KR100360732B1 - 불소화된비타민d3유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 일반식을 특징으로 하며, 여드름 또는 지루성 피부염과 같은 피지선 질환 치료용 제제로서 유용한 1α-플루오로-25-하이드록시-16-엔-23-인-콜레칼시페롤 화합물에 관한 것이다. 이는 실릴 보호된 하이드록시기에 의해 상응하는 화합물로부터 실릴 보호기를 제거하여 제조될 수 있다:

Description

불소화된 비타민 D3 유도체
본 발명은 하기 일반식을 특징으로 하고, 여드름 또는 지루성 피부염과 같은 피지선 질환 치료용 제제로서 유용한 1α-플루오로-25-하이드록시-16-엔-23-인-콜레칼시페롤 화합물에 관한 것이다:
또다른 태양에서, 본 발명은 하기 반응 도식에 나타낸 일반식 (I)의 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 상기 질환 치료용 약물을 제조하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
하기 반응 도식에 의해 1α-플루오로-25-하이드록시-16-엔-23-인-콜레칼시페롤을 제조할 수 있다:
상기 반응 도식에서, 일반식 (1)의 화합물은 일반식 (1)의 화합물에 상응하는 하기 일반식 (2)의 화합물과 반응되어 일반식 (3)의 화합물로 전환된다:
상기 반응은 부틸 리튬등의 알킬 리튬과 같은 강염기의 존재하에서, 무수 에테르 또는 보다 바람직하게는 무수 테트라하이드로푸란과 같은 극성, 비양자성 유기 용매중에 -60℃ 내지 -90℃, 바람직하게는 -75℃에서 수행된다. 일반식 (2)의 화합물은 공지되어 있거나 (문헌 [J. Org. Chem. 1990, 55, 243]) 또는 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
에테르 또는 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란과 같은 극성 유기 용매중에 테트라부틸-암모늄 플루오라이드와 같은 불소 염과 일반식 (3)의 화합물을 반응시키므로써, 일반식 (3)의 화합물의 보호기를 제거하여 상응하는 일반식 (I)의 화합물을 수득한다.
1α-플루오로-25-하이드록시-16-엔-23-인-콜레칼시페롤은 여드름 또는 지루성 피부염과 같은 피지선 질환의 치료제로서 유용하다.
여드름 또는 지루성 피부염과 같은 피지선 질환의 치료를 위해 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 1α-플루오로-25-하이드록시-16-엔-23-인-콜레칼시페롤을 국부적으로 투여할 수 있다. 보다 구체적으로는, 여드름 또는 지루성 피부염과 같은피지선 질환의 치료를 위해 하루에 국부적 제제 1 그램당 0.01 내지 100 ㎍ 범위의 투여량으로 인간에게 1α-플루오로-25-하이드록시-16-엔-23-인-콜레칼시페롤을 국부적으로 투여할 수 있다.
여드름 또는 지루성 피부염과 같은 피지선 질환의 치료를 위해 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 1α-플루오로-25-하이드록시-16-엔-23-인-콜레칼시페롤을 경구적으로 투여할 수 있다. 보다 구체적으로는, 여드름 또는 지루성 피부염과 같은 피지선 질환의 치료를 위해 하루에 약 0.01 내지 10 ㎍ 범위의 투여량으로 1α-플루오로-25-하이드록시-16-엔-23-인-콜레칼시페롤을 경구적으로 투여할 수 있다.
여드름 또는 지루성 피부염과 같은 피지신 질환의 치료제로서 1α-플루오로-25-하이드록시-16-엔-23-인-콜레칼시페롤의 유용한 활성을 당업계에 공지되어 있는 하기 시험 방법에 의해 증명할 수 있다.
방법
1.시험관내 시험
문헌 [J. Invest, Dermatol. 96:341-348 (1991)]에서와 같이 성인의 피지선으로부터 피지세포를 단리시키고, 성장 억제된 3T3 마우스 섬유아세포(fibroblasts)의 층상에서 배양시켰다.
10% 소태아 혈청 및 4 ㎍/ml 덱사메타손을 함유하는 이스코브 (Iscove's) 배지중에서 상기 세포를 배양시켰다.
1α-플루오로-25-하이드록시-16-엔-23-인-콜레칼시페롤이 없는 배지중에 세포를 평판배양하였다. 처음 평판배양 후 24 내지 48시간이 지나면, 배양액에 본 발명의 화합물을 함유하는 새로운 배지를 공급하였다. 매 48시간마다, 배양액에 본 발명의 화합물을 함유하는 새로운 배지를 공급하였다. 수집일에, 배양액을 PBS중의 0.03% EDTA로 세척하여, 3T3 섬유아세포만을 제거시켰다. 잔여 피지질 콜로니를 0.05% 트립신/0.03% EDTA중에 배양하여 피지질의 단일세포 현탁액을 생성시켰다. 상기 세포를 희석시키고, 격렬하게 혼합하여 단일세포 현탁액을 유지시키고, 혈구계로 계수하였다.
시험한 화합물을 하기 방법에 의해 조작하였다. 저장 용액을 탈기된 100% 에탄올중에 102M 용액으로 만들고, 어두운 곳에서 -20℃의 온도로 저장하였다. 한달이상 저장한 후에는 이 저장 용액을 결코 사용하지 않았다. 실험용으로 사용시, 분주된 용액을 일단 해동시키고 완전한 배지중으로 직접 희석시켜 사용하여, 106, 107, 108및 109M의 적당한 농도로 만들었다. 시험한 화합물은 하기 (1) 및 (2) 이었다:
(1) 1,25-디하이드록시콜레칼시페롤 및
(2) 1α-플루오로-25-하이드록시-16-엔-23-인-콜레칼시페롤.
결과
106, 107, 108및 109M의 농도에서 시험관내에서 피지세포의 증식 억제에 대해 화합물을 시험하였다. 1,25-디하이드록시콜레칼시페롤은 시리아산 수컷 헴스터의 귀중에 피지선의 크기를 감소시키는 제제이다.
대조군에 비교하여 50%까지 피지세포의 증식을 억제하는데 필요한 화합물의 양 (ED50)으로서 결과를 하기 표 1에 나타낸다. 대조군은 단지 희석제로 처리된 배양액이었다.
결과는 본 발명의 화합물이 시험관내에서 인간 피지질 증식을 억제하는 것을 증명하고 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 여드름 치료제로서 유용하다.
2.생체내에서 햄스터 귀 모델
a. 국부적 연구
헴스터 귀 피지선 모델에서 국부적인 항여드름 활성에 대해 화합물을 평가하였다. 이들 연구를 위해, 화합물을 아세톤에 용해시켰다. 햄스터의 오른쪽 귀의 등쪽에 약물 함유 용액 50 ㎕를 매일(주당 5일) 투여하였다. 대조군 헴스터에 아세톤 50 ㎕를 투여하였다.
4주후 상기 동물을 죽였다. 귀를 제거하고, 조직 평가를 위해 처리하였다. 귀의 나머지 부분으로부터 전면(ventral surface) 부분을 분리시켰다. 귀 선단에서 5 mm되는 부분을 2 mm 펀치로 제거하고, 100% 프로필렌 글리콜중에 용해된 0.1% 수단 블랙 B로 밤새도록 염색시켰다. 탈염색시킨 후, 돈사토 (Donsato) 화상 분석 시스템을 사용하여 화상 분석에 의해 피지선의 면적을 횡단면으로 측정하였다. 투여량당 80 내지 120 피지선에 대한 대조군 동물의 백분율 변화로서 데이타를 나타냈다. 결과를 히기 표 2에 나타낸다.
ns = 대조군으로부터 통계적으로 중요하지 않다.
b. 경구적 연구
시험의 목적은 본 발명의 화합물의 경구적 투여 후, 헴스터 귀의 피지선에 대한 상기 화합물의 효과를 평가하는 것이다. 시리아산 황금빛 수컷 헴스터에게 음식을 주면서 트윈 (Tween) 20/물/에탄올(50/40/100)에 용해된 본 발명의 화합물 200 ㎕를 매일 (주당 5일) 투여하였다. 4주 후 상기 동물을 죽이고, 조직 평가를 위해 귀를 처리하였다. 한쪽 귀를 10% 완충된 포르말린에 의해 고정시키고, 파라핀 엠베딩 처리하고, 절단하고, 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하였다. 라이츠 TAS 플러스 시스템 (Leitz TAS Plus system)을 사용하여 화상 분석에 의해 조직학적으로 준비된 귀의 횡단면에 대해 피지선 면적을 측정하였다. 본 연구에서 얻은 데이타를 하기에 나타낸다. 투여량당 48개 피지선의 평균면적으로 데이타를 나타낸다.
상기 데이타는 본 발명의 화합물이 여드름 또는 지루성 피부염과 같은 피지선 질환의 치료제로서 유용하다는 것을 나타낸다.
1α-플루오로-25-하이드록시-16-엔-23-인-콜레칼시페롤을 포함하는 경구적 투여 형태는 약학적으로 허용가능한 담체 물질과 함께 캡슐, 정제 등에 혼입될 수 있다.
캡슐 등에 혼입될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체 물질의 예는 트래거캔스 고무, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 인산 이칼슘과 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알겐산등과 같은 분해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 수크로스, 락토스 또는 삭카린과 같은 감미제; 페퍼민트, 노루발풀유 또는 체리유와 같은 향료이다. 기타 다양한 물질이 코팅물질로서 존재할 수 있고, 그렇지 않으면 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키도록 존재할 수 있다. 예를 들면, 정제를 셀락, 당 또는 둘 모두로 코팅시킬 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 화합물, 감미제로서 수크로스, 방부제로서 메틸파라벤 및 프로필 파라벤, 염료 및, 체리향 또는 오렌지향과 같은 향료를 함유할 수 있다.
1α-플루오로-25-하이드록시-16-엔-23-인-콜레칼시페롤을 포함하는 국부적 투여 형태는 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 유성, 흡수성, 수용성 및 에멀젼형 기재를 가진 제제를 포함하는 연고 및 크림을 포함한다.
로션은 액체 제제이고 간단한 용액부터 미분된 물질을 함유하는 수성 제제 또는 하이드로알콜 제제에 이르기까지 다양하다. 로션은 물, 알콜, 글리세린 등으로 만들어진 비히클중에 활성 성분을 혼입하는, 현탁제 또는 분산제, 예를들면 에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스등과 같은 셀룰로스 유도체; 젤라틴 또는 고무를 함유할 수 있다.
겔을 담체 비히클중에 활성 성분의 용액 또는 현탁액을 겔화시켜 제조한 반고체 제제이다. 함수성 또는 무수성일 수 있는 비히클은 카복시 폴리메틸렌과 같은 겔화제를 사용하여 겔화시키고, 수산화 나트륨과 같은 알칼리 및 폴리에틸렌코코아민과 같은 아민을 사용하여 적당한 겔 농도로 중성화시킨다.
본원에서 사용된 "국부적"이란 용어는 적합한 약학 담체중에 혼입되고, 국소적 작용의 발휘에 대한 염증 부위에서 적용되는 활성 성분의 용도를 의미한다. 따라서, 국부적 조성물은 화합물이 피부와 직접 접촉하여 외부적으로 적용되는 약학형태를 포함한다. 국부적 투여 형태는 일반식 (I)의 화합물을 공지된 약학적 국부적 담체 물질과 혼합하여 수득되는, 약제를 피부에 적용하기 위한 겔, 크림, 로션, 연고, 분말, 에어로졸 및 다른 통상적인 형태를 포함한다. 피부에 대한 적용외에, 본 발명의 국부적 조성물은 약제를 국부적으로 적용할 수 있는 점액막의 염증 치료에 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 국부적 조성물을 입 또는 보다 아래의 결장의 점액성 내막에 적용시킬 수 있다.
실시예 1
(1α,3β,5Z,7E)-1-플루오로-3[[(1,1-디메틸-에틸)디메틸실릴]옥시]-25-[(트리메틸실릴)옥시]-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),16-테트라엔-23-인
무수 테트라하이드로푸란 6 ml중의 [3S-(1Z,3α,5β]-[2-[3-플루오로-5-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-2-메틸렌사이클로헥실리디엔]에틸]디페닐포스핀 옥사이드 217 mg (0.461 mmol)의 용액에 헥산중의 n-부틸 리튬의 1.6 M 용액 0.27 ml (0.43 mmol)를 -75℃에서 적가하였다. 그 혼합물을 6분 동안 교반한 후, 무수 테트라하이드로푸란 5ml중의 [1 (R*),3aR* -3a β,7a α)]-3,3a,5,6,7,7a-헥사하이드로-1-(1,5-디메틸-5-[(트리메틸실릴)옥시]-3-헥시닐)-7a-메틸-4H-인덴-4-온 120 mg(0.346 mmol)의 용액을 적가하였다. 그 결과로 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 -75℃에서 교반하고, 1M 수성 칼륨 나트륨 타르트레이트 및 2M 수성 중탄산 칼륨의 1:1 혼합물을 첨가하여 급랭시켰다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 그 유기상을 염수로 세척하고. Na2SO4상에서 건조시킨 후에 여과하고, 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 그 잔사를 용출액으로서 에틸 아세테이트-헥산 (1:15)을 사용하는 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 유리질로서 (1 α ,3β,5Z,7E)-1-플루오로-3[[(1,1-디메틸-에틸)-디메틸실릴]옥시]-25-[(트리메틸실릴)옥시]-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),16-테트라엔-23-인 136 mg (66%)을 수득하였다:
실시예 2
1α-플루오로-25-하이드록시-16-엔-23-인-콜레칼시페롤
무수 테트라하이드로푸란 8 ml중의 (1α,3β,5Z,7E)-1-플루오로-3[[(1,1-디메틸-에틸)디메틸실릴]옥시]-25-[(트리메틸실릴)옥시]-9,10-세코콜레스타-5,7,10(19),16-테트라엔-23-인 132 mg (0.220 mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액 1.38 ml (1.38 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 물로 희석시킨 후, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물, 염수로 세척시키고, Na2SO4상에서 건조시킨 후에 증발시켜 건조 상태로 만들었다. 그 잔사를 용출액으로서 에틸 아세테이트-헥산 (1:13)을 사용하는 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 유리질로서 1α-플루오로-25-하이드록시-16-엔-23-인-콜레칼시페롤 81 mg (89%)을 수득하였다: [α]200.
실시예 3
경구 투여 형태의 연질 젤라틴 캡슐 A 및 B

Claims (1)

  1. 효과량의 1α-플루오로-25-하이드록시-16-엔-22-인-콜레칼시페롤 및 담체 물질을 포함하는, 여드름 또는 지루성 피부염과 같은 피지선 질환을 치료하기 위한 약학 조성물.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5830885A (en) * 1992-03-12 1998-11-03 The Johns Hopkins University Antiproliferative vitamin D3 hybrids
US5696103A (en) * 1995-11-17 1997-12-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Method for treating osteoporosis
NO971934L (no) * 1996-05-23 1997-11-24 Hoffmann La Roche Flourinerte vitamin D3 -analoger
US5939408A (en) 1996-05-23 1999-08-17 Hoffman-La Roche Inc. Vitamin D3 analogs
SG70010A1 (en) * 1996-05-23 2000-01-25 Hoffmann La Roche Fluorinated vitamin d3 analogs
US5840718A (en) * 1997-03-06 1998-11-24 Hoffmann-La Roche Inc. 22-epimeric-1,25-dihydroxy-16,22,23-triene-cholecalciferol
US6008209A (en) * 1997-04-28 1999-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Method of using vitamin D3 analogs with bis C-20 side chains
DE69813380T2 (de) * 1997-05-02 2003-12-04 Duphar Int Res Verfahren zur Herstellung von 16-Dehydro Vitamin D Verbindungen
US5872113A (en) * 1997-05-16 1999-02-16 Syntex (U.S.A.) Inc. Fluorinated vitamin D3 analogs
US5919986A (en) * 1997-10-17 1999-07-06 Hoffmann-La Roche Inc. D-homo vitamin D3 derivatives
WO2000051554A2 (en) * 1999-03-05 2000-09-08 Johns Hopkins University Regulating skin appearance and composition with a fluorinated vitamin d3 analog compound
DE19935771A1 (de) * 1999-07-23 2001-02-01 Schering Ag Neue Vitamin D-Derivate mit cyclischen Substrukturen in den Seitenketten, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE10211555A1 (de) * 2002-03-15 2003-10-02 Imtm Inst Fuer Medizintechnolo Verwendung der Inhibitoren von Enzymen mit Aktivitäten der Aminopeptidase N und/oder der Dipeptidylpeptidase IV und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Therapie und Prävention dermatologischer Erkrankungen mit sebozytärer Hyperproliferation und veränderten Differenzierungszuständen

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0640975A (ja) * 1992-05-20 1994-02-15 F Hoffmann La Roche Ag ビタミンｄ３フツ素化同族体

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4188345A (en) * 1978-07-26 1980-02-12 Wisconsin Alumni Research Foundation Fluorovitamin D compounds and processes for their preparation
JPS6340975A (ja) * 1986-08-05 1988-02-22 Mitsubishi Electric Corp 階調補正方式
US5087619A (en) * 1988-01-20 1992-02-11 Hoffman-La Roche Inc. Vitamin D3 analogs
US5145846A (en) * 1988-01-20 1992-09-08 Hoffmann-La Roche Inc. Vitamin D3 analogs
GB8915770D0 (en) * 1989-07-10 1989-08-31 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
GB9004544D0 (en) * 1990-03-01 1990-04-25 Leo Pharm Prod Ltd Novel treatment ii
GB9017890D0 (en) * 1990-08-15 1990-09-26 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds i

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0640975A (ja) * 1992-05-20 1994-02-15 F Hoffmann La Roche Ag ビタミンｄ３フツ素化同族体

Also Published As

Publication number Publication date
CA2141652A1 (en) 1995-09-12
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