PL179120B1 - oraz zawierajaca go kompozycja farmaceutyczna PL PL PL PL - Google Patents

oraz zawierajaca go kompozycja farmaceutyczna PL PL PL PL

Info

Publication number
PL179120B1
PL179120B1 PL95307629A PL30762995A PL179120B1 PL 179120 B1 PL179120 B1 PL 179120B1 PL 95307629 A PL95307629 A PL 95307629A PL 30762995 A PL30762995 A PL 30762995A PL 179120 B1 PL179120 B1 PL 179120B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
fluoro
hydroxy
ene
cholecalciferol
ino
Prior art date
Application number
PL95307629A
Other languages
English (en)
Other versions
PL307629A1 (en
Inventor
Thomas I Doran
Shian-Jan Shiuey
Milan Radoje Uskokovic
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of PL307629A1 publication Critical patent/PL307629A1/xx
Publication of PL179120B1 publication Critical patent/PL179120B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

1. 1a-fluoro-25-hydroksy-16-eno-23-ino-chole- kalcyferol o wzorze 1. WZOR 1 PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazkujest 1a,-fluoro-25-hydroksy-16-eno-23-ino-cholekalcyferol, sposób jego wytwarzania oraz zawierająca go kompozycja farmaceutyczna.
1a-fluoro-25-hydroksy-16-eno-23-ino-cholekalcyferol jest przedstawiony wzorem 1 i można go stosować jako środek do leczenia schorzeń gruczołu łojowego, takich jak trądzik albo łojotokowe zapalenie skóry.
Wynalazek obejmuje więc też kompozycje farmaceutyczne zawierające związek o wzorze 1 do leczenia powyższych schorzeń.
Sposób według wynalazku wytwarzania 1a-fluoro-25-hydroksy-16-eno-23-ino-cholekalcyferolu o wzorze 1 polega na tym, że z (1α 3β, 5Z, 7E)-1-fluoro-3-[[(1,1-dimetyloetylo)(di^m^tydosililioksy]-25-[(t^iime^^,losililo)ok:^^^·]^^, 10-sekocholesta-5,7,10 (19), 16-tetraen-23-inu usuwa się sililowe grupy ochronne drogąreakcji z soląfluorową, w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak eter.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku, zwłaszcza do leczenia schorzeń gruczołu łojowego, takich jak trądzik albo łojotokowe zapalenie skóry, zawiera skuteczną ilość la-fluoro-25-hydroksy-16-eno-23-ino-cholekalcyferolu oraz nośnik.
Sposób wytwarzania la-fluoro-25-hydroksy-16-eno-23-ino-cholekalcyferolu o wzorze 1 przedstawia podany na rysunku schemat. Zgodnie z tym schematem związek o wzorze 4 przeprowadza się w związek o wzorze 3 drogąreakcji ze związkiem o wzorze 2.
Reakcję prowadzi się w temperaturze od -60°C do -90°C, korzystnie -75°C, w polarnym, aprotycznym rozpuszczalniku organicznym, takim jak bezwodny eter albo korzystnie bezwodny tetrahydrofuran, w obecności mocnej zasady, takiej jak związek alkilolitowy, taki jak butylolit. Związek o wzorze 2 jest znany /J. Org. Chem. 1990,55,243/ albo też można go wytwarzać znanymi metodami.
Grupy ochronne związku o wzorze 3 usuwa się drogąreakcji z soląfluorową, takąjak fluorek tetrabutylo-amoniowy, w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak eter albo korzystnie tetrahydrofuran, otrzymując związek o wzorze 1.
lα-fluoro-25-hydroksγ-16-eno-23-ino-choltkalcyftrol stosuje się jako środek do leczenia schorzeń gruczołów łojowych, takich jak trądzik albo łojotokowe zapalenie skóry.
la-fluoro-25-hydroksy-16-eno-23-ino-cholekalcyferol można stosować miejscowo do leczenia schorzeń gruczołów łoj owych, takichjak trądzik albo łoj otokowe zapalenie skóry, wobec osobników wymagających takiego leczenia. W szczególności 1α-fluoro-25-hydroksy-16-tno-23-ino-cholekalcyferol można stosować miejscowo wobec ludzi w dawkach w zakresie
0,01 do 100 (jg na gram preparatu do stosowania miejscowego dziennie do leczenia schorzeń gruczołów łojowych, takich jak trądzik albo łojotokowe zapalenie skóry.
la-fluoro-25-hydroksy-16-eno-23-ino-cholekalcyferol można też podawać doustnie do leczenia schorzeń gruczołów łojowych, takich jak trądzik albo łojotokowe zapalenie skóry wobec osobników wymagających takiego leczenia. W szczególności 1a-fluoro-25-hydroksy-16-eno-23-ino-cholekalcyferol można podawać doustnie w dawkach w zakresie około 0,01-10 (g dziennie do leczenia schorzeń gruczołów łojowych, takich jak trądzik albo łojotokowe zapalenie skóry.
Korzystne działanie 1a-fluoro-25-hydroksy-16-eno-23-ino-cholekalcyferolujako środka do leczenia schorzeń gruczołu łojowego, takichjak trądzik albo łojotokowe zapalenie skóry, można wykazać za pomocą następujących znanych testów.
Metody
1. In vitro
Komórki łojowe wyodrębnia się z gruczołów łojowych dojrzałych osobników ludzkich według J. Invest. Dermatol. 96:341-348 /1991/ i hoduje na warstwie 3T3 fibroblastów myszy o zahamowanym wzroście. Komórki hoduje się w pożywce Iscove zawierającej 10% płodowej surowicy cielęcej i 4 jogml deksametazonu. Komórki umieszcza się w pożywce bez 1a-fluoro-25-hydroksy-16-eno-23-ino-cholekalcyferolu. Po upływie 24-48 godzin po początkowym posiewie do kultur dodaje się świeżą pożywkę zawierającą związek według wynalazku. Co 48 godzin do kultur dodaje się świeżąpożywkę zawierającą związek według wynalazku. W dniu zbioru hodowli kultury przemywa się za pomocą 0,03% EDTA w PBS w celu usunięcia tylko 3T3 fibroblastów. Pozostałe kolonie komórek łojowych poddaje się inkubacji w 0,05% trypsyny/0,03% EDTA w celu uzyskania zawiesiny jednokomórkowej komórek łojowych. Komórki rozcieńcza się, miesza energicznie dla utrzymania jednokomórkowej zawiesiny i liczy w hemocytometrze.
Testowane związki poddaje się obróbce w następujący sposób. Roztwory podstawowe sporządza się jako roztwory 10’2M w odgazowanym 100% etanolu i przetrzymuje w temperaturze -20°C w ciemności. Roztworów nie używa się po przechowywaniu dłuższym niż jeden miesiąc. W czasie stosowania doświadczalnego roztwory, których jednakowe objętości przenosi się do probówek, rozmraża się raz i stosuje drogą bezpośredniego rozcieńczania w pełnej pożywce do odpowiedniego stężenia 10’6, 10'7, 10'8 i 10'9 M. Jako testowane związki stosuje się /1/ 1,25-dihydroksycholekalcyferol i /2/ 1a-fluoro-25-hydroksy-16-eno-23-ino-cholekalcyferol.
Wyniki
Związki testuje się pod kątem hamowania proliferacji komórek łojowych in vitro przy następujących stężeniach: 106, 10’7, 108 i 109 M. 1,25-dihydroksycholckacyferol jest środkiem zmniej szaj ącym wielkość gruczołów łoj owych w uszach samca złocistego chomika syryj skiego.
Wyniki zebrane sąw tabeli 1, przy czym podaje się ilość związku niezbędną do zahamowania proliferacji komórek łojowych o 5 0% w porównaniu z próbąkontrolną/ED50/. Próba kontrolna stanowi hodowlę traktowaną tylko rozcieńczalnikiem.
Tabela 1
Hamowanie proliferacji ludzkich komórek łojowych in vitro
Związek ED50/ąM/
1,25-dihydroksycholekalcyferol 0,05
1a-fluoro-25-hydroksy-16-eno-23-ino-cholekalcyferol 0,001
Wyniki te wykazują, że związek według wynalazku hamuje proliferację ludzkich komórek łojowych in vitro. W związku z tym związek według wynalazku można stosować jako środek do leczenia trądziku.
179 120
2. Test uszny u chomika in vivo a. Badanie miejscowe
Związek poddaje się ocenie na działanie miejscowe przeciw trądzikowi w teście na gruczołach łojowych uszu chomika. Do testu tego związek rozpuszcza się w acetonie. 50 pl roztworu zawierającego lek aplikuje się dziennie /5 dni w tygodniu/ na grzbietową stronę prawego ucha chomika. Chomiki kontrolne otrzymują 50 pl acetonu. Zwierzęta uśmierca się po upływie 4 tygodni. Uszy usuwa się i poddaje ocenie histologicznej. Wewnętirziąpowierzchnię oddziela się od reszty ucha. Wycinek 2 mm usuwa się w odległości 5 mm od koniuszka ucha i barwi przez noc w 0,1% czerni sudanowej B rozpuszczonej w 100% glikolu propylenowym. Po usunięciu barwnika powierzchnię gruczołów łojowych określa się z przekroju za pomocą analizy obrazu z zastosowaniem układu Donsato Image Analysis System. Dane wyraża się jako procentową zmianę wobec zwierząt kontrolnych dla 80-120 gruczołów łojowych na dawkę. Wyniki zebrane są w tabeli 2.
Tabela 2
Wpływ 4-tygodniowego miejscowego dawkowania u chomika na wielkość gruczołu łojowego
Związek Dawka pg/zwierzę Zmiana wielkości gruczołu łojowego ucha chomika według analizy przekroju
la-fluoro-25-hydrok5y-16-eno-23-ino-cholekalcyferol 0,001 -3 ns
0,01 -18 ns
0,1 -28 ns
1,0 -40
ns = nie statystycznie znaczące wobec kontroli
b. Badanie oralne
Celem testu jest ocena działania związku według wynalazku na gruczoły łojowe w uchu chomika po oralnym podawaniu związku. 200 pl związku według wynalazku rozpuszczonego w Tween 20/wodzie/etanolu /50/40/100 podaje się dziennie /5 dni w tygodniu/ przez zgłębnik samcom złocistego chomika syryjskiego. Zwierzęta uśmierca się po upływie 4 tygodni i uszy poddaje się ocenie histologicznej. Jedno ucho utrwala się za pomocą 10% buforowanej formaliny, zatapia w parafinie, przecina i barwi za pomocą hematoksyliny i eozyny. Powierzchnię gruczołów łojowych mierzy się na histologicznie spreparowanych przekrojach ucha za pomocą analizy obrazu z zastosowaniem układu Leitz TAS Plus. Dane uzyskane w tym teście podane są w tabeli 3. Dane te podają średnią powierzchnię 48 gruczołów łojowych na dawkę.
Tabela 3
Wpływ 4-tygodniowego dawkowania oralnego u chomika na wielkość gruczołu łojowego
Związek Dawka pg/kg 1 % zmiany wielkości gruczołu łojowego w uchu chomika według analizy przekroju
1a-fluoro-25-hydroksy-16-eno- -23-ino-cholekalcyferol 0,05 -28
0,5 -28
5,0 -34
50,0 -35
Powyższe dane wykazują, że związek według wynalazku można stosować jako środek w leczeniu schorzeń gruczołu łojowego, takich jak trądzik albo łojotokowe zapalenie skóry.
Doustne postacie do dawkowania zawierające 1a-fluoro-25-hydroksy-16-eno-23-ino-cholekalcyferol mogą występować jako kapsułki, tabletki i inne wraz z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami.
175) 120
Jako przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, które można stosować w kapsułkach i innych wymienia się następujące substancje: środki wiążące, takie jak tragakant, guma arabska, skrobia kukurydziana lub żelatyna; podłoże, takie jak fosforan diwapniowy; środek rozkruszający, taki jak skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, kwas alginowy itp; środki zwiększające poślizg, takie jak stearynian magnezu, środki słodzące, takie jak sacharoza, laktoza albo sacharyna; środki aromatyzujące, takie jak mięta pieprzowa, olejek starzęślowy lub wiśniowy. Można też stosować inne substancje do powlekania albo innego modyfikowania fizycznej postaci dawki jednostkowej. Przykładowo tabletki można powlekać za pomocą szelaku, cukru, albo obydwoma. Syropy lub eliksiry mogą zawierać substancję czynną, sacharozę jako środek słodzący, metylo- i propylo-parabeny jako środki konserwujące, barwnik oraz substancję aromatyzującą, takąjak aromat wiśniowy lub pomarańczowy.
Jako miejscowe postacie do dawkowania zawierające 1a-fluoro-25-hydroksy-16-eno-23-ino-cholekalcyferol wymienia się maście i kremy obejmujące preparaty zawierające podłoża oleiste, wchłanialne, rozpuszczalne w wodzie i typu emulsji, takie jak wazelina, lanolina, glikole polietylenowe i tym podobne.
Preparaty płynne stanowiąkompozycje ciekłe i obejmujązakres od prostych roztworów do wodnych lub wodnoalkoholowych preparatów zawierających subtelnie rozdrobnione substancje. Płyny takie mogą zawierać środki utrzymujące zawiesinę albo środki dyspergujące, na przykład pochodne celulozy, takie jak etyloceluloza, metyloceluloza itp: żelatyna albo żywice, które wbudowują substancję czynnądo podłoża składającego się z wody, alkoholu, gliceryny itp.
Żele sąpreparatami pół-stałymi otrzymywanymi przez żelowanie roztworu lub zawiesiny substancji czynnej w podłożu nośnika. Podłoża, które mogą być wodne lub bezwodne, żeluje się z zastosowaniem środka żelującego, takiego jak karboksypolimetylen, i zobojętnia do właściwej konsystencji żelu za pomocą alkaliów, takich jak wodorotlenek sodu, i amin, takich jak polietylenokokoamina.
W opisie niniejszym określenie „miejscowy” oznacza stosowanie substancji czynnej, wbudowanej w odpowiedni nośnik farmaceutyczny, na obszar stanu zapalnego w celu wywarcia miejscowego działania. Tak więc, kompozycje do stosowania miejscowego obejm ujątakie postacie farmaceutyczne, w których związek aplikuje się zewnętrznie drogąbezpośredniego kontaktu ze skórą. Postacie do stosowania miejscowego obejmują żele, kremy, płyny, maście, pudry, aerozole i inne postacie konwencjonalne do aplikowania na skórę, otrzymywane przez zmieszanie związku o wzorze 1 ze znanymi farmaceutycznymi nośnikami do stosowania miejscowego. Dodatkowo do aplikowania na skórę, miejscowe kompozycje według wynalazku można też stosować do leczenia stanów zapalnych błon śluzowych, gdy błony takie są dostępne dla miejscowego podawania leku. Na przykład, kompozycje miejscowe można stosować wobec śluzowej wyściółki jamy ustnej albo dolnej części okrężnicy.
Następujące przykłady bliżej wyjaśniają wynalazek.
Przykład I. /let, 3β, 5Z,7E/-1-fluoro-3-[[/1,1-dimetylo-etylo/-dimetylosililo]-oksy]-25-[/trimetylosililo/-oksy]-9,10-sekocholesta-5,7,10,/19,16-tetraen-23-in
Do roztworu 217 mg/0,461 mmola/ tlenku [3S-/1z, 3α, 5e]-[2-[3-fluoro-5-[[/1,1-dimetyloetylo/-dimetylosililo]-oksy]-2-metylenocykloheksylidieno]-etylo]-difenylofosfmy w 6 ml bezwodnego tetrahydrofuranu wkrapla się w temperaturze -75°C 0,27 ml /0,43 mmola/ 1,6 M roztworu n-butylolitu w heksanie. Mieszaninę miesza się w ciągu 6 minut, po czym wkrapla roztwór 120 mg /0,346 mmola/ [1/R*/, 3aR*-3ae, 7aa/]-3,3a,5,6,7,7a-heksOhydro-1-/1,5-dimetylo-5-[/trimetylosiliło/-oksy]-3-heksynylo/-7a-metylo-4H-indeno-4-onu w 5 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Mieszaninę miesza się w temperaturze -75°C w ciągu 1,50 godziny i hartuje, dodając mieszaninę 1: 1 1M wodnego roztworu winianu potasowo-sodowego i 2m wodnego roztworu wodorowęglanu potasu. Mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu, a fazę organiczną przemywa się solanką, suszy nadNa2SO4, sączy i odparowuje do sucha. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym, stosując octan etylu - heksan /1: 15/ i otrzymuje 136 mg /66%/ /1a, 3β, 5Z, 7E/-l-fluoro-3-[[/lll-dimetylo-etyllo/-dimetylosili6
179 120 lo]-oksy]-25-[/trimetylosililo/-oksy]-9,10-sekocholesta-5,7, 10/19/,16-tetraen-23-inu w postaci szkliwa.
IR/CHCLj/2230, 840 cm'1;
‘H-NMR /CDCl3/ó 0,08 /s, 6H/, 0,17 /s, 9H/, 0,72 /s, 3H/, 0,88 /s, 9H/, 1,13 /d, J = 8 Hz, 3H/, 1,44 /s, 6H/, 2,51 /m, 1H/, 282 /m, 1H/, 4,17/br, s, 1H/, 5,11 /s, 1H/, 5,12 /dm, J = 48 Hz, 1H/, 5,37 /s, 2H/, 6,10 /d, J = 12 Hz, 1H/, 6,34 /d, J = 12 Hz, 1H/; widmo masowe, m/e 578 /M+-HF/.
Przykład II. 1a-fluoro-25-hydroksy-16-eno-23-ino-cholekalcyferol
Do roztworu 132 mg/0,220 minioWNa 3 β, 5Z, 7E/-1-fluoro-3-[[/1,1-dimetylo-etylo/-dimetylosililo]-oksy]-25-[/trimetylosililo/-oksy]-9,10-sekocholesta-5, 7, 10/19/, 16-tetraen-23-inu w 8 ml bezwodnego tetrahydrofuranu wprowadza się 1,38 ml /1,38 mmoli/ 1M fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin. Po rozcieńczeniu wodą mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu. Fazę organicznąprzemywa się wodą, solanką, suszy /Na2SO4/ i odparowuje do sucha. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując octan etylu - heksan /1:1:3/ jako eluent i otrzymuje 81 mg /89%/ 1a-fluoro-25-hydroksy-16-eno-23-ino-cholekalcyferolu w postaci szkliwa.
/α/2°+74,7 /C 0,15, MeOH/;
IR/CHCl3/ 3600,2230, 1649 cm4;
UVmax /EtOH/ 242, 267 nm;
‘H-NMR/CDCty δ 0,72 /s, 3H/, 1,13 /d, J = 8 Hz, 3H/, 1,48 /s, 6H/, 2,63 /m, 1H/, 283 /m, 1H/, 4,24/br, s, 1H/, 5,12/s, 1H/, 5,14/dm, J = 48 Hz, 1H/, 5,38 /s, 1H/, 5,40/s, 1H/, 6,12 /d, J = 12 Hz, 1H/, 6,41 /d, J = 12 Hz, 1H/: widmo masowe m/e 392 /M+-HF/.
Przykład III. Jako postacie do podawania doustnego sporządza się miękkie kapsułki żelatynowe A i B o następującym składzie.
A. mgkaapsu&ę
1 a-fluoro-25-hydroksy-16-eno-23-ino-
-Cholekalcyferol 0,00001-0,010
butylowany hydroksytoluen /BHT/ 0,016
butylowany hydroksyanizol /BHA/ 0,016
MyglyolR-812 albo glikol polietylenowy 400 qs 160
B. mg/kapsu&ę
1 a-fluoro-25-hydroksy-16-eno-23-ino-
-Cholekalcyfer 0030^(^(^(^^-00)10
a-Tokoferol 0,016
MyglyolR-812 lub glikol polietylenowy 400 qs 100
179 120
WZÓR 2
179 120
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 2,00 żt.

Claims (3)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. 1a-fluoro-25-hydroksy-16-eno-23-ino-cholekalcyferol o wzorze 1.
  2. 2. Sposób wytwarzania 1a-fluoro-25-hydroksy-16-eno-23-ino-cholekalcyferolu o wzorze 1, znamienny tym, że z (1α, 3β, 5Z, 7E)-1-fluoro-3[[(1,1-dimetyloetylo)dimetylosilil]oksy]-25-[(trimetylosililo)oksy]-9,10-sekocholesta-5,7,10(19), 16-tetraen-23-inu usuwa się sililowe grupy ochronne drogąreakcji z soląfluorową, w polarnym rozpuszczalniku organicznym takim jak eter.
  3. 3. Kompozycja farmaceutyczna, zwłaszcza do leczenia schorzeń gruczołu łojowego, takich jak trądzik albo łojotokowe zapalenie skóry, znamienna tym, że zawiera skuteczną ilość la,-fluoro-25-h.ydroksy-16-eno-23-mo-cholekalcyferolu oraz nośnik.
PL95307629A 1994-03-11 1995-03-10 oraz zawierajaca go kompozycja farmaceutyczna PL PL PL PL PL179120B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08212453 US5384314B1 (en) 1994-03-11 1994-03-11 1alpha-fluoro-25-hydroxy-16-ene-23-yne-cholecalciferol

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL307629A1 PL307629A1 (en) 1995-09-18
PL179120B1 true PL179120B1 (pl) 2000-07-31

Family

ID=22791087

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95307629A PL179120B1 (pl) 1994-03-11 1995-03-10 oraz zawierajaca go kompozycja farmaceutyczna PL PL PL PL

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5384314B1 (pl)
EP (1) EP0671387B1 (pl)
JP (1) JP2659345B2 (pl)
KR (1) KR100360732B1 (pl)
CN (1) CN1051227C (pl)
AT (1) ATE165595T1 (pl)
AU (1) AU687972B2 (pl)
BR (1) BR9501035A (pl)
CA (1) CA2141652C (pl)
CZ (1) CZ288793B6 (pl)
DE (1) DE69502223T2 (pl)
DK (1) DK0671387T3 (pl)
ES (1) ES2116634T3 (pl)
FI (1) FI112323B (pl)
HU (1) HU219906B (pl)
IL (1) IL112887A0 (pl)
NO (1) NO307782B1 (pl)
NZ (1) NZ270624A (pl)
PH (1) PH31333A (pl)
PL (1) PL179120B1 (pl)
RU (1) RU2142803C1 (pl)
ZA (1) ZA951798B (pl)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5830885A (en) * 1992-03-12 1998-11-03 The Johns Hopkins University Antiproliferative vitamin D3 hybrids
US5696103A (en) * 1995-11-17 1997-12-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Method for treating osteoporosis
SG70010A1 (en) * 1996-05-23 2000-01-25 Hoffmann La Roche Fluorinated vitamin d3 analogs
NO971934L (no) * 1996-05-23 1997-11-24 Hoffmann La Roche Flourinerte vitamin D3 -analoger
US5939408A (en) 1996-05-23 1999-08-17 Hoffman-La Roche Inc. Vitamin D3 analogs
US5840718A (en) * 1997-03-06 1998-11-24 Hoffmann-La Roche Inc. 22-epimeric-1,25-dihydroxy-16,22,23-triene-cholecalciferol
US6008209A (en) * 1997-04-28 1999-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Method of using vitamin D3 analogs with bis C-20 side chains
DK0884308T3 (da) * 1997-05-02 2003-07-21 Duphar Int Res Fremgangsmåde til at fremstille 16-dehydro vitamin D forbindelser
US5872113A (en) * 1997-05-16 1999-02-16 Syntex (U.S.A.) Inc. Fluorinated vitamin D3 analogs
US5919986A (en) * 1997-10-17 1999-07-06 Hoffmann-La Roche Inc. D-homo vitamin D3 derivatives
WO2000051554A2 (en) * 1999-03-05 2000-09-08 Johns Hopkins University Regulating skin appearance and composition with a fluorinated vitamin d3 analog compound
DE19935771A1 (de) * 1999-07-23 2001-02-01 Schering Ag Neue Vitamin D-Derivate mit cyclischen Substrukturen in den Seitenketten, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE10211555A1 (de) * 2002-03-15 2003-10-02 Imtm Inst Fuer Medizintechnolo Verwendung der Inhibitoren von Enzymen mit Aktivitäten der Aminopeptidase N und/oder der Dipeptidylpeptidase IV und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Therapie und Prävention dermatologischer Erkrankungen mit sebozytärer Hyperproliferation und veränderten Differenzierungszuständen

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1234583A (pl) * 1967-09-20 1971-06-03
US4188345A (en) * 1978-07-26 1980-02-12 Wisconsin Alumni Research Foundation Fluorovitamin D compounds and processes for their preparation
JPS6340975A (ja) * 1986-08-05 1988-02-22 Mitsubishi Electric Corp 階調補正方式
US5087619A (en) * 1988-01-20 1992-02-11 Hoffman-La Roche Inc. Vitamin D3 analogs
US5145846A (en) * 1988-01-20 1992-09-08 Hoffmann-La Roche Inc. Vitamin D3 analogs
GB8915770D0 (en) * 1989-07-10 1989-08-31 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
GB9004544D0 (en) * 1990-03-01 1990-04-25 Leo Pharm Prod Ltd Novel treatment ii
GB9017890D0 (en) * 1990-08-15 1990-09-26 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds i
ATE141914T1 (de) * 1992-05-20 1996-09-15 Hoffmann La Roche Fluorierte analoge vitamins d3

Also Published As

Publication number Publication date
DE69502223T2 (de) 1998-10-29
RU2142803C1 (ru) 1999-12-20
CN1112918A (zh) 1995-12-06
CA2141652C (en) 2006-05-09
IL112887A0 (en) 1995-06-29
HU9500666D0 (en) 1995-04-28
DE69502223D1 (de) 1998-06-04
KR950032046A (ko) 1995-12-20
HU219906B (hu) 2001-09-28
EP0671387A1 (en) 1995-09-13
FI951134A0 (fi) 1995-03-10
FI112323B (fi) 2003-11-28
PL307629A1 (en) 1995-09-18
AU1364495A (en) 1995-09-21
US5384314A (en) 1995-01-24
CZ288793B6 (cs) 2001-09-12
CZ63295A3 (en) 1995-11-15
CA2141652A1 (en) 1995-09-12
US5384314B1 (en) 1997-08-05
FI951134L (fi) 1995-09-12
RU95103438A (ru) 1997-02-10
DK0671387T3 (da) 1998-10-07
ES2116634T3 (es) 1998-07-16
CN1051227C (zh) 2000-04-12
PH31333A (en) 1998-07-06
KR100360732B1 (ko) 2003-03-04
JP2659345B2 (ja) 1997-09-30
JPH07258208A (ja) 1995-10-09
BR9501035A (pt) 1995-10-31
NO950920D0 (no) 1995-03-10
NO950920L (no) 1995-09-12
HUT70746A (en) 1995-10-30
ATE165595T1 (de) 1998-05-15
EP0671387B1 (en) 1998-04-29
AU687972B2 (en) 1998-03-05
ZA951798B (en) 1996-08-14
NO307782B1 (no) 2000-05-29
NZ270624A (en) 1996-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5612328A (en) Vitamin D3 fluorinated analogs
US5087619A (en) Vitamin D3 analogs
PL179120B1 (pl) oraz zawierajaca go kompozycja farmaceutyczna PL PL PL PL
US6331642B1 (en) Vitamin D3 analogs
AU622139B2 (en) 16-dehydro-vitamin d3-derivatives
JPH0640975A (ja) ビタミンｄ３フツ素化同族体
US5753638A (en) Method of treating hyperproliferative skin disease with Vitamin D3 fluorinated analogs
EP0983221B1 (en) Cyclohexanediol derivatives
EP0796843B1 (en) 1,25-dihydroxy-16,22,23-trisdehydro-cholecalciferol derivatives