JP2008517028A - (ビフェニル)カルボン酸およびその誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
式中
Aはフェニル;C3-7シクロアルキル;およびヘテロシクリルからなる群より選択される環であり;
XはF、Cl、Br、Iおよび一つまたは複数のF、Cl、Br、Fで置換されていてもよいC1-C4アルキル基の群からの一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい直鎖C1-C4アルキレン基であり;
R1およびR2は、互いに独立に、H;CH3、C2H5、i-C3H7、n-C3H7、i-C4H9、n-C4H9、sec-C4H9、tert-C4H9の群から選択されるアルキル;C2H3、i-C3H5、n-C3H5、n-C4H7、i-C4H7、sec-C4H7から選択されるアルケニルからなる群より選択されるか;またはR1およびR2は、3から6個のC原子を有する、飽和もしくは不飽和いずれかの環の一部であり、この環はその中にN、SもしくはOの群から一つもしくは複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、このヘテロ原子は複数個存在する場合には同じでも、異なっていてもよく;
R3、R4、R5およびR6はH;F;Cl;Br;I;CN;OH;C(O)N(R7R8);S(O)2R7;SO2N(R7R8);S(O)N(R7R8);N(R7)S(O)2R8;N(R8)S(O)R8;S(O)2R7;N(R7)S(O)2N(R8R8a);SR7;N(R7R8);N(R7)C(O)R8;N(R7)C(O)N(R8R8a);N(R7)C(O)OR8;OC(O)N(R7R8);C(O)R7;置換および無置換C1-C4-アルキルならびに置換および無置換C1-C4-アルコキシからなる群より独立に選択され、ここで基C1-C4-アルキルおよびC1-C4-アルコキシ両方の置換基はF、Cl、Br、I、CF3から選択され;
R7、R8、R8aはH;C1-C4-アルキル;ヘテロシクリル;およびC3-7シクロアルキルからなる群より独立に選択され、ここでC1-C4-アルキル;ヘテロシクリル;およびC3-7シクロアルキルはF、Cl、Br、IおよびCF3からなる群より独立に選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
無置換または少なくともモノ置換アルキル、好ましくはC1-C10アルキル、アルケニル、好ましくはC2-C10-アルケニル、アルキニル、好ましくはC3-C10-アルキニル、および3から6個のC原子を有する、無置換または少なくともモノ置換、飽和または不飽和、非芳香または芳香環であって、環の中にN、SまたはOの群から一つもしくは複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、このヘテロ原子は複数個存在する場合には同じでも、異なっていてもよい環。この置換基はハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、N、S、O、カルボキシル、スルホニルなどからなる群より選択され、これらはさらに置換されていてもよい。
Aはフェニル;シクロプロピル;シクロヘキシル;または6員芳香族複素環である。
XはF、Cl、Br、Iおよび一つまたは複数のF、Cl、Br、Iで置換されていてもよいC1-C4アルキル基の群からの一つまたは複数の置換基で置換されていてもよいCH2基であり;かつ/または
R1およびR2はHであるか;またはR1はHであり、R2はCH3、C2H5、C3H7もしくはC4H9またはその異性体であるか;またはR1およびR2はCH3であるか、またはR1、R2はそれらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピル環を形成し;かつ/または
R3、R4、R5およびR6はH;OH;F、Cl、Br、Iで部分的または完全に置換されているC1-C4-アルキルまたはC1-C4-アルコキシ;C(O)NH2、S(O)2-C1-C4-アルキル、S(O)2-ヘテロシクリルからなる群より独立に選択される。
Aはフェニルであり;かつ/または
XはCH2またはCHCH3であり;かつ/または
R1およびR2はHであるか;またはR1はHであり、R2はCH3、C2H5、C3H7もしくはC4H9またはその異性体であるか;またはR1およびR2はCH3であるか、またはR1、R2はそれらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピル環を形成し;かつ/または
R3、R4、R5およびR6はH、OH、CH3、OCH3、CF3、OCF3、C(O)NH2、S(O)2-C1-C4-アルキル、S(O)2-ヘテロシクリル、F、およびClからなる群より独立に選択される。
I)[5-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸;
II)[5-(4-イソプロピル-ベンジルオキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸;
III)[4'-トリフルオロメチル-5-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ビフェニル-3-イル]-酢酸;
IV)[5-(4-メタンスルホニル-ベンジルオキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸;
V)(5-シクロヘキシルメトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
VI){ 5-[4-(ピロリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ]-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸;
VII)(5-ベンジルオキシ-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
VIII)2-(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸;
IX)(5-ベンジルオキシ-3',5'-ジクロロ-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
X)5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
XI)(5-ベンジルオキシ-3',5'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル-酢酸;
XII)(5-ベンジルオキシ-3',4'-ジクロロ-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
XIII)(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
XIV)(5-ベンジルオキシ-3'-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
XV)(5-ベンジルオキシ-3'-カルバモイル-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
XVI)(5-ベンジルオキシ-3'-ヒドロキシ-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
XVII)(5-ベンジルオキシ-4'-メタンスルホニル-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
XXIII)(5-ベンジルオキシ-4'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
XIX)2-(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-プロピオン酸;
XX)2-(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-2-メチル-プロピオン酸;
XXI)1-(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-シクロプロパンカルボン酸;
XXII)(5-ベンジルオキシ-4'-フルオロ-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
XXIII)(5-ベンジルオキシ-4'-クロロ-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
XXIV)(4'-アセチルアミノ-5-ベンジルオキシ-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
XXV)(5-ベンジルオキシ-4'-ヒドロキシ-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
XXVI)(5-ベンジルオキシ-4'-イソプロポキシ-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
XXVII)(5-ベンジルオキシ-3',5'-ジフルオロ-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
XXVIII)(5-ベンジルオキシ-3'-イソプロポキシ-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
XXIX)(5-ベンジルオキシ-4'-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
XXX)(5-ベンジルオキシ-2'-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
XXXI)(5-ベンジルオキシ-2'-メチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
XXXII)(5-ベンジルオキシ-3'-メチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
XXXIII)(5-ベンジルオキシ-3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
XXXIV)(5-ベンジルオキシ-2'-フルオロ-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
XXXV)(5-ベンジルオキシ-4'-メチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
XXXVI)(5-ベンジルオキシ-3'-フルオロ-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
XXXVII)(5-ベンジルオキシ-3'-クロロ-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
XXXVIII)(5-ベンジルオキシ-3'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
XXXIX)2-{5-[4-(ピロリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ]-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-ペンタン酸;
XL)2-(5-シクロプロピルメトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸;
XLI)[5-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸;
XLII)(5-シクロプロピルメトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
XLIII)[5-(5-メチル-イソキサゾル-3-イルメトキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸;
XLIV)[5-(3,5-ジクロロ-ベンジルオキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸;
XLV)[5-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメトキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸;
XLVI)[5-(4-ジメチルスルファモイル-ベンジルオキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸;
XLVII)[5-(1-フェニル-エトキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸;
XLVIII){5-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-ベンジルオキシ]-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸;
XLIX)[4'-トリフルオロメチル-5-(3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ビフェニル-3-イル]-酢酸;
L)[4'-トリフルオロメチル-5-(2-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ビフェニル-3-イル]-酢酸;
LI)(5-フェネチルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
LII)[5-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸;
LIII)[5-(4-ジメチルカルバモイル-ベンジルオキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸;
LIV)[5-(4-メチルカルバモイル-ベンジルオキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸;
LV){5-[4-(ピロリジン-1-カルボニル)-ベンジルオキシ]-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル }-酢酸;
LVI){5-[4-(モルホリン-4-スルホニル)-ベンジルオキシ]-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル }-酢酸;
LVII)[5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジルオキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸;
LVIII)[5-(2-クロロ-ベンジルオキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸;
LIX)[5-(3-クロロ-ベンジルオキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸;
LX)[5-(4-メチル-ベンジルオキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸;
LXI)2-(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタ-4-エノン酸;
LXII)(R)-2-(5-シクロプロピルメトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸;
LXIII)(S)-2-(5-シクロプロピルメトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸;
LXIV)R)-2-(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸;
LXV)(S)-2-(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸。
a)本発明の化合物を調製する段階と
b)化合物を含む薬剤を製剤する段階。
すべての反応は不活性雰囲気下で行った。NMRスペクトルはBruker dpx400で記録した。LCMSはAgilent 1100で、方法AおよびBでは登録商標ZORBAX SB-C18、4.6×150mm、5ミクロンカラム、方法Cでは登録商標ZORBAX SB-C18、4.6×75mm、3.5ミクロンカラムを用いて実施した。カラム流速は1ml/分で、用いた溶媒は水およびアセトニトリル(0.1%TFA)で、注入量10ulであった。波長は254および210nmであった。方法を以下に記載する:
実施例1:[5-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸(I)の調製
MeCN(5ml)中の(3,5-ジヒドロキシ-フェニル)-酢酸メチルエステル(0.500g、2.75mmol)をK2CO3(0.095g、6.88mmol)および臭化4-フルオロベンジル(0.520g、2.75mmol)で処理した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(EtOAc:イソ-ヘキサン)で直接精製して、[3-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-5-ヒドロキシ-フェニル]-酢酸メチルエステル(0.15g)を得た。
スクリーニングを、1%非必須アミノ酸、100U/ml Pen/Strepを補足した5%血清/Feを含む、Gibco(カタログno.31330-38)提供のDMEM/NUT-mix F12(HAM)中で培養したAPP-「スウェーデン突然変異」(595および596位に点突然変異、番号づけはApp695に基づく)を有するSKN神経芽腫細胞を用いて行った。
Cox-1およびCox-2の阻害を、Cayman Chemical Company, Ann Arbor, MI, USA.(カタログNo. 760111)提供の比色Cox阻害剤スクリーニングアッセイを製造者の指示に従い用いて評価した。
[5-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸;
[4'-トリフルオロメチル-5-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ビフェニル-3-イル]-酢酸;
(5-シクロヘキシルメトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
{5-[4-(ピロリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ]-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸;
2-(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸;
(5-ベンジルオキシ-3',5'-ジクロロ-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
2-(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-プロピオン酸;
2-(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-2-メチル-プロピオン酸;
1-(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-シクロプロパンカルボン酸;
2-{5-[4-(ピロリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ]-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル }-ペンタン酸;
2-(5-シクロプロピルメトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸;
(5-シクロプロピルメトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
[5-(3,5-ジクロロ-ベンジルオキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸;
[5-(4-ジメチルスルファモイル-ベンジルオキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸;
[5-(1-フェニル-エトキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸。
臭化4-フルオロベンジルを臭化4-イソプロピルベンジルに置き換えての、実施例1と同様の方法。
臭化4-フルオロベンジルを臭化4-トリフルオロメチルベンジルに置き換えての、実施例1と同様の方法。
臭化4-フルオロベンジルを1-ブロモメチル-4-メタンスルホニル-ベンゼンに置き換えての、実施例1と同様の方法。
臭化4-フルオロベンジルをブロモメチル-シクロヘキサンに置き換えての、実施例1と同様の方法。
臭化4-フルオロベンジルを臭化4-(ピロリジン-1-スルホニル)-ベンジルに置き換えての、実施例1と同様の方法。
1-ベンジルオキシ-3,5-ジブロモベンゼンの調製
THF(150ml)中のNaH(鉱油中60%懸濁液4.0g、100mmool)の懸濁液にベンジルアルコール(9.7ml、94mmol)を室温で滴下し、混合物を室温で1h撹拌した後、1,3-ジブロモ-5-フルオロベンゼン(15.9g、62.5mmol)を加えた。反応混合物を室温で12h撹拌した。水を注意深く加え、THFを減圧下で蒸発させた。残渣をイソ-ヘキサン(×3)で抽出し、合わせた有機抽出物をNaOH水溶液(1M)、水、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(EtOAc:石油エーテル)で精製して、1-ベンジルオキシ-3,5-ジブロモベンゼン(14.7g、65mmol)を無色液体として収率69%で得た。
ジオキサン(200ml)中のNaH(鉱油中60%懸濁液2.2g、53.8mmol)の懸濁液にマロン酸tert-ブチルエステルエチルエステル(10.2ml、53.8mmol)を室温で滴下し、混合物をこの温度で1h撹拌した後、CuBr(7.7g、53.8mmol)および1-ベンジルオキシ-3,5-ジブロモベンゼン(9.2g、26.9mmol)を加えた。反応混合物を5h加熱還流した。HCl水溶液(1M、100ml)を注意深く加え、混合物をイソ-ヘキサン(×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をHCl水溶液(1M)、水、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(EtOAc:石油エーテル)で精製して、溶出順に、1-ベンジルオキシ-3,5-ジブロモベンゼン(3.2g、9.4mmol)を収率35%で回収し、2-(3-ベンジルオキシ-5-ブロモ-フェニル)-マロン酸tert-ブチルエステルエチルエステル(7.2g、1.4当量のマロン酸tert-ブチルエステルエチルエステルを含む、10mmol)を無色液体として収率37%で得た。
(3-ベンジルオキシ-5-ブロモフェニル)-酢酸エチルエステル(0.250g、0.72mmol)、ベンゼンボロン酸(0.10g、0.86mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.04g、0.04mmol)をK2CO3水溶液(0.72ml、1.44mmol、2M)およびDME(2ml)の混合物に懸濁した。この反応混合物をCEMマイクロ波中、120℃で30min照射した。反応混合物を水で希釈し、Et2O(×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(EtOAc:石油エーテル)で精製して、(5-ベンジルオキシ-ビフェニル-3-イル)-酢酸エチルエステル(0.12g、0.35mmol)を無色ガムとして収率48%で得た。
EtOH(2ml)中の(5-ベンジルオキシ-ビフェニル-3-イル)-酢酸エチルエステル(0.12g、0.35mmol)の溶液にNaOH水溶液(1ml、1M)を加え、混合物を室温で12h撹拌した。反応混合物をHCl水溶液(2M)で希釈し、EtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮して、(5-ベンジルオキシビフェニル-3-イル)酢酸(0.12g、0.31mmol)を無色固体として収率90%で得た。
THF(1.2ml)中の(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(0.09g、0.23mmol)をヘキサン中のLHMDSの溶液(0.49ml、0.49mmol、1.0M)に-15℃で滴下した。30min後、THF(0.3ml)中のヨードプロパン(0.08ml、0.82mmol)を加え、混合物を-15℃でさらに30min撹拌した。次いで、混合物を氷およびHCl水溶液(2M)の混合物に注ぐことにより反応停止した。次いで、これをEtOAc(×2)で抽出し、NaHSO3水溶液(10%)で洗浄し、有機層を乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮して、黄色油状物を得た。油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(EtOAc:石油エーテル)で精製して、2-(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸(0.016g、0.04mmol)を収率18%で得た。
ベンゼンボロン酸を3,5-ビストリフルオロメチルベンゼンボロン酸に置き換えての、実施例9と同様の方法。
ベンゼンボロン酸を4-トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸に置き換えての、実施例9と同様の方法。
ベンゼンボロン酸をベンゼンスルホンアミド-4-ボロン酸ピナコールエステルに置き換えての、実施例9と同様の方法。
2-(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-2-メチル-プロピオン酸メチルの調製
DMF(1.5ml)中の(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸メチルエステル(0.15g、0.37mmol)をDMF(1ml)中のNaH(鉱油中60%懸濁液0.072g、1.79mmol)の懸濁液に-4℃で滴下し、混合物を1h撹拌した後、ヨウ化メチル(0.12ml、1.86mmol)を加えた。反応混合物を-4℃から0℃の間で2.5h撹拌し、DMFで希釈し、室温に戻して終夜撹拌した。NH4Cl飽和水溶液を注意深く加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(EtOAc:石油エーテル)で精製して、2-(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル(0.12g、0.28)を無色油状物として収率76%で得た。
THF(4ml)中の2-(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル(0.12g、0.28mmol)の溶液を室温でメタノールおよび水(3ml、6:1)中のKOH(0.17g、3.00mmol)の溶液で処理した。二日後、混合物をクエン酸で酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をNaHCO3飽和水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(EtOAc:石油エーテル)で精製して、2-(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-2-メチル-プロピオン酸(0.045g、0.11mmol)を白色固体として収率39%で得た。
ヨウ化メチルを1,2-ジブロモエタンに置き換えての、実施例22と同様の方法。1-(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-シクロプロパンカルボン酸を白色固体で得た。
(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸を5-[4-(ピロリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ]-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル-酢酸(これ自体はベンジルアルコールを4-(ピロリジン-1-スルホニル)-ベンジルアルコールに置き換えて、実施例9の方法により調製した)に置き換え、実施例10と同様の方法により、2-{5-[4-(ピロリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ]-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-ペンタン酸を得た。LC法B、保持時間12.6min。
(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸を5-シクロプロピルメトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル-酢酸(これ自体はベンジルアルコールをシクロプロピルメチルアルコールに置き換えて、実施例9の方法により調製した)に置き換え、実施例10と同様の方法により、2-(5-シクロプロピルメトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸を得た。LC法B、保持時間12.8min。
EtOH(50mL)中の(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸(2.5g、5.5mmol)の溶液に、10%Pd/C(5重量%)を加え、得られた黒色懸濁液をH2雰囲気下で5時間撹拌した。得られた混合物をセライトを通してろ過し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(EtOAc:石油エーテル)で精製して、(5-ヒドロキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸エチルエステル(2.3g、93%)を白色固体で得た。
ヨードプロパンをヨウ化アリルに置き換え、実施例10に従って調製し、2-(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタ-4-エン酸を得た。LC法C、保持時間3.5min。
2-(5-シクロプロピルメトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸の鏡像異性体を5cm Chiralpak ADカラムで溶離剤として0.1%酢酸を含む70/30ヘプタン/イソプロパノールを用い、流速80ml/minで分離した。カラムから溶出された最初のピークをR*、第二のピークをS*とした。
2-(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸の鏡像異性体を8cm Chiralpak ADで溶離剤としてメタノールおよび0.1%TFAを用い、流速80ml/minで分離した。カラムから溶出された最初のピークをR*、26minの第二のピークをS*とした。
スクリーニングを、1%非必須アミノ酸を補足した5%血清/Feを含む、Gibco(カタログno.31330-38)提供のDMEM/NUT-mix F12(HAM)中で培養したAPP-695-野生型を有するSKN神経芽腫細胞を用いて行った。
下記の化合物は<10uMのIC50を示す:
(R)-2-(5-シクロプロピルメトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸;
(S)-2-(5-シクロプロピルメトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸;
(R)-2-(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸;
(S)-2-(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸。
インビボ試験:合計24匹のマウス(C57)に10%プロピレングリコール、7.5%エタノールおよび82.5%ソルトール(solutol)中の薬物化合物100mg/kgを経口投与した。指定の時間(2、4および8時間)に、8匹のマウス群を屠殺し、血漿および脳組織試料をNIHガイドラインに従って採取した。
本発明のAβ42低下剤を用いて、ヒトなどの哺乳動物、またはマウス、ラット、もしくはモルモットなどの有効性確認された動物モデルにおけるADを治療することができる。哺乳動物はADと診断されていなくてもよく、またはADの遺伝的素因を有していなくてもよいが、ヒトで見られるものと類似の様式でAβを過剰産生または最終的に沈着するような形質転換体であってもよい。
Claims (19)
- 一般式(I)を有する化合物および/またはその塩もしくはエステル:
式中
Aはフェニル;C3-7シクロアルキル;およびヘテロシクリルからなる群より選択される環であり;
XはF、Cl、Br、Iおよび一つまたは複数のF、Cl、Br、Fで置換されていてもよいC1-C4アルキル基の群からの一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい直鎖C1-C4アルキレン基であり;
R1、R2は、互いに独立に、H;CH3、C2H5、i-C3H7、n-C3H7、i-C4H9、n-C4H9、sec-C4H9、tert-C4H9の群から選択されるアルキル;C2H3、i-C3H5、n-C3H5、n-C4H7、i-C4H7、sec-C4H7から選択されるアルケニルからなる群より選択されるか;またはR1およびR2は、3から6個のC原子を有する、飽和もしくは不飽和いずれかの環の一部であり、この環はその中にN、SもしくはOの群から一つもしくは複数のヘテロ原子を含んでいてもよく、このヘテロ原子は複数個存在する場合には同じでも、異なっていてもよく;
R3、R4、R5およびR6はH;F;Cl;Br;I;CN;OH;C(O)N(R7R8);S(O)2R7;SO2N(R7R8);S(O)N(R7R8);N(R7)S(O)2R8;N(R8)S(O)R8;S(O)2R7;N(R7)S(O)2N(R8R8a);SR7;N(R7R8);N(R7)C(O)R8;N(R7)C(O)N(R8R8a);N(R7)C(O)OR8;OC(O)N(R7R8);C(O)R7;置換および無置換C1-C4-アルキルならびに置換および無置換C1-C4-アルコキシからなる群より独立に選択され、ここで基C1-C4-アルキルおよびC1-C4-アルコキシ両方の置換基はF、Cl、Br、I、CF3から選択され;
R7、R8、R8aはH;C1-C4-アルキル;ヘテロシクリル;およびC3-7シクロアルキルからなる群より独立に選択され、ここでC1-C4-アルキル;ヘテロシクリル;およびC3-7シクロアルキルはF、Cl、Br、IおよびCF3からなる群より独立に選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。 - A;X;R1およびR2;ならびにR3、R4、R5およびR6が互いに独立に下記の意味を有する、請求項1記載の化合物および/またはその塩もしくはエステル:
Aはフェニル;シクロプロピル;シクロヘキシル;または6員芳香族複素環である。
XはF、Cl、Br、Iおよび一つまたは複数のF、Cl、Br、Iで置換されていてもよいC1-C4アルキル基の群からの一つまたは複数の置換基で置換されていてもよいCH2基であり;かつ/または
R1およびR2はHであるか;またはR1はHであり、R2はCH3、C2H5、C3H7もしくはC4H9またはその異性体であるか;またはR1およびR2はCH3であるか、またはR1、R2はそれらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピル環を形成し;かつ/または
R3、R4、R5およびR6はH;OH;F、Cl、Br、Iで部分的または完全に置換されているC1-C4-アルキルまたはC1-C4-アルコキシ;C(O)NH2、S(O)2-C1-C4-アルキル、S(O)2-ヘテロシクリルからなる群より独立に選択される。 - A;X;R1およびR2;ならびにR3、R4、R5およびR6がすべて請求項2の定義の意味を有する、請求項2記載の化合物および/またはその塩もしくはエステル。
- A;X;R1およびR2;ならびにR3、R4、R5およびR6が互いに独立に下記の意味を有する、請求項1から3のいずれか一項記載の化合物および/またはその塩もしくはエステル:
Aはフェニルであり;または
XはCH2またはCHCH3であり;または
R1およびR2はHであるか;またはR1はHであり、R2はCH3、C2H5、C3H7もしくはC4H9またはその異性体であるか;またはR1およびR2はCH3であるか、またはR1、R2はそれらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピル環を形成し;または
R3、R4、R5およびR6はH、OH、CH3、OCH3、CF3、OCF3、C(O)NH2、S(O)2-C1-C4-アルキル、S(O)2-ヘテロシクリル、F、およびClからなる群より独立に選択される。 - A;X;R1およびR2;ならびにR3、R4、R5およびR6がすべて請求項4の定義の意味を有する、請求項4記載の化合物および/またはその塩もしくはエステル。
- 下記からなる群より選択される、請求項1記載の化合物および/またはその塩もしくはエステル:
I)[5-(4-フルオロ-ベンジルオキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸;
II)[5-(4-イソプロピル-ベンジルオキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸;
III)[4'-トリフルオロメチル-5-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ビフェニル-3-イル]-酢酸;
IV)[5-(4-メタンスルホニル-ベンジルオキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸;
V)(5-シクロヘキシルメトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
VI){ 5-[4-(ピロリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ]-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸;
VII)(5-ベンジルオキシ-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
VIII)2-(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸;
IX)(5-ベンジルオキシ-3',5'-ジクロロ-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
X)5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
XI)(5-ベンジルオキシ-3',5'-ビス-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル-酢酸;
XII)(5-ベンジルオキシ-3',4'-ジクロロ-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
XIII)(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
XIV)(5-ベンジルオキシ-3'-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
XV)(5-ベンジルオキシ-3'-カルバモイル-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
XVI)(5-ベンジルオキシ-3'-ヒドロキシ-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
XVII)(5-ベンジルオキシ-4'-メタンスルホニル-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
XXIII)(5-ベンジルオキシ-4'-スルファモイル-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
XIX)2-(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-プロピオン酸;
XX)2-(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-2-メチル-プロピオン酸;
XXI)1-(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-シクロプロパンカルボン酸;
XXII)(5-ベンジルオキシ-4'-フルオロ-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
XXIII)(5-ベンジルオキシ-4'-クロロ-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
XXIV)(4'-アセチルアミノ-5-ベンジルオキシ-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
XXV)(5-ベンジルオキシ-4'-ヒドロキシ-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
XXVI)(5-ベンジルオキシ-4'-イソプロポキシ-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
XXVII)(5-ベンジルオキシ-3',5'-ジフルオロ-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
XXVIII)(5-ベンジルオキシ-3'-イソプロポキシ-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
XXIX)(5-ベンジルオキシ-4'-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
XXX)(5-ベンジルオキシ-2'-メトキシ-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
XXXI)(5-ベンジルオキシ-2'-メチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
XXXII)(5-ベンジルオキシ-3'-メチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
XXXIII)(5-ベンジルオキシ-3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
XXXIV)(5-ベンジルオキシ-2'-フルオロ-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
XXXV)(5-ベンジルオキシ-4'-メチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
XXXVI)(5-ベンジルオキシ-3'-フルオロ-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
XXXVII)(5-ベンジルオキシ-3'-クロロ-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
XXXVIII)(5-ベンジルオキシ-3'-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
XXXIX)2-{5-[4-(ピロリジン-1-スルホニル)-ベンジルオキシ]-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-ペンタン酸;
XL)2-(5-シクロプロピルメトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸;
XLI)[5-(4-クロロ-ベンジルオキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸;
XLII)(5-シクロプロピルメトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
XLIII)[5-(5-メチル-イソキサゾル-3-イルメトキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸;
XLIV)[5-(3,5-ジクロロ-ベンジルオキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸;
XLV)[5-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメトキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸;
XLVI)[5-(4-ジメチルスルファモイル-ベンジルオキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸;
XLVII)[5-(1-フェニル-エトキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸;
XLVIII){5-[4-(モルホリン-4-カルボニル)-ベンジルオキシ]-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル}-酢酸;
XLIX)[4'-トリフルオロメチル-5-(3-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ビフェニル-3-イル]-酢酸;
L)[4'-トリフルオロメチル-5-(2-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-ビフェニル-3-イル]-酢酸;
LI)(5-フェネチルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-酢酸;
LII)[5-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルメトキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸;
LIII)[5-(4-ジメチルカルバモイル-ベンジルオキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸;
LIV)[5-(4-メチルカルバモイル-ベンジルオキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸;
LV){5-[4-(ピロリジン-1-カルボニル)-ベンジルオキシ]-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル }-酢酸;
LVI){5-[4-(モルホリン-4-スルホニル)-ベンジルオキシ]-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル }-酢酸;
LVII)[5-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジルオキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸;
LVIII)[5-(2-クロロ-ベンジルオキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸;
LIX)[5-(3-クロロ-ベンジルオキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸;
LX)[5-(4-メチル-ベンジルオキシ)-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル]-酢酸;
LXI)2-(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタ-4-エノン酸;
LXII)(R)-2-(5-シクロプロピルメトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸;
LXIII)(S)-2-(5-シクロプロピルメトキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸;
LXIV)R)-2-(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸;
LXV)(S)-2-(5-ベンジルオキシ-4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-ペンタン酸。 - 薬剤として使用するための、請求項1から6のいずれか一項記載の化合物。
- γ-セクレターゼ調節用の薬剤調製のための、請求項1から6のいずれか一項記載の化合物の使用。
- Aβ42-生成のレベル上昇に関連する疾患治療用の薬剤調製のための、請求項1から6のいずれか一項記載の化合物の使用。
- アルツハイマー病治療用の薬剤調製のための、請求項1から6のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 請求項1から6のいずれか一項記載の化合物を不活性担体との混合物で含む、薬学的組成物。
- 請求項1から6のいずれか一項記載の化合物の調製法であって、
任意に保護されたフェニル酢酸誘導体であって、任意に保護されている誘導体を適当な芳香族化合物とカップリングさせる段階と、そのようにして得られたビフェニル化合物の任意のさらなる官能基付加および脱保護の段階とを含む方法。 - ビフェニル化合物を適当なハロゲン化物または二ハロゲン化物と反応させて、R1、R2の少なくとも一つがH以外である請求項1記載の化合物を得る段階をさらに含む、請求項12記載の方法。
- 請求項1から6のいずれか一項記載の化合物の調製法であって、
フェニル酢酸誘導体であって、任意に保護されている誘導体を適当な芳香族化合物とカップリングさせる段階と、そのようにして得られたビフェニル化合物の任意のさらなる官能基付加および脱保護の段階とを含む方法。 - ビフェニル化合物を適当なハロゲン化物または二ハロゲン化物と反応させて、R1、R2の少なくとも一つがH以外である請求項1記載の化合物を得る段階をさらに含む、請求項14記載の方法。
- 下記の段階を含む薬剤の調製法:
a)請求項1記載の化合物を調製する段階と;
b)化合物を含む薬剤を製剤する段階。 - γ-セクレターゼ調節のための哺乳動物の治療法であって、哺乳動物に請求項1から6のいずれか一項記載の化合物を投与する段階を含む方法。
- 哺乳動物のAβ42-生成のレベル上昇に関連する疾患の治療法であって、哺乳動物に請求項1から6のいずれか一項記載の化合物を投与する段階を含む方法。
- 哺乳動物のアルツハイマー病の治療法であって、哺乳動物に請求項1から6のいずれか一項記載の化合物を投与する段階を含む方法。
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