JPH07258208A - フッ素化ビタミンｄ３誘導体 - Google Patents
フッ素化ビタミンｄ３誘導体Info
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- JPH07258208A JPH07258208A JP7045420A JP4542095A JPH07258208A JP H07258208 A JPH07258208 A JP H07258208A JP 7045420 A JP7045420 A JP 7045420A JP 4542095 A JP4542095 A JP 4542095A JP H07258208 A JPH07258208 A JP H07258208A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 化合物、１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ
−１６−エン−２３−イン−コレカルシフェロール及び
それを含む薬学的組成物。 【効果】 上記化合物は、ヒト皮脂腺細胞の増殖を阻害
し、アクネの治療のための薬剤として有用である。
−１６−エン−２３−イン−コレカルシフェロール及び
それを含む薬学的組成物。 【効果】 上記化合物は、ヒト皮脂腺細胞の増殖を阻害
し、アクネの治療のための薬剤として有用である。
Description
【０００１】本発明は、化合物１α−フルオロ−２５−
ヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−コレカルシフェ
ロールに関し、これは、式（Ｉ）：
ヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−コレカルシフェ
ロールに関し、これは、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
【０００３】により更に特徴付けることができ、またこ
れはアクネ又は脂漏性皮膚炎のような皮脂腺の疾患の治
療のための薬剤として有用である。
れはアクネ又は脂漏性皮膚炎のような皮脂腺の疾患の治
療のための薬剤として有用である。
【０００４】また別の面で、本発明は、式（Ｉ）の化合
物からなる薬学的組成物、及び上記疾患の治療用の薬剤
の製造のためのこの化合物の用途に関する。
物からなる薬学的組成物、及び上記疾患の治療用の薬剤
の製造のためのこの化合物の用途に関する。
【０００５】１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６
−エン−２３−イン−コレカルシフェロールは下記の反
応スキームにより調製することができる。
−エン−２３−イン−コレカルシフェロールは下記の反
応スキームにより調製することができる。
【０００６】
【化２】
【０００７】上記反応スキームで、式（１）の化合物
は、式（２）：
は、式（２）：
【０００８】
【化３】
【０００９】で示される対応する化合物との反応によ
り、式（３）の化合物に変換される。
り、式（３）の化合物に変換される。
【００１０】この反応は、−６０℃〜−９０℃、好適に
は−７５℃で、極性の非プロトン性有機溶媒、例えば無
水エーテル、又は更に好適には無水テトラヒドロフラン
中で、強塩基、例えばブチルリチウムのようなアルキル
リチウムの存在下に実施される。式（２）の化合物は、
公知（J.Chem.1990,55,243））であるか、又は公知の方
法により調製できる。
は−７５℃で、極性の非プロトン性有機溶媒、例えば無
水エーテル、又は更に好適には無水テトラヒドロフラン
中で、強塩基、例えばブチルリチウムのようなアルキル
リチウムの存在下に実施される。式（２）の化合物は、
公知（J.Chem.1990,55,243））であるか、又は公知の方
法により調製できる。
【００１１】式（３）の化合物の保護基は、極性の有機
溶媒、例えばエーテル、又は更に好適にはテトラヒドロ
フラン中で、フッ素塩、例えばフッ化テトラブチル−ア
ンモニウムとの反応により脱離して、対応する式（Ｉ）
の化合物を与える。シリル保護ヒドロキシ基を有する対
応する化合物からシリル保護基を脱離することによって
も式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
溶媒、例えばエーテル、又は更に好適にはテトラヒドロ
フラン中で、フッ素塩、例えばフッ化テトラブチル−ア
ンモニウムとの反応により脱離して、対応する式（Ｉ）
の化合物を与える。シリル保護ヒドロキシ基を有する対
応する化合物からシリル保護基を脱離することによって
も式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【００１２】１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６
−エン−２３−イン−コレカルシフェロールは、アクネ
又は脂漏性皮膚炎のような皮脂腺の疾患の治療のための
薬剤として有用である。
−エン−２３−イン−コレカルシフェロールは、アクネ
又は脂漏性皮膚炎のような皮脂腺の疾患の治療のための
薬剤として有用である。
【００１３】１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６
−エン−２３−イン−コレカルシフェロールは、アクネ
又は脂漏性皮膚炎のような皮脂腺の疾患の治療のため
に、そのような治療を必要とする宿主に局所的に投与す
ることができる。更に具体的には、１α−フルオロ−２
５−ヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−コレカルシ
フェロールは、アクネ又は脂漏性皮膚炎のような皮脂腺
の疾患の治療のために、１日に局所用処方１g 当り０．
０１から１００μg の範囲の用量で、ヒトに局所的に投
与することができる。
−エン−２３−イン−コレカルシフェロールは、アクネ
又は脂漏性皮膚炎のような皮脂腺の疾患の治療のため
に、そのような治療を必要とする宿主に局所的に投与す
ることができる。更に具体的には、１α−フルオロ−２
５−ヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−コレカルシ
フェロールは、アクネ又は脂漏性皮膚炎のような皮脂腺
の疾患の治療のために、１日に局所用処方１g 当り０．
０１から１００μg の範囲の用量で、ヒトに局所的に投
与することができる。
【００１４】１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６
−エン−２３−イン−コレカルシフェロールは、アクネ
又は脂漏性皮膚炎のような皮脂腺の疾患の治療のため
に、そのような治療を必要とする宿主に経口投与するこ
とができる。更に具体的には、１α−フルオロ−２５−
ヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−コレカルシフェ
ロールは、アクネ又は脂漏性皮膚炎のような皮脂腺の疾
患の治療のために、１日に約０．０１から１０μg の範
囲の用量で、経口投与することができる。
−エン−２３−イン−コレカルシフェロールは、アクネ
又は脂漏性皮膚炎のような皮脂腺の疾患の治療のため
に、そのような治療を必要とする宿主に経口投与するこ
とができる。更に具体的には、１α−フルオロ−２５−
ヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−コレカルシフェ
ロールは、アクネ又は脂漏性皮膚炎のような皮脂腺の疾
患の治療のために、１日に約０．０１から１０μg の範
囲の用量で、経口投与することができる。
【００１５】アクネ又は脂漏性皮膚炎のような皮脂腺の
疾患の治療のための薬剤としての１α−フルオロ−２５
−ヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−コレカルシフ
ェロールの有用な活性は、当該分野で公知の下記の試験
方法により証明することができる。
疾患の治療のための薬剤としての１α−フルオロ−２５
−ヒドロキシ−１６−エン−２３−イン−コレカルシフ
ェロールの有用な活性は、当該分野で公知の下記の試験
方法により証明することができる。
【００１６】方法 １．試験管内（インビトロ） 成人ヒト皮脂腺からJ.Invest.Dermatol.96:341-348(199
1)のとおり皮脂腺細胞を単離して、増殖を阻止した３Ｔ
３マウス繊維芽細胞の層上で培養した。
1)のとおり皮脂腺細胞を単離して、増殖を阻止した３Ｔ
３マウス繊維芽細胞の層上で培養した。
【００１７】この細胞を、１０％のウシ胎児血清とデキ
サメタゾン４μg/mlを含有するイスコブの培地（Iscov
e's medium ）で培養した。
サメタゾン４μg/mlを含有するイスコブの培地（Iscov
e's medium ）で培養した。
【００１８】細胞を１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ
−１６−エン−２３−イン−コレカルシフェロールを含
まない培地に塗布した。最初の塗布から２４〜４８時間
後に、培養物に本発明の化合物を含有する新鮮培地を添
加した。４８時間毎に、培養物に本発明の化合物を含有
する新鮮培地を添加した。採取の日に、３Ｔ３繊維芽細
胞のみを除去するために培養物をＰＢＳ中の０．０３％
のＥＤＴＡで濯いだ。皮脂腺細胞の単細胞懸濁液を作る
ために、残った皮脂腺細胞のコロニーを０．０５％トリ
プシン／０．０３％ＥＤＴＡ中でインキュベートした。
この細胞を希釈して、単細胞懸濁液を維持するために激
しく混合して、血球計で数えた。
−１６−エン−２３−イン−コレカルシフェロールを含
まない培地に塗布した。最初の塗布から２４〜４８時間
後に、培養物に本発明の化合物を含有する新鮮培地を添
加した。４８時間毎に、培養物に本発明の化合物を含有
する新鮮培地を添加した。採取の日に、３Ｔ３繊維芽細
胞のみを除去するために培養物をＰＢＳ中の０．０３％
のＥＤＴＡで濯いだ。皮脂腺細胞の単細胞懸濁液を作る
ために、残った皮脂腺細胞のコロニーを０．０５％トリ
プシン／０．０３％ＥＤＴＡ中でインキュベートした。
この細胞を希釈して、単細胞懸濁液を維持するために激
しく混合して、血球計で数えた。
【００１９】試験化合物は下記の方法で処理した。保存
溶液は脱気した１００％エタノールに１０-2Ｍ溶液とし
て調製して、暗所に−２０℃で保存した。１ケ月以上保
存した溶液は使用しなかった。実験での使用の時に、分
取した溶液を１度解凍して、完全培地中に１０-6、１０
-7、１０-8及び１０-9M の適切な濃度に直接的に希釈す
ることにより使用した。試験化合物は、（１）１，２５
−ジヒドロキシコレカルシフェロール；及び（２）１α
−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６−エン−２３−イ
ン−コレカルシフェロールであった。
溶液は脱気した１００％エタノールに１０-2Ｍ溶液とし
て調製して、暗所に−２０℃で保存した。１ケ月以上保
存した溶液は使用しなかった。実験での使用の時に、分
取した溶液を１度解凍して、完全培地中に１０-6、１０
-7、１０-8及び１０-9M の適切な濃度に直接的に希釈す
ることにより使用した。試験化合物は、（１）１，２５
−ジヒドロキシコレカルシフェロール；及び（２）１α
−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６−エン−２３−イ
ン−コレカルシフェロールであった。
【００２０】結果 化合物を下記の濃度で、インビトロで皮脂腺細胞の増殖
の阻害について試験した：１０-6、１０-7、１０-8及び
１０-9M 。１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロー
ルは、オスのゴールデンハムスター（Golden Syrian ha
mster ）の耳の皮脂腺のサイズを縮小させる薬剤であ
る。
の阻害について試験した：１０-6、１０-7、１０-8及び
１０-9M 。１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロー
ルは、オスのゴールデンハムスター（Golden Syrian ha
mster ）の耳の皮脂腺のサイズを縮小させる薬剤であ
る。
【００２１】結果は、対照に比較して皮脂腺細胞の増殖
を５０％阻害するのに要した化合物の量（ＥＤ50）とし
て第１表に要約した。対照には希釈液のみで処理した培
養物を使用した。
を５０％阻害するのに要した化合物の量（ＥＤ50）とし
て第１表に要約した。対照には希釈液のみで処理した培
養物を使用した。
【００２２】
【表１】
【００２３】結果は、本発明の化合物がインビトロでヒ
ト皮脂腺細胞の増殖を阻害することを示している。した
がって、本発明の化合物はアクネの治療のための薬剤と
して有用である。
ト皮脂腺細胞の増殖を阻害することを示している。した
がって、本発明の化合物はアクネの治療のための薬剤と
して有用である。
【００２４】２．生体内（インビボ）のハムスター耳の
モデル ａ．局所（投与）の検討 化合物を、ハムスター耳の皮脂腺モデルで局所の抗アク
ネ活性について評価した。この検討のために化合物をア
セトンに溶解した。薬剤含有溶液５０μl を毎日（１週
間に５日間）ハムスターの右耳の背面に塗布した。対照
のハムスターには５０μl のアセトンを塗布した。４週
間後これらの動物を殺した。耳を取り除き、組織学的評
価のために処理した。耳の残った部分から腹側への表面
を分離した。耳の先端から５mmでの２mmの打ち抜きを取
り出して、１００％プロピレングリコールに溶解した
０．１％スーダンブラックＢ（Sudan Black B ）中で一
晩染色した。脱色後、皮脂腺の面積を、ドンサト・イメ
ージ・アナリシス・システム（Donsato Image Analysis
System ）を使用してイメージ分析により横断面から測
定した。データは、１用量当り８０〜１２０の皮脂腺に
ついて、対照動物からの百分率変化として表した。結果
は第２表に要約した。
モデル ａ．局所（投与）の検討 化合物を、ハムスター耳の皮脂腺モデルで局所の抗アク
ネ活性について評価した。この検討のために化合物をア
セトンに溶解した。薬剤含有溶液５０μl を毎日（１週
間に５日間）ハムスターの右耳の背面に塗布した。対照
のハムスターには５０μl のアセトンを塗布した。４週
間後これらの動物を殺した。耳を取り除き、組織学的評
価のために処理した。耳の残った部分から腹側への表面
を分離した。耳の先端から５mmでの２mmの打ち抜きを取
り出して、１００％プロピレングリコールに溶解した
０．１％スーダンブラックＢ（Sudan Black B ）中で一
晩染色した。脱色後、皮脂腺の面積を、ドンサト・イメ
ージ・アナリシス・システム（Donsato Image Analysis
System ）を使用してイメージ分析により横断面から測
定した。データは、１用量当り８０〜１２０の皮脂腺に
ついて、対照動物からの百分率変化として表した。結果
は第２表に要約した。
【００２５】
【表２】
【００２６】ｂ．経口（投与）の検討 本試験の目的は、本発明の化合物がこの化合物の経口投
与後にハムスターの耳の皮脂腺に与える効果を評価する
ことであった。ツイン２０（Tween 20) ／水／エタノー
ル（５０／４０／１００）に溶解した本発明の化合物２
００μl を毎日（１週間に５日間）オスのゴールデンハ
ムスターに胃管栄養法により経口投与した。この動物を
４週間後に殺して、その耳を組織学的評価のために処理
した。１つの耳を１０％緩衝化ホルマリンで固定し、パ
ラフィン包埋処理し、薄片に切り、ヘマトキシリンとエ
オシンで染色した。皮脂腺の面積を、ライツ・タス・プ
ラス・システム（Leitz TAS Plus system ）を使用して
イメージ分析により組織学的に調製した耳の横断面で測
定した。この検討から得られたデータを第３表に示し
た。データは、１用量当り４８の皮脂腺の平均面積とし
て与えられた。
与後にハムスターの耳の皮脂腺に与える効果を評価する
ことであった。ツイン２０（Tween 20) ／水／エタノー
ル（５０／４０／１００）に溶解した本発明の化合物２
００μl を毎日（１週間に５日間）オスのゴールデンハ
ムスターに胃管栄養法により経口投与した。この動物を
４週間後に殺して、その耳を組織学的評価のために処理
した。１つの耳を１０％緩衝化ホルマリンで固定し、パ
ラフィン包埋処理し、薄片に切り、ヘマトキシリンとエ
オシンで染色した。皮脂腺の面積を、ライツ・タス・プ
ラス・システム（Leitz TAS Plus system ）を使用して
イメージ分析により組織学的に調製した耳の横断面で測
定した。この検討から得られたデータを第３表に示し
た。データは、１用量当り４８の皮脂腺の平均面積とし
て与えられた。
【００２７】
【表３】
【００２８】上記のデータは、本発明の化合物がアクネ
又は脂漏性皮膚炎のような皮脂腺の疾患の治療のための
物質として有用であることを示している。
又は脂漏性皮膚炎のような皮脂腺の疾患の治療のための
物質として有用であることを示している。
【００２９】１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６
−エン−２３−イン−コレカルシフェロールを含む経口
投薬形態は、薬学的に許容しうる担体物質と一緒にカプ
セル、錠剤などに組み込んでよい。
−エン−２３−イン−コレカルシフェロールを含む経口
投薬形態は、薬学的に許容しうる担体物質と一緒にカプ
セル、錠剤などに組み込んでよい。
【００３０】カプセルなどに組み込まれてよい薬学的に
許容しうる担体物質の例は、下記のものである：トラガ
ントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ、又はゼラチ
ンのような結合剤；リン酸二カルシウムのような賦形
剤；コーンスターチ、馬鈴薯澱粉、アルギン酸などのよ
うな崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑沢
剤；蔗糖、ラクトース、又はサッカリンのような甘味
料；ペパーミント、冬緑油又桜油のような香料。被覆剤
としてか、そうでなければ投薬単位の物理的な形を修飾
するものとして、種々の他の物質が存在してよい。例え
ば、錠剤は、セラック、砂糖、又は両者で被覆されても
よい。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性化合物、甘
味料として蔗糖、保存料としてメチル及びプロピルパラ
ベン、色素、及びサクランボ又はオレンジの香りのよう
な香料を含有してよい。
許容しうる担体物質の例は、下記のものである：トラガ
ントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ、又はゼラチ
ンのような結合剤；リン酸二カルシウムのような賦形
剤；コーンスターチ、馬鈴薯澱粉、アルギン酸などのよ
うな崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑沢
剤；蔗糖、ラクトース、又はサッカリンのような甘味
料；ペパーミント、冬緑油又桜油のような香料。被覆剤
としてか、そうでなければ投薬単位の物理的な形を修飾
するものとして、種々の他の物質が存在してよい。例え
ば、錠剤は、セラック、砂糖、又は両者で被覆されても
よい。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性化合物、甘
味料として蔗糖、保存料としてメチル及びプロピルパラ
ベン、色素、及びサクランボ又はオレンジの香りのよう
な香料を含有してよい。
【００３１】１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６
−エン−２３−イン−コレカルシフェロールよりなる局
所投薬形態は：ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレン
グリコールなどのような、油性の、易吸収性の、水溶性
の及び乳剤型の基剤を有する処方を包含する軟膏とクリ
ームを含む。
−エン−２３−イン−コレカルシフェロールよりなる局
所投薬形態は：ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレン
グリコールなどのような、油性の、易吸収性の、水溶性
の及び乳剤型の基剤を有する処方を包含する軟膏とクリ
ームを含む。
【００３２】ローション剤は液体調剤であり、単純溶液
から微細粒物質を含有する水性の又は水性アルコール性
の調剤まで多様にわたる。ローション剤は、例えばエチ
ルセルロース、メチルセルロースなどのセルロース誘導
体；ゼラチン又はゴムなどの懸濁剤又は分散剤を含有す
ることができ、これらは活性成分を水、アルコール、グ
リセリンなどで構成された賦形剤中に取り込んでいる。
から微細粒物質を含有する水性の又は水性アルコール性
の調剤まで多様にわたる。ローション剤は、例えばエチ
ルセルロース、メチルセルロースなどのセルロース誘導
体；ゼラチン又はゴムなどの懸濁剤又は分散剤を含有す
ることができ、これらは活性成分を水、アルコール、グ
リセリンなどで構成された賦形剤中に取り込んでいる。
【００３３】ゲルは、担体賦形剤中の活性成分の溶液又
は懸濁液をゲル化することにより作られる半固体調剤で
ある。賦形剤（含水又は無水であってよい）は、カルボ
キシポリメチレンのようなゲル化剤を使用してゲル化し
て、水酸化ナトリウムのようなアルカリ及びポリエチレ
ンココアミンのようなアミンを使用して適正なゲルの堅
さまで中和する。
は懸濁液をゲル化することにより作られる半固体調剤で
ある。賦形剤（含水又は無水であってよい）は、カルボ
キシポリメチレンのようなゲル化剤を使用してゲル化し
て、水酸化ナトリウムのようなアルカリ及びポリエチレ
ンココアミンのようなアミンを使用して適正なゲルの堅
さまで中和する。
【００３４】本発明で使用される場合に、「局所用」と
いう用語は、適切な薬学的担体に取り込まれ、局所での
作用の発揮のために炎症部位に適用される活性成分の使
用を意味する。したがって、局所用組成物は、この化合
物を直接皮膚に接触させることによる外用に用いる剤型
を含む。この局所用投薬形態は、式（Ｉ）の化合物を公
知の薬学的局所用担体物質と混合することにより得ら
れ、ゲル、クリーム、ローション剤、軟膏、粉剤、エー
ロゾル及び薬剤を皮膚に適用するための他の従来の剤型
を含む。皮膚への適用に加えて、本発明の局所用組成物
は、粘膜が薬剤の局所適用可能である場合には、粘膜の
炎症の治療にも使用することができる。例えば、この局
所用組成物は、口腔又は結腸下部の粘膜に適用すること
ができる。
いう用語は、適切な薬学的担体に取り込まれ、局所での
作用の発揮のために炎症部位に適用される活性成分の使
用を意味する。したがって、局所用組成物は、この化合
物を直接皮膚に接触させることによる外用に用いる剤型
を含む。この局所用投薬形態は、式（Ｉ）の化合物を公
知の薬学的局所用担体物質と混合することにより得ら
れ、ゲル、クリーム、ローション剤、軟膏、粉剤、エー
ロゾル及び薬剤を皮膚に適用するための他の従来の剤型
を含む。皮膚への適用に加えて、本発明の局所用組成物
は、粘膜が薬剤の局所適用可能である場合には、粘膜の
炎症の治療にも使用することができる。例えば、この局
所用組成物は、口腔又は結腸下部の粘膜に適用すること
ができる。
【００３５】
実施例１ （１α，３β，５Ｚ，７Ｅ）−１−フルオロ−３
〔〔（１，１−ジメチル−エチル）ジメチルシリル〕オ
キシ〕−２５−〔（トリメチルシリル）オキシ〕−９，
１０−セココレスタ−５，７，１０（１９），１６−テ
トラエン−２３−イン 無水テトラヒドロフラン６ml中の〔３Ｓ−（１Ｚ，３
α，５β）〕−〔２−〔３−フルオロ−５−〔〔（１，
１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕−２−
メチレンシクロヘキシリジエン〕エチル〕ジフェニルホ
スフィンオキシド２１７mg（０．４６１mmol）の溶液
に、−７５℃でヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．
６M 溶液０．２７ml（０．４３mmol）を滴下により添加
した。混合物を６分間撹拌後、無水テトラヒドロフラン
５ml中の〔１（Ｒ* ），（３ａＲ* −３ａβ，７ａ
α）〕−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−
１−（１，５−ジメチル−５−〔（トリメチルシリル）
オキシ〕−３−ヘキシニル）−７ａ−メチル−４Ｈ−イ
ンデン−４−オン１２０mg（０．３４６mmol）の溶液を
滴下により添加した。混合物を−７５℃で１．５０時間
撹拌して、１M の酒石酸カリウムナトリウム水溶液と２
M の重炭酸カリウム水溶液の１：１混合物の添加により
反応を停止した。混合物を酢酸エチルで抽出して、有機
相を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、濾過し
て、蒸発乾固した。残渣を、酢酸エチル−ヘキサン
（１：１５）を用いてシリカゲルのカラムクロマトグラ
フィーにより精製して、ガラス状物として、（１α，３
β，５Ｚ，７Ｅ）−１−フルオロ−３〔〔（１，１−ジ
メチル−エチル）ジメチルシリル〕オキシ〕−２５−
〔（トリメチルシリル）オキシ〕−９，１０−セココレ
スタ−５，７，１０（１９），１６−テトラエン−２３
−イン１３６mg（６６％）を得た：赤外吸収（ＣＨＣｌ
3 ）2230, 840cm-1 ； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ0.
08(s,6H), 0.17(s,9H), 0.72(s,3H), 0.88(s,9H), 1.13
(d,J=8Hz,3H), 1.44(s,6H), 2.51(m,1H), 2.82(m,1H),
4.17(br s,1H),5.11(s,1H), 5.12(dm,J=48Hz,1H), 5.37
(s,2H), 6.10(d,J= 12H,1H), 6.34(d,J=12Hz,1H)；質量
分析、ｍ／ｅ578 （Ｍ+ −ＨＦ）。
〔〔（１，１−ジメチル−エチル）ジメチルシリル〕オ
キシ〕−２５−〔（トリメチルシリル）オキシ〕−９，
１０−セココレスタ−５，７，１０（１９），１６−テ
トラエン−２３−イン 無水テトラヒドロフラン６ml中の〔３Ｓ−（１Ｚ，３
α，５β）〕−〔２−〔３−フルオロ−５−〔〔（１，
１−ジメチルエチル）ジメチルシリル〕オキシ〕−２−
メチレンシクロヘキシリジエン〕エチル〕ジフェニルホ
スフィンオキシド２１７mg（０．４６１mmol）の溶液
に、−７５℃でヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．
６M 溶液０．２７ml（０．４３mmol）を滴下により添加
した。混合物を６分間撹拌後、無水テトラヒドロフラン
５ml中の〔１（Ｒ* ），（３ａＲ* −３ａβ，７ａ
α）〕−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−
１−（１，５−ジメチル−５−〔（トリメチルシリル）
オキシ〕−３−ヘキシニル）−７ａ−メチル−４Ｈ−イ
ンデン−４−オン１２０mg（０．３４６mmol）の溶液を
滴下により添加した。混合物を−７５℃で１．５０時間
撹拌して、１M の酒石酸カリウムナトリウム水溶液と２
M の重炭酸カリウム水溶液の１：１混合物の添加により
反応を停止した。混合物を酢酸エチルで抽出して、有機
相を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、濾過し
て、蒸発乾固した。残渣を、酢酸エチル−ヘキサン
（１：１５）を用いてシリカゲルのカラムクロマトグラ
フィーにより精製して、ガラス状物として、（１α，３
β，５Ｚ，７Ｅ）−１−フルオロ−３〔〔（１，１−ジ
メチル−エチル）ジメチルシリル〕オキシ〕−２５−
〔（トリメチルシリル）オキシ〕−９，１０−セココレ
スタ−５，７，１０（１９），１６−テトラエン−２３
−イン１３６mg（６６％）を得た：赤外吸収（ＣＨＣｌ
3 ）2230, 840cm-1 ； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ0.
08(s,6H), 0.17(s,9H), 0.72(s,3H), 0.88(s,9H), 1.13
(d,J=8Hz,3H), 1.44(s,6H), 2.51(m,1H), 2.82(m,1H),
4.17(br s,1H),5.11(s,1H), 5.12(dm,J=48Hz,1H), 5.37
(s,2H), 6.10(d,J= 12H,1H), 6.34(d,J=12Hz,1H)；質量
分析、ｍ／ｅ578 （Ｍ+ −ＨＦ）。
【００３６】実施例２ １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６−エン−２３
−イン−コレカルシフェロール 無水テトラヒドロフラン８ml中の（１α，３β，５Ｚ，
７Ｅ）−１−フルオロ−３〔〔（１，１−ジメチル−エ
チル）ジメチルシリル〕オキシ〕−２５−〔（トリメチ
ルシリル）オキシ〕−９，１０−セココレスタ−５，
７，１０（１９），１６−テトラエン−２３−イン１３
２mg（０．２２０mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン
中の１M のフッ化テトラブチルアンモニウム１．３８ml
（１．３８mmol）を添加した。混合物を室温で１６時間
撹拌した。水で希釈後、混合物を酢酸エチルで抽出し
た。有機相を水、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ
4 ）、蒸発乾固した。残渣を、溶出液として酢酸エチル
−ヘキサン（１：１３）を用いてシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィーにより精製して、ガラス質として１α
−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６−エン−２３−イ
ン−コレカルシフェロール８１mg（８９％）を得た：
〔α〕D 20＋７４．７（Ｃ０．１５、ＭｅＯＨ）：赤外
吸収（ＣＨＣｌ3 ）3600,2230,1649cm-1：ＵＶmax （Ｅ
ｔＯＨ）242,267 nm： 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ
０.72(s,3H), 1.13(d,J=8Hz,3H),1.48(s,6H),2.63(m.1
H), 2.83(m,1H), 4.24(br s,1H),5.12(s,1H), 5.14( d
m, J=48Hz,1H),5.38(s,1H), 5.40(s,1H), 6.12(d,J=12H
z,1H),6.41(d, J=12Hz, 1H),；質量分析、ｍ／ｅ392
（Ｍ+ −ＨＦ）。
−イン−コレカルシフェロール 無水テトラヒドロフラン８ml中の（１α，３β，５Ｚ，
７Ｅ）−１−フルオロ−３〔〔（１，１−ジメチル−エ
チル）ジメチルシリル〕オキシ〕−２５−〔（トリメチ
ルシリル）オキシ〕−９，１０−セココレスタ−５，
７，１０（１９），１６−テトラエン−２３−イン１３
２mg（０．２２０mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン
中の１M のフッ化テトラブチルアンモニウム１．３８ml
（１．３８mmol）を添加した。混合物を室温で１６時間
撹拌した。水で希釈後、混合物を酢酸エチルで抽出し
た。有機相を水、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2 ＳＯ
4 ）、蒸発乾固した。残渣を、溶出液として酢酸エチル
−ヘキサン（１：１３）を用いてシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィーにより精製して、ガラス質として１α
−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６−エン−２３−イ
ン−コレカルシフェロール８１mg（８９％）を得た：
〔α〕D 20＋７４．７（Ｃ０．１５、ＭｅＯＨ）：赤外
吸収（ＣＨＣｌ3 ）3600,2230,1649cm-1：ＵＶmax （Ｅ
ｔＯＨ）242,267 nm： 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ
０.72(s,3H), 1.13(d,J=8Hz,3H),1.48(s,6H),2.63(m.1
H), 2.83(m,1H), 4.24(br s,1H),5.12(s,1H), 5.14( d
m, J=48Hz,1H),5.38(s,1H), 5.40(s,1H), 6.12(d,J=12H
z,1H),6.41(d, J=12Hz, 1H),；質量分析、ｍ／ｅ392
（Ｍ+ −ＨＦ）。
【００３７】実施例３ 経口投薬形態の軟質ゼラチンカプセルＡ及びＢ
【００３８】 Ａ mg／カプセル １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６−エン− ２３−イン−コレカルシフェロール ０．００００１−０．０１０ ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ） ０．０１６ ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ） ０．０１６ ミグリオール(Myglyol)(登録商標）−８１２又は ポリエチレングリコール４００（十分な量） １６０ Ｂ mg／カプセル １α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６−エン− ２３−イン−コレカルシフェロール ０．００００１−０．０１０ α−トコフェロール ０．０１６ ミグリオール（登録商標）−８１２又は ポリエチレングリコール４００（十分な量） １６０
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シャン−ジャン・シュエイ アメリカ合衆国、ニュージャージー 07110、ナットレー、ブルームフィール ド・アベニュー 331 (72)発明者 ミラン・ラドージェ・ウスココヴィック アメリカ合衆国、ニュージャージー 07043、アッパー・モンクレア、ハイラン ド・アベニュー 253
Claims (2)
- 【請求項１】 化合物、１α−フルオロ−２５−ヒドロ
キシ−１６−エン−２３−イン−コレカルシフェロー
ル。 - 【請求項２】 有効量の１α−フルオロ−２５−ヒドロ
キシ−１６−エン−２３−イン−コレカルシフェロール
と担体物質を含む、アクネ又は脂漏性皮膚炎のような皮
脂腺疾患治療剤。
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| US8/212453 | 1994-03-11 | ||
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