AT503592A1 - Tumorhemmende galliumverbindungen - Google Patents

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AT503592A1
AT503592A1 AT7792006A AT7792006A AT503592A1 AT 503592 A1 AT503592 A1 AT 503592A1 AT 7792006 A AT7792006 A AT 7792006A AT 7792006 A AT7792006 A AT 7792006A AT 503592 A1 AT503592 A1 AT 503592A1
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Description

Tumorhemmende Galliumverbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft Galliumverbindungen sowie deren Verwendung als Arzneimittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von 5 Krebserkrankungen.
In der US-A-6 087 354 werden pharmazeutische Zusammensetzungen beschrieben, die Gallium-Komplexe des 3-Hydroxy-4-pyrons umfassen. Die Zusammensetzungen sind für eine Vielzahl medizinischer Anwendungen, 10 wie die Behandlung von Krebserkrankungen, geeignet.
Die US-A-5 484 778 beschreibt Gallium-Phthalocyanine und deren Verwendung zur Behandlung von Krebserkrankungen. 15 In der US-A-4 596 710 wird die Verwendung von Galliumchlorid zur Behandlung von malignen Tumoren beschrieben.
Die EP-A-0525 938 beschreibt Gallium(lll)-Komplexe und deren
Verwendung zur Behandlung von Hypercalcämie und von 20 Krebserkrankungen.
Weiterhin ist in der WO-A-9 302 087 die tumorhemmende Wirkung der Komplex-verbindung Tris(8-chinolinolato)-gallium(lll) beschrieben. 25 In der WO 02/081484 sind tumorhemmende Gallium-bis-Thiosemicarbazonato-Komplexe beschrieben.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die eine hohe Wirksamkeit zur Behandlung von Krebserkrankungen 30 aufweisen.
• · ·· · • · · · · • ♦ · · · « * t · · ··*· • · · · ·
Diese Aufgabe wird durch eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) +
nY· n 5 0) 10 worin
Rit R2. R3, R4. Rs, Ri', R2, Ra' R4' und R5' unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-Cis-Alkyl, C2-Ci5-Alkenyl, 15 C2-Ci5-Alkinyl, C3-Ci6-Cycloalkyl, C3-Cie-Cycloalkenyl, Aryl oder ein
Heterocydus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist, und Ri und R2 sowie Rrund R2- jeweils miteinander einen vier-, fünf-, sechs-, sieben- oder achtgliederigen gegebenenfalls mit weiteren Heteroatomen wie N, S oder O substituierten Alkyl oder 20 Alkenyl-Ring bilden können, • · Y ein physiologisch verträgliches Anion, vorzugsweise ein Metallhalogenid, Halogenoborat, Halogenphosphat, Halogen, Pseudohalogen, HC03, Oxalat oder R'COO, worin R' Ci-Cis-Alkyl, C2-Ci5-Alkenyl, CrCis-Alkinyl, C3-Cie-Cycloalkyl, C3-Cie-Cycloalkenyl S oder Aryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist, und n 1 oder 2, vorzugsweise 1, ist, 10 gelöst.
In einer bevorzugten Ausführungsform sind
Ri, R21 R3, R4, R5, Ri', R2. R3' R4 und R5' 15 unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-Cio-Alkyl, C2-Cio-Alkenyl, CrCio-Alkinyl, C3-Cio-Cycloalkyl, C3-Cio-Cycloalkenyl, Aryl oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, und Ri und R2 sowie Rrund R2-jeweils miteinander einen vier-, fünf-,
20 sechsgliederigen gegebenenfalls mit weiteren Heteroatomen wie N oder S substituierten Alkyl oder Alkenyl-Ring bilden können, und 25 Y ein Metallhalogenid, Halogenoborat, Halogenphosphat, Halogen, Pseudohalogen, HCO3, Oxalat oder R'COO, worin R' Ci-Cio-Alkyl, CrCio-Alkenyl, CrCio-Alkinyl, C3-Cio-Cycloalkyl, C3-Cio-Cycloalkenyl oder Aryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können. 30 In einer besonders bevorzugten Ausführungsförm sind
Ri, R21 R3, R41 Rs. Ri\ R21 R3' R41 und R5' 4
·· ♦··· • · ··· · • · ·· · unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci - Ce -Alkyl, C2 - Ce -Alkenyl, C2-Ce-Alkinyl, C3 - Ce -Cycloalkyl, , C3-C6-Cycloalkenyl, Ce - Cu-Aryl oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein 5 können, und Ri und R2 sowie R1 und R2'jeweils miteinander einen fünf-, sechs-, sieben- oder achtgliederigen gegebenenfalls mit weiteren Heteroatomen wie N oder S substituierten Alkyl oder Alkenyl-Ring bilden können, 10 und Y ein Metallhalogenid, Halogen, Halogenphosphat, Pseudohalogen, HCO3, Oxalat oder R'COO, worin R' Ci - Ce -Alkyl, C2 - Ce -Alkenyl, C2-Ce-Alkinyl, Ca-Ce-Cydoalkyl, C3-Ce-Cycloalkenyl oder Aryl, die 15 jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können.
Das Halogen ist vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom oder lod, bevorzugt Fluor, Chlor oder Brom, und insbesondere Chlor. 20
Das Metall des Metallhalogenids kann entweder aus den Haupt- oder Nebengruppen stammen, bevorzugt aus der 2., 3., 4. oder 5. Hauptgruppe, besonders bevorzugt aus der 3. Hauptgruppe, und ganz besonders bevorzugt ist das Metall Gallium. 25
Das Halogenid des Metallhalogenids ist vorzugsweise wie vorstehend für Halogen definiert.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist Y in der allgemeinen Formel (I) 30 Halogenphosphat und ganz besonders bevorzugt Hexafluorophosphat.
Weiterhin wird diese Aufgabe durch eine Verbindung der allgemeinen Formel (II).
worin
Ri, R2, R3, R4, und Rs, unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-Cis-Alkyl, C2-Ci5-Alkenyl, C2-Ci5-Alkinyl, C3-Ci6-Cycloalkyl, C3-Cie-Cycloalkenyl, Aryl oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist, und Ri und R2 sowie Rr und R2' jeweils miteinander einen vier-, fünf-, sechs-, sieben- oder achtgliederigen gegebenenfalls mit weiteren Heteroatomen wie N, S oder 0 substituierten Alkyl oder Alkenyl-Ring bilden können, X, Y unabhängig voneinander ein physiologisch verträgliches Anion, vorzugsweise ein Halogen, Pseudohalogen, HCO3, Oxalat oder R'COO, worin R' Ci-Ci5-Alkyl, C2-Cis-Alkenyl, C2-Cis-Alkinyl, C3-Cie-Cycloalkyl, C3-Ci6-Cycloalkenyl oder Aryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist, und Z C oder N ist, gelöst.
In einer bevorzugten Ausführungsform sind ···· € ·· ···· • · · • · · • ·· · • · ·· ·
Ri, R2, R3. R4, und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-Cio-Alkyl, C^Cio-Alkenyl, C2-Cio-Alkinyl, C3-Cio-Cycloalkyl, Cs-Cio-Cycloalkenyl, Aryl oder ein 5 Heterocydus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, und Ri und R2 sowie Rrund R2 jeweils miteinander einen vier-, fünf-, sechsgliederigen gegebenenfalls mit weiteren Heteroatomen wie N oder S substituierten Alkyl oder Alkenyl-Ring bilden können, 10 und X, Y unabhängig voneinander ein Halogen, Pseudohalogen, HCO3, Oxalat oder R'COO, worin R' Ci-Cio-Alkyl, C^Cio-Alkenyl, C^Cio-Alkinyl, C3-Cio-Cycloalkyl, C3-Ci0-Cycloalkenyl oder Aryl, die jeweils 15 substituiert oder unsubstituiert sein können.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform sind
Ri, R2, R3, R4, und R5 20 unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci - Ce -Alkyl, C2 - Ce -Alkenyl, C2-Ce-Alkinyl, C3 - Ce -Cycloalkyl, , C3-Ce-Cycloalkenyl, Ce - Cu-Aryl oder ein Heterocydus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, und Ri und R2 sowie Ry und R2- jeweils miteinander einen 25 fünf-, sechs-, sieben- oder achtgliederigen gegebenenfalls mit weiteren Heteroatomen wie N oder S substituierten Alkyl oder Alkenyl-Ring bilden können, und X, Y ein Halogen, Halogenphosphat, Pseudohalogen, HCO3, Oxalat oder R'COO, worin R' Ci - Ce-Alkyl, C2- Ce ^Alkenyl, CrCe-Alkinyl, C3-Ce- 30
Cycloalkyl, C3-Ce-Cycloalkenyl oder Aryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können.
Das Halogen ist vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom oder lod, bevorzugt Fluor, Chlor oder Brom, und insbesondere Chlor.
Ganz besonders bevorzugt sind X und Y ein Halogen.
Weiterhin wird diese Aufgabe gelöst durch eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) +
n (III) worin R3, R4, R5, Re' RV und Rs' unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-Cis-Alkyl, Cr-Cis-Alkenyl, Cz-Cis-Alkinyl, C3-Cie-Cycloalkyl, C3-Cie-Cycloalkenyl, Aryl oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist, und Ri und R2 sowie Ri -und R2- jeweils miteinander einen vier-, fünf-, sechs-, sieben- oder achtgliederigen gegebenenfalls mit .: .·· ! ···· ·**· ·· ···· • · · ··· ·· weiteren Heteroatomen wie N, S oder 0 substituierten Alkyl oder Alkenyl-Ring bilden können, Y ein physiologisch verträgliches Anion, vorzugsweise ein 5 Metallhalogenid, Halogenoborat, Halogenphosphat, Halogen,
Pseudohalogen, HCOa, Oxalat oder R'COO, worin R' Ci-Cis-Alkyl, C2-Ci5-Alkenyl, C2-Ci5-Alkinyl, C3-Cie-Cycloalkyl, C3-Cie-Cycloalkenyl oder Aryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist, und 10 W ein Ci-Cis-Alkyl, CrCis-Alkenyl, C2-Cis-Alkinyl, und n 1 oder 2, vorzugsweise 1, ist, gelöst.
In einer bevorzugten Ausführungsform sind 20 R3, R4, R5, R3 RV und R5' unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-Cio-Alkyl, C2-Cio-Alkenyl, C2-Cio-Alkinyl, C3-Cio-Cycloalkyl, C3-Cio-Cycloalkenyl, Aryl oder ein 25 Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, und Ri und R2 sowie Rrund R2- jeweils miteinander einen vier-, fünf-, sechsgliederigen gegebenenfalls mit weiteren Heteroatomen wie N oder S substituierten Alkyl oder Alkenyl-Ring bilden können, 30 und Y ein Metallhalogenid, Halogenoborat, Halogenphosphat, Halogen,
Pseudohalogen, HCO3, Oxalat oder R'COO, worin R' Ci-Cio-Alkyl, C2-Cio-Alkenyl, C2-Cio-Alkinyl, C3-Cio-Cycloalkyl, C3-Cio-Cycloalkenyl oder Aryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, und W ein Ci-Cio-Alkyl, CrCio-Alkenyl, Cr-Cio-Alkinyl.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform sind
Ri, R2, R3, R4, R5. Ri\ R2, Re' R4 und R5' unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci - Ce -Alkyl, C2 - Ce -Alkenyl, C2-Ce-Alkinyl, C3 - Ce -Cycloalkyl, , C3-Ce-Cycloalkenyl, Ce - Ci4-Aryl oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, und Ri und R2 sowie Ry und R2* jeweils miteinander einen fünf-, sechs-, sieben- oder achtgliederigen gegebenenfalls mit weiteren Heteroatomen wie N oder S substituierten Alkyl oder Alkenyl-Ring bilden können, und Y ein Metallhalogenid, Halogen, Halogenphosphat, Pseudohalogen, HCO3, Oxalat oder R'COO, worin R' Ci - Ce -Alkyl, C2 - Ce -Alkenyl, C^Ce-Alkinyl, C3-Ce-Cycloalkyl, Ce-Ce-Cycloalkenyl oder Aryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können. W ein CrC3-Alkyl.
Das Halogen ist vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom oder lod, bevorzugt Fluor, Chlor oder Brom, und insbesondere Chlor.
• * φφ ···· • φ Φ· φ φ φ φ ΦΦΦ· 1Ö φφφ
Das Metall des Metallhalogenids kann entweder aus den Haupt- oder Nebengruppen stammen, bevorzugt aus der 2., 3., 4. oder 5. Hauptgruppe, besonders bevorzugt aus der 3. Hauptgruppe, und ganz besonders S bevorzugt ist das Metall Gallium.
Das Halogenid des Metallhalogenids ist vorzugsweise wie vorstehend für Halogen definiert. 10 In einer bevorzugten Ausführungsform ist Y in der allgemeinen Formel (I) Halogenphosphat und ganz besonders bevorzugt Hexafluorophosphat. 15
Ferner wird die Aufgabe der vorliegenden Erfindung durch ein Arzneimittel gelöst, das die erfindungsgemäße Verbindung enthält. Die erfindungsgemäße Verbindung kann zur Prophylaxe und/oder Behandlung 20 von Krebserkrankungen eingesetzt werden.
Im folgenden wird das Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung, genauer beschrieben. 25 Das erfindungsgemäße Arzneimittel wird vor allem intravenös, aber auch intramuskulär, intraperitoneal, subkutan oder peroral verabreicht. Auch eine äußerliche Applikation ist möglich. Bevorzugt ist die Verabreichung durch intravenöse Injektion oder intravenöse Infusion. 30 Das Arzneimittel wird nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, wobei die erfindungsgemäße Verbindung als solche oder gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt ·· ·· • · · t *** • · ! ? · · ···: :: :··:·: : ·· ·· ·· ·· ···· • · · • · ♦ ··· · • # ·♦ · wird. Enthält das erfindungsgemäße Arzneimittel neben dem Wirkstoff pharmazeutische Trägerstoffe, beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischung 0,1 bis 99,5, vorzugsweise 0,5 bis 95 Gew.% der Gesamtmischung. 5 Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann in jeder geeigneten Formulierung angewandt werden unter der Voraussetzung, dass die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von ausreichenden Wirkstoffpegeln gewährleistet ist. Das kann beispielsweise durch orale oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung 10 des Wirkstoffs in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann zum Beispiel eine Tablette, ein Dragäe, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine gemessene Volumenmenge eines Pulvers, eines Granulates, einer Lösung, einer Emulsion oder einer Suspension sein. 15
Unter .Einheitsdosis“ im Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine physikalisch bestimmte Einheit verstanden, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält und deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder Vielfachen einer 20 therapeutischen Einzeldosis entspricht. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer drittel oder einer viertel Tagesdosis entspricht. Wenn für eine einzelne therapeutische Verabreichung nur ein Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel der 25 Einheitsdosis benötigt wird, ist die Einheitsdosis vorteilhafterweise teilbar, z.B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können, wenn sie in Einheitsdosen vorliegen und für Applikationen z.B. am Menschen bestimmt sind, etwa 0,1 30 bis 500 mg, bevorzugt 10 bis 200 mg und insbesondere 50 bis 150 mg Wirkstoff enthalten.
• · • · • · • · • · · • ···· • t • e ··· • « ·· • · • · ··· ···· ♦ · ή «·
Im allgemeinen werden in der Humanmedizin der oder die Wirkstoffe in einer Tagesdosis von 0,1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse verabreicht. Eine Einzelgabe enthält 5 den oder die Wirkstoffe in Mengen von 0,1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht. Bei einer oralen Behandlung können ähnliche Dosierungen zur Anwendung kommen.
Die therapeutische Verabreichung des erfindungsgemäßen Arzneimittels 10 kann 1 bis 4 mal am Tage zu festgelegten oder variierenden Zeitpunkten erfolgen, z.B. jeweils vor den Mahlzeiten und/oder am Abend. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art, dem Körpergewicht und dem Alter der zu behandelnden Individuen, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der 15 Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muss. Es kann sich auch als 20 zweckmäßig erweisen, die Arzneimittel nur einmalig oder im Abstand von mehreren Tagen zu verabreichen.
Die Festlegung der erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens 25 erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel bestehen in der Regel aus den erfindungsgemäßen Verbindungen und nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgem, die als Zumischung oder 30 Verdünnungsmittel, beispielsweise in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses für den ·· ·· • · i • · I • · « • · · ·· ·· ···· 13 ·· ··· • · • · ·· ·· ···· ·· therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z.B. als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme durch den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmackskorrigens, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen. 5
Zur oralen Anwendung können z.B. Tabletten Dragäes, harte und weiche Kapseln, z.B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wässrige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen. 10 Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat oder Laktose; Granulierungs- und Verteilungsmittel, z.B. Maisstärke oder Alginate; Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Gleitmittel, z.B. Aluminium- oder Magnesiumstearat, Talkum oder Silikonöl, enthalten. Sie können zusätzlich 15 mit einem Überzug versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, dass er eine verzögerte Auflösung und Resorption der Arzneimittelzubereitung im Gastrointestinaltrakt bewirkt, so dass z.B. eine bessere Verträglichkeit, Protahierung oder Retardierung erreicht wird. Gelatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festen, z.B. Calciumcarbonat oder Kaolin, 20 oder einem öligen, z.B. Oliven-, Erdnuss-, oder Paraffinöl, Verdünnungsmittel enthalten. Wässrige Suspensionen können Suspendiermittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, 25 Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi oder Akaziengummi; Dispergier- und Benetzungsmittel, z.B. Polyoxyethylenstearat, Heptadeca-ethylenoxycatanol, Polyoxyethylensorbitolmonooleat oder Lecithin; Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z.B. Saccharose, Lactose, 30 Natriumcydamat, Dextrose, Invertzuckersirup, enthalten. • · • · • · ··· . :: :! :·Γ:·· ·· -. ·..· .. • Μ 14 ölige Suspensionen können ζ.Β. Erdnuss-, Oliven-, Sesam-, Kokos- oder Paraffinöl und Verdickungsmittel, wie z.B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten; ferner Süßungsmittel, Geschmacksmittel und Antioxidantien. 5
In Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können die erfindungsgemäße Verbindung in Mischung mit Dispergier-, Benetzungsund Suspendiermitteln, z.B. den oben genannten, sowie mit Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoffen enthalten. 10
Emulsionen können z.B. Oliven-, Erdnuss-, oder Paraffinöl neben Emulgiermitteln, wie z. B. Akaziengummi, Traganthgummi, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat, und Süßungs- und Geschmacksmittel enthalten. 15 Wässrige Lösungen können Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Verdickungsmittel; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, z.B. Saccharose, Laktose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup, sowie Geschmacksmittel und Farbstoffe enthalten. 20
Zur parenteralen Anwendung der Arzneistoffe dienen steril injizierbare, wässrige Lösungen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. 25 * ♦· ·· > · · « • · • · ··· ···♦ ♦ « *· 15
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Allgemeine Herstellungsvorschrift:
Die Herstellung erfolgt durch Umsetzung des jeweiligen Thiosemicarbazon-Liganden mit Gallium(lll)chlorid (GaCI3) oder im Falle der Hexafluorophosphate mit Galliumnitrat. Hierbei wird der Ligand bei 5 Raumtemperatur in absolutem Ethanol gelöst und anschließend die (ethanolische) GaCI3-Lösung innerhalb von 5-10 Minuten zugetropft. Im Falle der Hexafluorophosphate wird anschließend noch Ammonium-hexafluorophosphat zugegeben. Die unter Rühren entstehende Suspension des ausfallenden Produkts wird abgesaugt, mit wenig absolutem Ethanol 10 gewaschen und gegebenenfalls aus absolutem Ethanol oder Methanol umkristallisiert und im Hochvakuum getrocknet.
Beispiel 1 2-Acetylpyridin>Af,/V-dimethylthiosemicarbazonato-/V,JV,S-15 dichlorogallium(lll), Ga(L1)Cl2 (1). Ansatz: 2-Acety Ipyridi η-Λ/, N- dimethylthiosemicarbazon (0.60 g, 2.70 mmol) in abs. Ethanol (22 mL), ethanolische Gallium(lll) Chlorid Lösung (2.29 mmol/mL) (0.59 mL, 1.35 mmol). Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde auf 90 °C erwärmt. Ausbeute: 0. 33 g (68%). Anal. EI-MS, m/z (r. i.): 360 (53.7), [Mf; 345 (100), [M-CH3f; 20 325 (32.6), [M-Clj+.
Beispiel 2: 2-Acetylpyridin-/V-pyrrolidinylthiosemicarbazonato-/V,/V,S-dichlorogallium(lll), Ga(L2)CI2 (2). Ansatz: 2-Acetylpyridin-/V-25 pyrrolidinylthiosemicarbazon (0.30 g, 1.21 mmol) in abs. Ethanol (24 mL), ethanolische Gallium(lll) Chlorid Lösung (3.13 mmol/mL) (0.77 mL, 2.42 mmol). Dei Reaktionsmischung wird nach beendeter Zugabe bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Ausbeute: 0.38 g (82%). EI-MS, m/z (r. 1. ): 386 (98.4), [Mf; 371 (76.0), [M-CH3]+; 351 (72.5), [M-Cl]+.
Beispiel 3: 30 % ·♦ » · ··· es e«
• · · I • ♦♦ · • · ♦ · • · t e #· ee : ·*· ••5* !*fi 16 β· ···♦ • e * [Bis-(2-acetylpyridin-A/-pyrrolidinylthiosemicarbazonato)-/V,Af,S-gallium(lll)]hexafluorophosphat, [Ga(L2)JPFe (3). Ansatz: 2-Acetylpyridin-/V-pyrrolidinylthiosemicarbazon (0.70 g, 2.82 mmol) in abs. Ethanol (70 mL); gallium(lll) nitrate nonahydrate (0.59 g, 1.41 mmol) in abs. Ethanol (14 S mL); Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde gerührt und dann mit einem Eisbad gekühlt. Ammonium-hexafluorophosphat (0.23 g, 1.40 mmol) in abs. Ethanol (14 mL) wurde in einer Portion zugegeben. Ausbeute: 0.77 g (77%). ESI-MS in MeOH (positiv), mlz 563, [GaL2]+; ESI-MS in MeOH (negativ): mlz 145, [PFe]-. 10
Beispiel 4: [Bis-(acetylpyrazin-/V,yV-dimethylthiosemicarbazonato)-Mf/V,S-gallium(lll)] hexafluorophosphat, [Ga(L*)z]PFe (4). Ansatz: Acetylpyrazin-A/,A/-dimethylthiosemicarbazon (0.30 g, 1.34 mmol) in Ethanol (30 mL); 15 Gallium(lll) nitrate-nonahydrat (0.28 g, 0.67 mmol) in Ethanol (9 mL); Ammonium hexafluorophosphate (0.44 g, 2.68 mmol). Ausbeute: 0.40 g (90%). ESI-MS in H20 (positiv): m/z 513, [GaL2f.
Beispiel 5: 20 [Bis-(acetylpyrazin-A/-pyrrolidinylthiosemicarbazonato)-M,^,S- gallium(lll)] hexafluorophosphat, [Ga(L4)s]PFe (5). Ansatz: Acetylpyrazin-A/-pyrrolidinylthiosemicarbazon (0.50 g, 2.00 mmol) in abs. Ethanol (50 mL); Gallium(lll)nitrat-nonahydrat (0.42 g, 1.00 mmol) in Ethanol (10 mL); Ammonium-hexafluorophosphat (0.16 g, 1.00 mmol) in abs. Ethanol (10 mL). 25 Yield: 0.40 g (56%). ESI-MS in MeOH (positiv): m/z 565, [GaL^; ESI-MS in MeOH (negativ), m/z 145, [PFe]-·
Beispiel 6: 30 [Bis-(acetylpyrazin-/V-piperidinylthiosemicarbazonato)-/V,JV,S- gallium(lll)] hexafluorophosphat, [Ga(L$)z]PFe. (6) Ansatz: Acetylpyrazin-/V-piperidinylthiosemicarbazon (0.32 g, 1.16 mmol) in abs. Ethanol (30 mL); ·· ·* · · · · · • · t · · ·· ·· ··*·:: .·* ·· ·· .1 ·· .. , it ·· ·♦
Gallium(lll) nitrat-nonahydrat (0.24 g, 0.58 mmol) in Ethanol (6 mL); Ammonium-hexafluorophosphat (0.10 g, 0.61 mmol) in abs. Ethanol (6 mL). Ausbeute: 0.25 g (57%). ESI-MS in MeOH (positiv): mlz 593, [GaL2f; ESI-MS in MeOH (negativ): mlz 145, [PFe]”·
Beispiel 7
Tumorhemmende Aktivität
Verbindung ICso(nM) • 41M SK-BR-3 1 0.19 ±0.15 0.59 ±0.27 2 0.16 ±0.07 1.8 ±0.2 3 0.18 ±0.03 0.19 ±0.10 4 0.004 ±0.0006 0.17 ±0.01 5 0.065 ±0.042 0.47 ±0.22 6 0.20 ±0.07 0.79 ±0.10 a 50% Hemmkonzentrationen in 41M (Ovarial-Carcinom) and SK-BR-3 (Mamma-Carcinom) Zellen nach 96 Stunden Exposition im MTT Assay. Werte sind Mittelwerte +/- Standardabweichung ermittelt in mindestens drei unabhängigen Experimenten. 15 20 25

Claims (7)

  1. % ·♦ ·» • · · • · · • · · • · · ·· ·· • · ♦ · · • Mm ιέ ·· • es ♦ · • · ·· C: ···· Ansprüche: 1. Verbindung der allgemeinen Formel (I) 5
    (I) worin Ri, R2, R3. R4, R5, Ri\ R2'i Re' RV und R5' 15 unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-Cis-Alkyl, C2-Ci5-Alkenyl, CrCi5-Alkinyl, C3-Ci6-Cycloalkyl, C3-Ci6-Cycloalkenyl, Aryl oder ein Heterocydus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist, und Ri und R2 sowie Rrund R2 jeweils miteinander einen vier-, 20 fünf-, sechs-, sieben- oder achtgliederigen gegebenenfalls mit weiteren Heteroatomen wie N, S oder O substituierten Alkyl oder Alkenyl-Ring bilden können, Y ein physiologisch verträgliches Anion, vorzugsweise ein Metallhalogenid, Halogenoborat, Halogenphosphat, Halogen, Pseudohalogen, HCO3, Oxalat oder R'COO, worin R' Ci-Cis-Alkyl, C2-Ci5-Alkenyl, C2-Cis-Alkinyl, C3-Ci6-Cycloalkyl, C3-Cie-Cycloalkenyl oder Aryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist, und n 1 oder 2 ist.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Y Hexafluorophosphat ist.
  3. 3. Verbindung der allgemeinen Formel (II)
    (II) worin Ri, R2, R3, R4, und Rs, unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-Cis-Alkyl, C2-Ci5-Alkenyl, C2-Ci5-Alkinyl, C3-Cie-Cycloalkyl, C3-Cie-Cycloalkenyl, Aryl oder ein Heterocyclus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist, und Ri und R2 sowie Rr und R2' jeweils miteinander einen vier-, fünf-, sechs-, sieben- oder achtgliederigen gegebenenfalls mit weiteren Heteroatomen wie N, S oder O substituierten Alkyl oder Alkenyl-Ring bilden können, 5 5 Z 10 4. 5. 6. 15 unabhängig voneinander ein physiologisch verträgliches Anion, vorzugsweise ein Halogen, Pseudohalogen, HCO3, Oxalat oder R'COO, worin R' Ci-Cis-Alkyl, C2-Ci5-Alkenyl, C2-Cis-Alkinyl, C3-C16-Cycloalkyl, C3-Ci6-Cycloalkenyl oder Aryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist, und C oder N ist. Verbindung nach Anspruch 3, worin X und Y Chlor sind. Verbindung nach Anspruch 3, worin X und Y Chlor sind und Z C ist Verbindung der allgemeinen Formel (III) +
    n worin R3, R4, R5, R3 R4 und Rs’ 20 (III) ♦
    ·· ·· • · · * • · · · · • · · · · • · · ·· ·· · 21 unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-Cis-Alkyl, C^Cis-Alkenyl, C2-Ci5-Alkinyl, C3-Cie-Cycloalkyl, C3-Ci6-Cycloalkenyl, Aryl oder ein Heterocydus, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist, und Ri und R2 sowie Rvund R2· jeweils miteinander einen vier-, S fünf-, sechs-, sieben- oder achtgliederigen gegebenenfalls mit weiteren Heteroatomen wie N, S oder O substituierten Alkyl oder Alkenyl-Ring bilden können, Y ein physiologisch verträgliches Anion, vorzugsweise ein 10 Metallhalogenid, Halogenoborat, Halogenphosphat, Halogen, Pseudohalogen, HCO3, Oxalat oder R'COO, worin R' Ci-Cis-Alkyl, C2-Ci5-Alkenyl, C2-Ci5-Alkinyl, C3-Cie-Cycloalkyl, C3-C1 e-Cycloalkenyl oder Aryl, die jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können, ist, und 15 W ein Ci-Cis-Alkyl, CrCis-Alkenyl, C2-Ci5-Alkinyl, und n 1 oder 2 ist. 20
  4. 7. Verbindung der Formel (III), worin Y Hexafluorophosphat ist und W ein C2-C3-Alkyl ist.
  5. 8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), (II) oder (III) nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7.
  6. 9. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), (II) oder (III) nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Prophylaxe 30 und/oder Behandlung von Krebserkrankungen. ·· ···· • · · · · · • · · · ♦ · ··· • ·· ······ · I · · · · · ·
  7. 10. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), (II) oder (III) nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebserkrankungen. Neue Ansprüche vom 09.05.2007 1. (geändert) Verbindung der allgemeinen Formel (I)
    (I) worin Ri, R2. R3. R4, Rs, Ri\ R2\ Re' R4 und R5' unabhängig voneinander Wasserstoff, Ci-Cis-Alkyl, Cz-Cis-Alkenyl, C2-C15-Alkinyl, C3-Cie-Cycloalkyl, C3-Cie-Cycloalkenyl, Aryl oder ein Heterocydusrdie jeweils substituiert oder unsubstituiert sein können^ ist, und Ri und R2 sowie Rrund R2 jeweils miteinander einen vier-, fünf-, sechs-, sieben- oder achtgliederigen gegebenenfalls mit weiteren Heteroatomen wie N, S oder O substituierten Alkyl oder Alkenyl-Ring bilden können, Y ein physiologisch verträgliches Anion, vorzugsweise ein Metallhalogenid, Halogenoborat, Halogenphosphat, Halogen, Pseudohalogen, HCO3, Oxalat oder R'COO, worin R' Ci-Cis-Alkyl, C2-Cis-Alkenyl, Cy-Cis-Alkinyl, C3-C16- NACHGEREICHT ·· ·· ·· ···· f··· · ····· · · · • · t · ··· · ·♦· · · ······ · · ··· • ·· ·· · · · · ♦ mm ·· ·· ·· ♦·· · Cycloalkyl, C3-Ci6-Cycloalkenyl oder Aryl, die jeweils substituiert oder unsubetituiert sein können, Ist, und n 1 oder 2 ist. 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Y Hexafluorophosphat ist. 3. (geändert) Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), (ü) oder (III) nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis-7 und 2. 4. (geändert) Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), (II) oder (Uf) nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 und 2 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebserkrankungen. 5. (geändert) Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), (II) oder (Wonach mindestens einem der Ansprüche 1 bie-7 und 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebserkrankungen. NACHGEREICHT
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