EA012417B1 - (бифенил)карбоновые кислоты и их производные - Google Patents

(бифенил)карбоновые кислоты и их производные Download PDF

Info

Publication number
EA012417B1
EA012417B1 EA200700860A EA200700860A EA012417B1 EA 012417 B1 EA012417 B1 EA 012417B1 EA 200700860 A EA200700860 A EA 200700860A EA 200700860 A EA200700860 A EA 200700860A EA 012417 B1 EA012417 B1 EA 012417B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
acetic acid
benzyloxy
trifluoromethylbiphenyl
acid
group
Prior art date
Application number
EA200700860A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200700860A1 (ru
Inventor
Фрэнцис Вильсон
Элисон Райд
Валери Ридер
Ричард Джон Хэррисон
Михиро Зунозэ
Ремедиос Хернандес-Перни
Джереми Меджер
Сирилле Буссард
Кэтрин Смельт
Джесс Тэйлор
Адэляйн Леформаль
Эндру Кансфильд
Свенья Буккардт
Original Assignee
Целльзом Лимитид
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Целльзом Лимитид filed Critical Целльзом Лимитид
Publication of EA200700860A1 publication Critical patent/EA200700860A1/ru
Publication of EA012417B1 publication Critical patent/EA012417B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/17—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/06—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I) с данными ниже определениями А, X, R-R, и/или их солям или сложным эфирам. Кроме того, изобретение относится к применению упомянутых соединений для лечения болезни Альцгеймера, а также к их применению для модулирования активности γ-секретазы.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I) с данными ниже определениями А, X, Κ|-Κ6 и/или их солям или сложным эфирам.
Кроме того, изобретение относится к применению упомянутых соединений для лечения болезни Альцгеймера, а также к их применению для модулирования активности γ-секретазы.
Болезнь Альцгеймера является наиболее распространенной формой нейродегенеративного заболевания. Она в первую очередь, но не исключительно, связана со старением и клинически проявляется не только в виде прогрессирующей потери памяти, познавательных способностей, логического мышления и здравого смысла, но и в виде эмоциональной нестабильности и постепенно ведет к глубокой умственной деградации и смерти.
Определяющими патологическими признаками болезни Альцгеймера являются наличие нейрофибриллярных клубков и амилоидных бляшек в мозге, которые, как считается, играют главную роль в патогенезе этого заболевания.
Эти бляшки в основном состоят из пептидов, образованных в результате расщепления амилоидного белка-предшественника (АРР). белка из 695 аминокислот, функция которого до сих пор является лишь предметом различных гипотез.
АРР обрабатывают в две стадии; первая стадия (катализ β-секретазой) вызывает образование секретируемого и мембраносвязанного С99-фрагмента.
С99 является субстратом для второй протеолитической активности посредством γ-секретазы, которая приводит, например, к образованию пептидов, содержащих от 37 до 42 остатков.
Количество более длинной изоформы, Λβ42. селективно увеличивается у пациентов, имеющих определенные мутации в определенном белке (пресенилине); была установлена связь этих мутаций с ранним началом наследственной болезни Альцгеймера.
Поэтому считается, что Ав42 является главным виновником патогенеза болезни Альцгеймера.
Стало ясно, что активность γ-секретазы нельзя приписывать одному определенному белку и что она связана с совокупностью различных белков, включающих АрЫ, никастрин, пресенилин и Реп-2 (как описано в Эе 8!гоорег (2003) Ыеигоп 38, 9).
Итак, хотя молекулярный механизм 2-й стадии расщепления до сих пор остается неясным, комплекс γ-секретазы стал одной из важнейших мишеней в поиске соединений для лечения болезни Альцгеймера.
Другие подсказки при поиске новых способов лечения были получены из эпидемиологических исследований, например, вывод о том, что прием определенных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), похоже, связан с уменьшением риска развития болезни Альцгеймера (Актуаша е! а1 (2000) №игоЫо1. Адшд 21, 383; МсСеег е! а1 (1996) №иго1о§у 47, 425; Водегк е! а1 (1993) №иго1о§у 43, 1609; Апйюпу е! а1 (2004) №иго1о§у 54, 2066; 81е\таг1 е! а1 (1997) №иго1о§у 48, 626; 1п'! Уе1й е! а1 (1999) №игоЫо1. Адшд 19, 607).
Действительно, такой вывод недавно подтвердили биохимические исследования, в которых было продемонстрировано воздействие некоторых НПВП на γ-секретазу (Аеддеп е! а1 (2001) Ыа!иге 414, 6860, 212; МогШага е! а1 (2002) 1. Ыеигосйет. 4,1009; Епккеп (2003) 1. Сйп. 1пуе§!. 112,440).
Дальнейшее получение соединений, демонстрирующих аналогичное воздействие, до сих пор тормозилось нехваткой понимания молекулярного механизма описанных воздействий.
Таким образом, имеется острая необходимость в новых соединениях, которые бы модулировали активность γ-секретазы, открывая тем самым новые перспективы в лечении болезни Альцгеймера.
Целью настоящего изобретения является получение таких соединений.
Цель достигается применением соединения общей формулы (I)
где А представляет собой кольцо, выбранное из группы, состоящей из фенила; С3-7-циклоалкила; и гетероциклила;
X представляет собой линейную С1 -С4-алкиленовую группу, необязательно замещенную одним или более заместителем из группы Е, С1, Вг, I, и С1-С4-алкильные группы, необязательно замещенные одним или более Е, С1, Вг, Е;
Κι, К2 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н; алкила, выбранного из группы СН3, С2Н5, изо-С3Н7, н-С3Н7, изо-С4Н9, н-С4Н9, втор-С4Н9, трет-С4Н9; алкенила, выбранного из С2Н3, изоС3Н5, н-С3Н5, н-С4Н7, изо-С4Н7, втор-С4Н7; или Κι и Κ2, являются частью насыщенного или ненасыщенного кольца, имеющего от 3 до 6 С-атомов, которое может содержать один или более гетероатомов из
- 1 012417 группы Ν, 8 или О, и в котором гетероатомы могут быть одинаковыми или различными в случае, если присутствует более одного гетероатома;
К3, К4, К5 и К6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н; Е; С1; Вг; I; ΕΝ; ОН; Ο(Θ)Ν(Β7Β8); 8(0)4 ; 8Θ2Ν(Κ7Κ8); 8(Θ)Ν(Κ7Κ8); Ν(Κ7)8(Θ)2Κ8; Ν(Κ8)8(Θ)Κ8; 8(0)4 ; Ν(Κ7)8(Θ)2 Ν(Β8Β83); 8Κ ; \(Κ %; \(Κ 4(0)14 ΝίΙΟΕΘιΧιΙ/Χ ); \(1Κ )С(С))С)14 С)С(С))\4 14); С(С)4 ; замещенного или незамещенного С1-С4-алкила и замещенного и незамещенного С1-С4-алкокси, где заместители обеих групп С1-С4-алкил и С1-С4-алкокси выбраны из Е, С1, Вг, I, СЕ3;
Κ-. К8, К8а независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н; С1-С4-алкила; гетероциклила; и С3-7-циклоалкила, где С1-С4-алкил; гетероциклил; и С3-7-циклоалкил необязательно замещены одним или более заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из Е, С1, Вг, I и СЕ3; и/или их соли или сложные эфиры.
Применительно к данному случаю термин замещенный включает как частичное, так и полное замещение. Заместители могут быть как насыщенными, так и ненасыщенными.
Сложными эфирами являются эфиры формуле (I), где Н карбоксильной группы замещается органическим остатком К7а. Специалисту в данной области известны подходящие органические остатки. Предпочтительные К7а включают:
незамещенный или, по крайней мере, монозамещенный алкил, предпочтительно С1-С1о-алкил, алкенил, предпочтительно С2-С10-алкенил, алкинил, предпочтительно С3-С10-алкинил, и незамещенное или, по крайней мере, монозамещенное, насыщенное или ненасыщенное, ароматическое или неароматическое кольцо, имеющее от 3 до 6 С-атомов, которое может содержать один или более гетероатомов из группы Ν, 8 или О, и в котором гетероатомы могут быть одинаковыми или различными в случае, если присутствует более одного гетероатома. Указанные заместители выбираются из группы, состоящей из галогена, алкила, алкенила, алкинила, Ν, 8, О, карбоксила, сульфонила и тому подобных, которые могут затем замещаться.
Примеры обычных ароматических групп включают арильные группы, например, фенильные группы, и гетероарильные группы, которые могут быть замещены, предпочтительно приводимыми ниже заместителями.
Термин С1-С4-алкил относится к метилу, этилу, н-пропилу, изопропилу, н-бутилу, изобутилу и трет-бутилу.
С3-7-циклоалкил или С3-7-циклоалкильное кольцо означает циклоалкильную цепь, имеющую от 3 до 7 атомов углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил. Каждый водород циклоалкильного углерода может быть замещен заместителем.
Гетероциклил или гетероцикл означает циклопентановое, циклогексановое или циклогептановое кольцо, которое может содержать вплоть до максимального количества двойных связей (ароматическое или неароматическое кольцо, полностью насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное), в котором, по крайней мере от одного атома углерода до 4 атомов углерода замещаются гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из серы (включая-8(Θ)-,-8(Θ)2-), кислорода или азота (включая =Ν(Θ)), и в котором кольцо связано с остальной молекулой посредством атома углерода или азота. Примеры гетероцикла включают, не ограничиваясь, фуран, тиофен, пиррол, пирролин, имидазол, имидазолин, пиразол, пиразолин, оксазол, оксазолин, изоксазол, изоксазолин, тиазол, тиазолин, изотиазол, изотиазолин, тиадиазол, тиадиазолин, тетрагидрофирран, тетрагидротиофен, пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, оксазолидин, изоксазолидин, тиазолидин, изотиазолидин, тиадиазолидин, сульфолан, пиран, дигидропиран, тетрагидропиран, имидазолидин, пиридин, пиридазин, пиразин, пиримидин, пиперазин, пиперидин, морфолин, тетразол, триазол, триазолидин, тетразолидин, азепин или гомопиперазин. Гетероцикл также означает азетидин.
В предпочтительных формах реализации изобретение относится к соединению общей формулы (I), где А; X; К1 и К2; и К3, К4, К5 и К6 независимо друг от друга имеют следующие значения:
А представляет собой фенил; циклопропил; циклогексил; или 6-членный ароматический гетероцикл;
X представляет собой группу СН2, необязательно замещенную одним или более заместителем из группы Е, С1, Вг, I, и С1-С4-алкильные группы, необязательно замещенные одним или более Е, С1, Вг, I; и/или
К1 и К2 являются Н; или К1 является Н и К2 является СН3, С2Н5, С3Н7 или С4Н9 или их изомерами; или К1 и К2 являются СН3 или К1, К2 совместно вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо; и/или
К3, Кд, К5 и К6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н; ОН; С1-С4-алкил или С1-С4-алкокси, частично или полностью замещенных Е, С1, Вг, I; С(С)ХН2, 8(О)2-С1-С4-алкилом, 8(Θ)2гетероциклилом; и/или их соли или сложные эфиры;
В данной группе форм реализации еще более предпочтительно, если все группы А; X; К1 и К2; и К3, К4, К5 и К6 имеют вышеприведенные значения.
Более предпочтительно, если А; X; К1 и К2; и К3, К4, К5 и К6 независимо друг от друга имеют следующие значения:
- 2 012417
А представляет собой фенил; и/или
X представляет собой СН2 или СНСН3; и/или
К! и К2 являются Н; или К! является Н и К2 является СН3, С2Н5, С3Н7 или С4Н9 или их изомерами; или К1 и К2 являются СН3 или Κμ К2 совместно вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо; и/или
К3, К4, К5 и К6 независимо выбираются из группы Н, ОН, СН3, ОСН3, СЕ3,
ОСЕ3, С(О)ХН2, 8(О)2-С1-С4-алкил, 8(О)2-гетероциклил, Е, и С1; и/или их соли или сложные эфиры.
В этой группе форм реализации еще более предпочтительно, чтобы все группы А; X; К1 и К2; и К3, К4, К5 и К6 имели вышеприведенные значения.
В еще более предпочтительной форме реализации изобретение относится к соединениям, выбранным из группы, включающей:
I) [5-(4-фторбензилокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота;
II) [5-(4-изопропилбензилокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота;
III) [4'-трифторметил-5-(4-трифторметилбензилокси)бифенил-3-ил]уксусная кислота;
IV) [5-(4-метансульфонилбензилокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота;
V) (5-циклогексилметокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота;
VI) {5-[4-(пирролидин-1 -сульфонил)-бензилокси]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота;
VII) (5-бензилоксибифенил-3-ил)уксусная кислота;
VIII) 2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановая кислота;
IX) (5-бензилокси-3',5'-дихлорбифенил-3-ил)уксусная кислота;
X) 5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота;
XI) (5 -бензилокси-3', 5 '-бис-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота;
XII) (5-бензилокси-3',4'-дихлорбифенил-3-ил)уксусная кислота;
XIII) (5-бензилокси-4'-трифторметоксибифенил-3-ил)уксусная кислота;
XIV) (5-бензилокси-3'-метоксибифенил-3-ил)уксусная кислота;
XV) (5-бензилокси-3'-карбамоилбифенил-3-ил)уксусная кислота;
XVI) (5-бензилокси-3'-гидроксибифенил-3-ил)уксусная кислота;
XVII) (5-бензилокси-4'-метансульфонилбифенил-3-ил)уксусная кислота;
XVIII) (5-бензилокси-4'-сульфамоилбифенил-3-ил)уксусная кислота
XIX) 2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пропионовая кислота;
XX) 2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-2-метилпропионовая кислота;
XXI) 1-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)циклопропанкарбоксиловая кислота;
XXII) (5-бензилокси-4'-фторбифенил-3-ил)уксусная кислота;
XXIII) (5-бензилокси-4'-хлорбифенил-3-ил)уксусная кислота;
XXIV) (4'-ацетиламин-5-бензилоксибифенил-3-ил)уксусная кислота;
XXV) (5-бензилокси-4'-гидроксибифенил-3-ил)уксусная кислота;
XXVI) (5-бензилокси-4'-изопропоксибифенил-3-ил)уксусная кислота;
XXVII) (5-бензилокси-3',5'-дифторбифенил-3-ил)уксусная кислота;
XXVIII) (5-бензилокси-3'-изопропоксибифенил-3-ил)-уксусная кислота;
XXIX) (5-бензилокси-4'-метоксибифенил-3-ил)уксусная кислота;
XXX) (5-бензилокси-2'-метоксибифенил-3-ил)уксусная кислота;
XXXI) (5-бензилокси-2'-метилбифенил-3-ил)уксусная кислота;
XXXII) (5-бензилокси-3'-метилбифенил-3-ил)уксусная кислота;
XXXIII) (5-бензилокси-3'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота;
XXXIV) (5-бензилокси-2'-фторбифенил-3-ил)уксусная кислота;
XXXV) (5-бензилокси-4'-метилбифенил-3-ил)уксусная кислота;
XXXVI) (5-бензилокси-3'-фторбифенил-3-ил)уксусная кислота;
XXXVII) (5-бензилокси-3'-хлорбифенил-3-ил)уксусная кислота;
XXXVIII) (5-бензилокси-3 '-трифторметоксибифенил-3 -ил)уксусная кислота;
XXXIX) 2-{5-[4-(пирролидин-1-сульфонил)бензилокси]-4'-трифторметилбифенил3-ил}пентановая кислота;
ΥΕ) 2-(5-циклопропилметокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановая кислота;
X^I) [5-(4-хлорбензилокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота;
X^II) (5-циклопропилметокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота;
X^III) [5-(5-метилизоксазол-3-илметокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота;
X^IV) [5-(3,5-дихлорбензилокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота;
N8X1 [5-(тетрагидропиран-4-илметокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота;
УБА!) [5-(4-диметилсульфамоилбензилокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота;
ΥΕΑ!!) [5-( 1 -фетилэтокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота;
X^VIII) {5-[4-(морфолин-4-карбонил)бензилокси]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота;
ΥΕΙΥ) [4'-трифторметил-5-(3-трифторметилбензилокси)бифенил-3-ил]уксусная кислота;
Ь) [4'-трифторметил-5-(2-трифторметилбензилокси)бифенил-3-ил]уксусная кислота;
- 3 012417
Ь1) (5-фенэтилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота;
ЬП) [5-(тетрагидропиран-2-илметокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота;
ЬШ) [5-(4-диметилкарбамоилбензилокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота;
ЫУ) [5-(4-метилкарбамоилбензилокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота;
ЬУ) {5-[4-(пирролидин-1 -карбонил)бензилокси]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота;
ЬУ1) {5-[4-(морфолин-4-сульфонил)бензилокси]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота;
ЬУП) [5-(4-трифторметоксибензилокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота;
БУШ) [5-(2-хлорбензилокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота;
ЫХ) [5-(3-хлорбензилокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота;
ЬХ) [5-(4-метилбензилокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота;
Ь.Х1) 2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пент-4-еновая кислота;
ЬХП) (К)-2-(5-циклопропилметокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановая кислота;
ЬХШ) (§)-2-(5-циклопропилметокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановая кислота;
ЬХ1У) (К)-2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановая кислота;
ЬХУ) (8)-2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановая кислота; и/или их соли или сложные эфиры.
Некоторые из соединений, описываемых в изобретении, и/или их соли и сложные эфиры будут существовать в различных стереоизомерических формах. Все эти формы являются предметом настоящего изобретения.
Ниже описаны примеры солей соединений согласно изобретению. Список различных приводимых ниже солей не является полным или ограничивающим.
Соединения согласно изобретению, содержащие одну или более кислотную группу, могут использоваться согласно изобретению, например, в виде их солей щелочных металлов, солей щелочноземельных металлов или солей аммония. Более точные примеры таких солей включают натриевые соли, калийные соли, соли кальция, соли магния или соли аммония или органические амины, такие как, например, этиламин, этаноламин, триэтаноламин или аминокислоты.
Соединения согласно изобретению, содержащие одну или более основных групп, то есть групп, которые можно протонировать, в соответствии с изобретением могут использоваться в форме их солей с неорганическими или органическими кислотами.
Примеры подходящих кислот включают хлороводород, бромводород, фосфорную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, метансульфоновую кислоту, р-толуолсульфокислоту, нафталиндисульфоновую кислоту, щавелевую кислоту, уксусную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, салициловую кислоту, бензойную кислоту, муравьиную кислоту, пропионовую кислоту, пивалиновую кислоту, диэтилуксусную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, пимелиновую кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, сульфаминовую кислоту, фенилпропионовую кислоту, глюконовую кислоту, аскорбиновую кислоту, изоникотиновую кислоту, лимонную кислоту, адипиновую кислоту и другие кислоты, известные специалисту в данной области.
Термин фармацевтически приемлемый означает одобренный управляющим органом, таким как ЕМЕА (Европа) и/или ΡΌΑ (США) и/или любым другим национальным управляющим органом по использованию применительно к животным, предпочтительно к людям.
Предлагаемые в изобретении соединения, содержащие несколько основных групп, могут одновременно образовывать разные соли.
Если предлагаемое в изобретении соединение одновременно содержит в молекуле кислотную и основную группы, кроме указанных форм солей, изобретение также включает внутренние соли и бетаины.
Соответствующие соли соединений согласно изобретению можно получать обычными методами, известными специалистам в данной области, например, путем взаимодействия соединения с органической или неорганической кислотой или основанием в растворе или диспергаторе или посредством анионного или катионного обмена с другими солями.
Кроме того, изобретение включает все соли соединений согласно изобретению, которые, ввиду низкой физиологической совместимости, не подходят для прямого использования в фармацевтических препаратах, но которые могут использоваться, например, как промежуточные соединения для химических реакций или для получения фармацевтически приемлемых солей, или которые могут подходить для изучения любым подходящим образом, например исследованием ίη νίίτο, способности соединения согласно изобретению к модулированию активности γ-секретазы.
Изобретение также включает все сольваты соединений согласно изобретению.
Настоящее изобретение включает далее производные/пролекарства (включая их соли) соединений согласно изобретению, которые содержат физиологически допустимые группы и группы расщепления и которые при обмене веществ превращаются у животных, предпочтительно млекопитающих, еще предпочтительней у человека, в соединение согласно изобретению.
Кроме того, настоящее изобретение включает метаболиты соединений согласно изобретению.
Термин метаболиты относится ко всем молекулам, полученным из любого соединения согласно изобретению, в клетке или организме, предпочтительно млекопитающих.
- 4 012417
Термин метаболиты предпочтительно относится к молекулам, которые отличаются от любой молекулы, присутствующей в любой такой клетке или организме в физиологических условиях.
Структура метаболитов соединений согласно изобретению будет очевидна любому специалисту в данной области, использующему различные подходящие методы.
Соединения общей формулы (I) могут быть получены любым способом, опубликованным в литературе, или аналогичными способами.
Методы синтеза соединений описаны, например, в НоиЬсп-\Усу1. Мс!йобси бет Отдашксйси СБсиис (Мс11юб5 οί Отдашс СйстЦйу), ТЫстс-Усг1ад, 8!ийдай, аиб Отдашс Ксасйоик, 1ойи \УПсу & 8ои§, Ысте Уогк.
В зависимости от обстоятельств каждого конкретного случая и во избежание побочных реакций во время синтеза соединения общей формулы (I) может быть необходимо или желательно временно заблокировать функциональные группы посредством введения защитных групп и снять с них защиту на более поздней стадии синтеза или ввести функциональные группы в форме групп-предшественников и на более поздней стадии преобразовать их в желаемые функциональные группы. Специалистам в данной области известны подходящие стратегии синтеза, защитные группы и группы-предшественники.
При желании, соединения формулы (I) можно очистить посредством обычных методов очистки, например, посредством рекристаллизации или хроматографии. Исходные материалы для получения соединений формулы (I) имеются в продаже или могут быть получены в соответствии с методами или аналогично методам, описанными в литературе.
Они могут служить основой для получения других соединений согласно изобретению несколькими способами, хорошо известными специалистам в данной области.
В частности, предлагаемые изобретения подходят для лечения болезни Альцгеймера.
Ниже раскрываются детали, относящиеся к указанному применению.
Данные соединения могут использоваться для модулирования активности γ-секретазы.
Применительно к данному тексту термин модулирование активности γ-секретазы относится к воздействию на обработку АРР комплексом γ-секретазы. Предпочтительно он относится к воздействию, при котором общая скорость обработки АРР остается в основном аналогичной скорости в отсутствие данных соединений, но при котором относительные количества обрабатываемого продукта изменяются, предпочтительно таким образом, что количество образующегося Ав42-пептида уменьшается.
Ранее было показано, что комплекс γ-секретазы также участвует в обработке Ио1сй-белка. Ио1сй является сигнальным белком, играющим ключевую роль в процессах развития (Обзор в 8с11\ус15Щ1111 Р (2004) Сигг. Вю1. 14, К.129).
Относительно применения указанных соединений для модулирования активности γ-секретазы при лечении представляется особо благоприятным не препятствовать активности γ-секретазы, связанной с обработкой Ио1сй во избежание предполагаемых нежелательных побочных эффектов.
Таким образом, предпочтительны соединения, не оказывающие воздействия на активность γсекретазы, связанную с обработкой Ио1сй.
Применительно к данному изобретению воздействие на активность, связанную с обработкой Ио1сй включает как замедление, так и стимулирование активности, связанной с обработкой Ио1сй, определенным фактором.
Считается, что соединение не влияет на активность, связанную с обработкой Ио1сй, если указанный фактор составляет менее 20, предпочтительней менее 10, еще предпочтительней менее 5 и наиболее предпочтительно - менее 2 при соответствующем исследовании, как описано в 81ιίιηίζιι с! а1 (2000) Мо1. Сс11. Вю1, 20: 6913 а! а соисси1тайои οί 30 μΜ.
Такое модулирование γ-секретазы может выполняться, например, у животных, таких как млекопитающие. Примерами млекопитающих являются мыши, крысы, морские свинки, обезьяны, собаки, коты. Модулирование может также выполняться у людей.
В частной форме реализации изобретения указанное модулирование выполняется 1и уйто или в клеточной культуре.
Как известно специалистам в данной области, существует несколько исследований 1и уйто и в клеточной культуре.
Пример такого исследования описан в \УО-03/008635.
Концентрации различных продуктов расщепления γ-секретазы (Λβ-пептидов) можно определять различными методами, известными специалистам в данной области. Примеры таких методов включают определение пептидов масс-спектрометрией или обнаружение антител.
Подходящие антитела от ТИс Ссисйск Сотраиу, Бчс. (Швейцария) имеются в продаже.
Дальнейшая информация раскрывается, например, в N. На с! а1. (1996) 1. Вю1. СИст. 271, 22908, и М. 1си8си с! а1. (2000) Мо1.Мсб. 6, 291. Наборы на основе антител также производятся ^одсисбск (Бельгия).
Клетки, которые могут применяться в таких исследования, включают клетки, которые физиологически экспрессируют комплекс γ-секретазы, и клетки, которые случайно или постоянно экспрессируют
- 5 012417 некоторые или все белки, взаимодействующие с комплексом γ-секретазы.
Специалистам в данной области известны многочисленные клеточные линии, подходящие для таких исследований.
Особенно подходят клетки и клеточные линии нейронного или глиального происхождения. Кроме того, могут использоваться клетки и ткани мозга, а также их гомогенаты и мембранные препараты.
Такие исследования могут выполняться, например для изучения эффективности соединений согласно изобретению, в различных экспериментальных условиях и конфигурациях.
Кроме того, такие исследования могут выполняться как часть функциональных исследований комплекса γ-секретазы.
Например, один или более белков, взаимодействующих с комплексом у-секретазы животного (либо в форме их дикого типа, либо имеющих определенные мутации и/или модификации), предпочтительно млекопитающего, еще предпочтительней человека, могут экспрессироваться в определенных клеточных линиях и может изучаться эффективность соединений согласно изобретению.
Мутированные формы белков, взаимодействующих с комплексом γ-секретазы, могут быть либо мутированными формами, описанными у некоторых животных, предпочтительно у млекопитающих, еще предпочтительней у человека, либо мутированными формами, которые не были ранее описаны у указанных животных.
Модификации белков, взаимодействующих с комплексом γ-секретазы, включают как любую физиологическую модификацию указанных белков, так и другие модификации, описанные как модификации белков в биологической системе.
Примеры таких модификаций включают, но не ограничиваются ими, гликозилирование, фосфорилирование, пренилирование, миристилирование и фарнезилирование.
Кроме того, соединения согласно изобретению могут использоваться для получения лекарства для модулирования активности γ-секретазы.
Изобретение также относится к использованию указанных соединений для получения лекарства для модулирования активности γ-секретазы.
Активность γ-секретазы может модулироваться разными способами, т.е., приводить к разным профилям различных Λβ-пептидов.
Предпочтительны применения соединения для модулирования активности γ-секретазы, приводящие к уменьшению относительного количества образуемого Λβ-пептитда.
Ниже раскрываются соответствующие дозы, способы применения, составы и т.д.
Изобретение далее относится к применению соединений согласно изобретению для лечения заболевания, связанного с повышенным уровнем образования Ав42.
Применительно к данному случаю лечение относится ко всем процессам, при которых может наблюдаться замедление, прерывание, задержка или прекращение развития болезни, но не обязательно наступать полное устранение всех симптомов.
Применительно к данному случаю термин повышенный уровень образования Ав42 относится к состоянию, при котором уровень образования Ав42-пептида увеличен вследствие общего увеличения обработки АРР или, предпочтительно, к состоянию, при котором образование Ав42-пептида увеличено вследствие модификации профиля обработки АРР в сравнении с диким типом/состоянием отсутствия патологии.
Как указано выше, такой повышенный уровень Ав42 является признаком пациентов, у которых развивается или которые страдают от болезни Альцгеймера.
Кроме того, изобретение относится к составу, включающему предлагаемое соединение в смеси с инертным носителем.
В предпочтительной форме реализации изобретение относится к составу, включающему предлагаемое соединение в смеси с инертным носителем, где инертный носитель является фармацевтическим носителем.
Термин носитель относится к разбавителям, адъювантам, инертным наполнителям или связующим веществам, с которыми соединение назначается для приема. Такие фармацевтические носители могут быть стерильными жидкостями, например, водой или маслами, в том числе маслами нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, включая, но не ограничивая, арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и тому подобные. Вода предпочтительна в качестве носителя в фармацевтических композициях для перорального применения. Физиологический раствор или водный раствор декстрозы предпочтительны в случае внутривенного введения фармацевтической композиции. Физиологические растворы, водный раствор декстрозы или глицериновые растворы предпочтительно используются в качестве жидкого носителя для инъекционных растворов. Подходящие фармацевтические наполнители включают крахмал, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеариновокислый натрий, глицеролмоностеарат, тальк, хлористый натрий, сухое обезжиренное молоко, глицерин, пропилен, гликоль, воду, этанол и т.д. При необходимости, композиция может также содержать небольшие количества увлажняющих или эмульгирующих агентов или а рН
- 6 012417 буферных агентов. Эти композиции могут иметь форму растворов, суспензий, таблеток, пилюль, капсул, порошков, составов замедленного высвобождения и т.д. Композиции могут иметь форму суппозитория с традиционными связывающими веществами и носителями, такими как триглицериды. Пероральные составы могут включать стандартные носители, такие как фармацевтического качества маннитол, лактоза, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, целлюлоза, карбонат натрия и т.д. Примеры подходящих фармацевтических носителей описаны в К.еттд!ои'8 Рйагтасеийса1 Зшеисек Е.В. Мартина (Ε.ν. Майи). Такие композиции будут содержать терапевтически эффективное количество соединения, предпочтительно в очищенной форме, вместе с подходящим количеством носителя для обеспечения нужной формы приема пациентом. Составы должны соответствовать форме приема.
Кроме того, изобретение относится к способу получения соединения согласно изобретению, который включает стадии соединения, необязательного защищенного фенильного производного уксусной кислоты с подходящим ароматическим соединением и, при необходимости, последующей функционализации и снятия защиты полученного таким образом бифенильного соединения.
В одной из форм реализации производное дигидроксифенилуксусной кислоты может быть алкилировано галидом бензила, обычно бромистым бензилом, используя неорганическое основание, такое как карбонат щелочного металла, обычно карбонат калия в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил. Полученный в результате спирт может быть преобразован в трифлат, используя, например, трифторметансульфоангидрид, органическое основание, такое как пиридин, и в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Этот трифлат может быть затем соединен с бороновой кислотой при разнообразных условиях, известных специалистам в данной области, для проведения реакции Сузуки, обычно используя такой растворитель, как 1,2-диметоксиэтан, галид щелочного металла, такой как фторид цезия, и соединение палладия, такое как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0).
Необязательно способ получения соединения согласно изобретению также может включать стадию реакции бифенильного соединения с подходящим галидом или дигалидом, результатом которой является соединение согласно изобретению, где по крайне мере К.1 или Р2 является отличным от Н.
Преобразование сложного эфира в кислоту может происходить с использованием основания, такого как гидроксид щелочного металла, обычно гидроксид лития, в присутствии воды или других подходящих растворителей, таких как тетрагидрофуран или метанол.
В другой форме реализации для получения соединения согласно изобретению дибромфторбензол может обрабатываться бензиловым спиртом в присутствии гидрида щелочного металла, обычно гидрида натрия, в подходящем апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран. Продукт обрабатывают подходящим производным малоновой кислоты, таким как смешанный сложный эфир малоновой кислоты и трет-бутила и этанола в присутствии гидрида щелочного металла, обычно гидрида натрия, и галида металла, обычно галида меди, предпочтительно бромида меди. Дальнейшая обработка в кислотном растворителе, таком как уксусная кислота, при повышенной температуре, дает сложный эфир бензилоксибромфенилуксусной кислоты. Он может быть связан с бороновой кислотой при различных условиях, известных специалистам в данной области для реакции Сузуки, обычно используя такие растворители как 1,2-диметоксиэтан и вода, карбонат щелочного металла, такой как карбонат калия, и палладиевое соединение, такое как тетракис(трифенилфосфин)палладиум(0).
Преобразование сложного эфира в кислоту может проводиться с использованием основания, такого как гидроксид щелочного металла, обычно гидроксид лития в присутствии воды или других подходящих растворителей, таких как тетрагидрофуран и метанол.
При необходимости, бифенильная карбоновая кислота может быть алкилирована обработкой в подходящем апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран с подходящим основанием, таким как гексаметилдисилазид металла, обычно ЫНМ08, и подходящим галидом при подходящей температуре, обычно-15°С.
В другой форме реализации такая группа может быть введена обработкой сложного эфира в подходящем растворителе, таком как ΌΜΕ, с подходящим основанием, таким как гидрид щелочного металла, обычно гидрид натрия при подходящей температуре, такой как-4°С, и с подходящим галидом.
Преобразование сложного эфира в кислоту может проводиться с использованием основания, такого как гидроксид щелочного металла, обычно гидроксид лития в присутствии воды и других подходящих растворителей, таких как тетрагидрофуран или метанол.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения лекарственного средства, включающему стадии:
a) получения соединения согласно изобретению,
b) приготовления лекарственного средства, содержащего указанное соединение.
Соединения согласно изобретению и их фармацевтически приемлемые соли, при необходимости, в сочетании с другими фармацевтически активными соединениями, пригодными для лечения или предотвращения болезни Альцгеймера, такими как Апсер! (Είδηί). ОоперехП (РПхег). Содиех ^атет-ТатЬей), Тастше ^атет-ТатЬей), Ахига (Мет/), Метапипе (Мет/), или с другими лекарственными средствами, пригодными для лечения болезни Альцгеймера, известными специалисту в данной области, могут вво
- 7 012417 диться животным, предпочтительно млекопитающим, еще предпочтительней человеку, в виде самостоятельных лекарственных препаратов, в смеси друг с другом или в виде фармацевтических препаративных форм.
Известны и могут использоваться различные системы доставки для приема предлагаемого в изобретении вещества для лечение болезни Альцгеймера/модулирования активности γ-секретазы, например, инкапсуляция в липосомах, микрочастицы и микрокапсулы.
Если не возможна доставка непосредственно в центральную нервную систему, предпочтительно в мозг, желательно выбрать и/или модифицировать методы введения таким образом, чтобы дать фармацевтическому соединению возможность пересечь гематоэнцефалический барьер.
Методы введения включают, но не ограничиваются, интрадермальный, внутримышечный, интраперитокеальный, внутривенный, подкожный, интраназальный, эпидуральный и оральный.
Соединения могут вводиться любым обычным способом, например, внутривенным вливанием, в виде болюса, абсорбцией через эпителиальную или кожно-слизистую выстилку, а также вместе с другими биологически активными агентами.
Применение может быть системным или местным. Кроме того, может быть желательным введение фармацевтических композиций согласно изобретению в центральную нервную систему любым подходящим способом, включая интравентрикулярное и интратекальное впрыскивание; интравентрикулярное впрыскивание можно облегчать при помощи интравентрикулярного катетера, например, присоединенного к резервуару, такому как резервуар Омайя. Может также применяться пульмональное введение, например, с использованием ингалятора или распылителя или составы с аэрозольным агентом.
В другой форме реализации соединение может доставляться в везикулу, в частности, липосому (Ьаидег (1990) 8с1еисе 249, 1527; Тгеа! е! а1. (1989) Ь1рокотек ίη 1йе ТЬегару οί 1икес!юик Ищейке аий Сапсег, Ьорсх-ВсгсЧсш аий Пй1ег. ейк., Ыкк, №\ν Уогк, 353; Ьорех-ВегеЧеш. 1Ь1й., 317).
В еще одной форме реализации соединение может доставляться посредством контролируемой системы высвобождения. В одной из форм реализации может использоваться насос (8ек!ои (1987) СЯС Сгй. Яек Вюшей. Еид. 14, 201; Вис11\\'а1й е! а1. (1980) 8шдегу 88, 507; 8аийек е! а1. (1989) N. Еид1. 1. Мей. 321, 574). В еще одной форме реализации могут использоваться полимерные материалы (Мей1са1 АррЕсайоик ок Сои1го11ей Яе1еаке, Ьаидег аий ^1ке, ейк., СЯС Ргекк, Воса Яа!ои, Нопйа (1974); Сои!го11ей Эгид ВюауайаЬййу, Эгид Ргойис! Иемди аий Регкогтаисе, 8шо1еи аий Ва11, ейк., ХУйеу, №\ν Уогк (1984); Яаидег аий Реррак (1983) Масгото1. 8ск Яеу. Масгото1. СЬет. 23, 61; Ьеуу е! а1. (1985) 8с1еисе 228, 190; Иигшд е! а1. (1989) Аии. №иго1. 25, 351; Но\гагй е! а1. (1989) 1. №игокигд. 71, 858).
Еще в одной форме реализации контролируемая система высвобождения может помещаться вблизи терапевтической мишени, т.е. мозга, таким образом требуя лишь долю системной дозы (е.д. Соойкои, 1984, 1и: Мейюа1 АррЕса!юик ок Сои!го11ей Яе1еаке, кирга, Уо1. 2, 115). Другие системы контролируемого высвобождения обсуждаются в Ьаидег (1990, 8аеисе 249, 1527).
С целью выбора подходящего способа введения специалист в данной области рассмотрит также способы применения, которые применялись для других известных лекарств против болезни Альцгеймера.
Например, АпсерСИоиере/й и Содиех/Таспие (все- ингибиторы ацетилхолинэстеразы) принимаются перорально, Ахига/Метаийие (антагонист NМ^А-рецептора) выпускается как в виде таблеток/жидкости, так и в виде раствора для внутривенного применения.
Кроме того, специалист в данной области учтет все имеющиеся данные относительно способов приема лекарств семейства НСПВ, полученные в результате клинических испытаний и в других исследованиях, изучая их воздействие на болезнь Альцгеймера.
При выборе дозы специалист в данной области выберет такую дозу, которая, как показали доклинические и/или клинические исследования, не является токсичной и которая соответствует вышеприведенным величинам или которая может отклоняться от этих величин.
Точная дозировка для использования в препаративной форме будет также зависеть от способа введения, серьезности заболевания или расстройства и будет определяться врачом и обстоятельствами болезни конкретного пациента. Однако допустимые пределы для внутривенного введения составляют обычно от 20 до 500 мкг активного вещества на килограмм веса тела. Подходящие пределы доз для интраназального применения составляют обычно от около 0,01 мг на кг веса тела до 1 мг на кг веса. Эффективные дозы могут быть экстралолированы от кривых зависимости доза-эффект или тестовых систем животных моделей.
Типичной животной моделью является штамм трансгенной мыши Тд2576, содержащий АРР695форму с двойной мутацией КМ670/67ШЬ. Для справки см. патент И85877399 и Нк1ао е! а1. (1996) 8с1еисе 274, 99, а также Ка^агаЬауаЬк1 Т (2001) 1. №игоксЬ 21, 372; Егаи!ксйу е! а1. (1998) Ат. 1. Ра!Ьо1. 152, 307; 1пхаггу е! а1. (1997) 1. №игора!йо1. Ехр. №иго1. 56., 965; Ьейтаи е! а1. (2003) №игоЬю1. Адшд 24, 645.
Специалистам в данной области доступно значительное количество данных из различных исследований, содержащих информацию, позволяющую выбрать подходящие дозировки для необходимых терапевтических схем.
Опубликовано большое количество исследований, в которых описывается воздействие молекул на
- 8 012417 активность γ-секретазы. Примерами таких исследований могут служить Ыт е! а1. (2001) №игоЬю1. Адтд 22, 983; Ыт е! а1. (2000) 1 №иго8С1. 20, 5709; ХУеддеп е! а1. (2001) Ыа!иге 414, 212; ЕпЫеп е! а1. (2003) 1 С1ш 1пуез!. 112, 440; Уап е! а1. (2003) 1 Цешо8С1. 23, 7504;
Общая информация
Все реакции проводились в инертной атмосфере. Спектры ЯМР были получены на Вгикег 4рх400. ЬСМ8 проводилась на АдПеп! 1100 с помощью ΖΟΕΒΑΧ® 8В-С18, 4,6x150 мм, 5-микронной колонкой для способов А и В и ΖΟΚΒΑΧ® 8В-С18, 4,6x75 мм, 3,5-микронной колонкой для способа С. Скорость потока в колонке составляла 1 мл/мин, и в качестве растворителей использовалась вода и ацетонитрил (0,1% ТЕА) объемом инъекции 10 мкл. Длина волн составляла 254 и 210 нм. Способы описаны ниже:
Способ Скорость потока Растворитель
А 1 мл/мин 0-1.5 мин 5-95% МеСЫ 1.5-6 мин 95%МеСИ 6-6.5 мин 95%-5%МеСИ
в 1 мл/мин 0-11 мин 5-95% МеСИ 11-13 мин 95% МсСМ 13-14 мин 95%-5%ΜεΟΝ
с 1 мл/мин 0-1.5 мин 30-95%ΜβΟΝ 1.5- 4.5 мин 95% 4.5- 5 пип 95%-5% МеСЫ
Сокращения
Ас Ацетил
6 Дуплет
йСМ Дихлорметан
6МЕ 1,2-диметоксиэтан
ϋΜΡ Ν.Ν-диметилформамид
Г>М8О Диметилсульфоксид
е.е. избыток энантиомеров
ес| Эквиваленты
Ει. Этил
ЕЮАс Этилацетат
г Грамм
ч Час
ЖХВД Жидкостная хроматография высокого давления
К2СО3 Карбонат калия
Л Литр
ЖХМС Жидкостная хроматография масс-
спектрометрия
ЬОА лития диизопропиламид
М Молярный
ш Мультиплет
Ме Метил
МИН Минута
моль Моль
ЯМР ядерный магнитный резонанс
ч Квартет
кт Время удерх<ивания
5 Синглет
Нас. Насыщенный
ί Триплет
ТЕА Трифторуксусная кислота
ТНЕ Тетрагидрофуран
- 9 012417
Примеры
Пример 1. Получение [5-(4-фторбензилокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (I).
Сложный метиловый эфир (3,5-дигидроксифенил)-уксусной кислоты (0,500 г, 2,75 ммоль) в МеСЫ (5 мл) обрабатывали К2СО3 (0,095 г, 6,88 ммоль) и 4-фторбензилбромидом (0,520 г, 2,75 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь сразу же очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (ЕЮАс: изогексан) с получением сложного метилового эфира [3-(4-фторбензилокси)-5-гидроксифенил]уксусной кислоты (0,15 г).
Сложный метиловый эфир [3-(4-фторбензилокси)-5-гидроксифенил]уксусной кислоты (0,14 г) в ЭСМ (5 мл) обрабатывали пиридином (116 мкл, 1,44 ммоль) и капельно добавляли трифторметансульфоангидрид (0,16 г, 0,58 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь разбавили дополнительным количеством ЭСМ, промыли раствором НС1 (1М водн.), высушили (Мд§О4) и сконцентрировали под вакуумом до получения сложного метилового эфира [3-(4-фторбензилокси)-5трифторметансульфонилоксифенил]-уксусной кислоты в виде оранжево-коричневого масла (0,16 г).
Сложный метиловый эфир [3-(4-фторбензилокси)-5-трифторметансульфонилоксифенил]уксусной кислоты) соединяли в ЭМЕ (4 мл) с С8Е (0,13 г, 0,83 ммоль), 4-трифторметилбензилбороновой кислотой (0,086 г, 0,45 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладиумом(0) (0,013 г, 0,011 ммоль). Смесь нагревали до 90°С в течение 10 мин в микроволновой печи СЕМ. Смесь разбавляли ЕЮАс, промывали водой и раствором ЫаНСО3 (насыщ. водн.), высушивали (Мд§О4) и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (ЕЮАс : изогексан) до получения сложного метилового эфир 5-(4-фторбензилокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (0,035г) в виде белого твердого вещества.
Сложный метиловый эфир 5-(4-фторбензилокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (0,035 г) в ТНЕ (2 мл) обрабатывали раствором ЫОН (210 мкл, 1М водн.) и несколькими каплями МеОН. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем разводили водой, подкисляли раствором НС1 (2М водн.) и экстрагировали при помощи ЕЮАс (х3). Экстракты соединяли, высушивали (Мд§О4) и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали посредством препаративной ЖХВД с получением 5-(4-фторбензинокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты в виде белого твердого вещества (0,012 г, 0,03 ммоль). '11 ЯМР (СЭС13) δ 7,65 (ф 4Н), 7,41 (ф 2Н) 7,07 (т, 4Н), 6,94 (8, 1Н), 5,06 (8, 2Н), 3,68 (8, 2Н); ЖХМС метод (А), 5,2 мин.
Пример 2. Скринирование соединений согласно изобретению на предмет активности модулирования γ-секретазы.
Скринирование выполнялось с использованием клеток 8ΚΝ нейробластомы, несущих АРРшведского мутанта (точковые мутации в положениях 595 и 596, нумерация основана на АРР695), выращенных в ЭМЕМ/ЫиТ-т1х Е12 (НАМ) от О1Ьсо (кат. Νο. 31330-38), содержащей 5% 8етит/Ее с добавлением 1% заменимых аминокислот, 100 ед./мл Реп/81тер.
Клетки выращивались почти до оптимальной плотности культуры.
Скринирование выполнялось с использованием исследования, описанного в Сйтоп е! а1 (1997) ЫаШге Мебкше 3: 67.
1С50-значения выбранных соединений согласно изобретениию на активность γ-секретазы. Диапазоны активности: А = < 1 мкМ: В = 1-10 мкМ; С = 10-100 мкМ; Ό = 100-300 мкМ.
- 10 012417
Соединение Νο Диапазон активности
0 В
Π) в
Ш) А
IV) С
V) А
VI) В
VII) В
VIII) А
IX) В
X) В
XI в
XII в
хш в
XIV с
XV с
XVI с
XVII с
XVIII с
XIX в
XX в
XXI в
XXII с
, XXIII в
XXIV ϋ
XXV ϋ
XXVI с
XXVII с
XXVIII с
XXIX с
XXX с
XXXI с
XXXII) с
XXXIII) с
XXXIV) с
XXXV с
XXXVI с
XXXVII ϋ
XXXVIII в
XXXIX в
XI, в
ХЫ в
ΧΕΙΙ в
ХЕШ с
ΧΙ,ΐν в
ΧΙ,ν) с
ΧΕνΐ в
ΧΕνπ в
ΧΕνίΙΙ с
ΧΕΙΧ в
ь в
Ы в
Ы1 Ό
ЫП ϋ
ίΐν ϋ
I?/ с
ίνΐ с
ЬУП в
ΕνίΙΙ в
ίΐχ в
ΕΧ в
- 11 012417
Пример 3. Определение воздействия соединений согласно изобретению на циклооксигеназу-1 и циклооксигеназу-2 (Сох-1, Сох-2).
Ингибирование Сох-1 и Сох-2 определялось при помощи тест-системы для скрининга ингибирования Со1оптс1пс Сох от фирмы Саутап С11С1шса1 Сотрапу, Апп АгЬог, ΜΙ, И8А. (Са1. Νο. 760111), следуя инструкциям производителя.
Следующие соединения демонстрируют ингибирование <50% при 100 мкМ: [5-(4-фторбензилокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота; [4'-трифторметил-5-(4-трифторметилбензилокси)бифенил-3-ил]уксусная кислота; (5-циклогексилметокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота; {5-[4-(пирролидин-1-сульфонил)бензилокси]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота; 2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3 -ил)пентановая кислота;
(5 -бензилокси-3', 5'-дихлорбифенил-3-ил)уксусная кислота;
5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота; (5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота; 2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3 -ил)пропионовая кислота; 2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-2-метилпропионовая кислота;
1- (5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3 -ил)циклопропанкарбоновая кислота;
2- {5-[4-(пирролидин-1 -сульфонил)бензилокси]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}пентановая кислота; 2-(5-циклопропилметокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановая кислота; (5-циклопропилметокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота;
[5-(3,5-дихлорбензилокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота; [5-(4-диметилсульфамоилбензилокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота; [5-(1-фенилэтокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота.
Пример 4. Получение [5-(4-изопропилбензилокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (ΙΙ).
Аналогичная описанной в примере 1 методика замещения 4-фторбензилбромида 4изопропилбензилбромидом. '11 ЯМР (СОС13) δ 7,66 (т, 4Н), 7,38 (б, 2Н), 7,27 (б, 2Н), 7,13 (8, 1Н), 7,11 (8, 1Н), 6,97 (8, 1Н), 5,07 (8, 2Н), 3,70 (8, 2Н), 2,93 (т, 1Н), 1,26 (б, 6Н); ЖХМС метод (А), КТ = 5,0 мин.
Пример 5. Получение [4'-трифторметил-5-(4-трифторметилбензилокси)бифенил-3-ил]уксусной кислоты (ΙΙΙ).
Аналогичная описанной в примере 1 методика замещения 4-фторбенизилбромида 4трифторметилбензилбромидом. 'Н ЯМР (СИС13) δ 7,60-7,70 (т, 6Н), 7,56 (б, 2Н), 7,12 (8, 1Н), 7,11 (8, 1Н),
6.95 (8, 1Н), 5,17 (8, 2Н), 3,70 (8, 2Н); ЖХМС метод (А), КТ = 4,5 мин.
Пример 6. Получение [5-(4-метансульфонилбензилокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (IV).
Аналогичная описанной в примере 1 методика замещения 4-фторбензилбромида 1-бромметил-4инэтансульфонилбензолом. '11 ЯМР (СОС13) δ 7,93 (б, 2Н), 7,55-7,65 (т, 6Н), 7,11 (8, 1Н), 7,04 (8, 1Н), 6,93 (8, 1Н), 5,17 (8, 2Н), 3,60 (8, 2Н), 3,03 (8, 3Н); ЖХМС метод (А), (М-Н-) 462,9, КТ = 3,9 мин.
Пример 7. Получение (5-циклогексилметокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (V).
Аналогичная описанной в примере 1 методика замещения 4-фторбензилбромида бромметилциклогексаном. '11 ЯМР (СОС13) δ 7,67 (8, 4Н), 7,07 (8, 1Н). 7,03 (8, 1Н), 6.86 (8, 1Н), 3,78 (б, 2Н), 3,69 (8, 2Н), 1,80-1,67 (т, 6Н), 1,38-1,15 (т, 3Н), 1,14-1,00 (т, 2Н); ЖХМС метод (А), КТ = 5,5 мин.
Пример 8. Получение {5-[4-(пирролидин-1-сульфонил)бензилокси]-4'-трифторметилбифенил-3ил}уксусной кислоты (VI).
Аналогичная описанной в примере 1 методика замещения 4-фторбензилбромида 4-(пирролидин-1сульфонил)бензилбромидом. '11 ЯМР (СОС13) δ 7,85 (б, 2Н), 7,58-7,72 (т, 6Н), 7,14 (8, 1Н), 7,11 (8, 1Н).
6.96 (8, 1Н), 5,19 (8, 2Н), 3,71 (8, 2Н), 3.20-3.30 (т, 4Н), 1,70-1.80 (т, 4Н); ЖХСМ метод (А), КТ = 4,2 мин.
Пример 9. Получение (5-бензилоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты (VII).
Получение 1-бензилокси-3,5 -дибромбензола.
Бензиловый спирт (9,7 мл, 94 ммоль) капельно добавляли к суспензии NаН (4,0 г 60% суспензии в минеральном масле, 100 ммоль) в ТНР (150 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч перед тем как добавить 1,3-дибром-5-фторбензол (15,9 г, 62,5 ммоль). Реакция протекала при перемешивании при комнатной температуре в течение 12 ч. Осторожно была добавлена вода, и ТНР выпаривали при пониженном давлении. Остаток экстрагировали при помощи изогексана (х3), и объединенные органические экстракты промывали раствором №ЮН (1Μ водн.), водой, рассолом, высушивали (Мд8О4), отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (ЕЮАс : петролейный эфир), в результате чего был получен 1-бензилокси-3,5-дибромбензол (14,7 г, 65 ммоль) в виде бесцветной жидкости с выходом 69%. '11 ЯМР (СОС13) δ 7,45-7,33 (т, 5Н), 7,30-7,28 (т, 1Н), 7,10-7,08 (т, 2Н), 5,02 (8, 2Н).
Получение сложного этилового эфира (3-бензилокси-5-бромфенил)уксусной кислоты.
- 12 012417
Смешанный сложный эфир малоновой кислоты и трет-бутила и этанола (10,2 мл, 53,8 ммоль) капельно добавляли к суспензии ΝαΗ (2,2 г 60% суспензии в минеральном масле, 53,8 ммоль) в диоксане (200 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч перед тем как добавить СиВг (7,7 г, 53,8 ммоль) и 1-бензилокси-3,5-дипромбензол (9,2г, 26,9 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 5 ч до возникновения естественной циркуляции. Осторожно добавили раствор НС1 (1М водн., 100 мл), и смесь экстрагировали при помощи изогексана (х3). Объединенные органические экстракты промывали раствором НС1 (1М водн.), водой, рассолом, высушивали (Мд§04), отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (ЕЮАс: петролейный эфир) с получением посредством элюирования восстановленного 1-бензилокси-3,5-дибромбензола (3,2 г, 9,4 ммоль) с 35% выходом и смешанного сложного эфира 2-(3-бензилокси-5-бромфенил)-малоновой кислоты и трет-бутила и этанола (7,2 г, содержит 1,4 эквивалента смешанного сложного эфира малоновой кислоты и трет-бутила и этанола 10 ммоль) в виде бесцветной жидкости с выходом 37%.
Смешанный сложный эфир 2-(3-бензилокси-5-бромфенил)-малоновой кислоты и трет-бутила и этанола (7,2 г, содержит 1,4 эквивалента смешанного сложного эфира малоновой кислоты и трет-бутила и этанола 10 ммоль) растворяли в ледяной АсОН (50 мл) и нагревали в течение 12 ч до возникновения естественной циркуляции. АсОН удаляли при пониженном давлении. Остаток сливали в раствор №2СО3 (нас. водн.), и смесь экстрагировали при помощи ЕЮАс (х3). Объединенные органические экстракты промывали водой, рассолом, высушивали (Мд804), отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении с образованием смешанного сложного эфира (3-бензилокси-5-бромфенил)малоновой кислоты и трет-бутила и этанола (6,8 г, 9,7 ммоль) в виде жидкости желтого цвета с выходом 97%. 1Н ЯМР (СОС13) δ 7,44-7.30 (т, 5Н), 7,07-7,03 (т, 2Н), 6,87-6,84 (т, 1Н), 5,03 (5, 2Н), 4,15 (φ 2Н), 3,54 (5, 2Н), 1,26 (ί, 3Н).
Получение сложного этилового эфира (5-бензилоксибифенил-3-ил)-уксусной кислоты.
Сложный этиловый эфир (3-бензилокси-5-бромфенил)-уксусной кислоты (0,250 г., 0,72 ммоль), бензолбороновая кислота (0,10 г, 0,86 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладиум(0) (0,04 г, 0,04 ммоль) были суспендированы в смеси раствора К2С03 (0,72 мл, 1,44 ммоль, (2М водн.) и ЭМЕ (2 мл). Эту реакционную смесь облучали в микроволновой печи СЕМ при температуре 120°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали при помощи Εί20 (х3). Объединенные органические экстракты промывали водой, высушивали (Мд§04), отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на испарительной колонке (ЕЮАс : петролейный эфир) с получением сложного этилового эфира (5-бензилоксибифенил-3-ил)-уксусной кислоты (0,12 г, 0,35 ммоль) в виде бесцветной смолы с выходом 48% . 1Н ЯМР (СЭС13) δ 7,59-7,54 (т, 2Н), 7,48-7,30 (т, 8Н), 7,13-7,11 (т, 2Н), 6,94-6,91 (т, 1Н), 5,12 (5, 2Н), 4,16 (ф 2Н), 3,64 (5, 2Н), 1,27 (ί, 3Н).
Получение (5-бензилоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты.
Раствор №ЮН (1 мл, 1М водн.) добавляили к раствору сложного этилового эфира (5бензилоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты (0,12 г, 0,35 ммоль) в ЕЮН (2 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли раствором НС1 (2М водн.) и экстрагировали при помощи ЕЮАс (х3). Объединенные органические экстракты промывали водой, рассолом, высушивали (Мд§04), отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении с получением (5-бензилоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты (0,12 г, 0,31 ммоль) в виде бесцветного твердого вещества с выходом 90%. Ή ЯМР (СОС13) δ 7,57-7,56 (т, 2Н), 7,48-7,30 (т, 8Н), 7,15-7,10 (т, 2Н), 6,946,90 (т, 1Н), 5,11 (5, 2Н), 3,69 (5, 2Н); ЖХСМ метод (А), КТ = 4,2 мин.
Пример 10. Получение 2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты (УШ).
(5-Бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусную кислоту (0,09 г, 0,23 ммоль) в ТНР (1,2 мл) капельно добавили к раствору ЬНМО8 в гексане (0,49 мл, 0,49 ммоль, 1,0 М) при -15°С. Через 30 мин добавляли йодопропан (0,08 мл, 0,82 ммоль) в ТНР (0,3 мл) и смесь перемешивали еще в течение 30 мин при -15°С. Затем смесь резко охлаждали, вылив на смесь льда и раствора НС1 (2М водн.). Эту смесь затем экстрагировали при помощи ЕЮАс (х2), промывали раствором №1Н803 (10% водн.), и органические вещества высушивали (Мд§04) и концентрировали ίη \'асио для получения желтого масла. Масло очищали хроматографией на испарительной колонке (ЕЮАс : петролейный эфир) с получением 2-(5бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-пентановой кислоты (0,016 г, 0,04 ммоль) с выходом 18%. 1Н ЯМР (СОС13) δ 7,69-7,63 (т, 4Н), 7,47-7,42 (т, 2Н), 7,40 (ί, 2Н), 7,35-7,31 (т, 1Н), 7,13-7,09 (т, 2Н), 7,016,99 (т, 1Н), 5,11 (5, 2Н), 3,63-3,59 (т, 1Н), 2,11-2,03 (т, 1Н), 1,84-1,75 (т, 1Н), 1,36-1,26 (т, 2Н), 0,92 (ί, 3Н); ЖХМС метод (А), (М-Н-) 385, КТ = 4,9 мин.
Пример 11. Получение (5-бензилокси-3',5'-дихлорбифенил-3-ил)уксусной кислоты (1Х).
Аналогичная описанной в примере 9 методика замещения бензолбороновой кислоты 3,5дихлорбензолбороновой кислотой. 1Н ЯМР (СЭС13) δ 7,30-7,55 (т, 8Н), 7,05 (5, 2Н), 6,92 (5, 1Н), 5,11 (5, 2Н), 3,69 (5, 2Н); ЖХСМ метод (А), КТ- 5,0 мин.
Пример 12. Получение 5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (Х).
Аналогичная описанной в примере 9 методика замещения бензолбороновой кислоты 4
- 13 012417 трифторметилбензолбороновой кислотой. 'Н ЯМР (ΟΌΟ13) δ 7,66 (т, 4Н), 730-7,48 (т, 5Н), 7,11 (δ, 2Н),
6,97 (δ, 1Н), 5,11 (8, 2Н), 3,71 (δ, 2Н); ЖХСМ метод (А), КТ = 4,3 мин.
Пример 13. Получение (5-бензилокси-3',5'-бис-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (XI).
Аналогичная описанной в примере 9 методика замещения бензолбороновой кислоты 3,5бистрифторметилбензолбороновой кислотой. 1Н ЯМР (ΟΌΟ13) δ 7,96 (Ьг 8, 2Н), 7,85 (Ьг 8, 1Н), 7,48-7,32 (т, 5Н), 7,13-7,09 (т, 2Н), 7,02-7,00 (т, 1Н), 5,13 (δ, 2Н), 3,72 (δ, 2Н); ЖХСМ метод (А), КТ = 4,6 мин.
Пример 14. Получение (5-бензилокси-3',4'-дихлорбифенил-3-ил)уксусной кислоты (XII).
Аналогичная описанной в примере 9 методика замещения бензолбороновой кислоты 3,4дихлорбензолбороновой кислотой. 1Н ЯМР (ΟΌΟ13) δ 7,63 (б, 1Н), 7,50-7,30 (т, 7Н), 7,08-7,03 (т, 2Н), 6,96-6,93 (т, 1Н), 5,10 (δ, 2Н), 3,68 (δ, 2Н); ЖХСМ метод (А), КТ = 4,6 мин.
Пример 15. Получение (5-бензилокси-4'-трифторметоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты (XIII).
Аналогичная описанной в примере 9 методика замещения бензолбороновой кислоты 4трифторметоксибензолбороновой кислотой. 1Н ЯМР (СЭС13) δ 7.58-7.53 (т, 2Н), 7.47-7.31 (т, 5Н), 7.297.23 (т, 2Н), 7.09-7.05 (т, 2Н), 6.95-6.92 (т, 1Н), 5.11 (δ, 2Н), 3.67 (δ, 2Н); ЖХСМ метод (А), КТ = 4.4 мин.
Пример 16. Получение (5-бензилокси-3'-метоксибифенил-3-ил)уксусной кислоты (XIV).
Аналогичная описанной в примере 9 методика замещения бензолбороновой кислоты 3метоксибензолбороновой кислотой. 1Н ЯМР (СЭС13) δ 7,47-7,32 (т, 6Н), 7,12-7,07 (т, 4Н), 6,93-6,89 (т, 2Н), 5,11 (δ, 2Н), 3,85 (δ, 3Н), 3,69 (δ, 2Н); ЖХСМ метод (А), КТ = 4,2 мин.
Пример 17. Получение (5-бензилокси-3'-карбамоилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (XV).
Аналогичная описанной в примере 9 методика замещения бензолбороновой кислоты бензамид-3бороновой кислотой. !Н ЯМР (ΟΌΟ13) δ 12,30- 12,45 (Ьг, 1Н), 8,13 (δ, 2Н), 7,87-7,79 (т, 2Н), 7,56-7,.22 (т, 8Н), 6,97 (δ, 1Н), 5,18 (δ, 2Н), 3,63 (δ, 2Н); ЖХСМ метод (А), КТ = 3,6 мин.
Пример 18. Получение (5-бензилокси-3'-гидроксибифенил-3-ил)уксусной кислоты (XVI).
Аналогичная описанной в примере 9 методика замещения бензолбороновой кислоты 3гидроксибензолбороновой кислотой. 1Н ЯМР (ΟΌΟ13) δ 7,45-7,28 (т, 6Н), 7,13-7,08 (т, 3Н), 7,01 (δ, 1Н), 6,91 (δ, 1Н), 6,97 (δ, 1 Н), 6,82-6,08 (т, 1Н), 5,09 (δ, 2Н), 3,67 (δ, 2Н); ЖХСМ метод (А), КТ = 3,8 мин.
Пример 19. Получение (5-бензилокси-4'-метансульфонилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (XVII).
Аналогичная описанной в примере 9 методика замещения бензолбороновой кислоты 4метансульфонилбензолбороновой кислотой. 1Н ЯМР (СЭС13) δ 7,98 (б, 2Н), 7,74-7,72 (б, 2Н), 7,46-7,35 (т, 5Н), 7,13-7,12 (т, 2Н), 7,00 (δ, 1Н), 5,12 (δ, 2Н), 3,71 (δ, 2Н), 3,09 (δ, 3Н); ЖХСМ метод (А), КТ = 3,8 мин.
Пример 20. Получение (5-бензилокси-4'-сульфамоилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (XVIII).
Аналогичная описанной в примере 9 методика замещения бензолбороновой кислоты пинаконовым эфиром бензолсульфонамид-4-бороновой кислоты. 1Н ЯМР (СЭС13) δ 7,89-7,83 (т, 4Н), 7,49-7,21 (т, 9Н), 7,00 (δ, 1Н), 5,17 (δ, 2Н), 3,62 (δ, 2Н); ЖХСМ метод (А), КТ = 3,6 мин.
Пример 21. Получение 2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пропионовой кислоты (XIX).
Аналогичная описанной в примере 10 методика замещения пропилйодида метилйодидом. 1 Н ЯМР (ΟΌΟ13) δ 7,70-7,62 (т, 4Н), 7,48-7,30 (т, 5Н), 7,15-7,09 (т, 2Н), 7,02-7,00 (т, 1Н), 5,12 (δ, 2Н), 3,80 (д, 1Н), 1,56 (б, 3Н); ЖХСМ метод (В), КТ = 12,3 мин.
Пример 22. Получение 2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-2-метилпропионовой кислоты (XX).
Получение метил-2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-2-метилпропионата.
Сложный метиловый эфир (5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (0,15 г, 0,37 ммоль) в ΌΜΕ (1,5 мл) капельно добавили к суспензии ХаН (0,072 г 60% суспензии в минеральном масле, 1,79 ммоль) в ΌΜΕ (1 мл) при -4°С, и перемешивали смесь в течение 1 ч перед тем как был добавлен метилйодид (0,12 мл, 1,86 ммоль). Реакция проходила при перемешивании при температуре от -4°С до 0°С в течение 2,5 ч, смесь была разбавлена ΌΜΕ и подогревалась до комнатной температуры в течение ночи. Осторожно добавляли раствор ΝΠ·|ΕΊ (нас. водн.), и смесь экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, высушивали (Мд§О4), отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на испарительной колонке (ЕЮАс: петролейный эфир) с получением сложного метилового эфира 2-(5-бензилокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)-2-метилпропионовой кислоты (0,12 г, 0,28) в виде бесцветного масла с выходом 76%. Ή ЯМР (ΟΌΟ13) δ 7,67 (т, 4Н), 7,47 (т, 2Н), 7,41 (т, 2Н), 7,36 (т, 1Н), 1,13 (т, 1Н), 7,07 (т, 1Н), 7,00 (т, 1Н), 5,12 (δ, 2Н), 3,66 (δ, 3Н), 1,61 (δ, 6Н); ЖХСМ метод (3), КТ = 5,6 мин.
Получение 2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-2-метилпропионовой кислоты.
Раствор сложного метилового эфира 2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-2метилпропионовой кислоты (0,12 г, 0,28 ммоль) в ТНР (4 мл) обрабатывали при комнатной температуре раствором КОН (0,17 г, 3,00 ммоль) в метаноле и воде (3 мл, 6:1). Через два дня смесь подкисляли лимонной кислотой и экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывали раствором №1НСО3 (нас. водн.), рассолом, высушивали (Мд§О4), отфильтровывали и концентриро
- 14 012417 вали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на испарительной колонке (Е!ОАс: петролейный эфир) с получением 2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-2-метилпропионовой кислоты (0,045 г, 0,11 ммоль) в виде твердого вещества белого цвета с выходом 39%. 'НЯМР (ά.-ι-МеОЭ) 7,79-7,71 (т, 4Н), 7,50-7,46 (т, 2Н), 7,42-7,36 (т, 2Н), 7,35-7,29 (т, 1Н), 7,25-7,23 (т, 1Н), 7,17-7,14 (т, 1Н), 7,08-7,05 (т, 1Н), 5,17 (8, 2Н), 1,59 (8, 6Н); ЖХСМ метод (А), ΚΤ = 4,8 мин.
Пример 23. Получение 1-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (XXI).
Аналогичная описанной в примере 22 методика замещения метилйодида 1,2-дибромэтаном.
1-(5-Бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)циклопропанкарбоновая кислота была получена в виде белого твердого вещества. 'Н ЯМР (Й6-ЭМ8О) 7,90 (ά, 2Н), 7,80 (ά, 2Н), 7,49 (ά, 2Н), 7,41 (!, 2Н), 7,37-7,31 (т, 1Н), 7,27-7,23 (т, 2Н) 7,07-7,02 (т, 1Н), 5,19 (8, 2Н), 1,49-1,43 (т, 2Н), 1,25-1,20 (т, 2Н); ЖХСМ метод (А), ΚΤ = 4,7 мин.
Используя аналогичную описанной в примере 9 методику для замещения бензолбороновой кислоты подходящей бороновой кислотой, были синтезированы следующие соединения:
Пример Νο Название ЖХ метод Время удержания (мин)
24 (5-Бензилокси-4'-фторбифенил3-ил)-уксусная кислота (ХХП) А 4,2
25 (5-Бензилокси-4'-хлорбифенил3-ил)-уксусная кислота (XXIII) А 4.4
26 (4'-Ацетиламин-5бензилоксибифенил-3-ил)уксусная кислота (XXIV) В 9,1
27 (5-Бензилокси-4гидроксибифенил-3'ил)уксусная кислота (XXIV) В 9,4
28 (5-Бензилокси-4'-изопропорксибифенил-3-ил)-уксусная кислота (XXVI) В 11.9
29 (5-Бензилокси-3',5'дифторбифенил-3-ил (-уксусная кислота (XXVII) с 3,2 1 1 . .3
30 (5-Бензилокси-З'· изопропоксибифенил-3-ил)уксусная кислота (XXVIII) А 4,4 |
31 |,5-Бензи,локси-4'метоксибифенил-3-ил)-уксусная кислота (XXIX) В 10,9
32 (5-Бензилокси-2'метоксибифенил-3-ил)-уксусная кислота (ХХХ) в 11,5
33 (5-Бензилокси-2метилбифенил-3-ил)-уксусная кислота (XXXI) в 11,5
34 (5-Бензилокси-З1метилбифенил-3 -ил)-уксусная кислота (XXXII) в 11,6
35 (5-Бензилокси-З1трифторметилбифенил-3-ил)· уксусная кислота (XXXIII) в 11,8 ι 1 1
- 15 012417
36 (5-Бензилокси-2'-фторбифенил3-ил)-уксусная кислота (XXXIV) А 4,2
37 (5-Бензилокси-4'метилбифенил-3-ил)-уксусная кислота (XXXV) С 3,2
38 (5-Бензилокси-3'-фторбифенил3-ил)-уксусная кислота (XXXVI) С 3,1
39 15-Бензилокси-3’-хлорбифенил3-ил)-уксусная кислота (XXXVII) С 3,3
40 (5-Бензилокси-З’трифторметоксибифенил-3-ил)уксусная кислота (XXXVIII) с 3,3
Пример 41. Получение 2-{5-[4-(пирролидин-1-сульфонил)бензилокси]-4'-трифторметилбифенил-3ил)пентановой кислоты (XXXIX).
Аналогичная описанной в примере 10 методика замещения (5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты 5 - [4-(пирролидин-1 -сульфонил)бензилокси]-4'-трифторметилбифенил3-илуксусной кислотой, которая сама получена в соответствии с описанной в примере 9 методикой замещения бензилового спирта 4-(пирролидин-1-сульфонил)-бензиловым спиртом, дала 2-{5-[4(пирролидин-1-сульфонил)бензилокси]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}пентановую кислоту, ЖХ метод В, время удержания 12,6 мин.
Пример 42. Получение 2-(5-циклопропилметокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты ¢^).
Аналогичная описанной в примере 10 методика замещения (5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты 5-циклопропилметокси-4'-трифторметилбифенил-3-илуксусной кислотой, которая сама была получена в соответствии с описанной в примере 9 методикой замещения бензилового спирта циклопропилметиловым спиртом, дала 2-(5-циклопропилметокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановую кислоту, ЖХ метод В. время удержания 12,8 мин.
Пример 43. Получение [5-(4-хлорбензилокси)-4'-трихлорметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты ^).
К раствору (5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусной кислоты (2,5 г, 5,5 ммоль) в ЕЮН (50 мл) добавляли 10% Рй/С (5 мас.%), и полученную черную суспензию перемешивали в атмосфере Н2 в течение 5 ч. Полученную в результате смесь отфильтровывали через броунмиллерит и выпаривали до сухости. Остаток очищали хроматографией на испарительной колонке (ЕЮАс : петролейный эфир) с получением 2,3 г (93%) сложного этилового эфира (5-гидрокси-4'-трифторметилбифенил-3ил)уксусной кислоты в виде твердого вещества белого цвета.
Суспензию сложного этилового эфира (5-гидрокси-4'-трифторметилбифенила-3-ил)уксусной кислоты (70 мг, 0,22 ммоль), К2СО3 (60 мг, 2,0 эквивалента), 4-хлорбензилбромида (50 мг, 1,1 эквивалента) в МеСЫ (2 мл) нагревали до 80°С в течение 2 ч. Полученную в результате суспензию отфильтровывали и выпаривали до сухости. Остаток очищали хроматографией на испарительной колонке (ЕЮАс : петролейный эфир) с получением 85 мг (83%) сложного этилового эфира [5-(4-хлорбензокси)-4'трифлорметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты в виде прозрачного масла.
Сложный эфир [5-(4-Хлорбензокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусной кислоты (3) (85 мг, 0,19 ммоль) гидролизировали, как описано в примере 9 с получением 71 мг (90%) [5-(4-хлорбензилокси)4'-трифторметилбифенил-3-ил]-уксусной кислоты в виде твердого вещества белого цвета. ЖХ метод С, время удержания 3,4 мин.
Аналогичным образом, используя в качестве алкилирующего агента подходящий галид, были получены следующие соединения:
- 16 012417
Пример Νο Название ЖХ метод Время удержания (мин)
44 (5-Ци клопропилметокси-4’трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота (ХЬП) А 4,3
45 [5-(5-Метилизоксазол-3илмегокси}-4'трифторметилбифенил-З-ил]уксусная кислота (ХЫП) А 4,0
46 [ 5-(3,5-Дих лорбензилокси)-4'трифторметилбифенил-З-ил]уксусная кислота (ХЫУ) А 5,0
47 [5-(Тетрагидропиран-4илметокси)-4'трифторметилбифенил-З-ил]уксусная кислота (ХЬУ) А 4,2
48 [5-(4-Диметилсульфамоилбензилокси)-4’-трифторметилбифенил-3-ил]-уксусная кислота (ΧΕνΐ) А 4,1
49 [5-(1 -Фенилэтокси)-4'трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота (ХЬУН) А 4.5
50 }5-[4-(Морфолин-4-карбонил)бензилокси]-4'трифторметилбифенил-3-ил[ уксусная кислота (ХЕУП!)
51 [4'-Трифторметил-5-(3трифтормети лбензи локси )бифенил-3-ил]-уксусная кислота (ХОХ) С 3.4
52 [4'-Трифторметил-5-(2трифторметилбензилокси)бифенил-3-ил]-уксусная кислота (Ь) С 3.4
53 (5-Фенетилокси-4'трифторметилбифенил-З-ил)уксусная кислота (Ы) С 3.3
54 [5-(Тетрагидропиран-2илметокси)-4’трифторметилбифенил-бифенил3-ил]-уксусная кислота (Ы1) с 3,1
55 1 [5-(4-Диметилкарбамоилбензилокси)-4'-трифторметилбифенил-3илфуксусная кислота (ΕΠΙ) с 2,9
- 17 012417
56 [5-{4-Метилкарбамоилбензилокси)-4'-трифторметил-бифенил3-ил]-уксусная кислота (Б1V) С 2.8
57 {5-[4-(Пирролидин-1-карбонил)бензилокси]-4'грифторметилбифенил-З-ил) уксусная кислота (ЬУ) С 3,0
58 (5-[4-(Морфолин-4-сульфонил)бензилокси]-4'трифторметилбифенил-3-ил) уксусная кислота (БУ1) с 3,1
59 [5-(4-Трифторметоксиб(;нзилокси)-4'-трифторметилбифенил -3-ил]-уксусная кислота (БУИ) с 3,2
60 [5-(2-Хлорбензилокси)-4’трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота (БУШ) с 3,4
61 [5-(3-Хлорбензилокс)1-4'трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота (БIX) с 3,4
62 [5-(4-Метилбензилокси)-4'трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота (БХ) с 3,4
Пример 63. Получение 2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-пент-4-еновой кислоты (ЪХ1).
Замещение в соответствии с примером 10 йодопропана аллилйодидом дало 2-(5-бензилокси-4'трифторметилбифенил-3-ил)-пент-4-еновую кислоты, ЖХ метод С, время удержания 3,5 мин.
Пример 64. Получение (К)-2-(5-циклопронилметокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой килоты (ЬХП) и (8)-2-(5-циклопропилметокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты (ЪХШ)
Энантиомеры 2-(5-циклопропилметокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты были разделены на 5 см колонке СЫта1рак ΆΌ 70/30 гептан/изопропанолом с 0,1% уксусной кислотой в качества элюэнта при скорости потока 80 мл/мин. Первый пик на выходе из колонки был обозначен К*, а второй пик - 8*.
Пример 65. Получение (К)-2-(5-Бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты (ЬХ1У) и (8)-2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты (ЬХУ).
Энантиомеры 2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты были разделены на 8 см СЫта1рак ΆΌ метанолом и 0,1% ТЕЛ в качестве элюэнта при скорости потока 80 мл/мин. Первый пик на выходе из колонки (16 мин) был обозначен К*, а второй пик (26 мин)-8*.
Пример 66. Скрининг соединений согласно изобретению на предмет активности модулирования γсекретазы.
Был проведен скрининг с использованием клеток нейробластомы 8ΚΝ, несущих АРР 695- дикого типа, выращенные в ЭМЕМ/ΝυΤ-ιηίχ Е12 (НАМ) производства 61Ьсо (са! по. 31330-38), содержащей 5% 8егит/Ее, дополненных 1% заменимых аминокислот.
Клетки выращивались почти до оптимальной плотности культуры.
Скрининг осуществлялся с использованием теста, описанного в Сйтоп е! а1 (1997) №Щ.1ге Мейюше 3: 67.
1С50-значения по активности γ-секретазы выбранных соединений согласно изобретению. Следующие соединения демонстрируют 1С50 < 10 мкМ: (К)-2-(5-циклопропилметокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановая кислота; (8)-2-(5-циклопропилметокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановая кислота; (К)-2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановая кислота;
(8)-2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-пентановая кислота.
Пример 67. Демонстрация проникновения С№.
Исследование ίη-νίνο. Всего 24 мышам (С57) было перорально введено 100 мг/кг вещества в 10% пропиленгликоле, 7,5% этаноле и 82,5% солютоле. В определенное время (2, 4 и 8 ч), группа из восьми
- 18 012417 мышей была умерщвлена, а образцы плазмы и ткани мозга были собраны в соответствии с руководством ΝΙΗ.
Биоаналитические данные. Образцы плазмы были приготовлены следующим образом. 200 мкл ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт, добавили к 100 мкл плазмы для осаждения белков. После вортексирования образцы центрифугировали при 10000д в течение 10 мин, а надосадочные жидкости перенесли в пробирки для образцов НРЬ8 для анализа методом ЬС-М8-М8.
Калибровочные стандарты были приготовлены посредством добавления нужных объемов стоковых растворов соединений непосредственно в чистую плазму (из интактных животных) и обрабатывались идентично собранным образцам плазмы.
Ткани мозга сначала гомогенизировали в двух объемах буфера РВ8 (например, 100 мг тканей в 200 мкл РВ8). 200 мкл ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт, добавили к 100 мкл гомогенизированных тканей для осаждения белков. Каждый гомогенат тканей приготовляли в триплете. После вортексирования образцы центрифугировали при 10000 д в течение 10 мин, и надосадочные жидкости перенесли в пробирки для образцов НРЬС для анализа посредством ЬС-М8-М8. Калибровочные стандарты были приготовлены добавлением нужных объемов стоковых растворов непосредственно в гомогенат чистых тканей мозга (из интактных животных) и обрабатывались идентично собранным образцам плазмы.
Анализ БС-М8-М8 выполняли в режиме электрораспыления с положительной ионизацией. Градиент ЬС от 95% воды до 95% ацетонитрила создавали на 8с1ех 4000 масс-спектрометре, сопряженном с системой АдПеп1 1100 НРЬС. Масс-спектрометрия проводилась до 11 мин.
При вышеописанных условиях процентное соотношение концентрации мозга и плазмы составляло 28,6 для (К*)-2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты и 32,0 для (8*)-2-(5бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановой кислоты.
Пример 68. Демонстрация эффективности ίη νίνο.
Средства для снижения А[/42 согласно изобретению могут использоваться для лечения болезни Альцгеймера (БА) у млекопитающих, таких как человек, или же в общепринятых животных моделях, таких как мыши, крысы или морские свинки. Млекопитающее может не иметь диагноза БА или не иметь генетической предрасположенности к БА, но может быть трансгенным, так что оно производит и откладывает Ав таким же образом, как это происходит у человека.
Средства, снижающие уровень Ав42, могут вводиться в любой стандартной форме, используя любой стандартный метод. Например (но не ограничиваясь), средства для снижения уровня Ав42 могут быть в форме жидкости, таблеток или капсул для приема перорально или в виде инъекций. Средства для снижения уровня Ав42 могут вводиться в любой дозе, достаточной для значительного снижения уровней Ав42 в плазме крови, спинномозговой жидкости или мозге.
Для определения, снижает ли экстренное применение средства для снижения Ав42 уровень Ав42 ίη νίνο, можно использовать двух-трехмесячных мышей Тд2576, экспрессирующих АРР695, содержащий шведский вариант, или же модель трансгенной мыши, разработанную д-ром Ван Льювеном (К.и.Ьенуеп. Ве1дшш) и его соавторами, с нейро-специфичной экспрессией клинического мутанта предшественника амилоидного белка человека [У7171] (Моесйагк е1 а1., 1999 1. ΒίοΙ. Скет. 274, 6483). Права на продажу этой модели были переданы π^ΥΝΩ Νν. Одиночная трансгенная мышь демонстрирует спонтанное прогрессирующее накопление β-амилоида (Ав) в мозге, которое в конечном счете приводит к образованию амилоидных бляшек в подлежащей ткани, гиппокампе и коре головного мозга. Животные этого возраста имеют высокие уровни Ав в мозге, но не имеют детектируемых отложений Ав. Мыши, подвергшиеся лечению средством, снижающим уровень Ав42, будут исследованы и будет проведено их сравнение с мышами, не подвергавшимися такому лечению или для лечения которых использовались связующие вещества. У них будет исследован уровень растворимого Ав42 в мозге и тотальный Ав стандартными методами, например, методом ИФА. Периоды лечения могут исчисляться часами и днями и будут уточняться в зависимости от результатов снижения Ав42, как только будет установлен период наступления эффекта.
Показан типичный протокол измерения снижения Ав42 ίη νίνο, но это только один из многочисленных вариантов, который может использоваться для оптимизации уровней детектируемого Ав. Например, можно растворить аликвоты соединений в БМ8О (в объеме, равном 1/10 объему конечного состава), вортексировать их и далее растворить (1:10) 10% (вес/объем) раствором гидроксипропил в циклодекстрина (НВС, ЛНпсК КеГ № 33,260-7) в РВ8, после чего подвергнуть их разрушению ультразвуком в течение 20 с.
Средство для снижения Ав42 может вводиться одноразово перорально за три-четыре часа до умерщвления и анализа или же может вводиться альтернативно в течение курса в нескольких дней, и животные в таком случае умерщвляются через три-четыре часа после введения последний дозы.
При умерщвлении собирается кровь. Сбор крови осуществляется посредством кардиальной пункции во время анестезии смесью Ке1а1аг (Ке!ашш), Кошрип (Χνίαζίη 2%) и Αίτορίη (2:1:1) в сборные пробирки, обработанные ЕБТА. Кровь центрифугируют при 4000 д в течение 5 мин при 4°С и извлекают плазму для анализа.
- 19 012417
Мышам делается анестезия смесью Ке!а1аг (Ке!атш), Котрип ^у^ш 2%) и Άΐτορίη (2:1:1) и транскардиально вводится физиологическая сыворотка при 4°С.
Мозг извлекают из черепа, задний и передний мозг разделяют разрезом во фронтальной плоскости. Мозжечок извлекают. Передний мозг равномерно разделяют на левое и правое полушария, используя сагиттальный разрез по средней линии.
Одно полушарие сразу же погружается в жидкий азот и хранится при -70°С до гомогенизации в целях биохимического исследования.
Мозг гомогенизируют, используя прибор Ройег, стеклянную пробирку (без моющего средства, 2 см3) и механический гомогенизатор (650 об/мин). Объем свежеприготовленного 20 мМ Тпк/НО буфера (рН 8,5) с ингибиторами протеиназ (1 таблетка на 50 мл ТгЕ/НО-буфера, Сотр1е!еТМ, Косйе, Маппйе1т, Сегтапу), равный 6,5х1/2 веса мозга, используется в качестве буфера гомогенизации.
Образцы переносят с -70°С в камеру для образцов с жидким азотом, и перед гомогенизацией каждый отдельный образец предварительно нагревают инкубированием на столе в течение нескольких секунд. Гомогенаты собирают в пробирки ТЙУ центрифуги Весктап на льду. Между двумя образцами прибор Ройег и стеклянную пробирку тщательно прополаскивают дистиллированной водой (АО) без моющих средств и высушивают впитывающей бумагой.
Образцы центрифугируют в охлажденной ультрацентрифуге (Весктап, Маппйе1т, Сегтапу) в течение 1 ч 20 мин при 48000 об/мин (135.000хд) при 4°С. Супернатанты (растворимая фракция, содержащая секретируемый АРР и амилоидный белок) отделяют от осадка (мембранной фракции, содержащей мембранно-связанные АРР фрагменты и амилоидный протеин бляшек в случае старых животных).
Небольшие обращенно-фазовые колонки (С18-8ер-Раск Уас 3сс сайпбдек, 4а1ег8, Маккасйикейк, МА) монтируют на вакуумной системе и промывают 80% ацетонитрилом в 0,1% трифторуксусной кислоте (А-ТЕА), после чего дважды в 0,1% ТЕА. Затем наносят образцы, и колонки последовательно промывают 5 и 25% А-ТЕА. Амилоидные пептиды элюируют с 75% А-ТЕА, и элюаты собирают в 2 мл пробирки на льду. Элюаты сушат сублимацией в концентраторе креебуас (8ауап!, Еагшшдба1е, ΝΥ) в течение ночи и растворяют в 240 мкл образца растворителя из набора для ИФА.
Для количественного анализа уровня Λβ-42 человека в водорастворимой фракции гомогенатов мозга используют имеющиеся в продаже наборы для ИФА (ферментного иммуносорбентного теста) (11 Ату1о1б /β42 ЕЫ8А. Ыдй кепкфуе, Т1е Сепейск Сотрапу, 2ипсй, 8\\йхег1апб). Этот тест проводят в соответствии с протоколом изготовителя. В нескольких словах, эталон (раствор синтетического Ав 1-42) и образцы приготовляют в 96-луночной пропиленовой чашке без способности связывать белок (Стешет Ыоопе, Епскепйаикеп, Сегтапу). Стандартные растворы с конечными концентрациями 1000, 500, 250, 125, 62,5, 31,3 и 15,5 пг/мл и образцы приготовляют в растворителе образцов, поставляемом с набором ИФА, до конечного объема 60 мкл. Образцы, эталоны и контрольные пробы (50 мкл) добавляют в полистироловую чашку с анти-Ав покрытием (иммобилизованное антитело селективно распознает С-концевую часть антигена), затем добавляют селективный конъюгат анти-Ав-антитела (биотинилированное антитело) и инкубируют в течение ночи при 4°С для образования антитело-амилоид-антитело-комплекса. На следующий день добавляют конъюгат стрептавидина с пероксидазой, а 30 мин спустя - смесь ТМВ/пероксидаза, в результате чего происходит преобразование субстрата в окрашенный продукт. Эту реакцию останавливают добавлением серной кислоты (1М), и интенсивность цвета измеряют фотометрией при помощи ИФА-ридера, используя 450 нм фильтр. Количественный анализ содержимого образцов получают сравнением спектральной поглощательной способности с эталонной кривой, полученной при помощи синтетической Ав 1-42.
В такой модели будет полезным снижение Ав42 по крайней мере на 20% по сравнению с животными, не подвергавшимися лечению.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение общей формулы (I) где А представляет собой кольцо, выбранное из группы, состоящей из фенила; С3-7-циклоалкила и гетероциклила, выбранного из циклопентанового, циклогексанового или циклогептанового кольца, которое может содержать до максимального количества двойных связей и в котором по крайней мере от 1 атома углерода до 4 атомов углерода замещены на гетероатом, выбранный из группы, состоящей из серы, включая -8(Θ)-, -8(Θ)2-, кислорода или азота, включая =Ν(Θ)-, и причем кольцо связано с остальной
    - 20 012417 молекулой посредством атома углерода или азота;
    X представляет собой линейную С1-С4-алкиленовую группу, необязательно замещенную одним или более заместителем из группы Р, С1, Вг, I, и С1-С4-алкильные группы, необязательно замещенные одним или более Р, С1, Вг, I;
    Κι, Κ2 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н; алкила, выбранного из группы СН3, С2Н5, изо-С3Н7, н-С3Н7, изо-С4Н9, н-С4Н9, втор-С4Н9, трет-С4Н9; алкенила, выбранного из С2Н3, изоС3Н5, н-С3Н5, н-С4Н7, изо-С4Н7, втор-С4Н7; или Κι и К2 являются частью насыщенного или ненасыщенного кольца, имеющего от 3 до 6 С-атомов, которое может содержать один или более гетероатомов из группы Ν, 8 или О и в котором гетероатомы могут быть одинаковыми или различными в случае, если присутствует более одного гетероатома;
    К3, К4, К5 и К6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н; Р; С1; Вг; I; ΟΝ; ОН; С(ОМК7К8); 8(О)2К7; 8О2ЖК7К8); Ν^δ^Κβ; ΝΚ^δ^Κβ; 8(О)2^;
    ЖК7)8(ОШК8К8а); 8Κ7; Ν(Κ Κβ); Ν^Ό^Κβ; Ν^ϋ^ΝΚΚ,); Ν^θ»; ООДВД^); ί.'(Ό)Κ-; замещенного или незамещенного С1-С4-алкила и замещенного и незамещенного С1-С4-алкокси, где заместители обеих групп С1-С4-алкил и С1-С4-алкокси выбраны из Р, С1, Вг, I, СР3;
    Κ7, Κ8, Κ8ι, независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н, С1-С4-алкила, гетероциклила, выбранного из циклопентанового, циклогексанового или циклогептанового кольца, которое может содержать до максимального количества двойных связей и в котором по крайней мере от 1 атома углерода до 4 атомов углерода замещены на гетероатом, выбранный из группы, состоящей из серы, включая 8(О)-, -8(О)2-, кислорода или азота, включая =МО)-, и причем кольцо связано с остальной молекулой посредством атома углерода или азота; и С3-7-циклоалкила, где С1-С4-алкил, гетероциклил и С3-7циклоалкил необязательно замещены одним или более заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из Р, С1, Вг, I и СР3;
    и/или его фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры.
  2. 2. Соединение по п.1, где А; X; Κ1 и Κ2; и Κ3, Κ4, Κ5 и Κ5 независимо друг от друга имеют следующие значения:
    А представляет собой фенил; циклопропил; циклогексил или 6-членный ароматический гетероцикл;
    X представляет собой группу СН2, необязательно замещенную одним или более заместителем из группы Р, С1, Вг, I, и С1-С4-алкильные группы, необязательно замещенные одним или более Р, С1, Вг, I; и/или
    Κι и Κ2 представляют собой Н; или Κι представляет собой Н и Κ2 представляет собой СН3, С2Н5, С3Н7 или С4Н9 или их изомеры; или Κι и Κ2 представляют собой СН3, или Κι, Κ2 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо; и/или
    Κ3, Κ4, Κ5 и Κ6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н; ОН; С1-С4-алкила или С1-С4-алкокси, частично или полностью замещенных Р, С1, Вг, I; С(О)NН2, 8(О)2-С1-С4-алкила, 8(О)2гетероциклила;
    и/или его фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры.
  3. 3. Соединение по любому из пп.1, 2, где А; X; Κ1 и Κ2; Κ3, Κ4, Κ5 и Κ6 независимо друг от друга имеют следующие значения:
    А представляет собой фенил; или
    X представляет собой СН2 или СНСН3; или
    Κ1 и Κ2 представляют собой Н; или Κ1 представляет собой Н, а Κ2 представляет собой СН3, С2Н5, С3Н7 и С4Н9 или их изомеры; или Κ1 и Κ2 представляют собой СН3, или Κ1, Κ2 совместно вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо, или
    Κ3, Κ4, Κ5 и Κ6 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н, ОН, СН3, ОСН3, СР3, ОСР3, С(О)NН2, 8(О)2-С1-С4-алкила, 8(О)2-гетероциклила, Р и С1;
    и/или его фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры.
  4. 4. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
    I) [5-(4-фторбензилокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота;
    II) [5-(4-изопропилбензилокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота;
    III) [4'-трифторметил-5-(4-трифторметилбензилокси)бифенил-3-ил]уксусная кислота;
    IV) [5-(4-метансульфонилбензилокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота;
    V) (5-циклогексилметокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота;
    VI) {5-[4-(пирролидин-1-сульфонил)бензилокси]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота;
    VII) (5-бензилоксибифенил-3-ил)уксусная кислота;
    VIII) 2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановая кислота;
    IX) (5-бензилокси-3',5'-дихлорбифенил-3-ил)уксусная кислота;
    X) 5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота;
    XI) (5 -бензилокси-3', 5 '-бис-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота;
    XII) (5-бензилокси-3',4'-дихлорбифенил-3-ил)уксусная кислота;
    XIII) (5-бензилокси-4'-трифторметоксибифенил-3-ил)уксусная кислота;
    XIV) (5-бензилокси-3'-метоксибифенил-3-ил)уксусная кислота;
    - 21 012417
    XV) (5-бензилокси-3'-карбамоилбифенил-3-ил)уксусная кислота;
    XVI) (5-бензилокси-3'-гидроксибифенил-3-ил)уксусная кислота;
    XVII) (5-бензилокси-4'-метансульфонилбифенил-3-ил)уксусная кислота;
    XXIII) (5-бензилокси-4'-сульфамоилбифенил-3-ил)уксусная кислота;
    XIX) 2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пропионовая кислота;
    XX) 2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-2-метилпропионовая кислота;
    XXI) 1-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)циклопропанкарбоксиловая кислота;
    XXII) (5-бензилокси-4'-фторбифенил-3-ил)уксусная кислота;
    XXIII) (5-бензилокси-4'-хлорбифенил-3-ил)уксусная кислота;
    XXIV) (4'-ацетиламин-5-бензилоксибифенил-3-ил)уксусная кислота;
    XXV) (5-бензилокси-4'-гидроксибифенил-3-ил)уксусная кислота;
    XXVI) (5-бензилокси-4'-изопропоксибифенил-3-ил)уксусная кислота;
    XXVII) (5-бензилокси-3',5'-дифторбифенил-3-ил)уксусная кислота;
    XXVIII) (5-бензилокси-3'-изопропоксибифенил-3-ил)уксусная кислота;
    XXIX) (5-бензилокси-4'-метоксибифенил-3-ил)уксусная кислота;
    XXX) (5-бензилокси-2'-метоксибифенил-3-ил)уксусная кислота;
    XXXI) (5-бензилокси-2'-метилбифенил-3-ил)уксусная кислота;
    XXXII) (5-бензилокси-3'-метилбифенил-3-ил)уксусная кислота;
    XXXIII) (5 -бензилокси-3'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота;
    XXXIV) (5-бензилокси-2'-фторбифенил-3-ил)уксусная кислота;
    XXXV) (5-бензилокси-4'-метилбифенил-3-ил)уксусная кислота;
    XXXVI) (5-бензилокси-3'-фторбифенил-3-ил)уксусная кислота;
    XXXVII) (5-бензилокси-3'-хлорбифенил-3-ил)уксусная кислота;
    XXXVIII) (5-бензилокси-3 '-трифторметоксибифенил-3 -ил)уксусная кислота;
    XXXIX) 2-{ 5-[4-(пирролидин-1-сульфонил)бензилокси]-4'-трифторметилбифенил-3 -ил}пентановая кислота;
    νθ) 2-(5-циклопропилметокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановая кислота;
    Μυ) [5-(4-хлорбензилокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота;
    ΥΟΠ) (5-циклопропилметокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота;
    X^III) [5-(5-метилизоксазол-3-илметокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота;
    X^IV) [5-(3,5-дихлорбензилокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота;
    УГУ) [5-(тетрагидропиран-4-илметокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота;
    X^V!) [5-(4-диметилсульфамоилбензилокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота;
    X^VII) [5-( 1 -фенилэтокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота;
    X^VIII) {5-[4-(морфолин-4-карбонил)бензилокси]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота;
    ΑυΥ) [4'-трифторметил-5-(3-трифторметилбензилокси)бифенил-3-ил]уксусная кислота;
    Ь) [4'-трифторметил-5-(2-трифторметилбензилокси)бифенил-3-ил]уксусная кислота;
    Ш) (5-фенэтилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)уксусная кислота;
    ЬП) [5-(тетрагидропиран-2-илметокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота;
    ЬШ) [5-(4-диметилкарбамоилбензилокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота;
    БЫ) [5-(4-метилкарбамоилбензилокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота;
    ЬУ) {5-[4-(пирролидин-1-карбонил)бензилокси]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота;
    ΟΧΟ {5-[4-(морфолин-4-сульфонил)бензилокси]-4'-трифторметилбифенил-3-ил}уксусная кислота;
    ΟΧΗ) [5-(4-трифторметоксибензилокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота;
    ^УШ) [5-(2-хлорбензилокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота;
    ЬК) [5-(3-хлорбензилокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота;
    ГУ) [5-(4-метилбензилокси)-4'-трифторметилбифенил-3-ил]уксусная кислота;
    0X0 2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)-пент-4-еновая кислота;
    ΒΥΗ) (Я)-2-(5-циклопропилметокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановая кислота; (8)-2-(5-циклопропилметокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановая кислота;
    ^XIУ) (К)-2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановая кислота;
    ^XV) (8)-2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбифенил-3-ил)пентановая кислота;
    и/или их фармацевтически приемлемых солей или сложных эфиров.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4 для применения в качестве лекарственного средства.
  6. 6. Применение соединения по любому из пп.1-4 для получения лекарственного средства для модулирования γ-секретазы.
  7. 7. Применение соединения по любому из пп.1-4 для получения лекарственного средства для лечения болезни, связанной с повышенным уровнем образования Λβ42.
  8. 8. Применение соединения по любому из пп.1-4 для получения лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера.
  9. 9. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-4 в смеси с инерт- 22 012417 ным носителем.
  10. 10. Способ получения соединения по любому из пп.1-4, который включает стадии соединения необязательно защищенного фенильного производного уксусной кислоты с подходящим ароматическим соединением и, при необходимости, последующей функционализации и снятия защиты полученного таким образом бифенильного соединения.
  11. 11. Способ по п.10, дополнительно включающий стадию реакции бифенильного соединения с подходящим галогенидом или дигалогенидом до получения соединения по п.1, где по крайней мере один из Я1, К2 является отличным от Н.
  12. 12. Способ получения фармацевтической композиции, включающий стадии:
    a) получения соединения по п.1 и
    b) приготовления фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение.
  13. 13. Способ модулирования γ-секретазы у млекопитающего, отличающийся тем, что указанному млекопитающему вводят соединение по любому из пп.1-4.
  14. 14. Способ лечения болезни, связанной с повышенным уровнем образования Ав42, у млекопитающего, отличающийся тем, что указанному млекопитающему вводят соединение по любому из пп.1-4.
  15. 15. Способ лечения болезни Альцгеймера у млекопитающего, отличающийся тем, что указанному млекопитающему вводят соединение по любому из пп.1-4.
EA200700860A 2004-10-21 2005-10-21 (бифенил)карбоновые кислоты и их производные EA012417B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04025003 2004-10-21
EP04026125A EP1650183A1 (en) 2004-10-21 2004-11-04 (Benzyloxy-biphenyl) acetic acids and derivatives thereof and their use in therapy
US64210005P 2005-01-10 2005-01-10
PCT/EP2005/011349 WO2006045554A1 (en) 2004-10-21 2005-10-21 (biphenyl) carboxylic acids and derivatives thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200700860A1 EA200700860A1 (ru) 2007-10-26
EA012417B1 true EA012417B1 (ru) 2009-10-30

Family

ID=34927231

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200700860A EA012417B1 (ru) 2004-10-21 2005-10-21 (бифенил)карбоновые кислоты и их производные

Country Status (29)

Country Link
US (1) US7825160B2 (ru)
EP (2) EP1650183A1 (ru)
JP (1) JP5054532B2 (ru)
KR (1) KR101326358B1 (ru)
CN (1) CN101084178B (ru)
AP (1) AP2007003978A0 (ru)
AT (1) ATE425952T1 (ru)
AU (1) AU2005298880B2 (ru)
BR (1) BRPI0517467A (ru)
CA (1) CA2584664C (ru)
DE (1) DE602005013417D1 (ru)
DK (1) DK1805129T3 (ru)
EA (1) EA012417B1 (ru)
ES (1) ES2324307T3 (ru)
GE (1) GEP20105082B (ru)
HR (1) HRP20090316T1 (ru)
IL (1) IL182712A (ru)
MA (1) MA29514B1 (ru)
MX (1) MX2007004763A (ru)
NI (1) NI200700107A (ru)
NO (1) NO20072153L (ru)
NZ (1) NZ554724A (ru)
PL (1) PL1805129T3 (ru)
PT (1) PT1805129E (ru)
RS (1) RS50818B (ru)
SI (1) SI1805129T1 (ru)
SM (1) SMP200700016B (ru)
TN (1) TNSN07148A1 (ru)
WO (1) WO2006045554A1 (ru)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2006126514A1 (ja) 2005-05-27 2008-12-25 塩野義製薬株式会社 イソキサゾール骨格を有するアリール酢酸誘導体
CN101809019A (zh) 2007-05-07 2010-08-18 先灵公司 γ分泌酶调节剂
MX2009013131A (es) 2007-06-01 2010-01-15 Schering Corp Moduladores de gamma secretasa.
MX2009013130A (es) 2007-06-01 2010-01-15 Schering Corp Moduladores de gamma secretasa.
CN101772493A (zh) * 2007-06-29 2010-07-07 先灵公司 γ分泌酶调节剂
CN101848897A (zh) 2007-09-06 2010-09-29 先灵公司 γ分泌酶调节剂
CN101861297B (zh) * 2007-10-17 2014-04-23 詹森药业有限公司 联苯羧酸及其衍生物
KR101618068B1 (ko) * 2007-10-19 2016-05-04 얀센 파마슈티카 엔.브이. γ-세크레타아제의 탄소 결합된 조절제
US20090306392A1 (en) * 2007-10-19 2009-12-10 Chih Yung Ho Gsm intermediates
EP2212287B1 (en) * 2007-10-19 2012-02-01 Janssen Pharmaceutica, N.V. PIPERIDINYL AND PIPERAZINYL MODULATORS OF y-SECRETASE
EP2212277B1 (en) * 2007-10-19 2016-08-31 Janssen Pharmaceutica, N.V. Amine linked modulators of y-secretase
JP5543353B2 (ja) 2007-10-19 2014-07-09 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ γ−セクレターゼのアミド結合調節物質
MX2010005028A (es) 2007-11-05 2010-05-27 Schering Corp Moduladores de gamma secretasa.
WO2009067493A2 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 Envivo Pharmaceuticals, Inc. 1,3,5 tri-subtituted benzenes for treatment of alzheimer's disease and other disorders
EP2229381A1 (en) 2007-12-06 2010-09-22 Schering Corporation Gamma secretase modulators
CN101945868A (zh) 2007-12-11 2011-01-12 先灵公司 γ分泌酶调节剂
CA2710477A1 (en) * 2007-12-20 2009-07-09 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Tetrasubstituted benzenes
EP2133322A1 (en) * 2008-06-11 2009-12-16 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Process of preparing derivatives of 1-(2-halobiphenyl-4-yl)-cyclopropanecarboxylic acid
CA2742486A1 (en) 2008-11-13 2010-05-20 Schering Corporation Gamma secretase modulators
US8809318B2 (en) 2008-11-13 2014-08-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Gamma secretase modulators
CA2747744A1 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Theodros Asberom Gamma secretase modulators
US20120135980A1 (en) 2008-12-22 2012-05-31 Theodros Asberom Gamma secretase modulators
EP2443121A2 (en) 2009-06-16 2012-04-25 Schering Corporation Gamma secretase modulators
EP2443119A1 (en) 2009-06-16 2012-04-25 Schering Corporation Gamma secretase modulators
US20120232108A1 (en) 2009-06-16 2012-09-13 Xianhai Huang Gamma secretase modulators
US20120129189A1 (en) * 2009-07-17 2012-05-24 Chulan Kwon Methods of Controlling Cell Proliferation
SG178239A1 (en) * 2009-08-04 2012-03-29 Chiesi Farma Spa Process for the preparation of derivatives of 1-(2-halobiphenyl-4-yl)-cyclopropanecarboxylic acid
PE20141558A1 (es) 2012-04-20 2014-11-06 Gilead Sciences Inc Derivados de acido benzotiazol-6-il acetico y su uso para tratar una infeccion por vih
CN104045552B (zh) * 2013-03-13 2019-06-11 江苏先声药业有限公司 作为神经保护剂的药用化合物
US9802927B2 (en) 2015-06-10 2017-10-31 Denali Therapeutics, Inc. Oxadiazine compounds and methods of use thereof
CA3109419A1 (en) * 2018-08-24 2020-02-27 Xeniopro GmbH Novel compounds

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004073705A1 (en) * 2003-02-21 2004-09-02 Chiesi Farmaceutici S.P.A. 1-phenyl-2- monoalkyl carboxylic acid derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1284729A4 (en) * 2000-04-13 2007-12-19 Mayo Foundation REDUCTION AGENTS OF A (BETA) 42
JP4269052B2 (ja) * 2001-09-14 2009-05-27 アムジエン・インコーポレーテツド 連結ビアリール化合物
EP1587798A4 (en) * 2003-01-14 2007-06-27 Merck & Co Inc NSAID DERIVATIVES WITH GEMINAL DISUBSTITUTION AS ABETA REDUCING AGENTS 42
GB0416508D0 (en) * 2004-07-23 2004-08-25 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP1657232A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-17 Cellzome Ag Use of S-enantiomers of alpha-sustituted aryl acetic acids for the prevention of Alzheimer's disease

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004073705A1 (en) * 2003-02-21 2004-09-02 Chiesi Farmaceutici S.P.A. 1-phenyl-2- monoalkyl carboxylic acid derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TAMURA Y: "NONSTEROIDAL ANTIINFLAMMATORY AGENTS. 1.5-ALKOXY-3-BIPHENYLYLACETIC ACIDS AND RELATED COMPOUNDS AS NEW POTENTIAL ANTIINFLAMMATORY AGENTS" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 20, no. 5, 1977, pages 709-714, XP002025861 ISSN: 0022-2623 abstract tables III, IV *

Also Published As

Publication number Publication date
NI200700107A (es) 2008-02-05
TNSN07148A1 (en) 2008-11-21
SI1805129T1 (sl) 2009-08-31
MA29514B1 (fr) 2008-06-02
KR20070085276A (ko) 2007-08-27
NZ554724A (en) 2009-11-27
DE602005013417D1 (de) 2009-04-30
PT1805129E (pt) 2009-06-23
EP1650183A1 (en) 2006-04-26
MX2007004763A (es) 2007-09-27
AP2007003978A0 (en) 2007-06-30
HRP20090316T1 (en) 2009-07-31
ES2324307T3 (es) 2009-08-04
SMP200700016B (it) 2007-05-23
CN101084178B (zh) 2012-03-28
BRPI0517467A (pt) 2008-10-07
NO20072153L (no) 2007-06-26
AU2005298880A1 (en) 2006-05-04
EA200700860A1 (ru) 2007-10-26
SMAP200700016A (ru) 2007-05-23
IL182712A (en) 2011-09-27
WO2006045554A1 (en) 2006-05-04
US20090118289A1 (en) 2009-05-07
JP5054532B2 (ja) 2012-10-24
RS50818B (sr) 2010-08-31
KR101326358B1 (ko) 2013-11-11
US7825160B2 (en) 2010-11-02
EP1805129B1 (en) 2009-03-18
DK1805129T3 (da) 2009-06-02
CN101084178A (zh) 2007-12-05
IL182712A0 (en) 2007-07-24
AU2005298880B2 (en) 2009-05-28
PL1805129T3 (pl) 2009-08-31
EP1805129A1 (en) 2007-07-11
ATE425952T1 (de) 2009-04-15
GEP20105082B (en) 2010-09-27
CA2584664A1 (en) 2006-05-04
CA2584664C (en) 2014-05-27
JP2008517028A (ja) 2008-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA012417B1 (ru) (бифенил)карбоновые кислоты и их производные
US8008315B2 (en) Benzylether and benzylamino beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer&#39;s disease
US20070254958A1 (en) Phenyl Carboxamide Compounds Useful as Beta-Secretase Inhibitors for the Treatment of Alzheimer&#39;s Disease
EA016908B1 (ru) Производные терфенила для лечения болезни альцгеймера
KR20090118958A (ko) Ｐｐａｒ 활성 화합물
KR20080056730A (ko) 티아졸리논과 옥사졸리논 및 이의 ｐｔｐ１ｂ 억제제로서의용도
TW200523247A (en) 3-(4-benzyloxyphenyl) propanoic acid derivatives
KR20040007744A (ko) 플라스미노겐 활성화제 억제제 유형-1(ｐａｉ-1)의억제제로서의 치환된 나프틸 인돌 유도체
EA002594B1 (ru) Производные арилсульфониламиногидроксамовой кислоты
EA016129B1 (ru) Замещенные бифенилкарбоновые кислоты и их производные
TW200303742A (en) Organic compounds
JP2002540189A (ja) ジアリール誘導体およびその医薬としての使用
AU2003209676B2 (en) Phenyl(alkyl)carboxylic acid derivatives and dionic phenylalkylheterocyclic derivatives and their use as medicines with serum glucose and/or serum lipid lowering activity
JP2022522334A (ja) 新規な甲状腺模倣物
EA026121B1 (ru) Опсин-связывающие лиганды, композиции и способы их использования
CZ20031520A3 (cs) Laktamové sloučeniny a jejich farmaceutické použití
AU2003241579B9 (en) Amide linker peroxisome proliferator activated receptor modulators
WO2017148417A1 (zh) 一种2,3-环氧丁二酰衍生物及其制备方法和用途
CN101801924A (zh) (r)-1-{2-[4’-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)-联苯-4-基]-乙基}-2-甲基-吡咯烷的结晶形式及与其相关的组合物和方法
US20090176841A1 (en) Novel 6-5 system bicyclic heterocyclic derivative and its pharmaceutical utility
CA2253795C (en) Substituted 4-arylbutyric acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
HU207858B (en) Process for producing phenol derivatives inhibiting biosynthesis of lipoxygenaze-originated metabolites of arachidonic acid and pharmaceutical compositions containing them as active component
JP4313678B2 (ja) ヒドロキサム酸誘導体およびそれを有効成分とするｍｍｐ阻害剤
KR101579744B1 (ko) 바이페닐 카르복실산 및 그의 유도체
SK5082002A3 (en) Beta disubstituted metalloprotease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PC1A Registration of transfer to a eurasian application by force of assignment
TH4A Publication of the corrected specification to eurasian patent
TH4A Publication of the corrected specification to eurasian patent
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU