimetiletil) dimetilsilil] oxi] -2-metileño-ciclohexilideno] etil] difenilfosfina en 10 ml de tetrahidrofurano anhidro a -78°C se agregó por goteo 0,5 ml (0,80 mmol) de 1,6 M n-butillitio. La solución se tornó roja y el color persistió durante toda la adición de 229 mg (0,486 mmol) de [ IR- [ la ( IR* , 2E, 4Z) , 3aß, 4a, 7aa] ] -octahidro-7a-metil-l- [7,7, 7-trifluoro-1-meti1-6- ( trifluororneti1-6- [ ( trimetilsilii-oxi] -2 , 4-heptadienil] -4H-inden-4-ona en 8 ml de tetrahidrofurano anhidro. La mezcla de la reacción fue agitada a -78°c durante 1,5 horas y enfriada con agua. Luego fue extraída por completo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron hasta secarse. El residuo crudo fue purificado por cromatografía instantánea con hexano-acetato de etilo 10:1, dando 310 mg del intermediario trisililatado .
A la solución del intermediario trisililado (310 mg) en 8 ml de tetrahidrofurano anhidro agitado a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón se agregó en porciones 4,5 ml de fluoruro de tetrabutil amonio de 1M en tetrahidrofurano. La mezcla de la reacción fue agitada durante 48 horas, luego fue diluida con agua y extraída por completo con acetato de etilo. Los extractos combinados fueron lavados con agua y salmuera, secados sobre sulfato de sodio y evaporados hasta lograr su sequedad. El producto crudo fue purificado primero por cromatografía instantánea con hexano/acetato de etilo y por análisis de HPLC preparatorio con hexano-acetato de etilo 1:4 para dar 206 mg (79,2%) del compuesto titulado en forma de espuma blanca, [a] 25+17, 5o (c 0,2, EtOH); UV ?
(EtOH); 232-233 nm (e38.700) max; reborde 265 nm (e
17.200) 1H-NMR(CDC13) ; d 0,57 (s, 3HCH3) , 1,07 (d,3H,J =
6,5Hz,CH3), 2,22 (m, 1H-CH), 2,32, 2,60 (AB de ABX,
2H,Jvic = 6,5 y 3,5 Hz,Jgem = 13Hz,CH2), 2,84 (dd, lH,Jvic) = 4Hz,Jgem = 12,5Hz,CH de CH2) , 4,23 (brm, 1H,CH), 4,43 (brm 1H, CH) , 5,00, 5,33 (2s, 2H,CH2), 5,25 (d, lH,Jcis = 12Hz CH) , 5,76 (dd, lH,Jvic = 8, 5Hz, Jtrans
= 15Hz,CH), 6,02, 6,38 (AB:2H,Jvic = 11 , 3Hz, CHCH) , 6,43 (t, 1H, Jvic y Jtrans = 12Hz,CH), 6,71 (dd, lH,Jvic =
12Hz, Jtrans = 15Hz,CH). Análisis calculado para C28H36F6?3:
C62,91, H6,79; Encontrado: C61,73, H6,74.
EJEMPLO 14
Cápsula de Gelatina Liviana para Dosis Oral
1. Suspender BHT y BHA en Myglyol®-812. Calentar a aproximadamente 50C y agitar hasta disolver.
2. Disolver el Compuesto A en la solución del Paso
1.
3. Colocar la solución del Paso 2 en una cápsula de gelatina liviana.
Todos los pasos están desarrollados bajo atmósfera de nitrógeno y protegidos de la luz.
EJEMPLO 15
Cápsula de Gelatina Liviana para Dosis Oral
1. Suspender a-Tocoferol en Myglyol®-812. Calentar a aproximadamente 50C y agitar hasta disolver.
2. Disolver el Compuesto A en la solución del Paso 1.
3. Colocar la solución del Paso 2 en una cápsula de gelatina liviana.
Todas las etapas están "desarrolladas bajo atmósfera de nitrógeno y protegidos de la luz. EJEMPLO 16 Crema en Forma de Dosis Tópica
1. Agitar el Compuesto A hasta su disolución.
2. Calentar la mezcla de alcohol cetilo, alcohol de estearilo, Span 60, aceite mineral, Arlacel 265, Tween 60 y BHA a aproximadamente 70-75C, para formar una solución aceitosa .
3. Agregar la solución del Paso 1 a la solución del Paso 2 mientras se mezcla.
4. Calentar la mezcla de agua, solución de sorbitol, disodio edetato, ácido sórbico y sorbato de potasio a aproximadamente 70-75C.
5. Agregar la solución del Paso 3 a la solución del Paso 4, mientras se emulsiona con un mezclador de alta velocidad.
6. Enfriar la emulsión del Paso 5 a temperatura ambiente hasta que la emulsión se congele.
EJEMPLO 17 Gel en forma de Dosis Tópica
1. Disolver BHA en mezcla de alcohol etílico y agua.
2. Disolver el Compuesto A en la solución del Paso
3. Dispersar celulosa de hidroxipropilo en solución del Paso 2.
EJEMPLO 18
Solución en forma de Dosis Tópica
1. Disolver el Compuesto A en alcohol etílico,
2. Agregar BHA a la solución del Paso 1 y disolver
3. Agregar propilen glicol y triglicérido caprilico/cáprico a la solución del Paso 2 y mezclar hasta que la solución se aclare.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.
Claims (22)
1. Un compuesto con la fórmula caracterizado porque A es un enlace doble de carbono con la configuración estereoquímica E o Z, es decir de la fórmula : respectivamente, R es hidroxi y R1 es hidrógeno, o =CH2, o R es hidrógeno o fluoro y R1 es =CH2.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque A, es /
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque R es hidroxi.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque R es fluoro.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es =CH2.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque R1 es hidrógeno.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque es 1, 25-dihidroxi-22E, 24E-dieno-26, 27-hexafluoro-24-homo-colecaIciferol .
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque es 1, 25-dihidroxi-22E, 24E-dieno-19-nor-26, 27-hexafluoro-24-homo-colecalciferol .
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque es la-fluoro-25-dihidroxi-22E, 24E-dieno-26, 27-hexafluoro-24-homo-colecaIciferol .
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque R es hidroxi.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque R es fluoro.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque R1 es =CH2.
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado porque R1 es hidrógeno.
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado porque es 1, 25-dihidroxi-22E, 242- ieno- 26, 27-hexafluoro-24-homo-colecaleí ferol .
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizado porque es 1 , 2 -dihidroxi-22E, 24Z-dieno-19-nor-26, 27-hexafluoro-24 -homo-colecaIciferol .
17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, la-fluoro-25-hidroxi-22E,24Z-dieno-26,27-hexafluoro-24-homo-colecalciferol .
18. Un compuesto de la fórmula o de la fórmula o de la fórmula o de la fórmula
19. Una composición farmacéutica, particularmente para inducir la diferenciación e inhibir la proliferación en ciertas lineas celulares de piel y de cáncer, especialmente para el tratamiento de desórdenes hiperproliferativos de la piel, tal como psoriasis, y para el tratamiento de enfermedades neoplásticas, como por ejemplo, la leucemia, caracterizada porque comprende: (a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I de la reivindicación 1, y (b) un portador inerte.
20. Los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 17, caracterizados porque se usan como agentes para inducir la diferenciación e inhibir la proliferación en ciertas lineas celulares de piel y de cáncer, especialmente para el tratamiento de desórdenes hiperproliferativos de la piel, tal como psoriasis, y para el tratamiento de enfermedades neoplásticas, como por ejemplo, la leucemia.
21. El uso de los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 17, para la producción de medicamentos para inducir la diferenciación e inhibir la proliferación en ciertas líneas celulares de piel y de cáncer, especialmente para el tratamiento de desórdenes hiperproliferativos de la piel, tal como psoriasis, y para el tratamiento de enfermedades neoplásticas, como por ejemplo, la leucemia.
22. Los compuestos novedosos, intermediarios, formulaciones, procesos y métodos que se describen sustancialmente aqui. Resumen de la Invención La invención se refiere a un compuesto de la fórmula : donde A es un enlace doble de carbono con la configuración estereoquímica E o Z, es decir, de la fórmula : respectivamente, R es hidroxi y R1 es hidrógeno, o =CH2, o R es hidrógeno o fluoro y R1 es =CH2. Los compuestos de la fórmula I estimulan la diferenciación e inhibición de la proliferación de ciertas líneas celulares de cáncer y de la piel. Por consiguiente, los compuestos de la fórmula I son útiles como agentes para el tratamiento de enfermedades proliferativas de la piel, tal como la psoriasis. Los compuestos de la Fórmula I son también útiles como agentes para el tratamiento de enfermedades neoplásticas, tales como la leucemia.
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