DE10114222C1 - Tumorhemmende Siliciumverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung - Google Patents
Tumorhemmende Siliciumverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren VerwendungInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) DOLLAR F1 worin DOLLAR A R C¶1¶-C¶10¶-Alkyl, C¶2¶-C¶10¶-Alkenyl, C¶3¶-C¶6¶-Cycloalkyl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, oder Wasserstoff ist; DOLLAR A X ein Halogen, Pseudohalogen, HCO¶3¶ oder R'COO, worin R' C¶1¶-C¶6¶-Alkyl, C¶2¶-C¶6¶-Alkenyl oder Aryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist; DOLLAR A n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; DOLLAR A ein Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebserkrankungen.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Siliciumverbindungen, deren Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung als
Arzneimittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebserkrankungen.
In der US-A 4 278 666 werden (Trihydrocarbylsilylmethyloxyimino)alkane und deren
Verwendung zur Behandlung von Tumorerkrankungen beschrieben.
Die US-A-5 484 778 beschreibt Silicium-Phthalocyanine mit Amin-Liganden am
Metallatom sowie deren Verwendung zur Krebsbehandlung durch Photosensibilisierung.
In der US-A-5 910 485 werden Antitumormittel offenbart, die als Wirkstoff eine Mischung
organischer Verbindungen mit Amino- und Silyl-Gruppen enthalten, in der Adriamycin
enthalten ist.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen zur Behandlung vor
Krebserkrankungen zur Verfügung zu stellen, die eine hohe Wirksamkeit aufweisen.
Diese Aufgabe wird gelöst durch eine Verbindung der allgemeinen Formel (I):
worin
R C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, oder Wasserstoff ist;
X ein Halogen, Pseudohalogen, HCO3 oder R'COO, worin R' C1-C6-Al kyl, C2-C6-Alkenyl oder Aryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist;
n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist.
R C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, oder Wasserstoff ist;
X ein Halogen, Pseudohalogen, HCO3 oder R'COO, worin R' C1-C6-Al kyl, C2-C6-Alkenyl oder Aryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist;
n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist X Chlor. Weiterhin ist n bevorzugt 3.
Die Aufgabe wird weiterhin durch ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der
allgemeinen Formel (I) gelöst. Darin wird eine Verbindung der allgemeinen
Formel (II):
SiX4 (II),
worin X wie vorstehend definiert ist,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III):
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III):
worin R wie vorstehend definiert ist,
umgesetzt.
umgesetzt.
Ferner wird die Aufgabe der vorliegenden Erfindung durch ein Arzneimittel gelöst, das
die erfindungsgemäße Verbindung enthält. Die erfindungsgemäße Verbindung kann zur
Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebserkrankungen eingesetzt werden.
Im folgenden wird das Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung,
genauer beschrieben.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel wird vor allem intravenös, aber auch intramuskulär,
intraperitoneal, subkutan oder peroral verabreicht. Auch eine äußerliche Applikation ist
möglich. Bevorzugt ist die Verabreichung durch intravenöse Injektion oder intravenöse
Infusion.
Das Arzneimittel wird nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, wobei die
erfindungsgemäße Verbindung als solche oder gegebenenfalls in Kombination mit
geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt wird. Enthält das
erfindungsgemäße Arzneimittel neben dem Wirkstoff pharmazeutische Trägerstoffe,
beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischung 0,1 bis 99,5, vorzugsweise 0,5 bis 95 Gew.-
% der Gesamtmischung.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann in jeder geeigneten Formulierung angewandt
werden unter der Voraussetzung, dass die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von
ausreichenden Wirkstoffpegeln gewährleistet ist. Das kann beispielsweise durch orale
oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden. Vorteilhafterweise liegt die
pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffs in Form von Einheitsdosen vor, die auf die
gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann zum Beispiel eine
Tablette, ein Dragee, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine gemessene
Volumenmenge eines Pulvers, eines Granulates, einer Lösung, einer Emulsion oder
einer Suspension sein.
Unter "Einheitsdosis" im Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine physikalisch
bestimmte Einheit verstanden, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils in
Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält und deren Wirkstoffgehalt
einem Bruchteil oder Vielfachen einer therapeutischen Einzeldosis entspricht. Eine
Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation
verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer drittel oder einer
viertel Tagesdosis entspricht. Wenn für eine einzelne, therapeutische Verabreichung nur
ein Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel der Einheitsdosis benötigt wird, ist die
Einheitsdosis vorteilhafterweise teilbar, z. B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können, wenn sie in Einheitsdosen vorliegen und
für Applikationen z. B. am Menschen bestimmt sind, etwa 0,1 bis 500 mg, bevorzugt 10
bis 200 mg und insbesondere 50 bis 150 mg Wirkstoff enthalten.
Im allgemeinen werden in der Humanmedizin der oder die Wirkstoffe in einer
Tagesdosis von 0,1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in
Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten
Ergebnisse verabreicht. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe in Mengen von
0,1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht. Bei einer oralen Behandlung
können ähnliche Dosierungen zur Anwendung kommen.
Die therapeutische Verabreichung des erfindungsgemäßen Arzneimittels kann 1 bis
4mal am Tage zu festgelegten oder variierenden Zeitpunkten erfolgen, z. B. jeweils vor
den Mahlzeiten und/oder am Abend. Es kann jedoch erforderlich sein, von den
genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art, dem
Körpergewicht und dem Alter der zu behandelnden Individuen, der Art und Schwere der
Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation der Arzneimittel sowie dem
Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in
einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff
auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge
überschritten werden muss. Es kann sich auch als zweckmäßig erweisen, die
Arzneimittel nur einmalig oder im Abstand von mehreren Tagen zu verabreichen.
Die Festlegung der erforderlichen, optimalen Dosierung und Applikationsart der
Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel bestehen in der Regel aus den
erfindungsgemäßen Verbindungen und nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen
Arzneimittelträgern, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel, beispielsweise in
fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form
einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses
für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann
z. B. als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme durch den Körper, als
Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmackskorrigens, als Farbstoff
oder als Konservierungsmittel dienen.
Zur oralen Anwendung können z. B. Tabletten, Dragees, harte und weiche Kapseln, z. B.
aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wässrige und ölige Suspensionen,
Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen.
Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z. B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat,
Natriumphosphat oder Laktose; Granulierungs- und Verteilungsmittel, z. B. Maisstärke
oder Alginate; Bindemitte, z. B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi und Gleitmittel,
z. B. Aluminium- oder Magnesiumstearat, Talkum oder Silikonöl, enthalten. Sie können
zusätzlich mit einem Überzug versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, dass er
eine verzögerte Auflösung und Resorption der Arzneimittelzubereitung im
Gastrointestinaltrakt bewirkt, so dass z. B. eine bessere Verträglichkeit, Protahierung
oder Retardierung erreicht wird. Gelatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit
einem festen, z. B. Calciumcarbonat oder Kaolin, oder einem öligen, z. B. Oliven-,
Erdnuss- oder Paraffinöl, Verdünnungsmittel enthalten.
Wässrige Suspensionen können Suspendiermittel, z. B. Natriumcarboxymethylcellulose,
Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon,
Traganthgummi oder Akaziengummi; Dispergier- und Benetzungsmittel, z. B.
Polyoxyethylenstearat, Heptadecaethylenoxycatanol, Polyoxyethylensorbitolmonooleat
oder Lecithin; Konservierungsmittel, z. B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate;
Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z. B. Saccharose, Laktose, Natriumcyclamat,
Dextrose, Invertzuckersirup, enthalten.
Ölige Suspensionen können z. B. Erdnuss-, Oliven-, Sesam-, Kokos- oder Paraffinöl und
Verdickungsmittel, wie z. B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten;
ferner Süßungsmittel, Geschmacksmittel und Antioxidantien.
In Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können die erfindungsgemäße
Verbindung in Mischung mit Dispergier-, Benetzungs- und Suspendiermitteln, z. B. den
oben genannten, sowie mit Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoffen
enthalten.
Emulsionen können z. B. Oliven-, Erdnuss- oder Paraffinöl neben Emulgiermitteln, wie
z. B. Akaziengummi, Traganthgummi, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat,
Polyoxyethylensorbitanmonooleat und Süßungs- und Geschmacksmittel enthalten.
Wässrige Lösungen können Konservierungsmittel, z. B. Methyl- oder
Propylhydroxybenzoate; Verdickungsmittel; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z. B.
Saccharose, Laktose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup sowie
Geschmacksmittel und Farbstoffe enthalten.
Zur parenteralen Anwendung der Arzneistoffe dienen steril injizierbare, wässrige
Lösungen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Die Herstellung von KP 404 erfolgt durch Umsetzung von Siliciumtetrachlorid (SiCl4) mit
Tropolon in Chloroform (CHCl3). Hierzu werden pro ml eingesetztem SiCl4 3.17 g
Tropolon in 42,6 ml CHCl3 gelöst und anschließend das SiCl4 rasch zugegeben. Das
ausfallende Produkt wird im starken Stickstoffstrom solange unter Rückfluss gekocht,
bis kein HCl mehr entweicht (ca. 3 h), abgesaugt und mit warmem CHCl3 gewaschen.
Im 48-h-Sulforhodamin-B-Assay an über 50 humanen Tumorzellinien wurde eine gute
Wirksamkeit mit folgenden Kennwerten festgestellt:
Die stärkste Wirksamkeit wurde an einer nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomlinie
(EKVX) und an einer Melanom-Zellinie (UACC-62) beobachtet. Überdurchschnittliche
Aktivitäten wurden weiter an einzelnen Kolonkarzinom- und Leukämie-Zellinien
beobachtet.
Claims (6)
1. Verbindung der allgemeinen Formel (I):
worin
R C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, oder Wasserstoff ist;
X ein Halogen, Pseudohalogen, HCO3 oder R'COO, worin R' C1-C6-Al kyl, C2-C6-Alkenyl oder Aryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist;
n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist.
worin
R C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C3-C6-Cycloalkyl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, oder Wasserstoff ist;
X ein Halogen, Pseudohalogen, HCO3 oder R'COO, worin R' C1-C6-Al kyl, C2-C6-Alkenyl oder Aryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist;
n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X Chlor ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin n 3 ist.
4. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach
einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei eine Verbindung der allgemeinen
Formel (II):
SiX4 (II),
worin X wie in Anspruch 1 definiert ist,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III):
worin R wie in Anspruch 1 definiert ist,
umgesetzt wird.
SiX4 (II),
worin X wie in Anspruch 1 definiert ist,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III):
worin R wie in Anspruch 1 definiert ist,
umgesetzt wird.
5. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I)
nach einem der Ansprüche 1 bis 3.
6. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach mindestens
einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebser
krankungen.
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