FI112323B - 1alfa-fluori-25-hydroksi-16-eeni-23-yynikolekalsiferolin uusi käyttö - Google Patents
1alfa-fluori-25-hydroksi-16-eeni-23-yynikolekalsiferolin uusi käyttö Download PDFInfo
- Publication number
- FI112323B FI112323B FI951134A FI951134A FI112323B FI 112323 B FI112323 B FI 112323B FI 951134 A FI951134 A FI 951134A FI 951134 A FI951134 A FI 951134A FI 112323 B FI112323 B FI 112323B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- fluoro
- hydroxy
- compound
- ene
- yne
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
112323 ) \ ‘ , 1 y ία-fluori-25-hydroksi-16-eeni-23-yynikolekalsiferolin uusi käyttö
Yhdisteen lex- fluori - 2 5 -hydroksi -16 -eeni - 23 -yyni - 5 kolekalsiferoli, jota voidaan kuvata seuraavalla kaavalla
f I Y^OH
ho"' on havaittu olevan hyödyllinen hoidettaessa talirauhassai-, rauksia, kuten aknea tai taii-ihottumaa.
; Käsillä oleva keksintö kohdistuu siten tämän yhdis- 10 teen käyttöön valmistettaessa edellä mainittujen sairauksi- t en hoidossa tarvittavia lääkkeitä.
la-fluori-25-hydroksi-16-eeni-23-yynikolekalsifero-j lia voidaan valmistaa seuraavan kaavion mukaisesti.
: ’. 1:
; o H
» 1 1 ♦ · » » 2 112323 -i^Nc I / <DSi(CH3)3 ch3 ch3 ry CH3' c-Si- 3.
ch3 ch3 10 ,Yx 15 Civ 'm
20 V
: Edellä esitetyssä reaktiokaaviossa konvertoidaan kaavan 1 mukainen yhdiste kaavan 3 mukaiseksi yhdisteeksi • antamalla sen reagoida vastaavan kaavan 2 mukaisen yhdis- 25 teen kanssa i |j ^POPh2 °h3 ch3 il 2 :.V 30
I I
. ch3 ch3 > Reaktio suoritetaan lämpötilassa -60 - -90 °C, v : 35 edullisesti -75 eC:ssa polaarisessa, aproottisessa orgaa- 3 112323 nisessa liuottimessa, kuten kuivassa eetterissä tai edullisemmin kuivassa tetrahydrofuraanissa, vahvan emäksen, kuten alkyylilitiumin, esimerkiksi butyylilitiumin läsnä ollessa. Kaavan 2 mukainen yhdiste on tunnettu (J. Org.
5 Chem. 55 (1990) 243) tai se voidaan valmistaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Kaavan 3 mukaisen yhdisteen suojaryhmät poistetaan reaktiolla fluorisuolan, kuten tetrabutyyliammoniumfluori-din kanssa polaarisessa, orgaanisessa liuottimessa, kuten 10 eetterissä, tai edullisemmin tetrahydrofuraanissa, vastaa van kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi.
la-fluori-25-hydroksi-16-eeni-23-yynikolekalsifero-li on hyödyllinen hoidettaessa talirauhassairauksia, kuten aknea tai tali-ihottumaa.
15 Ια-f luori-25-hydroksi-16-eeni-23-yynikolekalsifero- lia voidaan antaa topikaalisesti hoidettaessa talirauhassairauksia, kuten aknea tai tali-ihottumaa, tällaisen hoidon tarpeessa oleville isännille. Spesifisemmin la-fluori-25-hydroksi-16-eeni-23-yynikolekalsiferolia voidaan antaa 20 topikaalisesti ihmiselle päivittäin annosväleillä 0,01 -100 pg grammassa topikaalista formulaatiota hoidettaessa · talirauhassairauksia, kuten aknea tai tali-ihottumaa.
Ια-f luori-25-hydroksi-16-eeni-23-yynikolekalsifero-,lia voidaan antaa oraalisesti hoidettaessa talirauhassai-(t; 25 rauksia, kuten aknea tai tali-ihottumaa, tällaisen hoidon tarpeessa oleville isännille. Spesifisemmin la-fluori-25- f » hydroksi-16-eeni-23-yynikolekalsiferolia voidaan antaa ‘ * oraalisesti annosväleillä noin 0,01 - 10 pg päivässä hoi dettaessa talirauhassairauksia, kuten aknea tai tali-ihot-: 30 tumaa.
'... · la- fluori - 2 5 - hydroksi -16 -eeni - 23 -yynikolekalsi f ero- ... Iin hyödyllinen aktiivisuus talirauhassairauksien, kuten ., aknen tai tali-ihottuman hoidossa voidaan osoittaa seuraa- » « villa sinänsä tunnetuilla testimenetelmillä.
» » · » * 1 4 112323
Menetelmät 1. In vi t ro
Talisolut eristettiin aikuisen ihmisen talirauhasista, kuten julkaisussa J. Invest. Dermatol. 96 (1991) 5 341 - 348 on esitetty, ja niitä viljeltiin kasvupysäytetyn 3T3-hiiren fibroblastikerroksella (sidekudosemosoluker-roksella).
Soluja viljeltiin Iscoven väliaineessa, joka sisälsi 10 % sikiökautisen vasikan seerumia ja 4 μg/ml deksame-10 tasonia.
Solut peitettiin väliaineeseen ilman Ια-fluori-25-hydroksi-16-eeni-23-yynikolekalsiferolia. 24 - 48 tuntia ensimmäisen päällystyksen jälkeen viljelmille annettiin tuoretta väliainetta, joka sisälsi käsillä olevan keksin-15 nön mukaista yhdistettä. Joka 48. tunti viljelmille annettiin tuoretta käsillä olevan keksinnön mukaista yhdistettä sisältävää väliainetta. Keruupäivänä viljelmät huuhdeltiin liuoksella, jossa oli 0,03 % EDTA:a PBS:ssa, ainoastaan 3T3-fibroplastien poistamiseksi. Jäljelle jääneitä sebo-20 syyttipesäkkeitä inkuboitiin liuoksessa, jossa oli 0,05 % trypsiiniä/0,03 % EDTA:a, sebosyyttien yksisolususpen- sion saamiseksi. Soluja laimennettiin, niitä sekoitettiin ; 'voimakkaasti yksisolususpension ylläpitämiseksi ja ne las-kettiin verisolujen laskukammiossa .
·:** 25 Testattuja yhdisteitä käsiteltiin seuraavalla ta- ’ ·’. valla. Emäliuokset valmistettiin 10'2 M liuoksina kaasutto- i t massa, 100-prosenttisessa etanolissa ja niitä säilytettiin -20 °C:ssa pimeässä. Liuoksia ei käytetty koskaan sen jäl-keen, kun niitä oli säilytetty yli kuukauden. Koekäytön ai- I i 30 kana liuokset, jotka olivat alikvootteja, sulatettiin ker-ran ja niitä käytettiin laimentamalla suoraan täydelliseksi :,·/· väliaineeksi sopivaan pitoisuuteen 10*6, ΙΟ'7, 10"8 ja 10’9 M.
> : Testattuja yhdisteitä olivat 1) 1,25-dihydroksikolekalsiferoli; ja • · · ,···. 35 * » » 5 112323 2) la-fluori-25-hydroksi-16-eeni-23-yynikolekalsi- feroli.
Tulokset
Yhdisteistä testattiin niiden talisolujen lisäkas-5 vun inhibitio in vitro seuraavilla pitoisuuksilla: 10'6, ΙΟ'7, 10"8 ja 10"9 M. 1,25-dihydroksikolekalsiferoli on aine, joka pienentää talirauhasten kokoa urospuolisen syyrialaisen hamsterin korvissa.
Yhteenveto tuloksista on esitetty taulukossa 1 yh-10 disteen määränä, joka tarvitaan inhiboimaan talisolujen lisäkasvua 50 prosentilla kontrolliin verrattuna (ED50). Kontrollina oli viljelmä, jota käsiteltiin ainoastaan lai-mentimella.
Taulukko 1. Ihmisen sebosyytin lisäkasvun inhibitio 15 in vitro
Yhdiste EDso (μΜ) 1,25-dihydroksikolekalsiferoli 0,05 la-fluori-25-hydroksi-16-eeni- 0,001 2Q 23-yynikolekalsiferoli
Tulokset osoittavat, että käsillä olevan keksinnön ;* mukainen yhdiste inhiboi ihmisen sebosyyttien lisäkasvua in vitro. Tästä johtuen käsillä olevan keksinnön mukainen yhdiste on hyödyllinen aine aknen hoidossa.
. 25 2. In vivo hamsterin korvamalli , , a. Topikaalinen tutkimus
Yhdistettä arvioitiin topikaalinen aknen vastainen ' aktiivisuus hamsterin korvan talirauhasmallissa. Näitä tutkimuksia varten yhdiste liuotettiin asetoniin. 50 μΐ : 30 lääkettä sisältävää liuosta käytettiin joka päivä (5 päi- :,tl: vää viikossa) hamsterin oikean korvan selänpuolelle. Kont- ... rollihamsterit saivat 50 μΐ asetonia. Eläimet tapettiin 4 ,···, viikon kohdalla. Korvat poistettiin ja laitettiin histolo- ’giseen arviointiin. Vatsanpuoleinen pinta erotettiin Ιον 35 pusta korvaa. 2 millimetrin pisto poistettiin 5 millimet- 6 112323 riä korvan päästä ja värjättiin yön yli liuoksella, jossa oli 0,1 % Sudan Black B:ä liuotettuna 100-prosenttiseen propyleeniglykoliin. Värin poistamisen jälkeen talirauhas-alueet määritettiin poikkileikkauksista kuva-analyysillä 5 käyttäen Donsato Image Analysis systeemiä. Tiedot ilmaistiin prosentuaalisena muutoksena kontrollieläimistä 80 - 120 talirauhasta kohden per annos. Yhteenveto tuloksista on esitetty taulukossa 2.
Taulukko 2. Neljän viikon topikaalisen annostuksen 10 vaikutus hamsterissa talirauhasen kokoon
Yhdiste Annos Muutos hamsterin korvan ^g/eläin talirauhasen kokoon poikkileikkausanalyysi ία-fluori-25-15 hydroksi-16-ee-ni-23-yyniko- lekalsiferoli 0,001 -3 ns 0,01 -18 ns 0,1 -2 8 ns 20 1,0 -40 ns = ei tilastollisesti merkittävä kontrollista b. Oraalinen tutkimus : * » ,·* Kokeen tarkoitus oli arvioida käsillä olevan kek- sinnön mukaisen yhdisteen vaikutusta hamsterin korvan ta-*:*; 25 lirauhasiin yhdisteen oraalisen antamisen jälkeen. 200 μΐ f ·'· käsillä olevan keksinnön mukaista yhdistettä liuotettuna * * « · seokseen, jossa oli Tween 20 :a, vettä ja etanolia * * · (50:40:100), annettiin päivittäin (5 päivää viikossa) let- .. . kuruokinnalla urospuolisille Golden Syrian hamstereille.
* · 30 Eläimet tapettiin 4 viikon kohdalla ja korvat laitettiin » » histologiseen arviointiin. Yksi korva kiinnitettiin 10-prosenttisella puskuroidulla formaliinilla, kiinnitet-tiin parafiiniin mikroskooppihieen tekoa varten, poikki- • · » leikattiin ja värjättiin hematoksiliinilla ja eosiinilla.
» · » 35 Talirauhasalue mitattiin histologisesti valmistetuilla 7 112323 korvan poikkileikkauksilla kuva-analyysillä käyttäen Leitz TAS Plus systeemiä. Tästä tutkimuksesta saadut tiedot on esitetty alla olevassa taulukossa 3. Tulokset annetaan 48 talirauhasen keskimääräisinä alueina annosta kohden.
5 Taulukko 3. Neljän viikon oraalisen annostuksen vaikutus hamsterissa talirauhasen kokoon
Yhdiste Annos %-muutos hamsterin korvan /^g/kg talirauhasen kokoon poikkileikkausanalyysi 10 la-fluori-25-hydroks i-16-ee-ni-23-yyniko- lekalsiferoli 0,005 -28 0,5 -28 15 5,0 -34 50,0 -35
Edellä esitetyt tulokset osoittavat, että käsillä olevan keksinnön mukainen yhdiste on hyödyllinen aine hoidettaessa talirauhassairauksia, kuten aknea tai tali-ihot-2 0 tumaa.
, Ια-fluori-25-hydroksi-16-eeni-23-yynikolekalsifero- » » « ;;· lia sisältäviä oraalisia annosmuotoja voidaan sisällyttää • ·* kapseleihin, tabletteihin ja vastaaviin farmaseuttisesti ‘ * hyväksyttävien kantajamateriaalien kanssa.
25 Esimerkkejä kapseleihin ja vastaaviin sisällytet- \\\ tävistä farmaseuttisesti hyväksyttävistä kantajamateriaa- leista ovat seuraavat: sitoja, kuten traganttikumi, akaasia, maissitärkkelys tai gelatiini, täyteaine, kuten dikalsiumfosf aatti, hajotusaine, kuten maissitärkkelys, .···, 30 perunatärkkelys, algeenihappo ja vastaavat, liukastusaine, '·’ kuten magnesiumstearaatti, makeutusaine, kuten sakkaroosi, I i i M.* laktoosi tai Sakariini, aromiaine, kuten piparminttu, tal- ·...· vikkiöljy tai kirsikka. Läsnä voi olla useita muitakin materiaaleja päällystysaineina tai muutoin muokkaamassa • · ,*··, 35 annosyksikön fyysistä muotoa. Esimerkiksi tabletit voidaan 8 112323 päällystää sellakalla, sokerilla tai molemmilla. Siirappi tai eliksiiri voi sisältää aktiivista yhdistettä, sakkaroosia makeutusaineena, metyyli- ja propyyliparabeenejä säilöntäaineina, väriä ja aromiainetta, kuten kirsikka-5 tai appelsiiniaromia.
1 a- fluori - 2 5 -hydroksi -16 -eeni - 23 -yynikolekalsi fero-lia sisältäviä topikaalisia annosmuotoja ovat voiteet ja rasvat, jotka sisältävät formulaatioita, joissa on öljyisiä, absorboituvia, vesiliukoisia ja emulsiotyyppisiä pe-10 rusmateriaaleja, kuten vaseliini, lanoliini, polyetyleeni-glykolit ja vastaavat.
Liuokset ovat nestemäisiä valmisteita ja vaihtele-vat yksinkertaisista liuoksista vesipitoisiin tai hydroal-koholivalmisteisiin, jotka sisältävät hienoksi jaettuja 15 aineita. Liuokset voivat sisältää suspendointi- tai dis- pergointlaineita, esimerkiksi selluloosajohdannaisia, kuten etyyliselluloosaa, metyyliselluloosaa ja vastaavia, gelatiinia tai kumeja, jotka sisältävät aktiivisen ainesosan vehikkelissä, joka on valmistettu veteen, alkoholiin, 20 glyseriiniin ja vastaaviin.
Geelit ovat puolikiinteitä valmisteita, jotka on ·· valmistettu hyydyttämällä aktiivista ainesosaa sisältävä *. liuos tai suspensio kantajavehikkelissä. Vehikkelit, jotka voivat olla vettä sisältäviä tai vedettömiä, hyydytetään t . 25 käyttämällä hyytymisainetta, kuten karboksipolymetyleeniä, , . ja neutraloimalla sopivaan geelisakeuteen käyttämällä al- kalisia yhdisteitä, kuten natriumhydroksidia, ja amiineja, '·' kuten polyetyleenikokoamiinia.
Tässä julkaisussa käytettynä termillä "topikaali- 1 · | • 30 nen" tarkoitetaan sellaisen aktiivisen ainesosan käyttöä, : : joka on sisällytetty sopivaan farmaseuttiseen kantajaan, , X ja jota käytetään tulehduskohdassa paikallisen vaikutuksen !’! aikaansaamiseksi. Vastaavasti topikaaliset koostumukset * » käsittävät ne farmaseuttiset muodot, joissa yhdistettä v : 35 käytetään ulkoisesti suorassa kontaktissa ihon kanssa.
«♦ « 9 112323
Topikaalisia annosmuotoja ovat geelit, voiteet, liuokset, rasvat, jauheet, aerosolit ja muut tavanomaiset muodot, joissa lääke laitetaan iholle, ja joka on saatu sekoittamalla kaavan I mukainen yhdiste tunnettujen farmaseuttis-5 ten topikaalisten kantajamateriaalien kanssa. Iholle laittamisen lisäksi käsillä olevan keksinnön mukaisia topikaalisia koostumuksia voidaan käyttää myös limakalvojen tulehdusten hoidossa, jossa tällaisiin kalvoihin päästään lääkkeen topikaalisella annolla. Topikaalista koostumusta 10 voidaan käyttää esimerkiksi suun tai alemman lynkkysuolen limakalvoille.
Esimerkki 1 (Ια,3B,5Z,7E)-1-fluori-3t[(1,l-dimetyylietyyli)di-metyylisilyyli]oksi]-25-[(trimetyylisilyyliJoksi]-9,10-15 sekokolesta-5,7,10(19),16-tetraen-23-yyni
Liuokseen, jossa oli 217 mg (0,461 mmol) [3S-(1Z,3-α, 58] -[2-[3-fluori-5-[ [ (1, 1-dimetyylietyyli)dimetyylisi-lyyliJoksi]-2-metyleenisykloheksylidieeni]etyyliJdifenyy-lifosfiinioksidia 6 millilitrassa kuivaa tetrahydrofuraa-20 nia, lisättiin tipoittain -75 °C:ssa 0,27 ml (0,43 mmol) 1,6 M liuosta, jossa oli n-butyylilitiumia heksaanissa.
·;· Sen jälkeen kun seosta oli sekoitettu 6 minuuttia, lisät- tiin siihen tipoittain liuosta, jossa oli 120 mg (0,346 mmol) [l(R*),3aR*-3aB,7aa)]-3,3a,5,6,7,7a-heksahydro-l-25 (1,5-dimetyyli-5-[ (trimetyylisilyyli )oksi]-3-heksynyyli )- 7a-metyyli-4H-indeeni-4-onia 5 millilitrassa kuivaa tetra-
* I
hydrofuraania. Seosta sekoitettiin -75 °C:ssa 1,50 tuntia ja reaktio sammutettiin lisäämällä 1:1 seosta, jossa oli 1 M vesipitoista kaliumnatriumtartraattia ja 2 M vesipi- 1 « t : ’.· 30 toista kaliumbikarbonaattia. Seosta uutettiin etyyliase- taatilla ja orgaaninen faasi pestiin suolavedellä, kuivat-, tiin natriumsulfaatilla (Na2S04), suodatettiin ja haihdu- ,···, tettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografi- sesti silikageelillä käyttäen etyyliasetaatti-heksaania V · 35 (1:15), jolloin saatiin 136 mg (66 %) (Ια,38,5Z,7E)-1- • » » 10 112323 fluori-3[[(1,1-dimetyylietyyli)dimetyylisilyyli]oksi]-25-[(trimetyylisilyyli)oksi]-9,l0-sekokolesta-5,7,10(19),16-tetraen-23-yyniä lasina: IR (CHC13) 2230, 840 cm'1; 1H NMR (CDC13) δ 0,08 (s, 6H), 0,17 (s, 9H), 0,72 (s, 3H), 0,88 5 (s, 9H), 1,13 (d, J = 8 Hz, 3H), 1,44 (s, 6H), 2,51 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 4,17 (br s, 1H), 5,11 (s, 1H), 5,12 (dm, J = 48 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 6,10 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 12 Hz, 1H); massaspektri m/e 578 (M+-HF).
Esimerkki 2 10 la-fluori-25-hydroksi-16-eeni-23-yynikolekalsifero- li
Liuokseen, jossa oli 132 mg (0,220 mmol) (la,38,-5Z, 7E)-l-fluori-3[ [ (1,1-dimetyylietyyli )dimetyylisilyyli] -oksi]-25-[(trimetyylisilyyli Joksi]-9,10-sekokolesta-5,7,-15 10(19),16-tetraen-23-yyniä 8 millilitrassa kuivaa tetra- hydrofuraania, lisättiin 1,38 ml (1,38 mmol) 1 M tetrabu-tyyliammoniumfluoridia tetrahydrofuraanissa. Seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 16 tuntia. Vedellä laimentamisen jälkeen seosta uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen 20 faasi pestiin vedellä, suolavedellä, kuivattiin natrium-sulfaatilla (Na2S04) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puh-;· distettiin pylväskromatografisesti silikageelillä käyttäen etyyliasetaatti-heksaania (1:13) virtaavana aineena ja näin saatiin 81 mg (89 %) la-fluori-25-hydroksi-16-eeni-25 23-yynikolekalsiferolia lasina: [a]o° +74,7 (C 0,15, MeOH); ,.t IR (CHCI3) 3600, 2230, 1649 cm"1; UVBax (EtOH) 242, 267 nm; XH NMR (CDCI3) δ 0,72 (s, 3H), 1,13 (d, J = 8 Hz, 3H), 1,48 (s, 6H), 2,63 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 4,24 (br s, 1H), 5,12 (S, 1H), 5,14 (dm, J = 48 Hz, 1H), 5,38 (s, 1H), 5,40 (s, t 1 · ί 30 1H), 6,12 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 12 Hz, 1H); massaspektri m/e 392 (M+-HF).
. Esimerkki 3
Oraalisen annosmuodon omaavat pehmeät gelatiinikap-
• I
• selit A ja B
• « * » a • · * 11 112323 A mg/kapseli la-fluori-25-hydroksi-16-eeni-23- yynikolekalsiferoli 0,00001 - 0,010
Butyloitu hydroksitolueeni (BHT) 0,016 5 Butyloitu hydroksianisoli (BHA) 0,016
MyglyolR-812 tai polyetyleenigly- koli 400 qs 160 B mg/kapseli 10 Ια-fluori-25-hydroksi-16-eeni-23- yynikolekalsiferoli 0,00001 - 0,010 α-tokoferoli 0,016
MyglyolR-812 tai polyetyleenigly- koli 400 qs 160 ► * * * > i It· I * » *
* I
» » » • » »
Claims (2)
112323
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08212453 US5384314B1 (en) | 1994-03-11 | 1994-03-11 | 1alpha-fluoro-25-hydroxy-16-ene-23-yne-cholecalciferol |
| US21245394 | 1994-03-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI951134A0 FI951134A0 (fi) | 1995-03-10 |
| FI951134A FI951134A (fi) | 1995-09-12 |
| FI112323B true FI112323B (fi) | 2003-11-28 |
Family
ID=22791087
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI951134A FI112323B (fi) | 1994-03-11 | 1995-03-10 | 1alfa-fluori-25-hydroksi-16-eeni-23-yynikolekalsiferolin uusi käyttö |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5384314B1 (fi) |
| EP (1) | EP0671387B1 (fi) |
| JP (1) | JP2659345B2 (fi) |
| KR (1) | KR100360732B1 (fi) |
| CN (1) | CN1051227C (fi) |
| AT (1) | ATE165595T1 (fi) |
| AU (1) | AU687972B2 (fi) |
| BR (1) | BR9501035A (fi) |
| CA (1) | CA2141652C (fi) |
| CZ (1) | CZ288793B6 (fi) |
| DE (1) | DE69502223T2 (fi) |
| DK (1) | DK0671387T3 (fi) |
| ES (1) | ES2116634T3 (fi) |
| FI (1) | FI112323B (fi) |
| HU (1) | HU219906B (fi) |
| IL (1) | IL112887A0 (fi) |
| NO (1) | NO307782B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ270624A (fi) |
| PH (1) | PH31333A (fi) |
| PL (1) | PL179120B1 (fi) |
| RU (1) | RU2142803C1 (fi) |
| ZA (1) | ZA951798B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5830885A (en) * | 1992-03-12 | 1998-11-03 | The Johns Hopkins University | Antiproliferative vitamin D3 hybrids |
| US5696103A (en) * | 1995-11-17 | 1997-12-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Method for treating osteoporosis |
| SG70010A1 (en) * | 1996-05-23 | 2000-01-25 | Hoffmann La Roche | Fluorinated vitamin d3 analogs |
| US5939408A (en) | 1996-05-23 | 1999-08-17 | Hoffman-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
| NO971934L (no) * | 1996-05-23 | 1997-11-24 | Hoffmann La Roche | Flourinerte vitamin D3 -analoger |
| US5840718A (en) * | 1997-03-06 | 1998-11-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | 22-epimeric-1,25-dihydroxy-16,22,23-triene-cholecalciferol |
| US6008209A (en) * | 1997-04-28 | 1999-12-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method of using vitamin D3 analogs with bis C-20 side chains |
| JPH10316652A (ja) * | 1997-05-02 | 1998-12-02 | Duphar Internatl Res Bv | １６−デヒドロビタミンｄ化合物の製造方法 |
| US5872113A (en) * | 1997-05-16 | 1999-02-16 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Fluorinated vitamin D3 analogs |
| US5919986A (en) * | 1997-10-17 | 1999-07-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | D-homo vitamin D3 derivatives |
| AU3390400A (en) * | 1999-03-05 | 2000-09-21 | Johns Hopkins University, The | Regulating skin appearance and composition with a fluorinated vitamin d3 analog compound |
| DE19935771A1 (de) * | 1999-07-23 | 2001-02-01 | Schering Ag | Neue Vitamin D-Derivate mit cyclischen Substrukturen in den Seitenketten, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| DE10211555A1 (de) * | 2002-03-15 | 2003-10-02 | Imtm Inst Fuer Medizintechnolo | Verwendung der Inhibitoren von Enzymen mit Aktivitäten der Aminopeptidase N und/oder der Dipeptidylpeptidase IV und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Therapie und Prävention dermatologischer Erkrankungen mit sebozytärer Hyperproliferation und veränderten Differenzierungszuständen |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4188345A (en) * | 1978-07-26 | 1980-02-12 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Fluorovitamin D compounds and processes for their preparation |
| JPS6340975A (ja) * | 1986-08-05 | 1988-02-22 | Mitsubishi Electric Corp | 階調補正方式 |
| US5145846A (en) * | 1988-01-20 | 1992-09-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
| US5087619A (en) * | 1988-01-20 | 1992-02-11 | Hoffman-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
| GB8915770D0 (en) * | 1989-07-10 | 1989-08-31 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| GB9004544D0 (en) * | 1990-03-01 | 1990-04-25 | Leo Pharm Prod Ltd | Novel treatment ii |
| GB9017890D0 (en) * | 1990-08-15 | 1990-09-26 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds i |
| ES2091515T3 (es) * | 1992-05-20 | 1996-11-01 | Hoffmann La Roche | Analogos fluorados de la vitamina d3. |
-
1994
- 1994-03-11 US US08212453 patent/US5384314B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-02-01 CA CA002141652A patent/CA2141652C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-27 ES ES95102749T patent/ES2116634T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-27 AT AT95102749T patent/ATE165595T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-02-27 EP EP95102749A patent/EP0671387B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-27 DK DK95102749T patent/DK0671387T3/da active
- 1995-02-27 DE DE69502223T patent/DE69502223T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-03 ZA ZA951798A patent/ZA951798B/xx unknown
- 1995-03-03 NZ NZ270624A patent/NZ270624A/en unknown
- 1995-03-06 HU HU9500666A patent/HU219906B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-03-06 AU AU13644/95A patent/AU687972B2/en not_active Ceased
- 1995-03-06 IL IL11288795A patent/IL112887A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-03-06 JP JP7045420A patent/JP2659345B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-07 PH PH50068A patent/PH31333A/en unknown
- 1995-03-08 CN CN95102263A patent/CN1051227C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-09 RU RU95103438A patent/RU2142803C1/ru active
- 1995-03-10 BR BR9501035A patent/BR9501035A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-03-10 PL PL95307629A patent/PL179120B1/pl unknown
- 1995-03-10 KR KR1019950004861A patent/KR100360732B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-03-10 NO NO950920A patent/NO307782B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-03-10 CZ CZ1995632A patent/CZ288793B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-03-10 FI FI951134A patent/FI112323B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI112323B (fi) | 1alfa-fluori-25-hydroksi-16-eeni-23-yynikolekalsiferolin uusi käyttö | |
| US5087619A (en) | Vitamin D3 analogs | |
| US5145846A (en) | Vitamin D3 analogs | |
| EP1200399B1 (en) | Vitamin d3 analogs | |
| EP0325279B1 (de) | Dehydrocholecalciferolderivate | |
| JP2858571B2 (ja) | フッ素化ビタミンｄ３類似体 | |
| ZA200201482B (en) | New vitamin D derivatives with cyclic substructures in the side chains, method and intermediates for their production and their use in the preparation of medicaments. | |
| DE69307478T2 (de) | Vitamin D3 Derivate | |
| US4929609A (en) | 25, 28-dihydroxyergocalciferol and 1,25,28-trihydroxyergocalciferol compositions thereof and their use in the treatment of hyperproliferative disease | |
| DE69722064T2 (de) | 1,25-Dihydroxy-16,22,23-trisdehydro-Cholecalciferol-Derivate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |