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Antineoplastisch wirkende Obergangsmetallkomplexe und diese
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enthaltende Arzneimittel.
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Antineoplastisch wirkende übergangsmetallkomplexe und diese enthaltende
Arzneimittel Technisches Gebiet Die Erfindung beziet sich auf antineoplastisch wirkende
Obergangsmetallkomplexe und diese enthaltende Arzneimittel.
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Stand der Technik Kürzlich wurde ein die Komplexverbindung cis- Diartininodichloroplatin(II)
enthaltendes Arzneimittel als Chemotherapeuticum gegen Krebs in den Handel gebracht.
Diese unter dem International Nonproprietary Name (ins) Cisplatin bekannte Verbindung
hat sich als äußerst potente Antibmormittel, insbesondere bei der Behandlung von
Hoden- und Eierstocktu:noren erwiesen. Nachteilig an Cisplatin ist seine relativ
große Toxizität.
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Besonders gravierend sind seine Nephrotoxizität, sowie seine zu bleibenden
Gehörschäden führende Wirkung. nieren- und Gehorchen werden bereits nach Verabreichung
einer einzigen therapeutischen Dosis mit erheblicher Häufigkeit festgestellt. Neben
der neuro- und haemntotoxischen Wirkung sind für die Patienten vor allem noch die
langanhaltende starke Obelkeit und der damit verbundene Brechreiz äuRerst unangenehm.
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Es wurden in letzter Zeit zahlreiche andere Platinkomplexe (DE-OS
24 45 418, DE-OS 28 37 237, DE-OS 26 26 559, DE-OS 25 39 179) und Komplexverbindungen
anderer Obergangsmetalle als cytostatisch wirkende Mittel vorgeschlagen. In der
DE-OS 28 01 355 werden einem braunen amorphen Komplex, gewonnen durch Reaktion von
Ascorbinsäure mit einer Titan(III)- und einer Kupfer(II)verbindung (Molverhältnis
36:1:6) kurative und prophylaktische Wirkungen gegen u.a. Leukämie zugeschrieben.
Es wurde berichtet, daß Zirconocen- und Hafniumdichlorid hemmend gegenüber dem Ehrlich-Ascites-Tumor
der Maus wirken [P. Köpf-Maier, B. Hesse, H. Köpf, J. Cancer Res. Clin. Oncol. 96,
43 (1980)].
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Darstellung der Erfindung Oberraschend wurde nun gefunden, daß die
Komplexverbindungen der allge-
meinen Formel I, [C6H5C(O)CHC(O)CH3]2+nMX2n
(I), worin M Zirkon oder Hafnium, X Fluor, Chlor oder Brom und n die Zahl 1 oder
0 bedeuten, eine dem Cisplatin vergleichbare cytostatische Wirksamkeit aufweisen,
aber weitaus ungiftiger als dieses sind. Diese Verbindungen besitzen demnach im
Vergleich zu Cisplatin eine bedeutend größere therapeutische Breite. Sie eignen
sich als Chemotherapeuticum zur Behandlung von Krebs krankheiten.
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Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend Komplexverbindungen
der allgemeinen Formel I, [C6H5C(O)CHC(O)CH3]2+nMX2n (In), worin M Zirkon oder Hafnium,
X Fluor, Chlor oder Brom und n die Zahl 1 oder 0 bedeuten, insbesondere zur Bekämpfung
von Krebskrankheiten.
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Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten beispielsweise eine oder
mehrere der folgenden Verbindungen: Difluorobis (benzoylacetonato)zirkon(rV), Fluorotris(benzoylacetonato)zirkon(Iv),
Dichlorobis(benzoylacetonato)zirkon(IV), Chlorotris(benzoylacetonato)zirkon(IV),
Dibromobis(benzoylacetonato)zirkon(IV), Bromotris(benzoylacetonato)zirkon(IV), Difluorobis(benzoylacetonato)hafnium(I-V),
Fluorotris (benzoylacetonato)hafnium(I-V), Dichlorobis(benzoylacetonato)hafnium(IV),
Chlorotris (benzoylacetonato)hafnium(I-V), Dibromobis(benzoylacetonato)hafnium(IV),
Bromotris (benzoylacetonato)hafnium(IV).
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Bevorzugt sind Arzneimittel enthaltend Komplexverbindungen der aligemeinen
Formel I', [C6H5C(0)CHC(0)CH3)2MX2 (I ' ), worin M Zirkon oder Hafnium und X Chlor
oder Brom bedeuten.
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Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen
der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere von solchen
gegen Krebskrankheiten, auf nichtchemischem Weg.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, [C6H5C(0)CHC(O)CH3]2+nMX2n
(Ia), worin M Zirkon oder Hafnium, n die Zahl 1 oder 0 und X Fluor, Chlor oder Brom,
aber nicht Chlor, falls M für Zirkon oder falls M für Hafnium und n für die Zahl
1 stehen, bedeuten, sind neu und daher ein weiterer Gegenstand der Erfindung.
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Bevorzugt sind Verbindungen der Formel Ia, worin M Zirkon oder Hafnium,
n 0 und X Chlor oder Brom, aber nicht Chlor, falls M für Zirkon steht, bedeuten.
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Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden vor allem intravenös, aber
auch intramuskulär, intraperitoneal, subkutan oder peroral verabreicht. Auch eine
äußerliche Applikation ist möglich. Bevorzugt ist die Verabreichung durch intravenöse
Injektion oder intravenöse Infusion.
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Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt,
wobei die Komplexverbindungen als solche oder gegebenenfalls in Kombination mit
geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt werden.
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Enthalten die neuen pharmazeutischen Zubereitungen neben dem Wirkstoff
pharmazeutische Trägerstoffe, beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischungen 0,1
bis 99,5, vorzugsweise 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtnischung.
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In Obereinstimmung mit der Erfindung werden die Wirkstoffe in jeder
geeigneten Formulierung angewandt unter der Voraussetzung, daß die Ausbildung bzw.
Aufrechterhaltung von ausreichenden Wirkstoffspiegeln gewährleistet ist. Das kann
beispielsweise durch orale oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden.
Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung der Wirkstoffe in Form
von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine
Einheitsdosis kann zum Beispiel eine Tablette, ein Dragee, eine Kapsel, ein Suppositorium
oder eine gemessene Volumenmenge eines Pulvers, eines Granulates, einer Lösung,
einer Emulsion oder einer Suspension sein.
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Unter " Einheitsdosis" im Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine
physikalisch bestimmte Einheit, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils
in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält, verstanden, deren
Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer therapeutischen Einzeldosis
entspricht. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer
Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer
drittel oder einer viertel Tagesdosis entspricht. Wenn fur eine einzelne therapeutische
Verabreichung nur ein Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel, der Einheitsdosis
benötigt wird, ist die Einheitsdosis vorteilhafterweise teilbar, z.B. in Form einer
Tablette mit Bruchkerbe.
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Die pharmazeutischen Zubereitungen gemä3 der Erfindung können, wenn
sie in Einheitsdosen vorliegen und für die Applikation z.B. am Menschen bestimmt
sind, etwa 0,1 bis 500 mg, vorteilhafterweise 10 bis 200 mg und insbesondere 50
bis 150 mg Wirkstoff enthalten.
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Im allgemeinen erweist es sich in der Humanedizin als vorteilhaft,
den oder die Wirkstoffe bei parenteraler Gabe in einer Tagesdosis von etda 0,1 bis
etwa 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer,
vorzugsweise 1 bis 3 Einzel gaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen.
Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe in Mengen von etwa 0,1 bis etwa
5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht. Bei einer oralen Behandlung können
ähnliche Dosierungen zur Anwendung kommen.
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Die therapeutische Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitung
kann 1 bis 4 mal am Tage zu festgelegten oder variierenden Zeitpunkten erfolgen,
z.B. jeweils nach den Mahlzeiten und/oder am Abend.
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Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen,
und zwaP in Abhängigkeit von der Art, dem Körpergewicht und dem Alter des zu behandelnden
Indivi'uums, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und
der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem
die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit. weniger
als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die
oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Es kann sich auch als zweckmäßig
erweisen, das Arzneimittel nur einmalig oder im Abstand von mehreren Tagen zu verabreichen.
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Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und
Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens
leicht erfolgen.
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Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen in der Regel aus den tomplexverbindungen
und nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern, die als Zumischung
oder Verdünnungsmittel in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel,
beispielsweise
in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen
Behältnisses, für den frerapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein
Trägerstoff kann z.B. als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme durch den Körper,
als Formulierungshilfsmittel, als SüBungsmittel, als Geschmackskorrggenz, als Farbstoff
oder als Konservierungsmittel dienen.
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Zur oralen Anwendung können z.B. Tabletten, Dragees, harte und weiche
Kapseln, z.8. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wäßrige und ölige
Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe korn:nen.
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Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat,
Natriumphosphat oder Lactose; Granulierungs- und Verteilungsmittel, z.B. Maisstärke
oder Alginate; Bindemittel, z.B.
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Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Gleitmittel, z.B. Aluminium-oder
Magnesiumstearat, Talkum oder Silikonöl, enthalten. Sie können zusätzlich mit einem
Oberzug versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, daß er eine verzögerte
Auflösung und Resorption des Arzneimittels im Gastrointestinaltrakt bewirkt, so
daß z. B. eine bessere Verträglichkeit, Protrahierung oder eine Retardierung erreicht
wird.
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Gelatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festen,
z.B. Calciumcarbonat oder Kaolin, oder einem öligen, z.B. Oliven-, ErdnuB- oder
Paraffinöl, Verdünnungsmittel enthalten.
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wäßrige Suspensionen können Suspendiermittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose,
Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi
oder Akaziengummi; Dispergier- und Benetzungsml ttel, z.B. Polyoxyethyl enstearat,
Heptadecaethyienoxycetanol, Polyoxyethylensorbitolmonooleat oder Lecithin; Konservierungs-«mittel,
z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z.B.Saccharose,
Lactose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup, enthalten.
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obige Suspensionen können z.B. Erdnuß-, Oliven-, Sesam-, Kokos- oder
Paraffinöl
und Verdickungsmittel, wie z.B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten;
ferner Süßungsmittel, Geschmacksmittel und Antioxidantien.
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In Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können die Komplexverbindungen
in Mischung mit Dispergier-, Benetzungs- und Suspendiermitteln, z.B. den oben genannten,
sowie Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoffen enthalten.
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Emulsionen können z.B. Oliven-, Erdnuß- oder Paraffinöl neben Emulgiermitteln,
wie z.B. Akaziengummi, Traganthgummi, Phorpatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat,
und Süßungs-und Geschmacksmitteln enthalten.
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Zur parenteralen Anwendung des Arzneistoffes dienen steril inbizierbare
wäßrige Suspensionen, isctonische Salziösungen oder sonstige Lösungen, die Dispergier-
oder Benetzungsmittel und/oder pharma:oZGgisch verträgliche Verdünnungsmittel, z.B.
Propylen- oder Butylenglykol, und/cFer Lösungsvermittler, z.B. Tweene, Cre:nophore
oder Polyvinylpyrrolidon, enthalten.
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Der Wirkstoff kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren der angegebenen
Träger- oder Zusatzstoffe auch in mikroverkapselter Form formuliert werden.
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Die Herstellung der Komplexverbindungen erfolgt nach bekannten Methoden
durch Umsetzung von Zirkon- bzw. Hafniumtetrahalogenid mit Benzoylaceton unter sorgfältigem
Feuchtigkeitsausschluß in inerten Lösungsmitteln, wie beispielsweise Benzol, Diethylether,
Methylenchlorid oder Chloroform (M. Cox, J.Lewis u. R.S. Nyholm, J. Chem. Soc. 1964,
6113).
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Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung
der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, [C6H5C(O)CHC(0)cH3]2+nMx2-n (I-a),
worin
M Zirkon oder Hafnium, n die Zahl 1 oder 0 und X Fluor, Chlor oder Brom, aber nicht
Chlor, falls M für Zirkon oder falls M für Hafnium und n für die Zahl 1 stehen,
bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Metalltetrahalogenid MX4,
worin M und X die für die allgemeine Formel Ia nagegebenen Bedeutungen haben, unter
Feuchtigkeitsausschluß mit Benzoylaceton umsetzt.
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Cytostatische Wirksamkeit 1. Sarkom 180-Tumormodell Ca. 6 Wochen alten
18 bis 20 g schweren weiblichen NMRI-Mäusen werden ca. 106 Sarkom 180-Tumorzellen
intraperitoneal (i.p.) übertragen, die auf demselben Mäusestamm derselben Lieferung
gezüchtet werden und unmittelbar vor der Transplantation entnommen werden.
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Beim Oberimpfen werden die Tiere randomisiert. Pro Dosierung werden
10 Mäuse verwendet. Als Kontrollsubstanz werden Cisplatin bzw. Cyclophosphamid eingesetzt.
Die Anzahl der Kontrollgruppen (unbehandelte Tiere) wird so gewählt, daß sie in
etwa der Quadratwurzel aus der Gesamtzahl der Gruppen entspricht. Die Substanzen
werden als Mikrosuspensionen in üblichen Lösungsvermittlern, wie beispielsweise
Cremophort (Polyoxyethylenderivate von Sorbitanestern) oder Tween" (Umsetzungsprodukte
von Ethylenoxid mit Fettkörpern), jeweils 24 Stunden nach der Transplantation intraperitoneal
gespritzt.
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2. Ehrl ich-Ascites-Tumormodell Ca. 6 Wochen alten 18 bis 20 g schweren
weiblichen NMRI-Mäusen werden je ca. 106 frisch entnommene, auf NMRI-Mäusen gezücktete
Ehrlich-Ascites-Tumorzellen intraperitoneal überimpft. 48 Stunden nach der Oberimpfung
werden die zu untersuchenden Verbindungen als Mikrosuspensionen in üblichen Lösungsvermittlern,
wie beispielsweise Cremophort oder Tweent intraperitoneal gespritzt. Die mediane
Oberlebenszeit der mit Tumorzellen beimpften Mäuse der Kontrollgruppen (keine Behandlung)
beträgt 33 Tage.
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Bei diesen Versuchen zeigt sich, daß Cisplatin in einem Dosisbereich
von etwa 8 bis 10 mg/kg therapeutisch wirkt und die Tiere geheilt werden. Bei Erhöhung
der Dosis auf etwa 16 mg/kg zeigen sich jedoch bereits toxische Wirkungen. Die in
der vorliegenden Erfindung als antineoplastisch vorgeschlagenen Komplexverbindungen
führen dagegen in einem Dosisbereich von 50 bis 200 mg/kg, soweit es sich um Bis(benzoylacetonato)-Komplexe
handelt, und in einem Dosisbereich von 150 bis 250 mg/kg, soweit es sich um Tris(benzoylacetonato)-Komplexe
handelt, zur Heilung der Tiere. Die mit der Verabreichung von Cisplatin verbundenen
gravierenden nephrotoxischen Wirkungen werden bei Verabreichung der erfindungemäßen
Verbindungen nicht beobachtet.
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Herstellungsbeispiele 1. Dibromobis(benzoylacetonato)zirkon(IV) Zu
einer Aufschlämmung von 10 g Zirkontetrabromid in 200 ml trockenem Ether werden
24 g Benzoylaceton, gelöst in 100 ml trockenem Ether, unter einem trockenen Stickstoffstrom
zugetropft, wobei das Reaktionsgemisch am Rückfluß Siedet. Das Reaktionsgemisch
wird 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der sich bildende Niederschlag wird zweimal
mit je 100 ml Ether gewaschen und in ungefähr 250 ml Chloroform gelöst. Diese Lösung
wird bis zur beginnenden Trübung eingeengt. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur fällt
ein farbloser Kristallbrei aus. Nach dreimaligem Umkristallisieren erhält man 1
g (8,5 % der Theorie) der Titelverbindunge vom Schmelzpunkt 220-221 0C (rote Schmeize).
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2. Bromotris(benzoylacetonato)z;rkon(IV) Zu einer Aufschlämmung von
11 g Zirkontetrabromid in 200 ml trockenem Benzol werden unter einem Stickstoffstrom
und Sieden am Rückfluß 13 g Benzoylaceton, gelöst in 100 ml trockenem Benzol, zugetropft.
Die Reaktionsmischung wird bis zur Beendigung der Bromwasserstoffentwicklung am
Rückfluß gekocht. Aus der resultierenden rotbraunen Lösung fallen beim Abkühlen
hellbraune Kristalle aus. Diese werden solange unter Rückfluß mit Ether behandelt,
bis sich der Ether nicht mehr gelblich verfärbt. Nach Trocknen der Kristalle am
Ulpumpenvakuum erhält man 10 g (57 % der Theorie) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt
1560C.
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3. Dichlorobis(benzoylacetonato)hafnium(I-V) Zu einer Aufschlämmung
von 5 g Hafniumtetrachlorid in 200 ml trockenem Ether werden unter einem Stickstoffstrom
und unter Sieden am Rückfluß 15,2 g Benzoylaceton, gelöst in 100 ml trockenem Ether,
zugetropft. Nach 24-stündigem Kochen am Rückfluß wird der gebildete Niederschlag
abfiltriert und zweimal mit je 100 ml Ether gewaschen und in ungefähr 300 ml Chloroform
gelöst. Nach dem Einengen bis zum Auftreten einer Trübung wird filtriert und die
Lösung bei -50C stehengelassen. Der farblose Niederschlag wird aus Chloroform umkristallisiert.
Man erhält 3 g (33,7 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 231-2320C (rote Schmelze).