JPH107651A

JPH107651A - １，２５−ジヒドロキシ−１６，２２，２３−トリスデヒドロ−コレカルシフェロール誘導体

Info

Publication number: JPH107651A
Application number: JP9064030A
Authority: JP
Inventors: Bernard Michael Hennessy; ベルナルド・マイケル・ヘネシー; Jerome Anthony Lacobelli; ジェローム・アンソニー・ラコベリー; Radooje Usukokovikku Millan; ミラン・ラドージェ・ウスココヴィック
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1996-03-21
Filing date: 1997-03-18
Publication date: 1998-01-13
Anticipated expiration: 2017-03-18
Also published as: CO4820396A1; PL319070A1; ZA972302B; JP2801587B2; IL120469A0; HUP9700609A3; HUP9700609A2; NO971217D0; AU708679B2; EP0796843A3; DK0796843T3; CN1110477C; TR199700219A2; NZ314424A; HRP970162A2; PT796843E; ATE240941T1; ID16285A; CA2199893A1; KR100240541B1

Abstract

(57)【要約】【課題】皮膚の過剰増殖及び腫瘍細胞を阻害する、乾
癬のような過剰増殖性皮膚疾患及び白血病のような新生
物疾患、並びにざ瘡及び脂漏性皮膚炎のような皮脂腺疾
患の治療に有用な化合物又はそれを含有する医薬組成物
を提供する。【解決手段】次式（Ｉ）：【化１０】（式中、Ｒは，ヒドロキシであり、かつＲ′とＲ″は、
同時にＨ、又は一緒になって＝ＣＨ₂ であるか、あるい
はＲは、水素又はフルオロであり、かつＲ′とＲ″は、
一緒になって＝ＣＨ₂ である）で示される化合物、又は
この化合物を含有する医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、式（Ｉ）：

【０００２】

【化２】

【０００３】（式中、Ｒは、ヒドロキシであり、かつ
Ｒ′とＲ″は、同時にＨであるか、又はＲ′とＲ″は一
緒になって＝ＣＨ₂ を形成するか、あるいはＲは、水素
又はフルオロであり、かつＲ′とＲ″は一緒になって＝
ＣＨ₂ を形成する）で示される化合物に関する。

【０００４】本明細書で使用される「低級アルキル」と
いう用語は、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖又は分
岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。
「アリール低級アルキル」という用語は、ベンジル、フ
ェニルエチル、フェニルプロピルなどである。「アリー
ル」という用語は、非置換であるか、又は１つ以上の低
級アルキル基で置換されていてもよい、芳香族炭化水素
から誘導される基を意味する。「アリール」の例は、フ
ェニル及びｐ−トリルである。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するため
の手段】上述の式（Ｉ）の化合物は、皮膚の過剰増殖及
び腫瘍細胞を阻害し、乾癬のような過剰増殖性皮膚疾患
の治療の薬剤として、また、白血病のような新生物疾患
の治療の薬剤として有用である。式（Ｉ）の化合物はま
た、ざ瘡及び脂漏性皮膚炎のような、皮脂腺疾患の治療
の医薬として有用である。式（Ｉ）の化合物はまた、移
植の拒絶、移植片対宿主疾患などのような、免疫系の調
節を必要とする疾患の治療の医薬として有用である。

【０００６】本発明は、式（Ｉ）の化合物又は２つ以上
の式（Ｉ）の化合物の混合物を含む、詳しくは皮膚の過
剰増殖及び腫瘍細胞を阻害するための、特に乾癬のよう
な過剰増殖性皮膚疾患、白血病のような新生物疾患、並
びにざ瘡及び脂漏性皮膚炎のような皮脂腺疾患の治療の
ための医薬組成物に関する。

【０００７】本発明はまた、抗過剰増殖活性及び腫瘍細
胞阻害活性を有する、詳しくは上述の症状の治療用の医
薬組成物の製造のための、式（Ｉ）の化合物の用途に関
する。

【０００８】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方
法、並びに後述の式（IX）、（Ｘ）、（VIａ）、（VI
ｂ）、（II）、（III)、（XI）及び（XII)で示される中
間体に関する。

【０００９】式（Ｉ）の化合物の好適な実施態様におい
て、Ｒは、ヒドロキシであり、かつ／又はＲ′とＲ″は
一緒になって＝ＣＨ₂ を形成する。別の実施態様におい
て、Ｒ′とＲ″は、同時にＨである。最も好適な化合物
は、１，２５−ジヒドロキシ−１６，２２Ｓ，２３−ト
リエン−コレカルシフェロール及び１，２５−ジヒドロ
キシ−１６，２２Ｒ，２３−トリエン−コレカルシフェ
ロールである。

【００１０】式（Ｉ）の化合物の製造方法は、最後の工
程において、式（Ｉ）の対応するシリル化ジオール又は
トリオールからのシリル保護基の脱離〔このシリル保護
基は、好適にはＳｉ（Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ ，Ｒ⁶)（式中、Ｒ⁴ 及
びＲ⁶ は、低級アルキルであり、そしてＲ⁵ は、低級ア
ルキル、アリール又はアリール−低級アルキルである）
である〕を含み、そしてこのシリル保護基の脱離は、便
利には極性有機溶媒中でフッ素塩との反応により行われ
る。

【００１１】式（Ｉ）の化合物の２２Ｓエピマーは、詳
しくは化学式スキームＩ〜III （各式中、Ｒ′、Ｒ″、
Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は上記と同義である）及び下記実施
例に関して後述されるように調製される。

【００１２】

【化３】

【００１３】

【化４】

【００１４】

【化５】

【００１５】上記化学式スキームＩにおいて、式（II）
の化合物は、室温で、無水テトラヒドロフラン、又は更
に好適には、無水塩化メチレンのような、非プロトン溶
媒中で、クロロクロム酸２，２′−ビピリジニウム、又
はジクロロクロム酸ピリジニウムのような酸化剤で処理
することにより、式（III)の化合物に酸化する。

【００１６】生じた式（III)の化合物を、式（Ｖ）：

【００１７】

【化６】

【００１８】〔式中、Ｐｈは、フェニルであり；Ｒ⁴ 、
Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は、上記と同義であり；そして、Ｒ⁷ が、
水素又はフッ素であるとき、Ｒ′とＲ″は一緒になって
＝ＣＨ₂ を形成するか、あるいはＲ⁷ がＯＳｉ（Ｒ⁴ ，
Ｒ⁵ ，Ｒ⁶)であるとき、Ｒ′とＲ″は同時にＨである
か、又はＲ′とＲ″は一緒になって＝ＣＨ₂ を形成す
る〕で示される対応する化合物と反応させることによ
り、式（IVａ）、（IVｂ）、又は（IVｃ）の化合物に変
換する。

【００１９】この反応は、−６０℃〜−９０℃、好適に
は−７８℃で、無水エーテル又は更に好適には無水テト
ラヒドロフランのような極性非プロトン性有機溶媒中
で、ブチルリチウムなどのアルキルリチウムのような強
塩基の存在下で行われる。式（Ｖ）の化合物は、既知で
あるか、又は既知の方法により調製することができる。

【００２０】式（IVａ）、（IVｂ）又は（IVｃ）の化合
物の保護基は、エーテル又は更に好適にはテトラヒドロ
フランのような有機溶媒中で、フッ化テトラブチル−ア
ンモニウムのようなフッ素塩との反応により脱離して、
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）の対応する化合物が
得られる。

【００２１】上述の式（II）で示される中間体は、詳し
くは化学式スキームII及び下記実施例に関して記載され
るように調製される：

【００２２】化学式スキームIIにおいて、式（VIａ）の
化合物は、フェニルスルフィニルクロリド及びトリエチ
ルアミンとの反応により、式（VII)の化合物に変換され
る。式（VII)の化合物は、メタノール及びtert−ブチル
リチウムとの反応により、式（II）の化合物に変換され
る。

【００２３】上述の式（VIａ）で示される中間体は、詳
しくは化学式スキームIII 及び下記実施例に関して後述
されるように調製される：

【００２４】上記化学式スキームIII において、既知の
式（VIII）の化合物は、イミダゾールのような塩基の存
在下で、かつ無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのよう
な非プロトン有機溶媒の存在下で、Ｓｉ（Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ ，
Ｒ⁶)Ｃｌ（式中Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は上記と同義であ
る）、たとえばｔ−ブチルジメチル−シリルクロリドの
ようなトリアルキルシリルクロリドとの反応により、式
（IX）の化合物に変換される。

【００２５】式（IX）の化合物は、溶媒としての無水テ
トラヒドロフラン中で、好適には−７８℃で、ｎ−ブチ
ルリチウム及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような
塩基との反応により、式（Ｘ）の化合物に変換される。

【００２６】式（Ｘ）の化合物は、塩化メチレンのよう
な塩素化炭化水素溶媒中で、好適には−７８℃の温度
で、〔３ａＲ−Ｚ，３ａａ，４ｂ，７ａｂ〕−１−エチ
リデン−オクタヒドロ−７ａ−メチル−１Ｈ−４−イン
デノールアセタート及びルイス酸としての塩化ジメチル
アルミニウムと反応させる。生じた化合物を処理してそ
のエピマーを分離して、式（VIａ）の化合物及び式（VI
ｂ）の化合物が得られる。

【００２７】式（Ｉ）の２２Ｒエピマーは、詳しくは化
学式スキームIV〜Ｖ（各式中、Ｒ′、Ｒ″、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵
及びＲ⁶ は上記と同義である）及び下記実施例に関して
後述されるように調製される。

【００２８】

【化７】

【００２９】

【化８】

【００３０】上記化学式スキームIVにおいては、式（I
I）の化合物の式（III)の化合物への酸化について上述
したようにして、式（XI）の化合物を、式（XII)の化合
物に酸化する。

【００３１】生じた式（XII)の化合物は、式（III)の化
合物の式（IVａ）、（IVｂ）又は（IVｃ）の化合物への
変換について上述したようにして、式（Ｖ）：

【００３２】

【化９】

【００３３】で示される対応する化合物との反応によ
り、式（XIIIａ）、（XIIIｂ）、又は（XIIIｃ）の化合
物に変換する。

【００３４】式（XIIIａ）、（XIIIｂ）又は（XIIIｃ）
の化合物の保護基は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉ
ｃ）の化合物について上述したように脱離して、式（Ｉ
ｄ）、（Ｉｅ）又は（Ｉｆ）の化合物が得られる。

【００３５】上述の式（XI）で示される中間体は、詳し
くは化学式スキームＶ及び下記実施例に関して記載され
るように調製される：

【００３６】上記化学式スキームＶにおいて、式（VI
ｂ）の化合物は、フェニルスルフィニルクロリド及びト
リエチルアミンとの反応により、式（XIV)の化合物に変
換される。式（XIV)の化合物は、メタノール及びtert−
ブチルリチウムとの反応により式（XI）の化合物に変換
される。

【００３７】上述の式（VIｂ）で示される中間体は、詳
しくは上記化学式スキームIII 及び下記実施例に関して
記載されるように調製される。

【００３８】上述の式（Ｉ）の化合物は、ａ）乾癬、基底細胞癌、角質化疾患、及び角化症のよう
な過剰増殖性皮膚疾患の治療のため、ｂ）白血病のような新生物疾患の治療のため、ｃ）ざ瘡若しくは脂漏性皮膚炎のような皮脂腺疾患の治
療のため、又はｄ）移植の拒絶、移植片対宿主疾患などのような、免疫
系の調節を必要とする疾患の治療のために、このような
治療を必要とする温血動物に経口投与することができ
る。更に具体的には、上述の式（Ｉ）の化合物は、上記
疾患の治療のため、ヒト成人に１日当たり約０．５〜５
０mgの範囲の用量で経口投与することができる。

【００３９】上述の式（Ｉ）の化合物は、ａ）乾癬のような過剰増殖性皮膚疾患の治療のため、又
はｂ）ざ瘡若しくは脂漏性皮膚炎のような皮脂腺疾患の治
療のために、このような治療を必要とする温血動物に局
所投与することができる。更に具体的には、上述の式
（Ｉ）の化合物は、上記疾患の治療のため、局所用製剤
を１日当たり約０．５〜５０mgの範囲の用量で局所投与
することができる。

【００４０】式（Ｉ）の化合物の用量は、治療すべき疾
患、患者の年齢及び個別の症状、並びに投与のモードに
応じて広い範囲内で変化させることができ、そして当然
各特定症例の個別の要求に適合させられる。

【００４１】過剰増殖性皮膚疾患の治療用薬剤としての
式（Ｉ）の化合物の有用な活性は、下記により証明する
ことができる。

【００４２】ケラチン生成細胞の増殖の阻害ＨａＣａＴ細胞株−永久増殖ヒト細胞株ＨａＣａＴを使
用した（初めはN.E. Fusenig German Cancer Research
Center、ハイデルベルク、ドイツから入手した）。試
験化合物の存在下で６日間培養後の対数増殖期培養物で
³Ｈ−チミジン取り込みを測定した。

【００４３】細胞培養−グルコース４．５ｇを含有する
ダルベッコ改変イーグル培地、及び栄養混合物ハムＦ１
２培地（Nutrient Mixture Ham's F12）の３：１（v/v)
混合物中でＨａＣａＴ細胞を培養した。この混合物に１
０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、２mMＬ−グルタミン、５
０UI/ml ペニシリン、５０mg/ml ストレプトマイシン、
１０ng/ml ＥＧＦ、４００ng/ml ヒドロコルチゾン、
８．５ng/ml コレラ毒素、及び５ng/ml インスリンを補
足した。５％ＣＯ₂ 及び９５％空気を含有する加湿雰囲
気で細胞を維持培養し、３〜４日毎に継代した。

【００４４】³Ｈ−チミジン取り込みの阻害−ＨａＣａ
Ｔ細胞（補足された混合物１８０ml中２５０細胞）を９
６ウェル培養シャーレに接種し、３７℃で５％ＣＯ₂ 及
び９５％空気でインキュベートした。接種直後、下記表
Ｉにリストした試験化合物２０mlを、１％エタノールを
含有する補足された混合物で希釈して、ウェルに添加し
て、最終濃度１０^-9〜１０^-6M とした（遮光して−２０
℃で保存した、エタノール中の１mM保存溶液から出発す
る）。６日後、 ³Ｈ−チミジン（５Ci/mmol)を、１mCi/
ウェルの濃度でウェルに添加した。増殖期の最後の６時
間、細胞をパルス標識した。次に細胞を激しく撹拌しな
がら３７℃で１０分間トリプシン処理し、細胞回収器を
使用して９６ウェルフィルタープレートに回収した。４
０℃で真空下で２０〜３０分間乾燥後、シンチレーター
２０mlを添加して、フィルターに結合した放射能をカウ
ントした。

【００４５】値は、コントロール（試験化合物を含まな
い試料）に対するパーセントとして表す。コントロール
値の５０％をもたらす濃度をグラフから決定し、表Ｉに
ＩＣ₅₀（阻害濃度）として示す。

【００４６】

【表１】

【００４７】上記結果から、式（Ｉ）の化合物がケラチ
ン生成細胞の増殖を阻害することが判る。したがって、
式（Ｉ）の化合物は、乾癬のような過剰増殖性皮膚疾患
の治療に有用である。

【００４８】新生物疾患の治療用の薬剤としての式
（Ｉ）の化合物の有用な活性は、下記試験方法により証
明することができる。

【００４９】ＨＬ−６０細胞の分化の誘導ＨＬ−６０細胞の分化の誘導を、ニトロブルーテトラゾ
リウム（ＮＢＴ）の還元によりこれらの酸化的バースト
電位（oxidative burst potential)を測定することによ
りアッセイした。

【００５０】１０％ＦＣＳ、２mMＬ−グルタミン、１mM
ピルビン酸ナトリウム、１％非必須アミノ酸、５０U/ml
ペニシリン、及び５０mg/ml ストレプトマイシンを補足
したＲＰＭＩ１６４０培地でＨＬ−６０細胞を維持培養
した。平底マイクロタイターウェルにＨＬ−６０細胞
（補足されたＲＰＭＩ培地９０ml中３０，０００細胞）
を接種した。接種直後、補足されたＲＰＭＩ培地で希釈
した下記表IIにリストした試験化合物１０mlをウェルに
添加して、最終濃度１０^-11 〜１０^-6M にした（遮光し
て−２０℃で保存した、エタノール中の１０^-2M 保存溶
液から出発する）。３日後、培地をマルチチャネルピペ
ットでウェルから除去して、ＮＢＴ溶液（２００nMホル
ボールミリステートアセテートを含むリン酸緩衝化生理
食塩水中１mg/ml)１００mlで置換した。更に１時間３７
℃でインキュベーション後、ＮＢＴ溶液を除去して０．
０１ＮＨＣｌ中の１０％ドデシル硫酸ナトリウム１００
mlを添加した。自動プレートリーダーを使用して５４０
nmで吸光度測定により、還元されたＮＢＴの量を定量し
た。３ウェルの平均値を計算した。標準誤差（S.E.M.）
は５〜１０％の間であった。値は、同じ実験において１
００〜１，０００nMカルシトリオールで得られた最大分
化に対するパーセントとして表した。この最大値の５０
％をもたらす濃度（nM）をグラフから決定し、表IIにＥ
Ｄ₅₀として示す。

【００５１】

【表２】

【００５２】上記結果から、式（Ｉ）の化合物が、ＨＬ
−６０細胞の分化を誘導し、その結果これらの腫瘍細胞
の増殖を阻止することが判る。したがって、式（Ｉ）の
化合物は、白血病のような新生物疾患の治療に有用であ
る。

【００５３】ざ瘡及び脂漏性皮膚炎のような皮脂腺疾患
の治療用の薬剤としての式（Ｉ）の化合物の有用な活性
は、下記の試験方法により証明することができる。

【００５４】皮脂腺細胞の増殖の阻害美容外科手術で除去した顔の皮膚から誘導された成人ヒ
ト皮脂腺から皮脂腺細胞を単離した。この方法は、Dora
n らの論文（J. Invest. Dermatol. 96: 341-348 (199
1))に記載されている。

【００５５】この細胞を１０％ウシ胎児血清及び４mg/m
l デキサメタゾンを含有するイスコブ培地中で、増殖を
阻止した３Ｔ３マウス繊維芽細胞の層上で培養した。

【００５６】細胞を試験化合物を含まない培地に蒔い
て、次に最初に蒔いてから２４〜４８時間後に新しい培
地中の化合物を与えた。この培養物に、試験化合物を含
有する新しい培地を４８時間毎に与えた。回収の日に、
培養物をリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）中の０．０
３％エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）で洗浄して、
３Ｔ３繊維芽細胞のみを除去した。残った皮脂腺細胞コ
ロニーを、皮脂腺細胞の単一細胞懸濁液を作成するた
め、０．０５％トリプシン／０．０３％ＥＤＴＡ中でイ
ンキュベートした。細胞を懸濁し、激しく混合して、単
一細胞懸濁液を調製し、血球計でカウントした。

【００５７】全ての化合物は下記の方法で扱った。保存
溶液は、脱気した１００％エタノール中の１０^-2M 溶液
として調製し、暗所で−２０℃で保存した。１ケ月より
永く保存した溶液は使用しなかった。実験で使用する間
アリコートにした溶液は１度に解凍し、直接に完全培地
中に適切な濃度に希釈して使用した。

【００５８】本化合物は、以下の濃度でインビトロでの
皮脂腺細胞の増殖の阻害について試験した：１０^-8、１
０^-7及び１０^-6M 。

【００５９】結果は、コントロール培養物（媒質のみで
処理した）と比較して５０％の皮脂腺細胞の増殖を阻害
するのに必要な化合物の量（ＥＤ₅₀）としてmMで下記表
IIIに要約する。

【００６０】

【表３】

【００６１】上記結果から、式（Ｉ）の化合物が、皮脂
腺細胞増殖を阻害することが判る。したがって、式
（Ｉ）の化合物は、ざ瘡及び脂漏性皮膚炎のような皮脂
腺疾患の治療に有用である。

【００６２】免疫系の調節を必要とする疾患の治療用薬
剤としての式（Ｉ）の化合物の有用な活性は、下記によ
り証明することができる。

【００６３】ヒトＴ細胞におけるγ−インターフェロン
放出の阻害健常ドナーの静脈血から、フィコール−ペーク（Ficoll
-Paque）の上のバッフィコート白血球の遠心分離により
単核球を単離した。リンパ球（７０〜８０％Ｔ細胞）
を、１０％ＦＣＳを補足したＲＰＭＩ１６４０培地に懸
濁して、１０⁶ 細胞/ml に調整した。この細胞懸濁液１
００μl を平底マイクロタイターウェルに接種し、Ｔ細
胞特異的な分裂促進物質であるフィトヘマグルチニン
（ＰＨＡ）１mg/ml で刺激した。接種直後、下記表IVに
リストした試験化合物を添加して、最終濃度１×１０
^-11M〜１×１０^-6M にした。全ての試験は四重測定で行
った。

【００６４】３及び４日目に、培地をウェルから除去し
て、ＩＦＮ−ｇの含量をＥＬＩＳＡにより分析した。値
は、コントロール（試験化合物を含まない試料）に対す
るパーセントとして表す。コントロール値の５０％をも
たらす濃度をグラフにより決定し、表IVにＩＣ₅₀（阻害
濃度）として示す。

【００６５】

【表４】

【００６６】ヒトＴ細胞の増殖の阻害健常ドナーの静脈血から、フィコール−ペーク（Ficoll
-Paque）の上のバッフィコート白血球の遠心分離により
単核球を単離した。リンパ球（７０〜８０％Ｔ細胞）
を、１０％ＦＣＳを補足したＲＰＭＩ１６４０培地に懸
濁して、１０⁶ 細胞/ml に調整した。この細胞懸濁液１
００μl を平底マイクロタイターウェルに接種し、ＰＨ
Ａ１mg/ml で刺激した。接種直後、下記表Ｖにリストし
た試験化合物を添加して、最終濃度１×１０^-11M〜１×
１０^-6M にした。全ての試験は四重測定で行った。

【００６７】３及び４日後、 ³Ｈ−チミジン（５Ci/mmo
l)を１mCi/ウェルの濃度でウェルに添加した。増殖期の
最後の６時間、細胞をパルス標識した。次に細胞を、細
胞回収器を使用して９６ウェルフィルタープレートに回
収した。４０℃で真空下で２０〜３０分間乾燥後、シン
チレーター２０μl を添加し、フィルターに結合した放
射活性をカウントした。値はコントロール（試験化合物
を含まない試料）に対するパーセントとして表す。コン
トロール値の５０％をもたらす濃度をグラフにより決定
し、表ＶにＩＣ₅₀（阻害濃度）として示す。

【００６８】

【表５】

【００６９】上記結果から、式（Ｉ）の化合物が、ヒト
Ｔ細胞のｇ−インターフェロン放出を阻害し、ヒトＴ細
胞の増殖を阻害することが判る。したがって、式（Ｉ）
の化合物は、移植の拒絶、移植片対宿主疾患などのよう
な、免疫系の調節を必要とする疾患の治療に有用であ
る。

【００７０】マウスにおけるカルシウム負荷試験カルシウム恒常性の大きな変化は、マウスの体重増加に
強く影響する。

【００７１】マウス（体重２５〜３０ｇ）に連続４日
間、本化合物を毎日皮下投与した。５日の処理期間の直
前と終了時に体重を記録した。「最大耐量」（ＨＴＤ）
はこの処理期間に体重増加ゼロをもたらす用量である。
結果は表VIに示す。

【００７２】

【表６】

【００７３】上記結果から、式（Ｉ）の化合物は、１，
２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールよりも耐性が
高いことが判る。

【００７４】本発明の式（Ｉ）の化合物を含む経口投与
剤型は、薬学的に許容しうる担体物質と共にカプセル
剤、錠剤などに組み込むことができる。

【００７５】カプセル剤などに組み込むことができる薬
剤学的に許容しうる担体物質を以下に例示する：トラガ
ントゴム、アカシア、トウモロコシデンプン、又はゼラ
チンのような結合剤；リン酸二カルシウムのような賦形
剤；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、アルギン
酸などのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのよ
うな滑沢剤；ショ糖、乳糖、又はサッカリンのような甘
味料；ペパーミント、冬緑油又はチェリー油のような香
料。コーティング剤として、又は投与単位の物理的な剤
型を変えるために、種々の他の物質が含まれてもよい。
例えば、錠剤はセラック、糖、又は両方でコーティング
してもよい。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性化合
物、甘味料としてショ糖、保存料としてメチル及びプロ
ピルパラベン、色素、並びにチェリー又はオレンジ風味
のような香料を含有してもよい。

【００７６】本発明の式（Ｉ）の化合物を含む局所投与
剤型は、ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコ
ールなどのような、油性、吸収性、水溶性及び乳剤型の
基剤を有する処方を包含する、軟膏剤及びクリーム剤を
含む。

【００７７】ローション剤は、液体製剤であり、単純液
剤から微細に分配された物質を含有する水性又は水アル
コール性製剤まで様々である。ローション剤は、懸濁剤
又は分散剤（例えば、エチルセルロース、メチルセルロ
ースなどのセルロース誘導体；ゼラチン又はゴム）を含
有してもよく、そしてこれらは、水、アルコール、グリ
セリンなどから調製された媒質中に活性成分を包含して
いる。

【００７８】ゲル剤は、活性成分の溶液又は懸濁液を担
体媒質中にゲル化することにより調製された半固体製剤
である。水和物であっても無水物であってもよい、この
媒質は、カルボキシポリメチレンのようなゲル化剤を使
用してゲル化し、水酸化ナトリウムのようなアルカリ
類、及びポリエチレンココアミンのようなアミン類の使
用により適正なゲル濃度まで中和する。

【００７９】本明細書で使用される「局所用」という用
語は、適切な薬剤担体に組み込まれ、局所作用の発現の
ため障害部位に適用する、活性成分の使用を意味する。
したがって、局所用組成物は、皮膚との直接接触により
化合物が外用される薬剤の剤型を含む。局所用剤型は、
ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、粉剤、エ
ーロゾル、及び式（Ｉ）の化合物を既知の局所用担体製
剤物質と混合することにより得られる、皮膚に医薬を適
用するための他の従来剤型を含む。

【００８０】

【実施例】下記の実施例は、本発明を更に説明するため
に提供するものであり、本発明を何ら限定するものでは
ない。

【００８１】実施例１３−メチル−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−ブ
チン（式（IX））無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ml中の３−メチ
ル−３−ヒドロキシ−ブチン２５ｇ（０．２９mol)の溶
液に、イミダゾール４４．５ｇ（０．６５mol)を添加し
た。反応混合物を氷浴中で冷却後、ｔ−ブチルジメチル
シリルクロリド５０ｇ（０．３３mol)を添加した。反応
混合物を氷浴中で１５分間及び室温で一晩撹拌した。次
にジメチルアミノピリジン２５０mgを添加し、７０℃で
２時間加熱した。この反応混合物を冷水１リットルに注
ぎ入れ、エーテル５×１５０mlで抽出した。エーテル抽
出物を水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発乾固した。シリカゲルカラムでペンタンによる
フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、設定真空
（house vacuum）下で蒸留（沸点１２０℃）して、標題
化合物３１．８１ｇ（５４％）を得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃)：δ0.87(s, 9H), 1.47(s, 6H), 2.39(s,
1H) 。元素分析：Ｃ₁₁Ｈ₂₂ＯＳｉの計算値：C66.60, H
11.18; 実測値：C 66.13, H 11.46。

【００８２】実施例２４−メチル−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−ペ
ンチナール（式（Ｘ）） −７８℃に冷却した無水テトラヒドロフラン２５ml中の
３−メチル−３−ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ
−ブチン１０ｇ（５０mmol）の溶液に、ヘキサン中の
１．６M ｎ−ブチルリチウム４０ml（６３mmol）を４０
分間で滴下した。−７８℃で１時間撹拌後、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド３１ml（４００mmol）を滴下して、
０．５時間撹拌を続けた。次に反応混合物を水及び食塩
水３００mlに注ぎ入れて、ペンタン４×７５mlで抽出し
た。この抽出物を塩化アンモニウム溶液、水及び食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発乾固した。
蒸留により精製して、標題化合物（８mmHgで沸点９２〜
９４℃）８．８８ｇ（７８％）を得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃)：δ0.87(s, 9H), 1.54(s, 6H), 9.24(s,1
H) 。

【００８３】実施例３エピマー混合物としての３ａＲ−〔１（Ｒ^*)，３ａα，
４β，７αｂ〕−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサ
ヒドロ−７ａ−メチル−１〔２（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ
−５−（tert−ブチル−ジメチルシリルオキシ）−１，
５−ジメチル−３−ヘキシニル〕−４Ｈ−インデノール
アセタート（式（VI）） −７８℃に冷却した無水塩化メチレン５ml中の酢酸〔３
ａＲ−Ｚ，３ａα，４β，７αβ〕−１−エチリデン−
オクタヒドロ−７ａ−メチル−１Ｈ−４−インデノール
２ｇ（９mmol）及び４−メチル−４−tert−ブチル−ジ
メチルシリルオキシ−ペンチナール２．２５ｇ（９mmo
l）の溶液に、塩化ジメチルアルミニウムの１M 溶液２
０ml（２０mmol）を１０分間で添加した。２時間後ＴＬ
Ｃによると反応は半分しか終了していなかったため、更
にアルデヒド２．２５ｇ及び塩化ジメチルアルミニウム
２０mlを添加した。更に１時間撹拌後、反応が終了し
た。これを２N 重炭酸カリウム６００mlに注ぎ入れて、
酢酸エチル４×１００mlで抽出した；抽出物を水及び食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発乾固し
た。最初に塩化メチレン、次にヘキサン−酢酸エチル
（３：１）によるシリカゲルカラムのフラッシュクロマ
トグラフィーにより、標題エピマー混合物４．１６ｇ
（１００％）を得た。

【００８４】エピマーの分離は、ヘキサン−酢酸エチル
（１０：１）によるＨＰＬＣにより行い、２Ｒ−エピマ
ー〔融点４７〜４８℃；〔α〕_D ²⁵ ＋７．２０°（ｃ
０．５５５ＥｔＯＨ）； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)：δ
0.15(s, 3H, SiCH₃), 0.16(s,3H, SiCH₃), 0.86(s, 9H,
Si-t-Bu), 1.04(s, 3H, CH₃), 1.14(d, 3H, J=6.9Hz,C
H₃), 1.44(s, 6H, 2CH₃), 2.05(s, 3H, CH₃CO), 2.40
(p, 1H, J=6.4Hz, CH),4.43(t, 1H, J=6.3Hz, CH), 5.2
1(brs, 1H, CHOAc), 5.68(brs, 1H, =CH-) ；元素分
析：Ｃ₂₆Ｈ₄₄Ｏ₄ Ｓｉの計算値：C 69.59, H 9.88; 実
測値：C 69.85, H 9.74 〕を３．２５ｇ（７８％）、

【００８５】及び２Ｓ−エピマー〔融点７７〜７９℃；
〔α〕_D ²⁵ ＋１８．１２°（ｃ０．５２４ＥｔＯＨ）；
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)：δ0.17(2s, 6H, 2SiCH₃),
0.87(s, 9H, Si-t-Bu), 1.03(s, 3H, CH₃), 1.14(d, 3
H, J=6.9Hz, CH₃), 1.47(s, 6H,2CH₃), 2.05(s, 3H, CH
₃CO), 2.37(p, 1H, CH), 4.40(dd, 1H, J=3.7 及び7.8H
z, CH), 5.21(brs, 1H, CHOAc), 5.54(brs, 1H, =CH-)
；元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₄₄Ｏ₄ Ｓｉの計算値：C 69.59, H
9.88; 実測値：C 69.42, H 10.15〕０．７５４ｇ（１
８％）を得た。

【００８６】実施例４〔３ａＳ−〔３（１Ｓ^* ，２Ｓ^*)，３ａα，７α，７α
β〕〕−３−〔５−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジ
メチル−シリル〕オキシ〕−１，５−ジメチル−４−
（フェニルスルフィニル）−２，３−ヘキサジエニル〕
−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３ａ−
メチル−１Ｈ−インデン−７−オールアセタート（式
（VII)）無水エーテル２０ml中の〔３ａＳ−〔３（１Ｒ^* ，２Ｓ
^*)，３ａα，７α，７αβ〕〕−７−（アセチルオキ
シ）−α−〔３〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチ
ルシリル〕オキシ−３−メチル−１−ブチニル〕−３
ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−β，３ａ−
ジメチル−１Ｈ−インデン−３−エタノール８０２mg
（１．８mmol）の溶液に、トリエチルアミン０．５ml
（３．６mmol）を添加した。ドライアイス浴中で−７８
℃に冷却後、新たに調製したフェニルスルフィニルクロ
リド８ml（４mmol）を２時間のうちに添加した。次に反
応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。エーテル
抽出物を２N 重炭酸カリウムでし、続いて水で中性にな
るまで洗浄し、そして食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、エーテル溶液を蒸発乾固した。粗生成物を
ヘキサン−酢酸エチル（４：１）によるフラッシュクロ
マトグラフィー、次にヘキサン−酢酸エチル（３：１）
による分取ＨＰＬＣにより精製して、２つのスルホキシ
ドエピマーの混合物として標題化合物８７８mg（８８．
２％）を得た。

【００８７】実施例５〔３ａＳ−〔３（１Ｓ^* ，２Ｒ^*)，３ａα，７α，７α
β〕〕−３−〔５−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジ
メチルシリル〕オキシ〕−１，５−ジメチル−２，３−
ヘキサジエニル〕−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキ
サヒドロ−３ａ−メチル−１Ｈ−インデン−７−オール
（式（II））無水エーテル５５０ml中の〔３ａＳ−〔３（１Ｓ^* ，２
Ｓ^*)，３ａα，７α，７αβ〕〕−３−〔５−
〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキ
シ〕−１，５−ジメチル−４−（フェニルスルフィニ
ル）−２，３−ヘキサジエニル〕−３ａ，４，５，６，
７，７ａ−ヘキサヒドロ−３α−メチル−１Ｈ−インデ
ン−７−オールアセタート１．６８ｇ（３．０２mmol）
の溶液に、無水メタノール０．４３２ml（１１．１７４
mmol）を添加した。こうして得られた混合物をペンタン
−液体窒素浴中で−１００℃に冷却し、１．７M tert−
ブチルリチウム１０．６ml（１８．１２mmol）を１０分
のうちに滴下した。ＴＬＣにより反応が終了したことが
判った。メタノール８．０mlで反応を停止させ、エーテ
ル層を水、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
して溶媒を留去した。残渣をエタノール１２mlに溶解
し、２N 水酸化ナトリウム７mlの添加後、７０℃で３時
間加熱した。この反応混合物を水−食塩水（１：１）で
希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。こ
の粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル（７：１）による
分取ＨＰＬＣにより精製した。標題化合物５９３mg（５
０．２５％）を得て、冷凍庫中で結晶化した。〔融点６
４〜６５℃；〔α〕_D ²⁵ ＋９９．６２°（ｃ０．５，Ｅ
ｔＯＨ）； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)：δ0.07(s, 6H,
SiMe₂), 0.85(s, 9H, Si-t-Bu), 1.09(s, 3H, CH₃), 1.
11(d, 3H, J=7Hz, CH₃), 1.29(s, 3H, CH₃), 1.30(s, 3
H, CH₃), 1.98, 2.27(m, 2H, CH₂), 2.83(brm, 1H, C
H), 4.18(brs, 1H, CH), 5.28(t,1H, J=6.3Hz, =CH-),
5.32(dd, 1H, J=2.8 及び6.3Hz, =CH-), 5.43(brs, 1H,
=CH-) 。元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₄₂Ｏ₂ Ｓｉ₂ の計算値：C 7
3.78, H 10.84; 実測値：C 73.89, H 11.08〕。

【００８８】実施例６〔３ａＳ−〔３（１Ｓ^* ，２Ｒ^*)，３ａα，７αβ〕〕
−３−〔５−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチル
シリル〕オキシ〕−１，５−ジメチル−２，３−ヘキサ
ジエニル〕−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒド
ロ−３α−メチル−１Ｈ−インデン−７−オン（式（II
I)）無水塩化メチレン８ml中の〔３ａＳ−〔３（１Ｓ^* ，２
Ｒ^*)，３ａα，７αβ〕〕−３−〔５−〔〔（１，１−
ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕−１，５−
ジメチル−２，３−ヘキサジエニル〕−３ａ，４，５，
６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３ａ−メチル−１Ｈ−イ
ンデン−７−オール３９０mg（１mmol）の溶液を、ジク
ロム酸ピリジニウム１．６９４ｇ（４．５mmol）及びｐ
−トルエンスルホン酸ピリジニウム８５mgで少量ずつ処
理した。反応混合物を室温で４．５時間撹拌した。エー
テル２０mlの添加後、この混合物を２０分間撹拌し、次
にセライトで濾過し、残渣をエーテル３×５０mlで洗浄
した。瀘液を氷冷１N ＨＣｌ２０ml、水、２N 重炭酸
カリウム４０ml及び水−食塩水混合物で洗浄した。水層
を酢酸エチル２×１００mlで抽出した。合わせた有機層
を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物
を、ヘキサン−酢酸エチル（１５：１）によるフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物３５
０mg（９０％）を得た。

【００８９】実施例７１，２５−ジヒドロキシ−１６，２２Ｓ，２３−トリエ
ン−コレカルシフェロール無水テトラヒドロフラン８ml中の〔３Ｓ−（１Ｚ，３
ａ，５ｂ）〕−２−〔３，５−ビス〔〔（１，１−ジメ
チルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕−２−メチレン
−シクロ−ヘキシリデン〕−エチル−ジ−フェニルホス
フィンオキシド８２０mg（０．１４１mmol）の溶液に、
−７８℃でヘキサン中の１．６M ｎ−ブチルリチウム
０．８５６ml（１．３７mmol）を滴下した。５分間撹拌
後、こうして生成した赤色溶液に、無水テトラヒドロフ
ラン５ml中の〔３ａＳ−〔３（１Ｓ^*，２Ｒ^*)，３ａ
ａ，７ａｂ〕〕−３−〔５−〔〔（１，１−ジメチルエ
チル）ジメチルシリル〕オキシ〕−１，５−ジメチル−
２，３−ヘキサジエニル〕−３ａ，４，５，６，７，７
ａ−ヘキサヒドロ−３ａ−メチル−１Ｈ−インデン−７
−オン３５０mg（０．９mmol）の溶液を１０分間で滴下
した。この反応物をアルゴン下で−７８℃で９０分間撹
拌し、次に２N 酒石酸ナトリウムカリウム水溶液と２N
ＫＨＣＯ₃ 水溶液の１：１混合物１０mlの添加により反
応を停止させ、酢酸エチル３×１２５mlで抽出した。有
機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発
乾固した。残渣をヘキサン−酢酸エチル（４０：１）に
よるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ト
リアルキルシリル化された標題化合物４７５mgを得て、
これを無水テトラヒドロフラン６mlに溶解し、アルゴン
下でテトラヒドロフラン中の１M フッ化テトラブチルア
ンモニウム６．４mlで処理した。反応混合物を室温で４
５．５時間撹拌した。水５mlで反応を停止させ、真空下
でテトラヒドロフランを除去後、反応物を酢酸エチル３
×１２０mlで抽出した。有機層を水と食塩水の混合物で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。粗生
成物を、ヘキサン−酢酸エチル（１：３）によるフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物１
７２mg（４６．５％）を得た。〔α〕_D ²⁵＋６７．５°
（ｃ０．２，ＥｔＯＨ）。ＵＶｍａｘ（ＥｔＯＨ）：２
５８〜２５９nm（ｅ１１５２０）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（２
０：１，ＣＤＣｌ₃ ＤＭＳＯ−ｄ₆)：δ0.73(s, 3H, CH
₃), 1.16(d, 3H, J=6.7Hz, CH₃), 1.34(s, 6H, 2CH₃),
4.22(brm, 1H, CH), 4.43(brm, 1H, CH), 4.98(s, 1H,
=CH₂のCH), 5.34-5.42(m, 4H,=CH₂のCH, アレン, =CH
-), 6.14(d, 1H, J=11Hz, =CH-), 6.35(d, 1H, J=11Hz,
=CH-) 。

【００９０】実施例８〔３ａＳ−〔３（１Ｓ^* ，２Ｒ^*)，３ａα，７α，７ａ
β〕〕−３−〔５−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジ
メチルシリル〕オキシ〕−１，５−ジメチル−４−（フ
ェニルスルフィニル）−２，３−ヘキサジエニル〕−３
ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３ａ−メチ
ル−１Ｈ−インデン−７−オールアセタート（式（XI
V)）無水エーテル４０ml中の〔３ａＳ−〔３（１Ｒ^* ，２Ｒ
^*)，３ａα，７α，７ａβ〕〕−７−（アセチルオキ
シ）−α−〔３〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチ
ル−シリル〕オキシ〕−３−メチル−１−ブチニル〕−
３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−β，３ａ
−ジメチル−１Ｈ−インデン−３−エタノール６８１mg
（１．５２mmol）の溶液に、トリエチルアミン０．４２
３ml（３．０４mmol）を添加した。この撹拌混合物に−
７８℃で新たに調製したフェニルスルフェニルクロリド
を、黄色が持続するまで滴下した。更に１時間撹拌後、
反応混合物を室温に加温し、水で希釈してエーテルで抽
出した。エーテル抽出物を２N 重炭酸カリウム、水及び
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、蒸発乾固
した。粗生成物を、最初に酢酸エチルによるフラッシュ
クロマトグラフィー、次いでヘキサン−酢酸エチル
（３：１）によるＨＰＬＣにより精製して、標題のスル
ホキシドエピマー６５５mg（５１％）を得た。

【００９１】実施例９〔３ａＳ−〔３（１Ｓ^* ，２Ｓ^*)，３ａα，７α，７ａ
β〕〕−３−〔５−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジ
メチルシリル〕オキシ〕−１，５−ジメチル−２，３−
ヘキサジエニル〕−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキ
サヒドロ−３ａ−メチル−１Ｈ−インデン−７−オール
（式（XI））無水エーテル２００ml中の〔３ａＳ−〔３（１Ｓ^* ，２
Ｒ^*)，３ａα，７α，７ａβ〕〕−３−〔５−
〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキ
シ〕−１，５−ジメチル−４−（フェニルスルフィニ
ル）−２，３−ヘキサジエニル〕−３ａ，４，５，６，
７，７ａ−ヘキサヒドロ−３ａ−メチル−１Ｈ−インデ
ン−７−オールアセタート６５５mg（１．１８mmol）の
溶液に、無水メタノール０．１７６ml（４．３５mmol）
を添加した。こうして得られた混合物をペンタン−液体
窒素浴中で−１００℃に冷却し、１．７M tert−ブチル
リチウム８ml（１４．１mmol）を、色が褐色がかった黄
色に変わるまで滴下した。ＴＬＣにより反応が終了した
ことが判った。メタノール４mlで反応を停止させ、水で
中性まで洗浄し、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥して溶媒を留去した。残渣（７３０mg）をエタノ
ール８mlに溶解し、２N 水酸化ナトリウム４mlの添加
後、７０℃で１−１／２時間加熱した。食塩水−水で希
釈後、これを酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で中性
になるまで洗浄し、次に食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥して蒸発乾固した。粗生成物（６１０mg）をヘ
キサン−酢酸エチル（７：１）によるＨＰＬＣにより精
製して、標題化合物２０８mg（４５．２％）を得た；
〔α〕_D ²⁵ １０．８２°（ｃ０．５％，ＥｔＯＨ）； ¹
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃)：δ0.08(s, CH, SiMe₂), 0.86
(s, 9H, Si-t-Bu), 1.09(s, 3H, CH₃),1.13(d, 3H, J=
6.9Hz, CH₃), 1.99, 2.27(m, 2H, CH₂), 2.83(m, 1H, C
H), 4.18(brs, 1H, CH), 5.21(t, 1H, J=6.4Hz, =CH-),
5.34(dd, 1H, J=2.7 及び6.4Hz,=CH-), 5.44(brs, 1H,
=C-)。

【００９２】実施例１０〔３ａＳ−〔３（１Ｓ^* ，２Ｓ^*)，３ａａ，７ａｂ〕〕
−３−〔５−〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチル
シリル〕オキシ〕−１，５−ジメチル−２，３−ヘキサ
ジエニル〕−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒド
ロ−３ａ−メチル−１Ｈ−インデン−７−オン（式（XI
I)）無水塩化メチレン９ml中の〔３ａＳ−〔３（１Ｓ^* ，２
Ｓ^*)，３ａａ，７ａ，７ａｂ〕〕−３−〔５−
〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキ
シ〕−１，５−ジメチル−２，３−ヘキサジエニル〕−
３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３ａ−メ
チル−１Ｈ−インデン−７−オール４１５mg（１．０６
mmol）の溶液を、ジクロム酸ピリジニウム１．２ｇ
（３．１９mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸ピリジニ
ウム６０mgで処理した。室温で２時間撹拌後、更にジク
ロム酸ピリジニウム５６４mg（１．５mmol）及びｐ−ト
ルエンスルホン酸ピリジニウム２８mgを添加して、反応
混合物を２．５時間以上室温で撹拌した。次にエーテル
２５mlを添加し、２０分間撹拌後、この混合物をセライ
トで濾過し、エーテル（３×５０ml）で洗浄した。瀘液
を氷冷１N ＨＣｌ２０ml、水、２N ＫＨＣＯ₃ （４０
ml）及び水と食塩水の混合物で洗浄した。水層を酢酸エ
チルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥し、蒸発乾固した。粗生成物をヘキサン−酢酸エチル
（１５：１）によるフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製して、標題化合物３１０mg（７５％）を得た。

【００９３】実施例１１１，２５−ジヒドロキシ−１６，２２Ｒ，２３−トリエ
ン−コレカルシフェロール無水テトラヒドロフラン８ml中の〔３Ｓ−（１Ｚ，３
α，５β）〕−２−〔３，５−ビス〔〔（１，１−ジメ
チルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕−２−メチレン
−シクロ−ヘキシリデン〕−エチル−ジフェニルホスフ
ィンオキシド７５５mg（１．３mmol）の溶液に、−７８
℃でヘキサン中の１．６Ｍｎ−ブチルリチウム０．７９
ml（１．２６mmol）をアルゴン下で滴下により添加し
た。５分間撹拌後、こうして生成した赤色溶液に無水テ
トラヒドロフラン４ml中の〔３ａＳ−〔３（１Ｓ^* ，２
Ｓ^*)，３ａα，７ａβ〕〕−３−〔５−〔〔（１，１−
ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕−１，５−
ジメチル−２，３−ヘキサジエニル〕−３ａ，４，５，
６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３ａ−メチル−１Ｈ−イ
ンデン−７−オン３１０mg（０．８mmol）の溶液を１０
分間で滴下した。この混合物をアルゴン下−７８℃で更
に９０分間撹拌し、次に２N 酒石酸ナトリウムカリウム
水溶液と２N ＫＨＣＯ₃ 水溶液の１：１混合物１０mlの
添加により反応を停止させ、酢酸エチル３×１２０mlで
抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥して蒸発乾固した。トリアルキルシリル化粗最終生
成物をヘキサン−酢酸エチル（４０：１）によるフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製した。こうして精製
した中間体４３４mgを無水テトラヒドロフラン５．５ml
に溶解し、アルゴン下でテトラヒドロフラン中の１M フ
ッ化テトラブチルアンモニウム９．９６mlで、室温で７
１時間撹拌することにより処理した。水５mlで反応停止
後、真空下でテトラヒドロフランを除去し、残渣を水で
希釈して酢酸エチル３×１２０mlで抽出した。有機層を
水と食塩水の混合物で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
て蒸発乾固した。粗生成物をヘキサン−酢酸エチル
（１：３）によるフラッシュクロマトグラフィーにより
精製して、標題化合物２１５mg（６５．５％）を得て、
これをテトラヒドロフランとギ酸メチルの混合物（１：
７）から結晶化した；融点１７４〜１７６℃、〔α〕_D
²⁵ ＋０°（ｃ０．２，ＥｔＯＨ）。ＵＶｍａｘ（Ｅｔ
ＯＨ）：２６４nm（ｅ１７０８０）。¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
Ｄ₃ ＯＤ）：δ0.74(s, 3H, CH₃), 1.18(d, 3H, J=6.9H
z, CH₃), 1.30(s, 3H, CH₃), 1.31(s, 3H, CH₃), 1.52
(m, 1H, CH₂のCH), 1.89(t, 2H,J=5.6Hz, CH₂), 4.13
(q, 1H, J=5.3Hz, CH), 4.36(t, 1H, J=5.8Hz, CH), 5.
21(t, 1H, J=6.7Hz, =CH-), 5.30(s, 1H, =CH₂のCH),
5.33(dd, 1H, J=2.3 及び6.2Hz, =CH-), 5.45(s, 1H, =
CH-), 6.17(d, 1H, J=11.2Hz, =CH-), 6.3(d, 1H, J=1
1.2Hz, =CH-)。

【００９４】下記の製剤剤型はそれ自体既知の方法で調
製した：

【００９５】実施例１２

【００９６】

【表７】

【００９７】実施例１３

【００９８】

【表８】

【００９９】実施例１４

【０１００】

【表９】

【０１０１】実施例１５

【０１０２】

【表１０】

【０１０３】実施例１６

【０１０４】

【表１１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ジェローム・アンソニー・ラコベリーアメリカ合衆国、ニュージャージー 07652、パラマス、テューレン・コート 459 (72)発明者ミラン・ラドージェ・ウスココヴィックアメリカ合衆国、ニュージャージー 07043、アッパー・モンクレア、ハイランド・アベニュー 253

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：【化１】（式中、Ｒは、ヒドロキシであり、かつＲ′とＲ″は、
同時にＨであるか、又はＲ′とＲ″は一緒になって＝Ｃ
Ｈ₂ を形成するか、あるいはＲは、水素又はフルオロで
あり、かつＲ′とＲ″は一緒になって＝ＣＨ₂ を形成す
る）で示される化合物。
【請求項２】１，２５−ジヒドロキシ−１６，２２
Ｓ，２３−トリエン−コレカルシフェロール又は１，２
５−ジヒドロキシ−１６，２２Ｒ，２３−トリエン−コ
レカルシフェロールである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】有効量の請求項１又は２記載の式（Ｉ）
の化合物及び不活性担体を含むことを特徴とする、皮膚
の過剰増殖及び腫瘍細胞を阻害する、乾癬のような過剰
増殖性皮膚疾患、白血病のような新生物疾患、並びにざ
瘡及び脂漏性皮膚炎のような皮脂腺疾患の治療のための
医薬組成物。