DE10103565A1 - Zusammensetzungen, enthaltend einen Ruthenium(III)-komplex und einen Heterocyclus - Google Patents
Zusammensetzungen, enthaltend einen Ruthenium(III)-komplex und einen HeterocyclusInfo
- Publication number
- DE10103565A1 DE10103565A1 DE10103565A DE10103565A DE10103565A1 DE 10103565 A1 DE10103565 A1 DE 10103565A1 DE 10103565 A DE10103565 A DE 10103565A DE 10103565 A DE10103565 A DE 10103565A DE 10103565 A1 DE10103565 A1 DE 10103565A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- formula
- compound
- composition according
- indazole
- composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 51
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title claims abstract description 15
- BPEVHDGLPIIAGH-UHFFFAOYSA-N ruthenium(3+) Chemical compound [Ru+3] BPEVHDGLPIIAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 6
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- -1 alkali metal cation Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- WLCLBOVXRZPLIW-UHFFFAOYSA-N hydron;1h-indazole;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C=NNC2=C1 WLCLBOVXRZPLIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002577 pseudohalo group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 5
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 3
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 3
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 3
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 3
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 4-methylimidazole Chemical compound CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 244000001582 Canarium odontophyllum Species 0.000 description 2
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N propyl 2-hydroxybenzoate Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003303 ruthenium Chemical class 0.000 description 2
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- IYPXPGSELZFFMI-UHFFFAOYSA-N 1-phenyltetrazole Chemical compound C1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 IYPXPGSELZFFMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MARUHZGHZWCEQU-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2h-tetrazole Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=NNN=N1 MARUHZGHZWCEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000301344 Acacia baileyana Species 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- PHXQIAWFIIMOKG-UHFFFAOYSA-N NClO Chemical compound NClO PHXQIAWFIIMOKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- 244000046127 Sorghum vulgare var. technicum Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- RIKMMFOAQPJVMX-UHFFFAOYSA-N fomepizole Chemical compound CC=1C=NNC=1 RIKMMFOAQPJVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004285 fomepizole Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000001875 tumorinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 235000020681 well water Nutrition 0.000 description 1
- 239000002349 well water Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0046—Ruthenium compounds
- C07F15/0053—Ruthenium compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/02—Ammonia; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, erhältlich durch Umsetzen einer Komplexverbindung der allgemeinen Formel (I) DOLLAR A M¶3-n-p-2pr¶[RuX¶6-n-p-q-2r¶B¶n¶(H¶2¶O)¶p¶(OH)¶q¶(O)¶r¶]¶2r+1¶ DOLLAR A worin DOLLAR A M ein Alkalimetallkation oder Ammonium, DOLLAR A B ein ein- oder mehrkerniger basischer Heterocyclus mit einem oder mehreren Stickstoffatomen, DOLLAR A X ein Halogenid, Pseudohalogenid, HCO¶3¶- oder RCOO-, worin R ein substituiertes oder unsubstituiertes C¶1¶-C¶6¶-Alkyl oder C¶2¶-C¶6¶-Alkenyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist, DOLLAR A n = 1 oder 2, DOLLAR A p, q = 0 oder 1 oder (falls r = 0,5) 0 oder 0,5 und DOLLAR A r = 0 oder 0,5 ist, DOLLAR A mit einer Verbindung der Formel (II) DOLLAR A B'(HX)¶x¶ DOLLAR A worin DOLLAR A B' eine ein- oder mehrkernige basische heterocyclische Gruppe mit einem oder mehreren Stickstoffatomen, DOLLAR A X wie vorstehend und DOLLAR A s eine ganze Zahl von 1 oder mehr ist.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen, die einen Ruthenium(III)-
Komplex und einen Heterocyclus umfassen, sowie deren Verwendung als Arzneimittel
zur Behandlung von Krebserkrankungen.
Die mögliche Verwendbarkeit von Rutheniumkomplexen zur Behandlung von
Krebserkrankungen wurde von M. J. Clarke, ACS Symp. Ser. 140 (1980) 157-180
diskutiert.
Komplexverbindungen des dreiwertigen Rutheniums mit Pyrazol und Imidazol wurden
von F. Kralik et al., Collection Czeckoslov. Chem. Commun. 26 (1961) 1298 und von B.
K. Keppler et al., Inorg. Chem., 26 (1987) 4366-4370 beschrieben.
Ferner wurden Ruthenium(III)-Komplexe mit Indazol und Dimethylsulfoxid von B. K.
Keppler et al., Anticancer Res., 9 (1989) 761-766, G. Mestroni et al., J. Am. Chem. Soc.
111 (1989) 7068-7071 und G. Mestroni et al., Inorg. Chem., 34 (1995) 4722-4734
untersucht.
In der US-PS 4,843,069 werden Arzneimittel beschrieben, die Ruthenium(III)-Komplexe
mit einem ein- oder mehrkernigen basischen Heterocyklus enthalten. Die Komplexe sind
zur Krebstherapie geeignet, jedoch schwer wasserlöslich und daher nicht lyophilisierbar.
Um diesen Nachteil zu vermeiden, offenbart die WO 97/36595 Ruthenium(III)-Komplexe
mit einem Alkalimetallkation oder mit Ammonium, die gut wasserlöslich und ebenfalls
wirksam zur Behandlung von Krebserkrankungen sind. Diese Verbindungen haben
jedoch den Nachteil, dass sie eine geringere Wirksamkeit als Rutheniumkomplexe nach
der US-PS 4,843,069 aufweisen.
Daher liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, die vorstehend
genannten Nachteile zu vermeiden und eine Zusammensetzung zur Verfügung zu
stellen, die gut wasserlöslich ist und eine hohe Wirksamkeit zur Behandlung von
Krebserkrankungen aufweist.
Diese Aufgabe wird gelöst durch eine Zusammensetzung, erhältlich durch Umsetzen
einer Komplexverbindung der allgemeinen Formel (I)
M3-n-p-2pr[RuX6-n-p-q-2rBn(H2O)p(OH)q(O)r]2r+1 (I)
worin
M ein Alkalimetallkation oder Ammonium,
B ein ein- oder mehrkerniger basischer Heterocyclus mit einem oder mehreren Stickstoffatomen,
X ein Halogenid, Pseudohalogenid, HCO3- oder RCOO-, worin R ein substituiertes oder unsubstituiertes C1-C6-Alkyl oder C2-C6-Alkenyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist,
n = 1 oder 2,
p, q = 0 oder 1 oder (falls r = 0,5) 0 oder 0,5, und
r = 0 oder 0,5 ist,
mit einer Verbindung der Formel (II)
M ein Alkalimetallkation oder Ammonium,
B ein ein- oder mehrkerniger basischer Heterocyclus mit einem oder mehreren Stickstoffatomen,
X ein Halogenid, Pseudohalogenid, HCO3- oder RCOO-, worin R ein substituiertes oder unsubstituiertes C1-C6-Alkyl oder C2-C6-Alkenyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist,
n = 1 oder 2,
p, q = 0 oder 1 oder (falls r = 0,5) 0 oder 0,5, und
r = 0 oder 0,5 ist,
mit einer Verbindung der Formel (II)
B'(HX)s (II)
worin
B' eine ein- oder mehrkernige basische heterocyclische Gruppe mit einem oder mehreren Stickstoffatomen,
X wie vorstehend, und
s eine ganze Zahl von 1 oder mehr ist.
B' eine ein- oder mehrkernige basische heterocyclische Gruppe mit einem oder mehreren Stickstoffatomen,
X wie vorstehend, und
s eine ganze Zahl von 1 oder mehr ist.
B in der Formel (I) ist vorzugsweise ein Imidazol, Pyrrazol, Triazol oder Indazol.
B' in der Formel (II) ist vorzugsweise eine Imidazol-, Pyrrazol-, Triazol- oder Indazol-
Gruppe.
Weiterhin ist in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung M in der Formel (I)
bevorzugt Lithium, Natrium oder Kalium.
X ist in der Formel (I) oder (II) bevorzugt Chlor oder Brom.
Das molare Verhältnis der Verbindung der Formel (I) zur Verbindung der Formel (II) in
der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist vorzugsweise <1, besonders bevorzugt
ist ein Verhältnis zwischen 1 : 2 und 1 : 5.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der Formel (I) Natrium-trans
tetrachlorobis(1H-indazol)-ruthenat(III).
Die Verbindung der Formel (II) ist vorzugsweise Indazolium-Hydrochlorid.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann in Form einer wässrigen Lösung
vorliegen.
Ferner wird die Aufgabe der vorliegenden Erfindung durch ein Arzneimittel gelöst, das
die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält.
Die Zusammensetzung kann weiterhin zur Behandlung von Krebserkrankungen
eingesetzt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung umfasst die
Umsetzung einer Komplexverbindung der Formel (I) mit einer Verbindung der Formel
(II). Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in wässriger Lösung.
Weiterhin wird ein Kit zur Verfügung gestellt, der ein Behältnis mit einer Verbindung der
Formel (I)
M3-n-p-2pr[RuX6-n-p-q-2rBn(H2O)p(OH)q(O)r]2r+1 (I)
worin
M ein Alkalimetallkation oder Ammonium,
B ein ein- oder mehrkerniger basischer Heterocyclus mit einem oder mehreren Stickstoffatomen,
X ein Halogenid, Pseudohalogenid, HCO3- oder RCOO-, worin R ein substituiertes oder unsubstituiertes C1-C6-Alkyl oder C2-C6-Alkenyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist,
n = 1 oder 2,
p, q = 0 oder 1 oder (falls r = 0,5) 0 oder 0,5, und
r = 0 oder 0,5 ist,
sowie ein Behältnis mit einer Verbindung der Formel (II)
M ein Alkalimetallkation oder Ammonium,
B ein ein- oder mehrkerniger basischer Heterocyclus mit einem oder mehreren Stickstoffatomen,
X ein Halogenid, Pseudohalogenid, HCO3- oder RCOO-, worin R ein substituiertes oder unsubstituiertes C1-C6-Alkyl oder C2-C6-Alkenyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist,
n = 1 oder 2,
p, q = 0 oder 1 oder (falls r = 0,5) 0 oder 0,5, und
r = 0 oder 0,5 ist,
sowie ein Behältnis mit einer Verbindung der Formel (II)
B'(HX)s (II)
worin
B' eine ein- oder mehrkernige basische heterocyclische Gruppe mit einem oder mehreren Stickstoffatomen,
X wie vorstehend, und
s eine ganze Zahl von 1 oder mehr ist, umfasst.
B' eine ein- oder mehrkernige basische heterocyclische Gruppe mit einem oder mehreren Stickstoffatomen,
X wie vorstehend, und
s eine ganze Zahl von 1 oder mehr ist, umfasst.
Überraschend wurde gefunden, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), die
leicht wasserlöslich und lyophilisierbar ist, geeignete Formulierungsmöglichkeiten bietet
durch Umsetzen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) zu einer zur
Behandlung von Krebserkrankungen geeigneten erfindungsgemäßen
Zusammensetzung (siehe Beispiele 1-3 und Fig. 1-4).
Im folgenden wird die erfindungsgemäße Zusammensetzung genauer erläutert.
B in der Formel (I) kann Purin, Adenin, Guanin, Cytosin, Indazol, Imidazol, Pyridin,
Pyrimidin, Pyridazin oder Triazin sein, die substituiert sein können durch:
Hydroxyl, Amino, Halogen, C2-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C4-Alkylmercapto, Formyl-, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C4-alkylen, Di-C1-C4-alkyl- amino, Di-C1-C4-alkylamino-C1-C4-alkylen, Di-C1-C4-alkylaminocarbonyl, Di-C1-C4- alkylaminocarbonyl-C1-C4-alkylen, Hydroxyiminomethin, Phenyl, Benzyl, Benzoyl, Pyrrolidino, Piperidino, Pyrrol-1-yl oder Pyrrol-1-yl-C1-C4-alkylen oder einen Ring
Hydroxyl, Amino, Halogen, C2-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C4-Alkylmercapto, Formyl-, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C4-alkylen, Di-C1-C4-alkyl- amino, Di-C1-C4-alkylamino-C1-C4-alkylen, Di-C1-C4-alkylaminocarbonyl, Di-C1-C4- alkylaminocarbonyl-C1-C4-alkylen, Hydroxyiminomethin, Phenyl, Benzyl, Benzoyl, Pyrrolidino, Piperidino, Pyrrol-1-yl oder Pyrrol-1-yl-C1-C4-alkylen oder einen Ring
worin
R1' Wasserstoff, Natrium, C1-C4-Alkyl oder Phenyl ist, und
R2' Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Amino oder Phenyl ist, oder R1' und R2' zusammen eine Gruppe -(CH2)s- darstellen, worin s eine gerade Zahl von 4 bis 8 ist,
W ein Stickstoff oder CR3', worin R3' ein Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Amino oder Phenyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, ist,
Y Stickstoff oder CR4' ist, worin R4' ein Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Amino oder Phenyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, ist, und
Z Stickstoff oder CR5', worin R5' ein Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Amino oder Phenyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, ist.
R1' Wasserstoff, Natrium, C1-C4-Alkyl oder Phenyl ist, und
R2' Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Amino oder Phenyl ist, oder R1' und R2' zusammen eine Gruppe -(CH2)s- darstellen, worin s eine gerade Zahl von 4 bis 8 ist,
W ein Stickstoff oder CR3', worin R3' ein Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Amino oder Phenyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, ist,
Y Stickstoff oder CR4' ist, worin R4' ein Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Amino oder Phenyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, ist, und
Z Stickstoff oder CR5', worin R5' ein Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Amino oder Phenyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, ist.
Vorzugsweise ist wenigstens eine der Gruppen R3', R4' oder R5' ein Wasserstoff.
Ferner kann B in der Formel (I) Pyrrol, 1-Methylimidazol, 4-Methylimidazol, Pyrazol, 4-
Methyl-pyrazol, 1-Natriumpyrazol, 1-Phenyltetrazol, 5-Phenyltetrazol, oder Pyridin sein,
das vorzugsweise in der 4-Position substituiert sein kann durch:
Hydroxy, Amino, Chlor, Diethylamino, Dimethylamino, Hydroxyiminomethin, Phenyl, Pyrrolidino, Piperidino oder Pyrrol-1-yl-methyl.
Hydroxy, Amino, Chlor, Diethylamino, Dimethylamino, Hydroxyiminomethin, Phenyl, Pyrrolidino, Piperidino oder Pyrrol-1-yl-methyl.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist B in der Formel (I) ein Imidazol, Pyrrazol,
Triazol oder Indazol, besonders bevorzugt ein Imidazol, Triazol oder Indazol, noch
stärker bevorzugt ein Triazol oder Indazol, insbesondere ein Indazol.
Ferner ist in einer bevorzugten Ausführungsform B' in der Formel (II) eine Imidazol-,
Pyrrazol-, Triazol- oder Indazol-Gruppe, besonders bevorzugt eine Imidazol-, Triazol-
oder Indazol-Gruppe, noch stärker bevorzugt eine Triazol- oder Indazol-Gruppe,
insbesondere eine Indazol-Gruppe.
B' und B können gleich sein, d. h. den gleichen Heterocyclus bzw. Heterocyclus-Gruppe
darstellen.
Im folgenden wird das erfindungsgemäße Arzneimittel genauer beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden vor allem intravenös, aber auch
intramuskulär, intraperitoneal, subkutan oder peroral verabreicht. Auch eine äußerliche
Applikation ist möglich. Bevorzugt ist die Verabreichung durch intravenöse Injektion oder
intravenöse Infusion.
Die Arzneimittelzubereitungen werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt,
wobei die erfindungsgemäße Zusammensetzung als solche oder gegebenenfalls in
Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt wird. Enthalten
die Arzneimittelzubereitungen neben dem Wirkstoff pharmazeutische Trägerstoffe,
beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischungen 0,1 bis 99,5, vorzugsweise 0,5 bis 95 Gew.-%
der Gesamtmischung.
Der Wirkstoff kann in jeder geeigneten Formulierung angewandt werden unter der
Voraussetzung, dass die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von ausreichenden
Wirkstoffpegeln gewährleistet ist. Das kann beispielsweise durch orale oder parenterale
Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische
Zubereitung des Wirkstoffs in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte
Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann zum Beispiel eine Tablette, ein
Dragee, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine gemessene Volumenmenge eines
Pulvers, eines Granulates, einer Lösung, einer Emulsion oder einer Suspension sein.
Unter "Einheitsdosis" im Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine physikalisch
bestimmte Einheit verstanden, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils in
Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält und deren Wirkstoffgehalt
einem Bruchteil oder Vielfachen einer therapeutischen Einzeldosis entspricht. Eine
Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation
verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer drittel oder einer
viertel Tagesdosis entspricht. Wenn für eine einzelne therapeutische Verabreichung nur
ein Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel, der Einheitsdosis benötigt wird, ist die
Einheitsdosis vorteilhafterweise teilbar, z. B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können, wenn sie in Einheitsdosen vorliegen und
für Applikationen z. B. am Menschen bestimmt sind, etwa 0,1 bis 500 mg, bevorzugt 10
bis 200 mg und insbesondere 50 bis 150 mg Wirkstoff enthalten.
Im allgemeinen werden in der Humanmedizin der oder die Wirkstoffe in einer
Tagesdosis von 0,1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in
Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten
Ergebnisse verabreicht. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe in Mengen von
0,1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht. Bei einer oralen Behandlung
können ähnliche Dosierungen zur Anwendung kommen.
Die therapeutische Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitung kann 1 bis 4 mal
am Tage zu festgelegten oder variierenden Zeitpunkten erfolgen, z. B. jeweils vor den
Mahlzeiten und/oder am Abend. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten
Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art, dem Körpergewicht
und dem Alter der zu behandelnden Individuen, der Art und Schwere der Erkrankung,
der Art der Zubereitung und der Applikation der Arzneimittelzubereitungen sowie dem
Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in
einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff
auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge
überschritten werden muss. Es kann sich auch als zweckmäßig erweisen, die
Arzneimittelzubereitungen nur einmalig oder im Abstand von mehreren Tagen zu
verabreichen.
Die Festlegung der erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der
Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens erfolgen.
Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen in der Regel aus der
erfindungsgemäßen Zusammensetzung und nichttoxischen, pharmazeutisch
verträglichen Arzneimittelträgern, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel,
beispielsweise in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel,
beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines
anderen Behältnisses für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen.
Ein Trägerstoff kann z. B. als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme durch den Körper,
als Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmackskorrigens, als Farbstoff
oder als Konservierungsmittel dienen.
Zur oralen Anwendung können z. B. Tabletten, Dragees, harte und weiche Kapseln, z. B.
aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wässrige und ölige Suspensionen,
Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen.
Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z. B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat,
Natriumphosphat oder Lactose; Granulierungs- und Verteilungsmittel, z. B. Maisstärke
oder Alginate; Bindemitte, z. B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Gleitmittel,
z. B. Aluminium- oder Magnesiumstearat, Talkum oder Silikonöl, enthalten. Sie können
zusätzlich mit einem Überzug versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, dass er
eine verzögerte Auflösung und Resorption der Arzneimittelzubereitung im
Gastrointestinaltrakt bewirkt, so dass z. B. eine bessere Verträglichkeit, Protahierung
oder Retardierung erreicht wird. Gelatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit
einem festen, z. B. Calciumcarbonat oder Kaolin, oder einem öligen, z. B. Oliven-,
Erdnuss-, oder Paraffinöl, Verdünnungsmittel enthalten.
Wässrige Suspensionen können Suspendiermittel, z. B. Natriumcarboxymethylcellulose,
Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon,
Traganthgummi oder Akaziengummi; Dispergier- und Benetzungsmittel, z. B.
Polyoxyethylenstearat, Heptadecaethylenoxycatanol, Polyoxyethylensorbitolmonooleat
oder Lecithin; Konservierungsmittel, z. B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate;
Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z. B. Saccharose, Lactose, Natriumcyclamat,
Dextrose, Invertzuckersirup, enthalten.
Ölige Suspensionen können z. B. Erdnuss-, Oliven-, Sesam-, Kokos- oder Paraffinöl und
Verdickungsmittel, wie z. B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten;
ferner Süßungsmittel, Geschmacksmittel und Antioxidantien.
In Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können die erfindungsgemäße
Zusammensetzung in Mischung mit Dispergier-, Benetzungs- und Suspendiermitteln,
z. B. den oben genannten, sowie mit Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln und
Farbstoffen enthalten.
Emulsionen können z. B. Oliven-, Erdnuss-, oder Paraffinöl neben Emulgiermitteln, wie
z. B. Akaziengummi, Traganthgummi, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat,
Polyoxyethylensorbitanmonooleat, und Süßungs- und Geschmacksmittel enthalten.
Wässrige Lösungen können Konservierungsmittel, z. B. Methyl- oder
Propylhydroxybenzoate; Verdickungsmittel; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z. B.
Saccharose, Lactose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup, sowie
Geschmacksmittel und Farbstoffe enthalten.
Zur parenteralen Anwendung der Arzneistoffe dienen steril injizierbare, wässrige
Lösungen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen.
Im folgenden wird der erfindungsgemäße Kit genauer erläutert.
In der Klinik kann die Anwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung am
Patienten durch Bereitstellung eines Kits erfolgen, der eine Ampulle mit dem
Natriumsalz des Wirkstoffes sowie getrennt davon eine Infusionslösung enthält, die eine
äquimolare oder auch eine höhere Konzentration z. B. des Heterozyclus-Hydrochlorids
enthält. Vor der Anwendung am Patienten kann der in Wasser aufgelöste Inhalt der
Ampulle in die Infusionsflasche eingespritzt werden. Dadurch wird die
erfindungsgemäße Zusammensetzung gebildet, die sofort am Patienten angewandt
werden kann.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann nach der in der WO 97/36595
beschriebenen Vorschrift erfolgen. Die Herstellung der Verbindungen der
Formel (II) erfolgt nach bekannten Verfahren.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert.
Die Verbindung Natrium trans-[RuCl4(ind)2], KP 1339, die leicht wasserlöslich und
lyophilisierbar ist, wurde mit Indazoliumhydrochlorid zu einer erfindungsgemäßen
Zusammensetzung, enthaltend Indazolium trans-[tetrachlorobis(1H-indazol)ruthenat(III)]
(KP 1019) und Natriumchlorid umgesetzt (siehe Abb. 1).
Abb. 1: Bildung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung, enthaltend
Indazolium trans-[tetrachlorobis(1H-indazol)ruthenat(III)] (KP 1019) und Natriumchlorid,
durch Umsetzen von KP 1339 und Indazoliumhydrochlorid.
Es wurden Zytotoxizitätsstudien der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Zusammensetzung
durchgeführt. Die Zusammensetzung wurde durch Umsetzen des Natriumsalzes KP
1339, das eine mehr als dreißigfach höhere Wasserlöslichkeit als KP 1019 aufweist, mit
Indazoliumhydrochlorid in der Infusionslösung unmittelbar vor der Verabreichung
erhalten.
Da Experimente an Stammzellen humaner solider Tumoren, welche als Nacktmaus-
Xenografts weitergezüchtet wurden, sowie an kontinuierlichen humanen Tumorzellinien
übereinstimmend gezeigt haben, dass KP 1339 in vitro eine deutlich schwächere
antiproliferative Wirksamkeit aufweist als KP 1019, wurde in weiteren Versuchen
abgeklärt, inwieweit die stärkere Aktivität von KP 1019 durch Zugabe von Indazol zu
Lösungen von KP 1339 wiederhergestellt werden kann.
Die tumorhemmende Aktivität der äquimolaren Mischung aus KP 1339 und Indazol
erwies sich als identisch zu jener des ursprünglichen KP 1019 (siehe Fig. 1 und 2),
während reines KP 1339 drei- bis viermal weniger wirksam war als KP 1019. Dies wurde
an zwei Tumorzellinien (SW480, CH1) bestätigt und viermal reproduziert. In diesen
Experimenten wurde die geringere Wirksamkeit von KP 1339 im Vergleich zu KP 1019
bestätigt.
In den ersten Experimenten mit Zusammensetzungen, die durch Umsetzen von KP
1339 mit Indazoliumhydrochlorid im molaren Verhältnis 1 : 1 erhalten wurden, konnte
gezeigt werden, dass hierdurch die zytotoxische Aktivität des ursprünglichen KP 1019
erreicht wird. Weitere Experimente gaben Aufschluß darüber, in welcher Weise sich ein
Überschuss von Indazol auf die Zytotoxizität auswirkt.
Die zytotoxischen Effekte von KP 1019 sowie Kombinationen von KP 1339 und Indazol
in unterschiedlichen molaren Verhältnissen (verabreicht als Lösung in konventionellem
Zellkulturmedium MEM, supplementiert mit 10% fetalem Rinderserum, ohne Zugabe
von organischen Lösungsmitteln oder Lösevermittlern) wurden an den humanen
Tumorzellinien SW480 (Kolonkarzinom) und CH1 (Ovarialkarzinom) im MTT-Assay
unter Verwendung einer kontinuierlichen 96stündigen Wirkstoffexposition vergleichend
untersucht.
Es zeigte sich überrraschend, dass die tumorhemmende Aktivität durch Zugabe eines
Überschusses von Indazol weiter gesteigert werden kann. Eine Mischung von KP 1339
und Indazol im molaren Verhältnis von 1 : 5 ergab eine zwei- bis fünffache Steigerung
der Zytotoxizität verglichen mit KP 1019 (siehe Fig. 3 und 4). Ein molares Verhältnis
von 1 : 2 ist bereits ausreichend, um die Wirksamkeit des ursprünglichen KP 1019 zu
übertreffen. Indazol selbst übt erst in weit höherer Konzentration (< 1 mM) eine
zytotoxische Wirkung aus. Die Steigerung der tumorhemmenden Aktivität der Lösungen,
die Indazol im Überschuss enthalten, kann daher nicht durch eine rein additive Wirkung
der Komponenten erklärt werden, sondern ist entweder auf eine synergistische Wirkung,
einen positiven Effekt des freien Indazol auf die Stäbilität des Komplexes oder auf einen
unbekannten Mechanismus zurückzuführen. Der diskontinuierliche Verlauf der Dosis-
Wirkungs-Kurve an der Zellinie SW480, der sich in fünf unabhängigen Versuchs
durchführungen als strikt reproduzierbar erwies, deutet auf eine komplexe Interaktion
zwischen KP 1339 und Indazol hin.
Vergleich der zytotoxischen Effekte von KP 1019, des korrespondierenden
Natriumsalzes KP 1339, Indazol sowie der äquimolaren Mischung von KP 1339 und
Indazol (verabreicht als Lösung in konventionellem Zellkulturmedium MEM,
supplementiert mit 10% fetalem Rinderserum, ohne Zugabe von organischen
Lösungsmitteln oder Lösevermittlern) an der humanen Tumorzellinie SW480
(Kolonkarzinom) im MTT-Assay bei kontinuierlicher 96stündiger Wirkstoffexposition.
Vergleich der zytotoxischen Effekte von KP 1019, des korrespondierenden
Natriumsalzes KP 1339, Indazol sowie der äquimolaren Mischung von KP 1339 und
Indazol (verabreicht als Lösung in konventionellem Zellkulturmedium MEM,
supplementiert mit 10% fetalem Rinderserum, ohne Zugabe von organischen
Lösungsmitteln oder Lösevermittlern) an der humanen Tumorzellinie CH1
(Ovarialkarzinom) im MTT-Assay bei kontinuierlicher 96stündiger Wirkstoffexposition.
Vergleich der zytotoxischen Effekte von KP 1019, Indazol sowie von Mischungen von
KP 1339 und Indazol in den molaren Verhältnissen 1 : 1 bzw. 1 : 5 (verabreicht als
Lösung in konventionellem Zellkulturmedium MEM, supplementiert mit 10% fetalem
Rinderserum, ohne Zugabe von organischen Lösungsmitteln oder Lösevermittlern) an
der humanen Tumorzellinie SW480 (Kolonkarzinom) im MTT-Assay bei kontinuierlicher
96stündiger Wirkstoffexposition.
Vergleich der zytotoxischen Effekte von KP 1019, Indazol sowie von Mischungen von
KP 1339 und Indazol in den molaren Verhältnissen 1 : 1 bzw. 1 : 5 (verabreicht als
Lösung in konventionellem Zellkulturmedium MEM, supplementiert mit 10% fetalem
Rinderserum, ohne Zugabe von organischen Lösungsmitteln oder Lösevermittlern) an
der humanen Tumorzellinie CH1 (Ovarialkarzinom) im MTT-Assay bei kontinuierlicher
96stündiger Wirkstoffexposition.
Claims (15)
1. Zusammensetzung, erhältlich durch Umsetzen einer Komplexverbindung der
allgemeinen Formel (I)
M3-n-p-2pr[RuX6-n-p-q-2rBn(H2O)p(OH)q(O)r]2r+1 (I)
worin
M ein Alkalimetallkation oder Ammonium,
B ein ein- oder mehrkerniger basischer Heterocyclus mit einem oder mehreren Stickstoffatomen,
X ein Halogenid, Pseudohalogenid, HCO3- oder RCOO-, worin R ein substituiertes oder unsubstituiertes C1-C6-Alkyl oder C2-C6-Alkenyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist,
n = 1 oder 2,
p, q = 0 oder 1 oder (falls r = 0,5) 0 oder 0,5, und
r = 0 oder 0,5 ist,
mit einer Verbindung der Formel (II)
B'(HX)s (II)
worin
B' eine ein- oder mehrkernige basische heterocylische Gruppe mit einem oder mehreren Stickstoffatomen,
X wie vorstehend, und
s eine ganze Zahl von 1 oder mehr ist.
M3-n-p-2pr[RuX6-n-p-q-2rBn(H2O)p(OH)q(O)r]2r+1 (I)
worin
M ein Alkalimetallkation oder Ammonium,
B ein ein- oder mehrkerniger basischer Heterocyclus mit einem oder mehreren Stickstoffatomen,
X ein Halogenid, Pseudohalogenid, HCO3- oder RCOO-, worin R ein substituiertes oder unsubstituiertes C1-C6-Alkyl oder C2-C6-Alkenyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist,
n = 1 oder 2,
p, q = 0 oder 1 oder (falls r = 0,5) 0 oder 0,5, und
r = 0 oder 0,5 ist,
mit einer Verbindung der Formel (II)
B'(HX)s (II)
worin
B' eine ein- oder mehrkernige basische heterocylische Gruppe mit einem oder mehreren Stickstoffatomen,
X wie vorstehend, und
s eine ganze Zahl von 1 oder mehr ist.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin B in der Formel (I) ein Imidazol,
Pyrrazol, Triazol oder Indazol ist.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin B' in der Formel (II) eine
Imidazol-, Pyrrazol-, Triazol- oder Indazol-Gruppe ist.
4. Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, worin M in der
Formel (I) Lithium, Natrium oder Kalium ist.
5. Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, worin X in der
Formel (I) oder (II) Chlor oder Brom ist.
6. Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das
molare Verhältnis der Verbindung der Formel (I) zur Verbindung der Formel (II) <1
ist.
7. Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das
molare Verhältnis der Verbindung der Formel (I) zur Verbindung der Formel (II)
zwischen 1 : 2 und 1 : 5 liegt.
8. Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die
Verbindung der Formel (I) Natrium-trans-[tetrachlorobis(1 H-indazol)-ruthenat(III)] ist.
9. Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die
Verbindung der Formel (II) Indazolium-Hydrochlorid ist.
10. Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9 in Form einer
wässrigen Lösung.
11. Arzneimittel, enthaltend eine Zusammensetzung nach mindestens einem der
Ansprüche 1 bis 10.
12. Verwendung einer Zusammensetzung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis
10 zur Behandlung von Krebserkrankungen.
13. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach mindestens einem der
Ansprüche 1 bis 10, wobei eine Komplexverbindung der Formel (I) mit einer
Verbindung der Formel (II) umgesetzt wird.
14. Verfahren nach Anspruch 13, wobei die Umsetzung in wässriger Lösung erfolgt.
15. Kit, enthaltend ein Behältnis mit einer Verbindung der Formel (I)
M3-n-p-2pr[RuX6-n-p-q-2rBn(H2O)p(OH)q(O)r]2r+1 (I)
worin
M ein Alkalimetallkation oder Ammonium,
B ein ein- oder mehrkerniger basischer Heterocyclus mit einem oder mehreren Stickstoffatomen,
X ein Halogenid, Pseudohalogenid, HCO3- oder RCOO-, worin R ein substituiertes oder unsubstituiertes C1-C6-Alkyl oder C2-C6-Alkenyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist,
n = 1 oder 2,
p, q = 0 oder 1 oder (falls r = 0,5) 0 oder 0,5, und
r = 0 oder 0,5 ist,
sowie ein Behältnis mit einer Verbindung der Formel (II)
B'(HX)s (II)
worin
B' eine ein- oder mehrkernige basische heterocylische Gruppe mit einem oder mehreren Stickstoffatomen,
X wie vorstehend, und
s eine ganze Zahl von 1 oder mehr ist.
M3-n-p-2pr[RuX6-n-p-q-2rBn(H2O)p(OH)q(O)r]2r+1 (I)
worin
M ein Alkalimetallkation oder Ammonium,
B ein ein- oder mehrkerniger basischer Heterocyclus mit einem oder mehreren Stickstoffatomen,
X ein Halogenid, Pseudohalogenid, HCO3- oder RCOO-, worin R ein substituiertes oder unsubstituiertes C1-C6-Alkyl oder C2-C6-Alkenyl oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist,
n = 1 oder 2,
p, q = 0 oder 1 oder (falls r = 0,5) 0 oder 0,5, und
r = 0 oder 0,5 ist,
sowie ein Behältnis mit einer Verbindung der Formel (II)
B'(HX)s (II)
worin
B' eine ein- oder mehrkernige basische heterocylische Gruppe mit einem oder mehreren Stickstoffatomen,
X wie vorstehend, und
s eine ganze Zahl von 1 oder mehr ist.
Priority Applications (10)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10103565A DE10103565B4 (de) | 2001-01-26 | 2001-01-26 | Zusammensetzungen, enthaltend einen Ruthenium(III)-komplex und einen Heterocyclus |
EP02734844A EP1353932A1 (de) | 2001-01-26 | 2002-01-28 | Zusammensetzungen, enthaltend einen ruthenium(iii)-komplex und einen heterocyclus |
JP2002559437A JP2004528292A (ja) | 2001-01-26 | 2002-01-28 | ルテニウム(iii)錯体および複素環を含む組成物 |
CA002436260A CA2436260C (en) | 2001-01-26 | 2002-01-28 | Compositions containing a ruthenium(iii) complex and a heterocycle |
AU2002330518A AU2002330518B2 (en) | 2001-01-26 | 2002-01-28 | Compositions containing a ruthenium(III) complex and a heterocycle |
PCT/EP2002/000863 WO2002059135A1 (de) | 2001-01-26 | 2002-01-28 | Zusammensetzungen, enthaltend einen ruthenium(iii)-komplex und einen heterocyclus |
US10/627,519 US7338946B2 (en) | 2001-01-26 | 2003-07-25 | Compositions containing a ruthenium(III) complex and a heterocycle |
US11/696,116 US7485659B2 (en) | 2001-01-26 | 2007-04-03 | Anticancer compositions, and methods of making and using the same |
US11/696,114 US7589084B2 (en) | 2001-01-26 | 2007-04-03 | Anticancer compositions, and methods of making and using the same |
JP2009023251A JP2009138005A (ja) | 2001-01-26 | 2009-02-04 | ルテニウム(iii)錯体および複素環を含む組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10103565A DE10103565B4 (de) | 2001-01-26 | 2001-01-26 | Zusammensetzungen, enthaltend einen Ruthenium(III)-komplex und einen Heterocyclus |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE10103565A1 true DE10103565A1 (de) | 2002-08-14 |
DE10103565B4 DE10103565B4 (de) | 2007-06-14 |
Family
ID=7671867
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE10103565A Expired - Fee Related DE10103565B4 (de) | 2001-01-26 | 2001-01-26 | Zusammensetzungen, enthaltend einen Ruthenium(III)-komplex und einen Heterocyclus |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7338946B2 (de) |
EP (1) | EP1353932A1 (de) |
JP (2) | JP2004528292A (de) |
AU (1) | AU2002330518B2 (de) |
CA (1) | CA2436260C (de) |
DE (1) | DE10103565B4 (de) |
WO (1) | WO2002059135A1 (de) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2152084B1 (de) * | 2007-06-11 | 2013-12-18 | Niiki Pharma Inc. | Verfahren zur herstellung eines rutheniumkomplexes |
CA2796624A1 (en) * | 2009-04-17 | 2011-10-21 | Niiki Pharma Inc. | Method of treating hepatocellular carcinoma |
WO2011072181A2 (en) | 2009-12-11 | 2011-06-16 | Niiki Pharma Inc. | Method of treating pancreatic cancer |
US8383673B2 (en) * | 2010-03-19 | 2013-02-26 | City University Of Hong Kong | Nitridoosmium(VI) complexes for treatment of cancer |
ES2539160T3 (es) * | 2010-04-19 | 2015-06-26 | Niiki Pharma Inc. | Procedimiento de tratamiento de cáncer gástrico |
WO2011133827A2 (en) * | 2010-04-23 | 2011-10-27 | Niiki Pharma Inc. | Method of treating prostate cancer |
WO2011139867A2 (en) * | 2010-04-29 | 2011-11-10 | Niiki Pharma Inc. | Method of treating brain cancer |
WO2012012304A2 (en) * | 2010-07-17 | 2012-01-26 | Niiki Pharma Inc. | Method of treating refractory cancer |
KR101783190B1 (ko) | 2010-07-18 | 2017-09-29 | 니키 파머 액퀴지션 코포레이션 2 | 루테늄 착체를 사용하는 병용 치료요법 |
JP6116481B2 (ja) * | 2010-10-25 | 2017-04-19 | ニーキ ファーマ インコーポレイテッド | 神経内分泌腫瘍を治療する方法 |
WO2012068319A2 (en) * | 2010-11-17 | 2012-05-24 | Niiki Pharma Inc. | Method of treating hematological cancers |
KR20140041560A (ko) * | 2011-05-17 | 2014-04-04 | 니키 파머 액퀴지션 코포레이션 2 | 암 치료를 위한 약제 및 방법 |
WO2013070988A2 (en) * | 2011-11-09 | 2013-05-16 | Niiki Pharma Inc. | Method of treating osteosarcoma |
US9751081B2 (en) | 2014-12-01 | 2017-09-05 | Clemson University | Self-regenerating antioxidant catalysts and methods of using the same |
EP3618827B1 (de) | 2017-05-05 | 2023-07-26 | Bold Therapeutics Inc. | Herstellung von trans-[tetrachlorobis(1h-indazole)ruthenat(iii)] und zusammensetzungen davon |
CN115554401A (zh) * | 2022-09-24 | 2023-01-03 | 重庆医科大学 | 一种基于钌配合物的无载体多功能纳米颗粒的制备及其抗肿瘤应用 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3572981D1 (en) * | 1984-07-24 | 1989-10-19 | Asta Pharma Ag | Ruthenium compounds having a tumor inhibiting activity |
DE19612291A1 (de) * | 1996-03-28 | 1997-10-02 | Bernhard K Prof Dr Dr Keppler | Arzneimittelzubereitungen enthaltend tumorhemmend wirkende Ruthenium(III)-Komplexe |
-
2001
- 2001-01-26 DE DE10103565A patent/DE10103565B4/de not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-01-28 WO PCT/EP2002/000863 patent/WO2002059135A1/de active Application Filing
- 2002-01-28 CA CA002436260A patent/CA2436260C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-28 JP JP2002559437A patent/JP2004528292A/ja active Pending
- 2002-01-28 EP EP02734844A patent/EP1353932A1/de not_active Ceased
- 2002-01-28 AU AU2002330518A patent/AU2002330518B2/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-07-25 US US10/627,519 patent/US7338946B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-04-03 US US11/696,116 patent/US7485659B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2007-04-03 US US11/696,114 patent/US7589084B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-02-04 JP JP2009023251A patent/JP2009138005A/ja not_active Withdrawn
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
Eur. J. Inorg. Chem. 1999, 9, 1551-1555 * |
J. Cancer Res. Clin. Oncol. 1992, 118(3), 195-200 * |
Met.-Based Drugs 1994, 1 (2-3), 145-150 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2002059135A1 (de) | 2002-08-01 |
US7338946B2 (en) | 2008-03-04 |
US20070293468A1 (en) | 2007-12-20 |
DE10103565B4 (de) | 2007-06-14 |
US20050032801A1 (en) | 2005-02-10 |
JP2004528292A (ja) | 2004-09-16 |
US7589084B2 (en) | 2009-09-15 |
CA2436260C (en) | 2009-05-05 |
JP2009138005A (ja) | 2009-06-25 |
CA2436260A1 (en) | 2002-08-01 |
US7485659B2 (en) | 2009-02-03 |
US20070293557A1 (en) | 2007-12-20 |
EP1353932A1 (de) | 2003-10-22 |
AU2002330518B2 (en) | 2006-10-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2856393C2 (de) | Arzneimittel zur Behandlung von Morbus Parkinson | |
DE10103565B4 (de) | Zusammensetzungen, enthaltend einen Ruthenium(III)-komplex und einen Heterocyclus | |
EP0191096B1 (de) | Tumorhemmend wirkende rutheniumverbindungen | |
EP1984005B1 (de) | Verwendung von gallium (iii) komplexen zur behandlung von melanomen | |
DE10141528B4 (de) | Platin(II)- und Platin(IV)-Komplexe und ihre Verwendung | |
DE3518447A1 (de) | Titanocen-komplexe und deren verwendung als cytostatica bei der krebsbekaempfung | |
DE2923334C2 (de) | Verwendung von Cyclopentadienylmetall-Acido-Komplexen bei der Krebsbekämpfung und diese Komplexe enthaltende Arzneipräparate | |
EP0835112B1 (de) | Arzneimittelzubereitungen enthaltend tumorhemmend wirkende ruthenium(iii)-komplexe | |
DE10113185A1 (de) | Zusammensetzung, enthaltend einen Gallium(III)-Komplex und einen therapeutisch wirksamen Platin-Komplex | |
DE10138561B4 (de) | Tumorhemmende Cerverbindungen sowie deren Verwendung | |
WO2006110931A1 (de) | Verwendung von gallium (iii) komplexen zur behandlung von tumorerkrankungen der leber | |
DE10114222C1 (de) | Tumorhemmende Siliciumverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung | |
AT505367A1 (de) | Tumorhemmende ruthenium und osmium- thiosemicarbazonatokomplexe | |
DE10138538C2 (de) | Tumorhemmende Lanthanverbindungen | |
DE10116527C2 (de) | Tumorhemmende Galliumverbindungen, deren Verwendung als Arzneimittel sowie ein Arzneimittel, diese enthaltend | |
DE10114106C1 (de) | Tumorhemmende Siliciumverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel | |
WO2004075887A1 (de) | Verwendung von 1-(2-chlorethyl)-1-nitroso-3-(2-hydroxyethyl)-urea zur behandlung von pankreaskarzinomen, weichteilsarkomen, hodentumoren, lymphomen, thymomen, wilms tumoren, nierenkarzinomen, melanomen, lungentumoren, intracerebralen metastasen, tumoren im kopf- und halsbereich, und mamma-karzinomen | |
AT501358A1 (de) | Neue rutheniumkomplexe, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung bei der bekämpfung von tumorerkrankungen | |
DE19701692A1 (de) | Antineoplastisch wirkende Metallkomplexe und diese enthaltende Arzneimittel | |
WO2006077166A1 (de) | Verwendung von gallium (iii) komplexen zur behandlung von tumoren des urothelialtraktes | |
AT503592A1 (de) | Tumorhemmende galliumverbindungen | |
DE3048109A1 (de) | Antineoplastisch wirkende arzneimittel |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: NIIKI PHARMA INC., HOBOKEN, N.J., US |
|
8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Representative=s name: GRUENECKER, KINKELDEY, STOCKMAIR & SCHWANHAEUSSER, |
|
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |