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Alkylsubstituierte Piperidin-N-oxide, Verfahren zu ihrer
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Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende Arzneimittel
Die
Erfindung betrifft alkylsubstituierte Piperidin-N-oxide und ihre Salze, Verfahren
zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende Arzneimittel.
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Aus der britischen Patentschrift GB-PS 1 313 781 und der deutschen
Offenlegungsschrift DT-OS 2 139 o85 sind Diphenylpiperidine bekannt, die eine stimulierende
Wirkung auf das Zentralnervensystem ausüben. Gemäß der US-Patentschrift USP 2 739
968 führt der Einschub einer Methylgruppe zu einer Wirkungsänderung und -zersplitterung,
da Diphenylmethylpiperidine eine spasmolytische und analgetische Wirkung aufweisen
sollen sowie gleichzeitig Antihistamin- und Antiacetylcholinaktivität entfalten.
Angaben für einige Vertreter dieses Verbindungstypes in Helv.Chim.Acta 37 (1954)
2137 und 2638, in J.Med.Chem. 15 (1972) 690/691 und Life Sciences 5 (1966) 873 bestätigen
diese Wirkungsvielfalt. Dagegen wurde nun gefunden, daß alkylsubstituierte Piperidin-N-oxide
und ihre Säureadditionssalze pharmakologisch recht einheitliche Eigenschaften aufweisen.
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Gegenstand der Erfindung sind alkylsubstituierte Piperidin-N-oxide
der allgemeinen Formel I worin
R1 eine Alkylgruppe bedeutet und
A die Gruppierung
oder
R2 und R3 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine
Alkylgruppe bedeuten, darstellt, und ihre Säureadditionssalze.
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Als Alkylgruppen R1 kommen geradkettige oder verzweigte Alkylreste
mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen in Frage. Geradkettige Alkylreste sind der Methyl-,
Äthyl-, Allyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-Hexyl- oder Heptylrest, von denen die mit
1 bis 5, insbesondere 1 bis 3, vor allem mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bevorzugt
sind.
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Verzweigte Alkylreste sind z.B. der Isopropyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-,
tert.-Butyl-, der 3-Methylbutyl-, der 2,2-Dimethylpropyl-, der 2-Methylpentyl-,
der 3,3-Dimethylbutyl- oder der 2-Athyl-3-methylbutylrest, von denen die mit 3 bis
5, vor allem mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind.
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Als Halogensubstituenten R bzw. R3 kommen Fluor, Chlor, Brom, insbesondere
Chlor, in Betracht, Als Alkylsubstituenten R2 bzw.
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R3 seien unter anderem die mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen genannt,
von denen die mit 1 bis 3, vor allem die mit i Kohlenstoffatom(en) bevorzugt sind.
Die Substituenten R2 und R3 sind bevorzugt gleich und p-ständig.
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Als Salze kommen alle Säureadditionssalze in Betracht. Besonders erwähnt
seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten
anorganischen und organischen Säuren. Pharmakologisch unverträgliche Salze werden
durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt.
Als pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze eignen sich beispielsweise
wasserlosliche und wasserunlösliche Salze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid,
Phosphat, Nitrat, Sulfat, Acetat, Citrat, Gluconat, Benzoat, Hibenzat (2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoat),
Fendizoat (o-E(2'-Hydroxy-4-biphenylyl)-carbonyl]-benzoat), Propionat, Butyrat,
Sulfosalicylat, Maleat, Laurat, Malat, Fumarat, Succinat, Oxalat, Tartrat, Amsonat
(4,4'-Diamino-stilben-2,2"-disulfonat), Embonat (1,1' Methylen-bis-2-hydroxy-3-naphthoat),
etembonat, Stearat, Tosilat (p-Toluolsulfonat), 2-Hydroxy-3-naphthoat, 3-Hydroxy-2-naphthoat,
Mesilat (Methansulfonat).
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Ausgestaltungen der Erfindung sind alkylsubstituierte Piperidin-N-oxide
der allgemeinen Formel Ia bzw. Ib
worin R11 R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, und ihre pharmakologisch
verträglichen Salze.
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Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib sind solche,
in denen R2 und R3 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Methylgruppe darstellen
und R1 die oben angegebene Bedeutung hat. Von besonderem Interesse unter den bevorzugten
Verbindungen sind solche, in denen R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet und R2 und R3 ein Wasserstoffatom bedeuten. Zu den bevorzugten Verbindungen
zählen auch die entsprechenden pharmakologisch verträglichen Salze.
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Besonders bevorzugte Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel
Ib, worin R1 eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-oder tert.-Butylgruppe und
R2 und/oder R3 eine Methylgruppe oder bevorzugt ein Wasserstoffatom bedeuten1 sowie
ihre pharmakologisch verträglichen Salze.
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Ausgewählte Vertreter sind 4-Diphenylmethyl - 1-me thyl -pip eridin-N-oxid,
4-Diphenylmethyl-1-isopropyl-piperidin-N-oxid, 4-Diphenylmethyl-1-tert.-butyl-piperidin-N-oxid,
und ihre pharmakologisch verträglichen Salze.
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Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der
alkylsubstituierten Piperidin-N-oxide I bzw. der Ausgestaltungen Ia und Ib, dadurch
gekennzeichnet, daß man ein Piperidin der allgemeinen Formel II
worin A und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, N-oxydiert
und gegebenenfalls anschließend in ein Säureadditionssalz überführt.
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Die N-Oxydation wird nach dem Fachmann bekannten Verfahren vorgenommen.
Sie wird vorzugsweise mit m-Chlorperbenzoesäure oder äquivalenten Oxydationsmitteln,
wie Monoperschwefelsäure, Monoperphthalsäure, Peressigsäure, Trifluorperessigsäure
etc., durchgeführt, wobei Temperaturen zwischen Oo und 800, zweckmäßigerweise um
Raumtemperatur, eingehalten werden. Als Lösungsmittel werden die üblichen inerten
Lösungsmittel, z.B.
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Alkohole, wie Äthanol, Benzol, Toluol, Chloroform, oder deren Gemische
eingesetzt. Die Reaktionszeiten liegen im Bereich zwischen 2 Stunden und 2 Tagen.
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Säureanlagerungssalze erhält man durch Auflösen der Piperidin-N-oxide
in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Aceton, einem niedermolekularen aliphatischen
Alkohol (Äthanol, Isopropanol) oder Äther (i,2-Dimethoxyäthan, Diäthylenglykoldiäthyläther),
das die gewünschte Säure enthält, oder dem die gewünschte Säure anschließend zugegeben
wird. Die Salze werden durch Filtrieren, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel
für das Säureadditionssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen.
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Die Ausgangsverbindungen, d.h. die alkylsubstituierten Piperidine
und ihre Säureadditionssalze der Formel II sind bekannt, z.B.
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durch die zum Stand der Technik zitierten Patentschriften oder -anmeldungen
oder lassen sich nach dort beschriebenen analogen Reaktionen darstellen.
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Bevorzugte Ausgangsverbindungen sind solche, deren N-Oxydation zu
den bevorzugten Ausgestaltungen und den ausgewählten Vertretern führt.
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Die alkylsubstituierten Piperidin-N-oxide der allgemeinen Formel I
bzw. der Ausgestaltungen und ihre pharmakologisch verträglichen Salze besitzen wertvolle
Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Zum Beispiel entfalten die
Verbindungen und die pharmakologisch, d.h. biologisch verträglichen Salze ausgeprägte
Wirkungen auf das Zentralnervensystem (=ZNS).
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Die ZNS-Wirksamkeit der alkylsubstituierten Piperidin-N-oxide und
der pharmakologisch verträglichen Salze erstreckt sich beispielsweise auf die zentrale
Stimulation, die Aufhebung des Tremors, wie er bei Erkrankungen des extrapyramidalen
Systems von Säugetieren zu Tage tritt, Steigerung der Motilität. Daneben weisen
einige Vertreter eine antagonistische Wirkung gegen Haloperidol, Phenothiazin etc.
auf.
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Die ausgezeichnete und breite pharmakoLogische Wirksamkeit der Verbindungen
ermöglicht ihren Einsatz sowohl in der Humanals auch in der Veterinärmedizin, wobei
sie zur Prophylaxe vor Beschwerden oder zur Behandlung bereits aufgetretener Symptome
verwendet werden können.
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Als Indikationen für den humanmedizinischen Bereich seien beim Mann
und bei der Frau beispielsweise Morbus Parkinson und andere Störungen des extrapyramidalen
Systems genannt.
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Zur Therapie der genannten Krankheitserscheinungen wurde bisher z.B.
Amphetamin eingesetzt. Diese Verbindung hat jedoch die Eigenschaft, daß sie nur
kurzfristig wirksam ist und eine negative Nachphase zeigt. Bei weiterer Behandlung
ist eine Dosissteigerung notwendig, wobei sich Anzeichen von Abhängigkeit oder sogar
von Sucht entwickeln können, womit für Amphetamin der therapeutische Wert in Frage
gestellt ist.
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Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen erweisen sich nun der Verbindung
des Standes der Technik, dem Amphetamin, überlegen, z.B. sind sie weniger toxisch,
zeigen bei Gruppenhaltung keine Toxizitätserhöhung und keine Tachyphylaxie-Erscheinungen,
besitzen aber einen erheblich höheren Tremorinantagonismus.
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Ferner verursachen die neuen erfindungsgemäßen VerbindungeL im Gegensatz
zu Amphetamin keine stärkere Blutdrucksteigerung sowie keine allgemeine Sympathikusstimulation.
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Für den veterinärmedizinischen Bereich kommen als Indikationen zentrale
Stimulation oder Lösungen von Spasmen in Betracht.
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Beispielsweise können höhere Tiere, wie Nutz- und Haustiere, behandelt
werden.
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Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt.
Als Arzneimittel können die neuen Verbindungen: als solche oder gegebenenfalls in
Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt werden. Enthalten
die neuen pharmazeutischen Zubereitungen neben den Wirkstoffen pharmazeitische Trägerstoffe,
beträgt der Wirkstoft'gehalt dieser Mischungen 5 bis 95 vorzugsweise 25 bis 75 Gewichtsprozent
der Gesamtmischung.
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In Übereinstimmung mit der Erfindung können im human- und veterinärmedizinischen
Bereich die Wirkstoffe in jeder beliebigen Form, z.B. systemisch, angewandt werden
unter der Voraussetzung, daß die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von ausreichenden
Blut- oder Gewebsspiegeln oder Lokalkonzentrationen an Wirkstoff gewährleistet ist.
Das kann entweder durch orale, rektale oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen
erreicht werden. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes
in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind.
Eine Einheitsdosis kann zum Beispiel eine Tablette, ein Dragee, eine Kapsel, ein
Suppositorium oder eine gemessene Volumenmenge eines Pulvers, eines Granulats, einer
Lösung, einer Emulsion oder einer Suspension sein.
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Unter ItEinheitsdosis" im Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine
physikalisch bestimmte Einheit, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils
in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält, verstanden, deren
Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder Vielfachem einer therapeutischen Einzeldosis
entspricht. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die enge Wirkstoff, die bei einer
Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer
drittel oder einer viertel Tagesdosis entspricht.
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Wenn für eine einzelne therapeutische Verabreichung nur ein Bruchteil,
wie die Hälfte oder ein Viertel, der Einheitsdosis benötigt wird, ist die Einheitsdosis
vorteilhafterweise teilbar, z.B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe.
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Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung enthalten,
wenn sie in Einheitsdosen vorliegen und für die Applikation z.B. am Menschen bestimmt
sind, etwa 1 bis 100 mg, vorteilhafterweise 5 bis 75 mg und insbesondere 10 bis
50 mg Wirkstoff.
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Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin
als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis
von etwa 1,0 bis etwa 300, vorzugsweise 15 bis 200, insbesondere 30 bis 100 mg,
gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben zur Erzielung
der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die
Wirkstoffe in Mengen von etwa 1 bis etwa 50, vorzugsweise 1 bis Z5, insbesondere
2 bis 10 mg.
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Die therapeutische Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitung
erfolgt bei Dauermedikation im allgemeinen zu festgelegten Zeitpunkten, wie 1 bis
4 mal am Tage, z B. jeweils nach den Mahlzeiten und/oder am Abend. Bei akuten Anlässen
erfolgt die MediMation zu variierendem Zeitpunkt. Unter be stimmten Gegebenheiten
kann es erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in
Abhängigkeit von der Art, dem Körpergewicht und dem Alter des zu behandelnden Objektes,
der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation
des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung
erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben
genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte
Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichén
optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann der Fachmann aufgrund
seines Fachwissens jederzeit vornehmen.
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Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen in der Regel aus den erfindungsgemäßen
Wirkstoffen und ni chttoxi schen, pharniazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern,
die als Zumischung oder;Verdünnungsmittel in fester, halbfester oder flüssiger Form
oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer-Kapsel, eines Tablettenüberzugs,
eines Beutels oder eines anderen Behältnisses, für den therapeutisch aktiven Bestandteil
in Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z.B.
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als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme durch den Körper, als
Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmackskorrigenz, als Farbstoff
oder als Konservierungsmittel dienen.
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Zur oralen Anwendung können z.B. Tabletten, Dragees, harte und weiche
Kapseln, z.B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wässerige und ölige
Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen.
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Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcar bonat,
Calciumphosphat, Natriumphosphat oder Lactose; Granulierungs- und Verteilungsmittel,
z.B. Maisstärke oder Alginate; Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine oder Akaziengumnii;
und Gleitmittel, z.B. Aluminium- oder Magnesiumstearat, Talkum oder Silikonöl, enthalten.
Sie können zusätzlich mit einem Überzug versehen sein, der auch so bescha£fen sein
kann, daß er eine verzögerte Auflösung und Resorption des Arzneimittels im Gastrointestinaltrakt
und damit z.B. eine bessere Verträglicheit, Protrahierung oder eine Retardierung
erreicht wird. Gelatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festen,
z.B. Calciumcarbonat oder Kaolin' oder einem oligen, z.B. Oliven-, Erdnuß- oder
Paraffinöl, Verdünnungsmittel enthalten.
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Wäßrige Suspensionen können Suspendiermittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose,
Methylcellulose, Hydroxypropylcellu lose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummj
oder Akaziengummi; Dispergier- und Benetzungsmittel, z.B. Polyo=y äthylenstearat,
Heptadecaäthylenoxycetanol, Polyoxyäthylensorbi tolmonooleat, Polyoxyäthylensorbitanmonooleat
oder Lecithin; Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxrbenzoate; Geschmacksmittel;
Süßungsmittel, z.B. Saccharose, Lactose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup,
enthalten.
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Olige Suspensionen können z.B. Erdnuß-, Oliven-, Sesam-, Eokos- oder
Paraffinöl und Verdickungsmittel, wie z.B. Biesenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol,
enthalten; ferner Süßungsmittel, Geschmacksmittel und Antioxidantien.
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In Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können die Arzneistoffe
in Mischung mit Dispergier-, Benetzungs- und Suspendiermitteln, z.B. den obengenannten,
sowie mit Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoffen enthalten.
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Emulsionen können z.B. Oliven-, Erdnuß- oder Paraffinöl neben Emulgiermitteln,
wie z.B. Akaziengummi, Traganthgummi1 Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyäthylensorbitanmonooleat,
und Süßungs- und Geschmacksmitteln enthalten.
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Zur rektalen Anwendung der Arzneistoffe gelangen Suppositorien, die
mit Hilfe von bei Rektaltemperatur schmelzenden Bindemitteln, beispielsweise Kakaobutter
oder Polyäthylenglykole, hergestellt werden.
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Zur parenteralen Anwendung der Arzneistoffe dienen steril injizierbare
wässerige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen, die Pispergier-
oder Benetzungsmittel und/oder pharmakologisch verträgliche Verdünnungsmittel, z.B.
Propylen- oder Butylenglykol, enthalten können.
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Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen
Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid,
Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich
die üblichen Treibmittel, z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, enthalten.
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Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren
der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
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Neben den Piperidin-N-oxiden können die pharmazeutischen Zubereitungen
beispielsweise einen oder mehrere pharmakologisch aktive Bestandteile aus anderen
Arzneimittelgruppen enthalten, beispielsweise milde Stimulantien, wie Coffein; Analgetika,
wie Aminophenazon, Acetylsalicylsäure, d-Propoxyphen; Antidepressiva wie Dibenzepin,
Doxepin, Maprotilin, Triptylin, Nortriptylin, Melitracen; Tranquilizer, wie Diazepam,
Chlordiazepoxid, Meprobamat; cerebraldurchblutungsfördernde Mittel und/oder Roborantien,
wie Glutaminsäure, Vitamine bzw, deren Kombinationen.
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Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung
von Säugetieren, die an primären oder sekundären Störungen des Zentralnervensystems
leiden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man dem befallenen Säugetier eine ZNS-wirksame
und pharmakologisch verträgliche Menge einer oder mehrerer alkylsubstituierter Piperidin-N-oxide
und/oder ihrer pharmakologisch verträglichen Salze verabreicht.
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Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
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Temperaturangaben erfolgen in OC, Schmp. bedeutet Schmelzpunkt, Kp.
bedeutet Siedepunkt.
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Die neuen Piperidin-N-oxide sind hygroskopisch und bilden Hydrate
mit teilweise nichtstöchiometrischem Wassergehalt; sie werden in solchen Fällen
zur Identifizierung als Salze -z.B. Fumarate oder Hydrochloride - isoliert.
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Beispiele Beispiel 1 4-Diphenylmethyl-l-methyl-piperidin-N-oxid 14,5
g 4-Diphenylmethyl-1-methyl-piperidin werden in 35 ml Methanol gelöst und unter
Eiskühlung mit 17,2 g 85 zeiger m-Chlorperoxybenzoesäure, gelöst in Methanol, langsam
versetzt. Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel abgezogen
und der Rückstand zwischen konzentrierter Natronlauge und Chloroform verteilt. Das
nach Trocknen der Chloroformphase und Verdampfen des Lösungsmittels verbleibende
rohe N-Oxid-hydrat wird in wenig Methanol aufgenommen und mit der äquivalenten Menge
methanolischer Fumarsäure versetzt. Man erhält 14 g eines farblosen Niederschlags.
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Schmp. des Fumarats 182-1840 (Zers.).
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Die Verwendung von ätherischer Salzsäure anstelle von methanolischer
Fumarsäure ergibt das kristalline Hydrochlorid.
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Schmp. 253-254°.
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Beispiel 2 1-Äthyl-4-diphenylmethyl-piperidin-i-oxid a) Zur Lösung
von 1,18 g 1-Äthyl-4-diphenylmethylpiperidin in 5 ml Methanol tropft man bei Raumtemperatur
eine Lösung von 1,03 g m-Chlor-peroxybenzoesäure in 5 ml Methanol. Nach zweistündiger
Reaktionszeit wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt, der ölige
Rückstand mit Äther versetzt und durch Zugabe von ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid
gefällt; Ausbeute: 1,24 g.
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Schmp. des Hydrochlorids 174-177 .
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b) Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 1-Äthyl-4-diphenylmethylpiperidin
wurde wie folgt hergestellt: Eine Mischung von 5 g 4-Diphenylmethylpiperidin und
20 ml Acetanhydrid wird 1,5 Stunden bei 800 gerührt. Danach gibt man den Ansatz
auf Eis, rührt noch 1 Stunde und extrahiert mehrfach mit Benzol. Die organische
Phase wird neutral gewaschen und getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels
am Rotationsverdampfer verbleiben 5,6 g 1-Acetyl-4-diphenylmethylpiperidin vom Schmp.
8 2 -850 .
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In eine Lösung dieser Substanz in 55 ml trockenem Tetrahydrofuran
wird mittels eines trockenen Stickstoffatoms extern erzeugtes Diboran so lange eingeleitet,
bis im Dünnschichtchromatogramm keine Acetylverbindung mehr nachweisbar ist.
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Das Lösungsmittel wird danach am Rotationsverdampfer entfernt und
der Rückstand 3 Stunden in halbkonzentrierter Salzsäure auf 1000 erhitzt. Nach dem
Abkühlen wird alkalisiert, mit Äther extrahiert und die organische Phase aufgearbeitet.
Als Rückstand erhält man 2,8 g 1-Äthyl-4,4-diphenylpiperidin als farbloses 01.
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Beispiel 3 4-Diphenylmethyl- 1-isopropyl-piperidin- 1-oxid a) Analog
Beispiel 2a erhält man aus 1,17 g 4-Diphenylmethyl-iisopropylpiperidin und 1,03
g 85 %iger m-Chlorperoxybenzoesäure 0,5 g N-Oxid als Hydrochlorid.
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Schmp. des Hydrochlorids 1820 (Zers.).
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b) Das als Ausgangsverbindung verwendete 4-Diphenylmethyl-1-isopropylpiperidin
ist wie folgt aus 4-Diphenylmethylpiperidin zugänglich: 10 g 4-Diphenylmethylpiperidin
werden in 70 ml Butanon-(2) in Gegenwart von 10,5 g wasserfreiem Natriumcarbonat
mit 18 g Isopropylbromid 2 Tage unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird filtriert
und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Man erhält 11 g 4-Diphenylmethyl-1-isopropylpiperidin
als gelbliches Öl (Schmp, des Hydrochlorids 2800).
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Analog sind aus 4-Diphenylmethylpiperidin und dem entsprechenden
Alkylhalogenid die folgenden 1-Alkyl-4-diphenylmethylpiperidine zugänglich; 4-Diphenylmethyl-1-n-propylpiperidin,
Schmp. des Hydrochlorids 253-255°, 1-sec. -Butyl-4-diphenylmethylpiperidin, Schmp.
des Hydrochlorids 283-2850, 1-Allyl-4-diphenylmethylpiperidin, Schmp. des Hydrochlorids
228-2300, 4-Diphenylmethyl-1-n-hexylpiperidin, Schmp. des Hydrogenfumarats 145-1460.
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Beispiel 4 4-Diphenylmethyl-1-n-propylpiperidin-i-oxid a) Analog Beispiel
2a erhält man bei der Reaktion von 0,9 g 4-Diphenyl-1-n-propylpiperidin und 0,8
g 85 %iger m-Chlorperoxybenzoesäure, jeweils gelöst in 10 ml Methanol, 0,7 g N-Oxid
als Hydrochlorid.
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Schmp. des Hydrochlorids 2100 (Zers.).
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In analoger Weise werden folgenden Derivate synthetisiert: 1-sec.-Butyl-4-diphenylmethylpiperidin-1-oxid-hydrochlorid'
Schmp. 1800 (Zers.), 1-tert.-Butyl-4-diphenylmethylpiperidin-1-oxid-hydrochlorid,
Schmp. 198-2000 (Zers.), l-Allyl-4-diphenylmethylpiperidin-1-oxid-hydrochlorid,
Schmp. 181-184° (Zers.), 4-Diphenylmethyl-1-n-hexylpiperidin-1-oxid-hydrochlorid,
Schmp. 182-184 (Zers.).
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b) 1-tert.-Butyl-4-diphenylmethylpiperidin ist in Analogie zu bekannten
Verfahren für die Herstellung von 4-Diphenylmethylpiperidinen aus l-tert.-Butyl-piperidon-(4)
bzw.
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1-tert. -Butyl-4-chlorpiperidin - beide beschrieben in Helv.chim.Acta
49 [1966] 690 - zugänglich.
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Schmp. des Hydrochlorids 3020.
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Beispiel 5 4-(Bis-p-chlorphenyl)methyl-l-methyl-piperidin-i-oxid 6,5
g 4-(Bis-p-chlorphenyl)methyl-l-methylpiperidin wurden in 25 ml Methanol gelöst
und unter Eiskühlung mit einer Lösung von 6,9 g 85 siger m-Chlorperoxybenzoesäure
in 30 ml Methanol versetzt. Man rührt danach noch 1 Stunde bei Raumtemperatur, destilliert
das Lösungsmittel ab, versetzt den Rückstand mit halbkonzentrierter Salzsäure und
extrahiert mehrfach mit Äther.
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Aus der salzsauren Phase fällt über Nacht ein farbloses feiner Niederschlag
aus, Ausbeute 3,8 g.
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Schmp. des Hydrochlorids 225-2270,
Beispiel 6 1-Methyl-4,
4-diphenylpiperidin- 1-oxid-dihydrat Zu einer Lösung von 30 g 1-Methyl-4,4-diphenylpiperidin
in 200 ml Methanol tropft man langsam eine Lösung von 31 g 85 %iger m-Chlorperoxybenzoesäure
in 120 ml Methanol und rührt danach noch 2 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel
wird am Rotationsverdampfer abgezogen, der Rückstand in 200 ml Wasser aufgenommen
und mit 6n Natronlauge alkalisiert. Man extrahiert mehrmals mit Chloroform, wäscht
und trocknet die vereinigten Chloroformphasen und zieht das Lösungsmittel ab. Der
Rückstand kann aus tert.-Butanol umkristallisiert werden; um einen stöchiometrischen
Wassergehalt zu erreichem, wird er anschließend nochmals in Wasser suspendiert,
Ausbeute 20 g.
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Schmp. des Dihydrats 223-224°.
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Beispiel 7 1-IsoPropyl-4s4-diphenylpiperidin-l-oxid-hydrat Analog
Beispiel 6 werden 3 g 1-Isopropyl-4,4-diphenylpiperidin mit 2,6 g 85 zeiger m-Chlorperoxybenzoesäure,
jeweils in 20 ml Methanol gelöst, umgesetzt. Der Rückstand der Chloroformextraktion
wird mit Diäthyläther zur Kristallisation gebracht und aus Benzol umkristallisiert;
Ausbeute 2,1 g.
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Schmp. des Monohydrats 150-1510 (Zers.).
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Durch Umsetzung mit methanolischer Fumarsäure erhält man ein wasserfreies
Fumarat vom Schmp. 155-157°.
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Beispiel 8 1-tert.-Butyl-4,4-diphenylpiperidin-1-oxid-trihydrat Analog
Beispiel 6 wird eine Lösung von 6 g 1-tert. -Butyl-4,4-diphenylpiperidin in 100
ml Methanol mit einer Lösung von 7 g 85 zeiger m-Chlorperoxybenzoesäure in 50 ml
Methanol zur Reaktion gebracht. Der Rückstand der Chloroformextraktion wird aus
einer Mischung von tiefsiedendem Petroläther mit 20 % Isopropanol umkristallisiert;
Ausbeute 4 g.
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Schmp. des Trihydrats 119-120° (Zers.).
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Durch Umsetzung mit methanolischer Fumarsäure erhält man ein wasserfreies
Fumarat vom Schmp. 166-167 (Zers.).
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Beispiel 9 Tabletten Bestandteile: Menge: 1. 4-Diphenylmethyl-1-methyl-piperidin-N-oxid-hydrochlorid
10 kg 2. Milchzucker 75 kg 3. Maisstärke 80 kg 4. Hochdisperse Kieselsäure 3 kg
5. Natriumlaurylsulfat 4 kg 6. Polyvinylpyrrolidon mittl. M.G. 25 000 5 kg 7. Natriumcarboxymethylcellulose
16 kg 8. Talkum u 5 kg 9. Magnesiumstearat 2 kg 1 200 kg Die angegebenen Mengen
der unter 1 bis 5 angeführten Bestandteile werden gesiebt und gemischt. 6 wird in
20 1 Wasser gelöst und mit dieser Lösung wird die Pulvermischung gut befeuchtet.
Die feuchte Mischung wird durch ein Sieb der Maschenweite 1,2 mm granuliert. Nach
dem Trocknen des Granulats werden 7, 8 und 9 zugemischt. Die fertige Mischung wird
zu Tablettenmit einem Durchmesser von 8 mm und einem Gewicht von 200 mg verpreßt.
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Beispiel 10 Kapseln Bestandteile: Menge: 1. 4-Diphenylmethyl-1-methyl-piperidin-N-oxid-hydrochlorid
10 kg 2. Milchzucker, spruhgetrocknet 210 kg Die angegebenen Mengen der unter 1
und 2 angeführten Bestandteile werden gemischt und in Kapseln der Kapselgröße 3
abgefüllt.
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Beispiel 11 Ampullen Bestandteile: Menge: 1. 4-Diphenylmethyl-1-methyl-piperidin-N-oxid-hydrochlorid
1,000 kg 2. Mannit 3,000 kg 3. Aqua bidest. ad 100 ltr.
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Die unter 1 und 2 angeführten Bestandteile werden in 80 1 bidestilliertem
Wasser gelöst und auf 100 1 mit bidestilliertem Wasser aufgefüllt. Die Lösung wird
durch ein Membranfilter mit einem Porendurchmesser von 0,1 /u filtriert, in 2 ml-Ampullen
abgefüllt und 1 Stunde bei 1000 sterilisiert.