CN101084178B - (联苯基)羧酸和其衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有通式(I)的化合物和/或其盐或酯，A、X、R1-R6定义如说明书所给出。此外，本发明涉及所述化合物用于治疗阿尔茨海默氏病的用途，和其用于调节γ-分泌酶活性的用途。

Description

(联苯基)羧酸和其衍生物
本发明涉及具有通式(I)的化合物和/或其盐或酯，其中A、X、R1-R6 的定义在下文给出。 
而且，本发明涉及所述化合物用于治疗阿尔茨海默氏病的用途和其用于调节γ-分泌酶活性的用途。 
阿尔茨海默氏病是年龄相关性神经退化性疾病的最常见的形式。该病主要(但并非仅)与衰老有关，临床上不仅仅表现为记忆、认知、推理和判断的进行性丧失，而且表现为情绪不稳定并逐渐导致深度精神衰退和死亡。 
给阿尔茨海默氏病定义的病理学标志是大脑中存在神经纤维缠结和淀粉状蛋白斑，这些被认为在该病的发病机理中起主要作用。 
这些斑块主要由β淀粉状蛋白前体蛋白(APP)这种695个氨基酸的蛋白之裂解产物形成的肽所组成，迄今APP的功能仅一直是各种假设的主题。 
APP以2步来加工，第一步(由β-分泌酶催化)产生分泌肽和膜结合C99片段。 
C99为γ-分泌酶介导的第二种蛋白水解活性的底物，其中导致范围在37-42个残基的肽的产生。 
在携带特定蛋白质(早老蛋白)的某些突变的患者中，较长同种型Aβ42的量选择性增加了，这些突变一直与早期发作家族性阿尔茨海默氏病有关。 
因此，很多人相信Aβ42为阿尔茨海默氏病发病机理的主要原因。 
现在已经很清楚，γ-分泌酶活性不能归因于一种特定蛋白质，而是事实上与包含Aph1、呆蛋白、早老蛋白和Pen-2的不同蛋白质集 合有关(由De Strooper综述(2003)Neuron 38，9)。 
因此，尽管第二步裂解的分子机制迄今仍不清楚，但γ-分泌酶-复合物已成为探索用于治疗阿尔茨海默氏病的化合物的主要靶之一。 
其他探索新式治疗的线索来自流行病学研究，发现摄取某些非类固醇抗炎药(“NSAID”)的实例似乎与阿尔茨海默氏病发病风险降低有关(Akiyama等(2000)Neurobiol.Aging 21，383；McGeer等(1996)Neurology 47，425；Rogers等(1993)Neurology 43，1609；Anthony等(2004)Neurology 54，2066；Stewart等(1 997)Neurology 48，626；In′tVeld等(1 999)Neurobiol.Aging 19，607)。 
实际上，这一发现最近得到生化研究的支持，其中证明某些NSAID对γ-分泌酶的作用(Weggen等(2001)Nature 414，6860，212；Morihara等(2002)J.Neurochem.4，1009；Eriksen(2003)J.Clin.Invest.112，440)。 
由于对所述作用的分子机理缺乏了解，因此迄今一直妨碍了显示相似作用的另外化合物的开发。 
因此，强烈需要调节γ-分泌酶活性由此打开新的治疗阿尔茨海默氏病途径的新型化合物。 
本发明的目标为提供这样的化合物。 
该目标通过具有通式(T)的化合物和/或其盐或酯来达到， 
Figure A20058004368000091
其中 
A为选自苯基、C3-7环烷基和杂环基的环； 
X为任选被一个或多个来自F、Cl、Br、I和任选被一个或多个F、Cl、Br、I取代的C1-C4烷基的取代基取代的线性C1-C4亚烷基； 
R1和R2彼此独立选自H；烷基，选自CH3、C2H5、异C3H7、正C3H7、异C4H9、正C4H9、仲C4H9、叔C4H9；烯基，选自C2H3、异C3H5、正C3H5、正C4H7、异C4H7、仲C4H7；或R1和R2为饱和或不饱和环的部分，该环具有3-6个C原子，并且在环中可含有一个或多个来自N、S或O的杂原子，若存在不止一个杂原子，则杂原子可相同或不同； 
R3、R4、R5和R6独立选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、C(O)N(R7R8)、S(O)2R7、SO2N(R7R8)、S(O)N(R7R8)、N(R7)S(O)2R8、N(R8)S(O)R8、S(O)2R7、N(R7)S(O)2N(R8R8a)、SR7、N(R7R8)、N(R7)C(O)R8、N(R7)C(O)N(R8R8a)、N(R7)C(O)OR8、OC(O)N(R7R8)、C(O)R7、取代和未取代的C1-C4-烷基和取代和未取代的C1-C4-烷氧基，其中C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基这两种基团的取代基都选自F、Cl、Br、I、CF3； 
R7、R8、R8a独立选自H、C1-C4-烷基、杂环基和C3-7环烷基，其中C1-C4-烷基、杂环基和C3-7环烷基任选被一个或多个独立选自F、Cl、Br、I和CF3的取代基取代。 
本文所用术语“取代的”包括部分和全部取代两种情况。取代基可为饱和或不饱和的。 
酯为式(I)的酯，其中羧基中的H被有机残基R7a取代。合适的有机残基为本领域技术人员所熟悉。优选的R7a包括下列： 
未取代或至少单取代的烷基(优选C1-C10烷基)、烯基(优选C2-C10-烯基)、炔基(优选C3-C10-炔基)和未取代或至少单取代的饱和或不饱和的具有3-6个C-原子的非芳香环或芳香环，其在环中可含有一个或多个来自N、S或O的杂原子，若存在一个以上杂原子，则杂原子可相同或不同。所述取代基选自卤素、烷基、烯基、炔基、N、S、O、羧基、磺酰基等等，其可进一步被取代。 
常用的芳香基实例包括芳基(例如苯基)和杂芳基，芳基和杂芳基 可被取代，优选被上述取代基取代。 
术语“C1-C4烷基”指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。 
“C3-7环烷基”或“C3-7环烷基环”意即具有3-7个碳原子的环烷基链，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基。环烷基碳的每个氢可被取代基取代。 
“杂环基”或“杂环”意即可含有高达最大数量双键(全饱和、部分饱和或不饱和的芳香环或非芳香环)的环戊烷、环己烷或环庚烷环，其中至少一个碳原子到4个碳原子被选自硫(包括-S(O)-、-S(O)2-)、氧和氮(包括＝N(O)-)的杂原子取代，其中所述环通过碳原子或氮原子连接分子的其余部分。杂环实例包括但不限于呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、咪唑、咪唑啉、吡唑、吡唑啉、噁唑、噁唑啉、异噁唑、异噁唑啉、噻唑、噻唑啉、异噻唑、异噻唑啉、噻二唑、噻二唑啉、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、噻二唑烷、环丁砜、吡喃、二氢吡喃、四氢吡喃、咪唑烷、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、哌嗪、哌啶、吗啉、四唑、三唑、三唑烷、四唑烷、氮杂 
Figure DEST_PATH_GSB00000112144700021
或高哌嗪。“杂环”也意即吖丁啶。 
在优选实施方案中，本发明涉及具有通式(I)的化合物和/或其盐或酯，其中A；X；R1和R2；和R3、R4、R5和R6彼此独立具有下列含义： 
A为苯基、环丙基、环己基或6元芳香杂环； 
X为任选被一个或多个来自F、Cl、Br、I和任选被一个或多个F、Cl、Br、I的取代基取代的C1-C4烷基的取代基取代的CH2基；和/或 
R1和R2为H；或R1为H，而R2为CH3、C2H5、C3H7或C4H9或其异构体；或R1和R2为CH3，或R1、R2与其所连接的碳原子共同形成环丙基环；和/或 
R3、R4、R5和R6独立选自H、OH；部分或全部被F、Cl、Br、I取代的C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；C(O)NH2、S(O)2-C1-C4-烷基、S(O)2-杂环基。 
在该组实施方案中，甚至更优选A、X、R1和R2和R3、R4、R5 和R6所有基团具有前面所定义的含义。 
更优选A、X、R1和R2和R3、R4、R5和R6彼此独立具有下列含义： 
A为苯基；和/或 
X为CH2或CHCH3；和/或 
R1和R2为H；或R1为H，而R2为CH3、C2H5、C3H7或C4H9或其异构体；或R1和R2为CH3；或R1、R2与其所连接的碳原子共同形成环丙基环；和/或 
R3、R4、R5和R6独立选自H、OH、CH3、OCH3、CF3、OCF3、C(O)NH2、S(O)2-C1-C4-烷基、S(O)2-杂环基、F和Cl； 
和/或其盐或酯。 
在该组实施方案中，甚至更优选A、X、R1和R2和R3、R4、R5 和R6所有基团具有前面所定义的含义。 
在甚至更优选实施方案中，本发明涉及选自下列的化合物和/或其盐或酯： 
I)[5-(4-氟-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸； 
II)[5-(4-异丙基-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸； 
III)[4′-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苄氧基)-联苯-3-基]-乙酸； 
IV)[5-(4-甲磺酰基-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸； 
V)(5-环己基甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基-乙酸； 
VI){5-[4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苄氧基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸； 
VII)(5-苄氧基-联苯-3-基)-乙酸； 
VIII)2-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸； 
IX)(5-苄氧基-3′，5′-二氯-联苯-3-基)-乙酸； 
X)5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸； 
XI)(5-苄氧基-3′，5′-双-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸； 
XII)(5-苄氧基-3′，4′-二氯-联苯-3-基)-乙酸； 
XIII)(5-苄氧基-4′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-乙酸； 
XIV)(5-苄氧基-3’-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸； 
XV)(5-苄氧基-3’-氨基甲酰基-联苯-3-基)-乙酸； 
XVI)(5-苄氧基-3’-羟基-联苯-3-基)-乙酸； 
XVII)(5-苄氧基-4′-甲磺酰基-联苯-3-基)-乙酸； 
XXIII)(5-苄氧基-4′-氨磺酰基-联苯-3-基)-乙酸； 
XIX) 2-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-丙酸； 
XX)2-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-2-甲基-丙酸； 
XXI)1-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-环丙烷甲酸； 
XXII)(5-苄氧基-4′-氟-联苯-3-基)-乙酸； 
XXIII)(5-苄氧基-4′-氯-联苯-3-基)-乙酸； 
XXIV)(4′-乙酰氨基-5-苄氧基-联苯-3-基)-乙酸； 
XXV)(5-苄氧基-4′-羟基-联苯-3-基)-乙酸； 
XXVI)(5-苄氧基-4′-异丙氧基-联苯-3-基)-乙酸； 
XXVII)(5-苄氧基-3′，5′-二氟-联苯-3-基)-乙酸； 
XXVIII)(5-苄氧基-3’-异丙氧基-联苯-3-基)-乙酸； 
XXIX)(5-苄氧基-4′-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸； 
XXX)(5-苄氧基-2′-甲氧基-联萃-3-基)-乙酸； 
XXXI)(5-苄氧基-2′-甲基-联苯-3-基)-乙酸； 
XXXII)(5-苄氧基-3’-甲基-联苯-3-基)-乙酸； 
XXXIII)(5-苄氧基-3’-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸； 
XXXIV)(5-苄氧基-2′-氟-联苯-3-基)-乙酸； 
XXXV)(5-苄氧基-4′-甲基-联苯-3-基)-乙酸； 
XXXVI)(5-苄氧基-3’-氟-联苯-3-基)-乙酸； 
XXXVII)(5-苄氧基-3’-氯-联苯-3-基)-乙酸； 
XXXVIII)(5-苄氧基-3’-三氟甲氧基-联苯-3-基)-乙酸； 
XXXIX)2-{5-[4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苄氧基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-戊酸； 
XL)2-(5-环丙基甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸； 
XLI)[5-(4-氯-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸； 
XLII)(5-环丙基甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸； 
XLIII)[5-(5-甲基-异
Figure 10003_7
唑-3-基甲氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸； 
XLIV)[5-(3，5-二氯-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸； 
XLV)[5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸； 
XLVI)[5-(4-二甲基氨磺酰基-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸； 
XLVII)[5-(1-苯基-乙氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸； 
XLVIII){5-[4-(吗啉-4-羰基)-苄氧基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸； 
XLIX)[4′-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苄氧基)-联苯-3-基]-乙酸； 
L)[4′-三氟甲基-5-(2-三氟甲基-苄氧基)-联苯-3-基]-乙酸； 
LI)(5-苯乙氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸； 
LII)[5-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸； 
LIII)[5-(4-二甲基氨基甲酰-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸； 
LIV)[5-(4-甲基氨基甲酰-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸； 
LV){5-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苄氧基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸； 
LVI){5-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苄氧基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸； 
LVII)[5-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸； 
LVIII)[5-(2-氯-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸； 
LIX)[5-(3-氯-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸； 
LX)[5-(4-甲基-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸； 
LXI)2-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊-4-烯酸； 
LXII)(R)-2-(5-环丙基甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸； 
LXIII)(S)-2-(5-环丙基甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸； 
LXIV)R)-2-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸； 
LXV)(S)-2-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸。 
本发明某些化合物和/或其盐或酯将以不同的立体异构体形式存在。所有这些形式都为本发明主题。 
下述为本文所包括的本发明化合物的例示性盐。下面所示不同盐的名单并不完全，且并非意欲限制。 
含有一个或多个酸性基团的本发明化合物可按照本发明，例如作为其碱金属盐、碱土金属盐或铵盐使用。这些盐的更准确的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或与氨或有机胺(例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸)形成的盐。 
含有一个或多个碱性基团(即可质子化的基团)的本发明化合物，可按照本发明以与无机或有机酸形成的其加成盐形式使用。 
合适酸实例包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、反丁烯二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸和为本领域技术人员所知的其他的酸。 
术语“药学可接受”意即由管理机构例如EMEA(欧洲)和/或FDA(美国)和/或任何其他国家管理机构批准用于动物，优选用于人类。 
含有几个碱性基团的本发明化合物可同时形成不同盐。 
若本发明化合物在分子中同时含有酸性基团和碱性基团，则除了所提到的盐形式外，本发明也包括内盐。 
本发明化合物的相应的盐可通过本领域技术人员已知的常规方法得到，例如通过使其于溶剂或分散剂中接触无机或有机酸或碱，或通过与其他盐进行阴离子交换或阳离子交换来得到。 
而且，本发明包括本发明化合物的所有下述的盐，这些盐由于低生理相容性，不适于直接用于药物，但可用作例如化学反应的中间体，或制备药学可接受盐的中间体，或其可以任何合适方式(例如在体外测定中的任何合适方式)适用于研究本发明化合物对γ-分泌酶的调节活性。 
而且，本发明包括本发明化合物的所有溶剂化物。 
而且，本发明包括本发明化合物的衍生物/前药(包括其盐)，其含有生理学可耐受和可裂解的基团，且可在动物(优选哺乳动物，最优选人类)中代谢为本发明化合物。 
本发明还包括本发明化合物的代谢物。 
术语“代谢物”指在细胞或有机体(优选哺乳动物)中由本发明化合物衍生的所有分子。  
优选术语“代谢物”涉及不同于在生理条件下存在于任一这样的细胞或有机体中的任何分子的分子。 
用各种合适的方法，本发明化合物之代谢物的结构对于任一本领域技术人员而言将是显而易见的。 
通式(I)化合物可根据文献发表的方法或通过类似方法制备。 
用于合成所述化合物的方法阐述于例如Houben-Weyl，Methodender Organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry)，Thieme-Verlag，Stuttgart，和Organic Reactions，John Wiley&Sons，New York中。 
根据个别案例的情况，在合成通式(I)化合物期间，为了避免副反应，可能必须或有利是通过引入保护基来暂时封闭官能团，并在以后合成阶段将其脱去保护，或以前体基团的形式引入官能团，并 在以后阶段将其转化为所需官能团。合适的合成策略、保护基和前体基团为本领域技术人员所知。 
需要时，式(I)化合物可通过常规纯化方法来纯化，例如通过重结晶或层析纯化。用于制备式(I)化合物的原材料可市购，或可按照文献方法或类似于文献方法的方法来制备。 
这些可作为通过几种本领域技术人员所熟知的方法制备本发明化合物的基础。 
具体而言，本发明化合物适用于治疗阿尔茨海默氏病。 
有关所述用途的详细情况进一步揭示如下。 
所述化合物可用于调节γ-分泌酶活性。 
本文所用术语“调节γ-分泌酶活性”指对γ-分泌酶复合物加工APP的影响。优选其指这样一种影响，即其中加工APP的总速率基本上保持同未使用所述化合物一样，但是其中加工产物的相对量改变了，更优选使产生的Aβ42肽的量降低。 
先前业已证明，γ-分泌酶复合物也参与Notch蛋白加工。Notch是在发育过程中起关键作用的信号蛋白(例如Schweisguth F(2004)Curr.Biol.14，R129中所综述)。 
就所述化合物在治疗中用于调节γ-分泌酶活性的用途而言，为了避免推定的不想要的副作用，不干扰γ-分泌酶活性的Notch加工活性似乎尤其有利。 
因此，优选对γ-分泌酶复合物的Notch加工活性没有影响的化合物。 
在本发明含义范围内，“对Notch加工活性的影响”包括以某一因数抑制或激活Notch加工活性两种情况。 
在Shimizu等(2000)Mol.Cell.Biol，20：6913所述各测定中，若于30μM的浓度下，所述因数小于20，优选小于10，更优选小于5，最优选小于2，则化合物被定义为对Notch加工活性无影响。 
这样的γ-分泌酶调节可例如在哺乳动物中实施。例示性哺乳动 物为小鼠、大鼠、豚鼠、猴、狗、猫。也可在人类中实施调节。 
在本发明特定实施方案中，所述调节在体外或在细胞培养物中实施。 
如本领域技术人员所知，可用几种体外和细胞培养物测定。 
这样的测定实例阐述于WO-03/008635中。 
各种γ-分泌酶裂解产物(Aβ-肽)的浓度可用本领域技术人员所知的各种方法来测定。这样的方法实例包括通过质谱测定法测定肽或通过抗体检测。 
举例而言，合适抗体可从Genetics Company，Inc.，Switzerland得到。 
其他信息揭示于例如N.Ida等(1996)J.Biol.Chem.271，22908和M.Jensen等(2000)Mol.Med.6，291中。基于抗体的试剂盒也可从Irnogenetics，Belgium得到。 
在这些测定中可采用的细胞，包括生理学上表达γ-分泌酶复合物的细胞，和瞬时表达或稳定表达γ-分泌酶复合物的某些或所有互作子(interactor)的细胞。 
适于这些测定的众多可用细胞系为技术人员所知。 
神经元起源的或神经胶质起源的细胞和细胞系尤其合适。而且，可使用脑细胞和组织以及其匀浆和膜制品。 
举例而言，可进行这些测定以研究本发明化合物在不同实验条件和配置下的作用。 
此外，这些测定可作为γ-分泌酶复合物功能研究的部分来进行。 
举例而言，动物(优选哺乳动物，更优选人类)的γ-分泌酶复合物的一种或多种互作子(以其野生型形式或携带某些突变和/或修饰)，可在某些细胞系中表达，可研究本发明化合物的作用。 
所用互作子的突变形式可为业已阐述过的某些动物(优选哺乳动物，更优选人类)的突变形式，或先前尚未阐述的所述动物的突变形式。 
γ-分泌酶复合物互作子的修饰，既包括所述互作子的任何生理学修饰，又包括在生物学系统中业已阐述为蛋白质修饰的任何修饰。 
这类修饰实例包括但不限于糖基化、磷酸化、戊二烯化、豆蔻酰化和法尼基化。 
此外，本发明化合物可用于制备用于调节γ-分泌酶活性的药物。 
本发明进一步涉及所述化合物用于制备调节γ-分泌酶活性的药物的用途。 
可以不同方式调节γ-分泌酶活性，即产生各种Aβ-肽的不同分布型。 
优选化合物用于调节γ-分泌酶活性导致所产生的Aβ42蛋白相对量降低的用途。 
各自的给药剂量、给药途径、制剂等等进一步揭示如下。 
本发明进一步涉及本发明化合物用于治疗与Aβ42产生水平升高相关疾病的用途。 
本文所用术语“治疗”，意欲指其中可减缓、中断、迟滞或阻止疾病进展，但不必显示所有症状全部消除的所有过程。 
本文所用术语“Aβ42产生水平升高”，指由于APP加工的总体增加导致Aβ42-肽产生速率提高的状态，或优选其指由于与野生型/非病理状态相比APP加工产物分布型改进，致使Aβ42肽产量增加的状态。 
如上面所概述，此Aβ42产生水平升高为发展或患有阿尔茨海默氏病的患者的标志。 
此外，本发明涉及包含与惰性载体形成混合物的本发明化合物的组合物。 
在优选实施方案中，本发明涉及包含与惰性载体形成混合物的本发明化合物的组合物，其中所述惰性载体为药物载体。 
术语“载体”指与所述化合物一起给予的稀释剂、辅助剂、赋形剂或溶媒。这些药物载体可为无菌液体，例如水和油，包括石油、 动物油、植物油或合成来源的油，包括但不限于花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等等。当口服给予药物组合物时，水为优选载体。当静脉给予药物组合物时，盐水和葡萄糖水溶液为优选载体。盐水溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液优选作为液态载体用于注射溶液剂。合适药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等等。需要时组合物可含有少量湿润剂或乳化剂或pH缓冲剂。这些组合物可采用溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、缓释制剂等等的形式。组合物可用传统粘合剂和载体例如甘油三酯调配为栓剂。口服制剂可包括标准载体，例如药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等等。合适药物载体实例阐述于E.W.Martin的″Remington′s Pharmaceutical Sciences″中。这些组合物应含有治疗有效量的所述化合物(优选以纯化形式)与适量载体，以便提供用于给予患者的合适形式。所述制剂应该适合给药方式。 
另外，本发明涉及用于制备本发明化合物的方法，其包括下述步骤：使苯基乙酸衍生物、任选受保护的所述衍生物与合适的芳香化合物偶联，任选进一步使由此得到的联苯基化合物官能化和脱去保护。 
在一实施方案中，于合适溶剂(例如乙腈)中用无机碱(例如碱金属碳酸盐，通常为碳酸钾)，用苄基卤(通常为苄基溴)使二羟基苯乙酸衍生物烷化。用例如三氟甲磺酸酐、有机碱(例如吡啶)，在合适溶剂(例如二氯甲烷)中，将得到的醇转化为三氟甲磺酸酯。然后，在本领域技术人员已知的用于这种Suzuki偶联的各种条件下，通常用溶剂(例如1，2-二甲氧乙烷)、碱金属卤化物(例如氟化铯)和钯化合物(例如四(三苯基膦)合钯(0))，可将该三氟甲磺酸酯与硼酸偶联。 
任选用于制备本发明化合物的方法进一步包括下述步骤：使联苯基化合物与合适的卤化物或二卤化物反应，以产生本发明化合物， 其中R1、R2中至少一个不是H。 
在水和其他合适溶剂(例如四氢呋喃和甲醇)存在下，用碱(例如碱金属氢氧化物，通常氢氧化锂)可将酯转化为酸。 
在制备本发明化合物的另一实施方案中，于合适非质子溶剂(例如四氢呋喃)中在碱金属氢化物(通常为氢化钠)存在下，可用苯甲醇处理二溴氟苯。在碱金属氢化物(通常为氢化钠)和金属卤化物(通常为卤化铜，优选溴化铜)存在下，可用合适丙二酸衍生物(例如丙二酸叔丁酯乙酯)处理该产物。进一步在酸性溶剂(例如乙酸)中于高温下处理，可提供苄氧基-溴苯乙酸酯。在本领域技术人员已知的用于这种Suzuki偶联的各种条件下，通常用溶剂(例如1，2-二甲氧乙烷和水)、碱金属碳酸盐(例如碳酸钾)和钯化合物(例如四(三苯基膦)合钯(0))，可将其与硼酸偶联。 
在水和其他合适溶剂(例如四氢呋喃和甲醇)存在下，用碱(例如碱金属氢氧化物，通常为氢氧化锂)，可将酯转化为酸。 
若需要，在合适温度(通常为-15℃)，通过在合适非质子溶剂(例如四氢呋喃)中用合适碱(例如金属六甲基二甲硅烷基氨基化物，通常为LiHMDS)和合适的卤化物处理，可将联苯基羧酸烷基化。 
在另一实施方案中，在合适温度(例如-4℃)下，通过在合适溶剂(例如DMF)中用合适碱(例如碱金属的氢化物，通常为氢化钠)和与合适的卤化物处理所述酯，可引入这种基团。 
在水和其他合适溶剂(例如四氢呋喃和甲醇)存在下，用碱(例如碱金属氢氧化物，通常为氢氧化锂)，可将酯转化为酸。     
此外，本发明涉及制备药物的方法，其包括下述步骤： 
a)制备本发明化合物 
b)调配合有所述化合物的药物。 
任选与适于治疗或预防阿尔茨海默氏病的其他药学活性化合物(例如Aricept(Eisai)、Donepezil(Pfizer)、Cognex(Warner-Lambert)、他克林(Warner-Lambert)、Axura(Merz)、Memantine(Merz))或与适于 治疗或预防阿尔茨海默氏病的本领域技术人员所知的任何其他药物联合的本发明化合物和其药学可接受盐，可以其本身、彼此混合或以药物制剂形式作为其药物，给予动物，优选给予哺乳动物，尤其是人类。 
已知各种递药系统，其可用于给予本发明化合物，以治疗阿尔茨海默氏病/调节γ-分泌酶活性，例如封装于脂质体、微粒和微胶囊。 
若并非直接递送到中枢神经系统(优选大脑)，则选择和/或改进给药方法以使药物化合物穿过血脑屏障是有利的。 
引入药物的方法包括但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬脑膜外和口服途径。 
所述化合物可以任何方便的途径给予，举例而言，通过输注、通过推注、通过上皮或粘膜皮肤衬层吸收给予，可与其他生物学活性剂一起给予。 
可以全身给药或局部给药。另外，可能理想的是将本发明药物组合物以任何合适途径(包括心室内注射和鞘内注射)引入中枢神经系统；心室注射可通过例如连接到储器(reservoir)(例如Ommaya储器)的心室内导管来推进。也可采用肺部给药，例如通过使用吸入器或雾化器和带气雾化剂的制剂。 
在另一实施方案中，所述化合物可于囊泡(特别是脂质体)中递送(Langer(1990)Science 249，1527；Treat等(1989)liposomes in theTherapy of Infectious Disease和Cancer，Lopez-Berestein和Fidler，eds.，Liss，New York，353；Lopez-Berestein，ibid.，317)。 
在又一实施方案中，可通过控释系统递送化合物。在一实施方案中，可使用泵(Sefton(1987)CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14，201；Buchwald等(1980)Surgery 88，507；Saudek等(1989)N.Engl.J.Med.321，574)。在另一实施方案中，可使用聚合材料(Medical Applications ofControlled Release，Langer和Wise编辑，CRC Press，Boca Raton，Florida(1974)；Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design and Performance，Smolen和Ball编辑，Wiley，New York(1984)；Ranger和Peppas(1983)Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23，61；Levy等(1985)Science 228，190；During等(1989)Ann.Neurol.25，351；Howard等(1989)J.Neurosurg.71，858)。在又一实施方案中，可将控释系统置于治疗靶附近，即大脑处，由此仅需要全身剂量的一部分(例如Goodson，1984，载于：Medical Applications of Controlled Release，supra，Vol.2，115)。其他控释系统由Langer在综述中讨论(1990，Science 249，1527)。 
为了选择合适的给药途径，本领域技术人员也应考虑业已选择用于其他已知抗阿尔茨海默氏病药的给药途径。 
举例而言，Aricept/Donepezil和Cognex/他克林(所有乙酰胆碱酯酶抑制剂)可口服，Axura/Memantine(NMDA受体拮抗剂)既作为片剂/液体又作为静脉注射溶液投入市场。 
此外，本领域技术人员应考虑有关在临床试验中NSAID家族成员的给药途径和调查其对阿尔茨海默氏病效果的其他研究的有用数据。 
为了选择合适的剂量，本领域技术人员应选择在临床前和/或临床研究中已证明为无毒并且可与预先给出的数值一致或可偏离这些数值的剂量。 
制剂中采用的准确剂量也将视给药途径和疾病或病症的严重程度而定，应该根据从业者的判断和各患者的详情来决定。然而，静脉给药的合适剂量范围一般为每千克体重约20-500微克活性化合物。鼻内给药的合适剂量范围一般为约0.01mg/kg体重到1mg/kg体重。可从来自体外或动物模型试验体系的剂量反应曲线外推有效剂量。 
例示性动物模型为含有具双突变KM670/671NL的APP695形式的转基因小鼠系“Tg2576”。请参见例如下列文献：美国专利5877399和Hsiao等(1996)Science 274，99和Kawarabayahsi T(2001)J.Neurosci. 21，372；Frautschy等(1998)Am.J.Pathol.152，307；Irizarry等(1997)J.Neuropathol.Exp.Neurol.56，965；Lehman等(2003)Neurobiol.Aging24，645。 
来自几项研究的有实际价值的数据是本领域技术人员可得到的，其可指导技术人员选择用于所选治疗方案的合适剂量。 
业已发表了大量研究，其中阐述了多种分子对γ-分泌酶活性的作用。例示性研究为Lim等(2001)Neurobiol.Aging 22，983；Lim等(2000)J Neurosci.20，5709；Weggen等(2001)Nature 414，212；Eriksen等(2003)J Clin Invest.112，440；Yah等(2003)J Neurosci.23，7504。 
总则
所有反应都在惰性气体中进行。用Bruker dpx400得到NMR谱。在Agilent 1100上实施LCMS，对于方法A和方法B，用ZORBAX
Figure 10003_8
 SB-C18，4.6×150mm，5微米柱；对于方法C，用ZORBAX
Figure 10003_9
SB-C18，4.6×75mm，3.5微米柱。柱流速为1ml/min，所用溶剂为水和乙腈(0.1％TFA)，且注入体积为10ul。波长为254和210nm。方法阐述如下： 
方法   流速 溶剂
    A     1ml/min  0-1.5min5-95％MeCN 1.5-6min95％MeCN 6-6.5min95％-5％MeCN
    B     1ml/min  0-11min5-95％MeCN 11-13min95％MeCN 13-14min95％-5％MeCN
    C     1ml/min  0-1.5 min30-95％MeCN 1.5-4.5min95％ 4.5-5min95％-5％MeCN
缩写
    Ac     乙酰基
    d     双峰
    DCM     二氯甲烷
    DME     1，2-二甲氧乙烷
    DMF     N，N-二甲基甲酰胺
    DMSO     二甲基亚砜
    e.e.     对映体过量
    eq     当量
    Et     乙基
    EtOAc     乙酸乙酯
    g     克
    h     小时
    HPLC     高压液相层析
    K2CO3     碳酸钾
    1     升
    LCMS     液相色谱-质谱
    LDA     二异丙基氨基锂
    M     摩尔浓度
    m     多重峰
    Me     甲基
    min     分钟
    mol     摩尔
    NMR     核磁共振
    q     四重峰
    RT     保留时间
    s     单峰
    sat     饱和
    t     三重峰
    TFA     三氟乙酸
    THF     四氢呋喃
实施例
实施例1：制备[5-(4-氟-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(I)
存于MeCN(5ml)的(3，5-二羟基-苯基)-乙酸甲酯(0.500g，2.75mmol)用K2CO3(0.095g，6.88mmol)和4-氟苄基溴(0.520g，2.75mmol)处理。将得到的混合物于室温搅拌过夜。通过快速柱层析(EtOAc：异己烷)直接纯化反应混合物，得到[3-(4-氟-苄氧基)-5-羟基-苯基]-乙酸甲酯(0.15g)。 
存于DCM(5ml)的[3-(4-氟-苄氧基)-5-羟基-苯基]-乙酸甲酯(0.14g)用吡啶(116μl，1.44mmol)处理，逐滴加入三氟甲磺酸酐(0.16g，0.58mmol)。将该混合物于室温搅拌3h。用另外的DCM稀释该混合物，用HCl溶液(1M aq)洗涤，干燥(MgSO4)，真空下浓缩，得到[3-(4-氟-苄氧基)-5-三氟甲磺酰氧基-苯基]-乙酸甲酯，为棕橙色油状物(0.16g)。 
使[3-(4-氟-苄氧基)-5-三氟甲磺酰氧基-苯基]-乙酸甲酯(0.15g)与CsF(0.13g，0.83mmol)、4-三氟甲苯硼酸(0.086g，0.45mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.013g，0.011mmol)在DME(4ml)中合并。在CEM微波中让混合物加热到90℃10min。用EtOAc稀释该混合物，用水和NaHCO3溶液(sat aq)洗涤，干燥(MgSO4)，真空下浓缩。通过快速柱层析(EtOAc：异己烷)纯化残留物，得到5-(4-氟-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸甲酯(0.035g)，为白色固体。 
存于THF(2ml)的5-(4-氟-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸甲酯(0.035g)用LiOH溶液(210ul，1M aq)和几滴MeOH处理。让该混合物于室温搅拌2h，然后用水稀释，用HCl溶液(2M aq)酸化，用 EtOAc(x3)萃取。合并萃取液，干燥(MgSO4)，真空下浓缩。通过制备性HPLC纯化粗产物，得到5-(4-氟-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸，为白色固体(0.012g，0.03mmol)。1H NMR(CDCl3)δ 7.65(q，4H)，7.41(q，2H)7.07(m，4H)，6.94(s，1H)，5.06(s，2H)，3.68(s，2H)；LCMS方法(A)，5.2min。 
实施例2：筛选用于调节γ-分泌酶活性的本发明化合物
用携带APP-“瑞典(Swedish)突变体”(在595和596位点突变，其编号基于APP695)的SKN成神经细胞瘤细胞实施筛选，所述细胞在含5％血清/Fe且补充1％非必需氨基酸、100 U/ml青霉素/链霉素的Gibco(cat no.31330-38)提供的DMEM/NUT-mix F12(HAM)中生长。 
细胞生长到接近融合。 
用阐述于Citron等(1997)Nature Medicine 3：67中的测定实施筛选。 
所选择的本发明化合物对γ-分泌酶活性的IC50值。
活性范围：A＝＜1uM；B＝1-10uM；C＝10-100uM；D＝100-300uM.
    化合物序号     活性范围
    I)     B
    II)     B
    III)     A
    IV)     C
    V)     A
    VI)     B
    VII)     B
    VIII)     A
    IX)     B
    X)     B
    XI     B
    XII     B
    XIII     B
    XIV     C
    XV     C
    XVI     C
    XVII     C
    XVIII     C
    XIX     B
    XX     B
    XXI     B
    XXII     C
    XXIII     B
    XXIV     D
    XXV     D
    XXVI     C
    XXVII     C
    XXVIII     C
    XXIX     C
    XXX     C
    XXXI     C
    XXXII)     C
    XXXIII)     C
    XXXIV)     C
    XXXV     C
    XXXVI     C
    XXXVII     D
    XXXVIII     B
    XXXIX     B
    XL     B
    XLI     B
    XLII     B
    XLIII     C
    XLIV     B
    XLV)     C
    XLVI     B
    XLVII     B
    XLVIII     C
    XLIX     B
    L     B
    LI     B
    LII     D
    LIII     D
    LIV     D
    LV     C
    LVI     C
    LVII     B
    LVIII     B
    LIX     B
    LX     B
实施例3：测定本发明化合物对环氧合酶-1和环氧合酶-2(Cox-1、Cox-2)的作用
用由Cayman Chemical Company，Ann Arbor，MI，USA.(Cat.No.760111)提供的比色法Cox抑制剂筛选测定，根据制造商的用法说明测定对Cox-1和Cox-2的抑制。 
下列化合物在100μM时显示抑制＜50％： 
[5-(4-氟-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸； 
[4′-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苄氧基)-联苯-3-基]-乙酸； 
(5-环己基甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸； 
{5-[4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苄氧基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸； 
2-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸； 
(5-苄氧基-3′，5′-二氯-联苯-3-基)-乙酸； 
5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸； 
(5-苄氧基-4′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-乙酸； 
2-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-丙酸； 
2-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-2-甲基-丙酸； 
1-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-环丙烷甲酸； 
2-{5-[4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苄氧基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-戊酸； 
2-(5-环丙基甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸； 
(5-环丙基甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸； 
[5-(3，5-二氯-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸； 
[5-(4-二甲基氨磺酰基-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸； 
[5-(1-苯基-乙氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸. 
实施例4：制备[5-(4-异丙基-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(II)
方法如实施例1，用4-异丙基溴化苄替代4-氟苄基溴。 
1H NMR(CDCl3)δ 7.66(m，4H)，7.38(d，2H)，7.27(d，2H)，7.13(s，1H)， 7.11(s，1H)，6.97(s，1H)，5.07(s，2H)，3.70(s，2H)，2.93 (m，1H)，1.26(d，6H)； 
LCMS方法(A)，RT＝5.0min。 
实施例5：制备[4′-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苄氧基)-联苯-3-基]-乙酸(III)
方法如实施例1，用4-三氟甲基溴化苄替代4-氟苄基溴。 
1H NMR(CDCl3)δ 7.60-7.70(m，6H)，7.56(d，2H)，7.12(s，1H)，7.11(s，1H)，6.95(s，1H)，5.17(s，2H)，3.70(s，2H)； 
LCMS方法(A)，RT＝4.5min。 
实施例6：制备[5-(4-甲磺酰基-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(IV)
方法如实施例1，用1-溴甲基-4-甲磺酰基-苯替代4-氟苄基溴。 
1H  NMR(CDCl3)δ 7.93(d，2H)，7.55-7.65 (m，6H)，7.11(s，1H)，7.04(s，1H)，6.93(s，1H)，5.17(s，2H)，3.60(s，2H)，3.03(s，3H)； 
LCMS方法(A)，(M-H-) 462.9，RT＝3.9min。 
实施例7：制备(5-环己基甲基氧-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(V)
方法如实施例1，用溴甲基-环己烷替代4-氟苄基溴。 
1H NMR(CDCl3)δ 7.67(s，4H)，7.07(s，1H)，7.03(s，1H)，6.86(s，1H)，3.78(d，2H)，3.69(s，2H)，1.80-167(m，6h)，1.38-1.15(m，3H)，1.14-1.00(m，2H)； 
LCMS方法(A)，RT＝5.5min。 
实施例8：制备{5-[4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苄氧基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(VI)
方法如实施例1，用4-(吡咯烷-1-磺酰基)-溴化苄替代4-氟苄基溴。 
1H NMR(CDCl3)δ 7-85(d，2H)，7.58-7.72(m，6H)，7.14(s，1H)，7.11(s，1H)，6.96(s，1H)，5.19(s，2H)，3.71(s，2H)，3.20-3.30(m，4H)，1.70-1.80(m，4H)； 
LCMS方法(A)，RT＝4.2min。 
实施例9：制备(5-苄氧基-联苯-3-基)-乙酸(VII)
制备1-苄氧基-3，5-二溴苯
于室温将苯甲醇(9.7ml，94mmol)逐滴加入到存于THF(150ml)的NaH(存于矿物油的4.0g 60％悬浮液，100mmol)悬浮液中，在加入1，3-二溴-5-氟苯(15.9g，62.5mmol)之前，于室温将该混合物搅拌1h。于室温将该反应物搅拌12h。小心加入水，减压下蒸发THF。用异己烷(x3)萃取残留物，用NaOH溶液(1M aq)、水、盐水洗涤合并的有机萃取 物，干燥(MgSO4)，过滤，减压下浓缩。通过快速柱层析(EtOAc：石油醚)纯化残留物，得到1-苄氧基-3，5-二溴苯(14.7g，65mmol)，为无色液体，产率69％。 
1H NMR(CDCl3)δ 7.45-7.33(M，5H)，7.30-7.28(m，1H)，7.10-7.08(m，2H)，5.02(s，2H). 
制备(3-苄氧基-5-溴-苯基)-乙酸乙酯
于室温将丙二酸叔丁酯乙酯(10.2ml，53.8mmol)逐滴加入到存于二
Figure 10003_10
烷(200ml)的NaH(2.2g存于矿物油的60％悬浮液，53.8mmol)悬浮液中，在加入CuBr(7.7g，53.8mmol)和1-苄氧基-3，5-二溴苯(9.2g，26.9mmol)之前，于此温度将该混合物搅拌1小时。将反应混合物加热回流5h。小心加入HCl溶液(1M aq，100ml)，用异己烷(x3)萃取该混合物。用HCl溶液(1M aq)、水、盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，减压下浓缩。通过快速柱层析(EtOAc：石油醚)纯化该残留物，以洗脱次序得到回收的1-苄氧基-3，5-二溴苯(3.2g，9.4mmol)(35％收率)和2-(3-苄氧基-5-溴-苯基)-丙二酸叔丁酯乙酯(7.2g，含有1.4当量的丙二酸叔丁酯乙酯，10mmol)，后者为无色液体，收率37％。 
将2-(3-苄氧基-5-溴苯基)丙二酸叔丁酯乙酯(7.2g，含有1.4当量的丙二酸叔丁酯乙酯，10mmol)溶于冰AcOH(50ml)中，加热回流12h。减压下除去AcOH。将残留物倒入Na2CO3溶液(sat aq)，用EtOAc(x3)萃取该混合物。用水、盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥(MgSO4)，过滤，减压下浓缩，得到(3-苄氧基-5-溴-苯基-)乙酸乙酯(6.8g，9.7mmol)，为黄色液体，收率97％。 
1H NMR(CDCl3)δ 7.44-7.30(m，5H)，7.07-7.03(m，2H)，6.87-6.84(M，1H)，5.03(s，2H)，4.15(q，2H)，3.54(S，2H)，1.26(t，3H). 
制备(5-苄氧基-联苯-3-基)-乙酸乙酯
将(3-苄氧基-5-溴苯基)-乙酸乙酯(0.250g，0.72mmol)、苯硼酸(0.10g，0.86mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.04g，0.04mmol)悬浮于 K2CO3溶液(0.72ml，1.44mmol，2M aq)和DME(2ml)混合物中。于120℃在CEM微波中照射该反应混合物30min。用水稀释反应混合物，用Et2O(x3)萃取。用水洗涤合并的有机萃取液，干燥(MgSO4)，过滤，减压下浓缩。通过快速柱层析(EtOAc：石油醚)纯化残留物，得到(5-苄氧基-联苯-3-基-乙酸乙酯(0.12g，0.35mmol)，为无色胶状物，收率48％。 
1H NMR(CDCl3)δ7.59-7.54(m，2H)，7.48-7.30(m，8H) 7.13-7.11(m，2H)，6.94-6.91(m，1H)，5.12(s，2H)，4.16(q，2H)，3.64(s，2H)，1.27(t，3H). 
制备(5-苄氧基-联苯-3-基)-乙酸
将NaOH溶液(1ml，1M aq)加入到存于EtOH(2ml)的(5-苄氧基-联苯-3-基)-乙酸乙酯(0.12g，0.35mmol)溶液中，于室温将该混合物搅拌12h。用HCl溶液(2M aq)稀释该反应混合物，用EtOAc(x3)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥(MgSO4)，过滤，减压下浓缩，得到(5-苄氧基联苯-3-基)乙酸(0.12g，0.31mmol)，为无色固体，收率90％。 
1H NMR(CDCl3)δ 7.57-7.56(m，2H)，7.48-7.30(m，8H)，7.15-7.10(m，2H)，6.94-6.90(m，1H)，5.11(s，2H)， 3.69(s，2H)； 
LCMS方法(A)，RT＝4.2min。 
实施例10：制备2-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸(VIII)
于-15℃将存于THF(1.2ml)的(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(0.09g，0.23mmol)逐滴加入到存于己烷(0.49ml，0.49mmol，1.0M)的LHMDS溶液中。30min后加入存于THF(0.3ml)的碘代丙烷(0.08ml，0.82mmol)，于-15℃将该混合物进一步搅拌30min。然后通过将冰和HCl溶液(2M aq)混合物倒入该混合物中来猝灭混合物。然后用EtOAc(x2)萃取，用NaHSO3溶液(10％aq)洗涤，干燥(UgSO4)该有机物，然后真空下浓缩，得到黄色油状物。通过快速柱层析(EtOAc： 石油醚)纯化该油状物，得到2-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸(0.016g，0.04mmol)，收率18％。 
1H NMR(CDCl3)δ 7.69-7.63(m，4H)，7.47-7.42(m，2H)，7.40(t，2H)，7.35-7.31(m，1H)，7.13-7.09(m，2H)，7.01-6.99(m，1H)，5.11(s，2H)，3.63-3.59 (m，1H)，2.11-2.03 (m，1H)，1.84-1.75(m，1H)，1.36-1.26(m，2H)0.92(t，3H)； 
LCMS方法(A)，(M-H-)385，RT＝4.9min。 
实施例11：制备(5-苄氧基-3′，5′-二氯-联苯-3-基)-乙酸(IX)
方法如实施例9，用3，5-二氯苯硼酸替代苯硼酸。 
1H NMR(CDCl3)δ7.30-7.55(m，8H)，7.05(s，2H)，6.92(s，1H)，5.11(s，2H)，3.69(s，2H)； 
LCMS方法(A)，RT＝5.0min。 
实施例12：制备5-苄氧基-4′-三氟甲基-联基-3-基)-乙酸(X)
方法如实施例9，用4-三氟甲基-苯硼酸替代苯硼酸。 
1H NMR(CDCl3)δ7.66(m，4H)，7.30-7.48(m，5H)，7.11(s，2H)，6.97(s，1H)，5.11(s，2H)，3.71(s，2H)； 
LCMS方法(A)，RT＝4.3min。 
实施例13：制备(5-苄氧基-3′，5′-双-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(XI)
方法如实施例9，用3，5-双三氟甲基苯硼酸替代苯硼酸。 
1H NMR(CDCl3)δ 7.96(br s，2H)，7.85(br s，1H)，7.48-7.32(m.5H)，7.13-7.09(m，2H)，7.02-7.00 (m，1H)，5.13(s，2H)，3.72(s，2H)； 
LCMS方法(A)，RT＝4.6min。 
实施例14：制备(5-苄氧基-3′，4′二氯-联苯-3-基)-乙酸(XII)
方法如实施例9，用3，4-二氯苯硼酸替代苯硼酸。 
1H NMR(CDCl3)δ 7.63(d，1H)，7.50-7.30(m，7H)，7.0g-7.03 (m，2H)，6.96-6.93 (m，1H)，5.10(s，2H)，3.68(s，2H)； 
LCMS方法(A)，RT＝4.6min。 
实施例15：制备(5-苄氧基-4′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-乙酸(XIII)
方法如实施例9，用4-三氟甲氧苯硼酸替代苯硼酸。 
1H NMR(CDCl3)δ7.58-7.53(m，2H)7.47-7.31(m，5H)，7.29-7.23(m，2H)，7.09-7.05(m，2H)，6.95-6.92(m，1H)，5.11(s，2H)，3.67(s，2H)； 
LCMS方法(A)，RT＝4.4min. 
实施例16：制备(5-苄氧基-3’-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸(XIV)
方法如实施例9，用3-甲氧苯硼酸替代苯硼酸。 
1H NMR(CDCl3)δ 7.47-7.32(m，6H)，7.12-7.07(m，4H)，6.93-6.89(m，2H)，5.11(s，2H)，3.85(s，3H)，3.69(s，2H)； 
LCMS方法(A)，RT＝4.2min。 
实施例17：制备(5-苄氧基-3’-氨基甲酰基-联苯-3-基)-乙酸(XV)
方法如实施例9，用苯甲酰胺-3-硼酸替代苯硼酸。 
1H NMR(CDCl3)δ 12.3 O-12.45(br，1H)，8.13(s，2H)，7.87-7.79(m，2H)，7.56-7.22(m，8H)，6.97(s，1H)，5.18(s，2H))，3.63(s，2H)； 
LCMS方法(A)，RT＝3.6min。 
实施例18：制备(5-苄氧基-3’-羟基-联苯-3-基)-乙酸(XVI)
方法如实施例9，用3-羟基苯硼酸替代苯硼酸。 
1H NMR(CDCl3)δ 7.45-7.28(m，6H)，7.13-7.08(m，3H) 7.01(s，1H)，6.91(s，1H)，6.97(s，1H)，6.82-6.08(m，1H)5.09(s，2H)，3.67(s，2H)； 
LCMS方法(A)，RT＝3.8min。 
实施例19：制备(5-苄氧基-4′-甲磺酰基-联苯-3-基)-乙酸(XVII)
方法如实施例9，用4-甲磺酰苯硼酸替代苯硼酸。 
1H NMR(CDCl3)δ 7.98(d，2H)，7.74-7.72(d，2H)，7.46-7.35(m，5H)，7.13-7.12(m，2H)，7.00(s，1H)5.12(s，2H)，3.71(s，2H)3.09(s，3H)； 
LCMS方法(A)，RT＝3.8min。 
实施例20：制备(5-苄氧基-4′-氨磺酰基-联苯-3基)-乙酸(XVIII)
方法如实施例9，用苯磺酰胺-4-硼酸频哪醇酯替代苯硼酸。 
1H NMR(CDCl3)δ7.89-7.83(m，4H)，7.49-7.21(m，9H)，7.00(s，1H)，5.17(s，2H)，3.62(s，2H)； 
LCMS方法(A)，RT＝3.6min。 
实施例21：制备2-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-丙酸(XIX)
方法如实施例10，用碘甲烷替代碘丙烷。 
1HNMR(CDCl3)δ 7.70-7.62(m，4H)，7.48-7.30(m，5H)，7.15-7.09(m，2H)，7.02-7.00(m，1H)，5.12(s，2H)，3.80(q，1H)，1.56(d，3H)；LCMS method(B)，RT＝12.3min. 
LCMS方法(B)，RT＝12.3min。 
实施例22：制备2-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-2-甲基-丙酸(XX)制备甲基-2-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-2-甲基-丙酸酯
于-4℃将存于DMF(1.5ml)的(5-苄氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸甲酯(0.15g，0.37mmol)逐滴加入到存于DMF(1ml)的NaH(0.072g，60％存于矿物油的悬浮液，1.79mmol)悬浮液中，在加入碘甲烷(0.12ml，1.86mmol)之前将该混合物搅拌1h。在-4℃至0℃之间将该反应物搅拌2.5h，用DMF稀释，升温到室温过夜。小心加入NH4Cl溶液(sat aq)，用EtOAc萃取该混合物。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，减压下浓缩。通过快速柱层析(EtOAc：石油醚)纯化该残留物，得到2-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-2-甲基-丙酸甲酯(0.12g，0.28)，为无色油状物，产率76％。 
LCMS方法(3)，RT＝5.6min。 
制备2-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基-2-甲基-丙酸
于室温，存于THF(4ml)的2-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-2-甲基-丙酸甲酯(0.12g，0.28mmol)溶液用存于甲醇和水(3ml，6∶1)的KOH(0.17g，3.00mmol)溶液处理。2天后用柠檬酸酸化该混合物，用EtOAc萃取。用NaHCO3溶液(sat aq)、盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，减压下浓缩。通过快速柱层析(EtOAc：石油醚)纯化该残留物，得到2-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-2-甲基-丙酸(0.045g，0.11mmol)，为白色固体，产率39％。 
1H NMR(CDCl3)δ 7.67((m，4H)，7.47(m，2H) 7.41(m，2H)，7.36(m，1H)，1.13(m，1H)，7.07(m，1H)，7.00(m，1H)，5.12(s，2H)，3.66(s，3H)，1.61(s，6H)； 
LCMS方法(A)，RT＝4.8min。 
实施例23：制备1-(-5-苄氧基-4′-氟甲基-联苯-3-基)-环丙烷甲酸(XXI)
方法如实施例22，用1，2-二溴乙烷取代替代碘甲烷，得到1-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-环丙烷甲酸，为白色固体。 
1H NMR(d4-MeOD)7.79-7.71(m，4H)，7.50-7.46(m，2H)7.42-736(m，2H)，7.35-7.29(m，1H)7.25-7.23(m，1H)，7.17-7.14(m，1H)，7.08-7.05(m，1H)，5.17(s，2H)，1.59(s，6H)； 
LCMS方法(A)，RT＝4.7min。 
以与实施例9类似的方式，用合适的硼酸替代苯硼酸，合成下列化合物： 
实施例序号     名称   LC方法   保留时间  (min)
    24 (5-苄氧基-4′-氟-联苯-3-基)-乙酸(XXII)     A     4.2
    25 (5-苄氧基-4′-氯-联苯-3-基)- 乙酸(XXIII)     A     4.4
    26 (4′-乙酰氨基-5-苄氧基-联苯     B     9.1
  -3-基)-乙酸(XXIV)    
    27 (5-苄氧基-4′-羟基-联苯-3-基)-乙酸(XXV)     B     9.4
    28 (5-苄氧基-4′-异丙氧基-联苯-3-基)-乙酸(XXVI)     B     11.9
    29 (5-苄氧基-3′，5′-二氟-联苯-3-基)-乙酸(XXVII)     C     3.2
    30 (5-苄氧基-3’-异丙氧基-联苯-3-基)-乙酸(XXVIII)     A     4.4
    31 (5-苄氧基-4′-甲氧基-联苯-3-基-乙酸(XXIX)     B     10.9
    32 (5-苄氧基-2′-甲氧基-联苯-3-基-乙酸(XXX)     B     11.0
    33 (5-苄氧基-2′-甲基-联苯-3-基)-乙酸(XXXI)     B     11.5
    34 (5-苄氧基-3’-甲基-联苯-3-基)-乙酸(XXXII)     B     11.6
    35 (5-苄氧基-3’-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(XXXIII)     B     11.8
    36 (5-苄氧基-2′-氟-联苯-3-基)-乙酸(XXXIV)     A     4.2
    37 (5-苄氧基-4′-甲基-联苯-3-基)-乙酸(XXXV)     C     3.2
    38 (5-苄氧基-3’-氟-联苯-3-基)-乙酸(XXXVI)     C     3.1
    39 (5-苄氧基-3’-氯-联苯-3-基)-乙酸(XXXVII)     C     3.3
    40 (5-苄氧基-3’-三氟甲氧基-联苯-3-基)-乙酸(XXXVIII)     C     3.3
实施例41：制备2-{5-[4-(吡略烷-1-磺酰基)-苄氧基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-戊酸(XXXIX)
方法如实施例10，用5-[4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苄氧基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基-乙酸(其本身按实施例9的方法，用4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯甲醇替代苯甲醇来制备)替代(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸，得到2-{5-[4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苄氧基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-戊酸，LC方法B，保留时间12.6min。 
实施例42：制备2-(5-环丙基甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸(XL)
方法如实施例10，用5-环丙基甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基-乙酸(其本身按照实施例9的方法，用环丙基甲醇替代苯甲醇来制备)替代(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸，得到2-(5-环丙基甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸。LC方法B，保留时间12.8min。 
实施例43：制备[5-(4-氯-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(XLI)
向存于EtOH(50mL)的(5-苄氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(2.5g，5.5mmol)溶液中加入10％Pd/C(5％wt)，在H2下将得到的黑色悬浮液搅拌5小时。让得到的混合物通过硅藻土过滤，蒸发到干燥。通过快速柱层析(EtOAc：石油醚)纯化该残留物，得到2.3g(93％)(5-羟基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯，为白色固体。 
将存于MeCN(2mL)的(5-羟基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸乙酯(70mg，0.22mmol)、K2CO3(60mg，2.0当量)、4-氯苄基溴(50mg，1.1当量)悬浮液在80℃加热2小时。将得到的悬浮液过滤，蒸发到干燥。通过快速柱层析(EtOAc：石油醚)纯化该残留物，得到85mg(83％)[5-(4-氯-苯甲酰氧基)-4’-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸乙酯，为清澈油状物。 
将[5-(4-氯-苯甲酰氧基)-4’-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸乙酯(3)(85mg，0.19mmol)如实施例9所述水解，得到71mg(90％)[5-(4-氯-苄氧基)-4’-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸，为白色固体。LC法C，保留时间3.4min。 
以相似的方式，用合适的卤化物作为烷化剂，制备下列化合物： 
实施例序号     名称 LC方法 保留时间(min)
    44   (5-环丙基甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-  3-基)-乙酸(XLII)     A     4.3
    45   [5-(5-甲基-异
Figure 10003_11
唑-3-基甲氧基)-4′-  三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(XLIII) 		    A     4.0
    46   [5-(3，5-二氯-苄氧基)-4′-三氟甲基-  联苯-3-基]-乙酸(XLIV)     A     5.0
    47   [5-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-4′-三氟  甲基-联苯-3-基]-乙酸(XLV)     A     4.2
    48   [5-(4-二甲基氨磺酰基-苄氧基)-4′-三  氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(XLVI)     A     4.1
    49   [5-(1-苯基-乙氧基)-4′-三氟甲基-联  苯-3-基]-乙酸(XLVII)     A     4.5
    50   {5-[4-(吗啉-4-羰基)-苄氧基]-4′-三氟  甲基-联苯-3-基}-乙酸(XLVIII)     C     2.9
    51   [4′-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苄氧  基)-联苯-3-基]-乙酸(XLIX)     C     3.4
    52   [4′-三氟甲基-5-(2-三氟甲基-苄氧  基)-联苯-3-基]-乙酸(L)     C     3.4
    53   (5-苯乙氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-  基)-乙酸(LI)     C     3.3
    54   [5-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-4′-三氟  甲基-联苯-3-基]-乙酸(LII)     C     3.1
    55   [5-(4-二甲基氨基甲酰-苄氧基)-4′-三  氟甲基-联苯-3-基]-乙酸(LIII)     C     2.9
    56   [5-(4-甲基氨基甲酰-苄氧基)-4′-三氟  甲基-联苯-3-基]-乙酸(LIV)     C     2.8
    57   {5-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苄氧基]-4′-三  氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(LV)     C     3.0
    58   {5-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苄氧基]-4′-三  氟甲基-联苯-3-基}-乙酸(LVI)     C     3.1
    59   [5-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-4′-三氟甲  基-联苯-3-基]-乙酸(LVII)     C     3.2
    60   [5-(2-氯-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-  3-基]-乙酸(LVIII)     C     3.4
    61   [5-(3-氯-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-  3-基]-乙酸(LIX)     C     3.4
    62   [5-(4-甲基-苄氧基)-4′-三氟甲基-联  苯-3-基]-乙酸(LX)     C     3.4
实施例63：制备2-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊-4-烯酸(LXI)
按照实施例10的制备，用烯丙基碘替代碘代丙烷，得到2-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊-4-烯酸，LC方法C，保留时间3.5min。 
实施例64：制备(R)-2-(5-环丙基甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸(LXII)和(S)-2-(5-环丙基甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸(LXIII)
在5cm Chiralpak AD柱上，用含0.1％乙酸的70/30庚烷/异丙 烷作为洗脱液，流速为80ml/min，分离2-(5-环丙基甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸对映异构体。从柱上下来的第一个峰指示为R*，第二个峰为S*。 
实施例65：制备(R)-2-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸(LXIV)和(S)-2-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸(LXV)
在8cm Chiralpak AD柱上，用甲醇和0.1％TFA作为洗脱液，流速为80ml/min，分离2-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸对映异构体。16min时从柱上下来的第一个峰指示为R*，26min时的第二个峰为S*。 
实施例66：筛选用于调节γ-分泌酶活性的本发明化合物
用携带APP 695野生型的SKN成神经细胞瘤细胞实施筛选，所述细胞在含5％血清/Fe且补充有1％非必需氨基酸的Gibco(cat no.31330-38)提供的DMEM/NUT-mix F12(HAM)中生长。 
细胞生长到接近融合。 
用阐述于Citron等(1997)Nature Medicine 3：67中的测定实施筛选。 
所选择的本发明化合物对γ-分泌酶活性的IC50值。
下列化合物显示IC50＜10uM：
(R)-2-(5-环丙基甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸； 
(S)-2-(5-环丙基甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸； 
(R)-2-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸； 
(S)-2-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸。 
实施例67：穿透CNS的证明
体内研究：将存于10％丙二醇、7.5％乙醇和82.5％聚乙二醇的药物化合物以100mg/kg口服给予总共24只小鼠(C57)。在指定的时间 (2、4和8 hrs)处死8只一组的小鼠，按照NIH指南采集血浆和脑组织样品。 
生物分析：如下制备血浆样品。将含内标的200微升乙腈加到100μL血浆中以沉淀蛋白质。旋涡振荡后，将样品以10000g离心10min，将上清液转移到HPLC样品瓶中用于LC-MS-MS分析。通过直接将合适体积的药物储液加入空白血浆(来自未处理的动物)制备标定标准品，按照与采集的血浆样品同样的方式进行处理。 
首先在2倍体积的PBS缓冲液中匀浆脑组织(例如100mg组织于200μL PBS中匀浆)。将含内标的200微升乙腈加到100μL组织匀浆中以沉淀蛋白质。每一组织匀浆做三份平行处理。旋涡振荡后，将样品以10000g离心10min，将上清液转移到HPLC样品瓶中用于LC-MS-MS分析。通过直接将合适体积的药物储液加入空白脑组织匀浆(来自未处理的动物)中制备标定标准品，按照与采集的血浆样品同样的方式进行处理。 
在操作中以ESI阳离子模式实施LC-MS-MS分析。在连接到Agilent 1100 HPLC系统的Sciex4000三级四极质谱仪上，使用95％水溶液到95％乙腈的一般LC梯度。质谱分析11分钟。 
在上述条件下，脑与血浆浓度的百分比对于(R*)-2-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸为28.6，对于(S*)-2-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基-戊酸为32.0。 
实施例68：证实体内功效
本发明的Aβ42降低剂可用于治疗哺乳动物(例如人类)或证实有效的动物模型(例如小鼠、大鼠或豚鼠)中的AD。哺乳动物可以未被诊断患有AD，或可以不具有易患AD的遗传素因，但可以是转基因的，以便其以与在人类中观察到的相似方式过量生产并最终沉积Aβ。 
可用任何标准方法以任何标准形式给予Aβ42降低剂。例如但不限于，Aβ42降低剂可为采用口服或注射给予的液体、片剂或胶囊剂 形式。可以足以显著降低血浆、CSF或脑中Aβ42水平的任何剂量来给予Aβ42降低剂。 
为测定短时间给予Aβ42降低剂是否降低体内Aβ42水平，可使用表达含“瑞典”突变体的APP695的2-3月龄Tg2576小鼠，或由Fred Van Leuven博士(K.U.Leuven，Belgium)及同事开发的、神经元特异性表达人类淀粉状蛋白前体蛋白临床突变体[V717I]的转基因小鼠模型(Moechars等，1999 J.Biol.Chem.274，6483)。该模型的专卖权已转到reMYND NV。所述单转基因小鼠表现出在脑中自发进行性积聚β-淀粉状蛋白(Aβ)，最终在下脚、海马和皮层内产生淀粉状蛋白斑。这种年龄的动物在脑中具有高水平Aβ，但无可检测的Aβ沉积。将检查用Aβ42降低剂治疗的小鼠，与未治疗的小鼠或与溶媒治疗的小鼠比较，用标准技术对可溶性Aβ42和总Aβ的脑水平进行定量。治疗周期可从数小时至数天变化，一旦可以确立效果发生的时程，则将基于Aβ42降低的结果来调整治疗周期。 
指出了测量体内Aβ42降低的典型方案，但其仅为可用于优化可检测的Aβ水平的许多方案变体中的一种。举例而言，可将等份化合物溶于DMSO(体积等于制剂终体积的1/10)，在将其超声处理20秒后，旋涡振荡，用存于PBS的10％(w/v)羟基丙基β环糊精(HBC，Aldrich，RefN°33，260-7)溶液进一步稀释(1∶10)。 
Aβ42降低剂可在处死和分析之前的3-4小时作为一剂口服给予，或作为选择，可在数天间给予，在给予最后一剂后3-4小时处死动物。 
处死时采集血液。在用Ketalar(氯胺酮)、Rompun(2％赛拉嗪)和阿托品(2∶1∶1)混合物麻醉期间通过心脏穿刺实施采血，血液收集于EDTA处理过的收集管中。于4℃以4000g将血液离心5分钟，回收血浆用于分析。 
用Ketalar(氯胺酮)、Rompun(2％赛拉嗪)和阿托品(2∶1∶1)混合物麻醉小鼠，在4℃用生理血清经心冲洗。 
将脑与颅和后脑分开，在冠状平面/额平面切开，分离出前脑。除去小脑。通过采用中线矢状面切割(midline sagital cut)将前脑平均分为左右半球。 
立即将一个半球浸入液氮中贮存于-70℃，直至匀浆用于生化分析。 
脑用罐(Potter)、玻璃管(无去污剂，2cm3)和机械匀浆器(650rpm)匀浆。将体积为6,5×1/2脑重量的含蛋白酶抑制剂(每50ml Tris/HCl缓冲液用1片，CompleteTM，Roche，Mannheim，Germany)的新鲜制备的20mM Tris/HCl缓冲液(pH 8.5)用作匀浆缓冲液。 
将样品从-70℃转入带液氮的样品架中，在匀浆前通过在试验台上孵育几秒将各个样品预先升高温度。将匀浆液收集于Beckman离心管TLX中，离心前在冰上收集。在2个样品之间，用不含去污剂的蒸馏水(AD)仔细漂洗罐和玻璃管，用吸水纸吸干。 
于4℃在预冷却的超速离心机(Beckman，Mannheim，Germany)中将样品以48000rpm(135,000xg)离心1小时20分钟。将上清液(含分泌的APP和淀粉状蛋白肽的可溶性部分)与沉淀(含膜结合APP片段和含斑块相关淀粉状蛋白肽(就老年小鼠而言)的膜部分)分开。 
在真空系统中装小反相柱(C18-Sep-Pack Vac 3cc cartridges，Waters，Massachusetts，MA)，用存于0,1％三氟乙酸(A-TFA)的80％乙腈洗涤，接着用0,1％TFA洗涤2次。然后上样样品，用5％和25％A-TFA连续洗脱该柱。用75％A-TFA洗脱淀粉状蛋白肽，在置于冰上以2ml管收集洗出液。在真空离心蒸发浓缩器(Savant，Farmingdale，NY)中过夜冻干洗出液，溶于(resolve)ELISA试剂盒提供的240μ1样品稀释液中。 
为了定量测定脑匀浆液可溶部分中人Aβ-42的量，使用市购酶联免疫吸附检测(ELISA)试剂盒(h Amyloid Aβ42 ELISA high sensitive，The Genetics Company，Zurich，Switzerland)。根据制造商说明实施ELISA。简言之，在无蛋白结合能力的96孔聚丙烯板(Greiner bio-one， Frickenhausen，Germany)中制备标准(合成Aβ1-42的稀释液)和样品。用ELISA试剂盒提供的样品稀释液制备终浓度为1000、500、250、125、62.5、31.3和15.6pg/ml的标准品以及样品，终体积为60μl。将样品、标准品和空白(50μl)加到抗Aβ包被的聚苯乙烯板(捕获抗体选择性识别抗原的C末端)，板中还加有选择性抗-Aβ-抗体缀合物(生物素标记的抗体)，于4℃孵育过夜，以形成抗体-淀粉状蛋白-抗体复合物。第二天，加入链霉亲和素-过氧化物酶缀合物，30分钟后加入TMB/过氧化物混合物，引起底物转化为有色产物。通过加入硫酸(1M)来终止该反应，用带有450nm滤光器的ELISA读数计借助测光法测量颜色强度。通过与用合成Aβ1-42制备的标准曲线比较吸光度，得到样品的Aβ内容物定量。 
在此模型中，与未经治疗的动物比较，至少20％Aβ42降低为有利。 

Claims (10)

1.具有通式(I)的化合物和/其药学可接受盐，
其中
A为选自苯基、C3-7环烷基、异噁唑和四氢吡喃的环；
X为任选被一个或多个来自F、Cl、Br、I和任选被一个或多个F、Cl、Br、I取代的C1-C4烷基的取代基取代的线性C1-C4亚烷基；
R1、R2彼此独立选自H；烷基，选自CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9、叔-C4H9；烯基，选自C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7、仲-C4H7；或R1和R2为具有3-6个C-原子的饱和或不饱和环的部分；
R3、R4、R5和R6独立选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、C(O)N(R7R8)、S(O)2R7、SO2N(R7R8)、S(O)N(R7R8)、N(R7)S(O)2R8、N(R8)S(O)R8、S(O)2R7、N(R7)S(O)2N(R8R8a)、SR7、N(R7R8)、N(R7)C(O)R8、N(R7)C(O)N(R8R8a)、N(R7)C(O)OR8、OC(O)N(R7R8)、C(O)R7、取代和未取代的C1-C4-烷基和取代和未取代的C1-C4-烷氧基，其中C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基这两种基团的取代基都选自F、Cl、Br、I、CF3；
R7、R8、R8a独立选自H、C1-C4-烷基、吡咯烷、吗啉和C3-7环烷基，其中C1-C4烷基、吡咯烷、吗啉和C3-7环烷基任选被一个或多个独立选自F、Cl、Br、I和CF3的取代基取代。
2.权利要求1的化合物和/或其药学可接受盐，其中A；X；R1和R2；和R3、R4、R5和R6彼此独立具有下列含义：
A为苯基、环丙基、环己基；
X为任选被一个或多个来自F、Cl、Br、I和任选被一个或多个F、Cl、Br、I的取代基取代的C1-C4烷基的取代基取代的CH2基；和/或
R1和R2为H；或R1为H，而R2为CH3、C2H5、C3H7或C4H9或其异构体；或R1和R2为CH3，或R1、R2与其所连接的碳原子共同形成环丙基环；和/或
R3、R4、R5和R6独立选自H、OH、部分或全部被F、Cl、Br、I取代的C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；C(O)NH2、S(O)2-C1-C4-烷基、S(O)2-吡咯烷、S(O)2-吗啉。
3.权利要求1的化合物和/或药学可接受盐，其中A；X；R1和R2；和R3、R4、R5和R6彼此独立具有下列含义：
A为苯基；或
X为CH2或CHCH3；或
R1和R2为H；或R1为H，而R2为CH3、C2H5、C3H7或C4H9或其异构体；或R1和R2为CH3，或R1、R2与其所连接的碳原子共同形成环丙基环；或
R3、R4、R5和R6独立选自H、OH、CH3、OCH3、CF3、OCF3、C(O)NH2、S(O)2-C1-C4-烷基、S(O)2-吡咯烷、S(O)2-吗啉、F和Cl。
4.选自下列的权利要求1的化合物和/或其药学可接受盐：
I)[5-(4-氟-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸；
II)[5-(4-异丙基-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸；
III)[4′-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苄氧基)-联苯-3-基]-乙酸；
IV)[5-(4-甲磺酰基-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸；
V)(5-环己基甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸；
VI){5-[4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苄氧基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸；
VII)(5-苄氧基-联苯-3-基)-乙酸；
VIII)2-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸；
IX)(5-苄氧基-3′，5′-二氯-联苯-3-基)-乙酸；
X)5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸；
XI)(5-苄氧基-3′，5′-双-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸；
XII)(5-苄氧基-3′，4′-二氯-联苯-3-基)-乙酸；
XIII)(5-苄氧基-4′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-乙酸；
XIV)(5-苄氧基-3’-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸；
XV)(5-苄氧基-3’-氨基甲酰基-联苯-3-基)-乙酸；
XVI)(5-苄氧基-3’-羟基-联苯-3-基)-乙酸；
XVII)(5-苄氧基-4′-甲磺酰基-联苯-3-基)-乙酸；
XXIII)(5-苄氧基-4′-氨磺酰基-联苯-3-基)-乙酸
XIX)2-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-丙酸；
XX)2-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-2-甲基-丙酸；
XXI)1-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-环丙烷甲酸
XXII)(5-苄氧基-4′-氟-联苯-3-基)-乙酸；
XXIII)(5-苄氧基-4′-氯-联苯-3-基)-乙酸；
XXIV)(4′-乙酰氨基-5-苄氧基-联苯-3-基)-乙酸；
XXV)(5-苄氧基-4′-羟基-联苯-3-基)-乙酸；
XXVI)(5-苄氧基-4′-异丙氧基-联苯-3-基)-乙酸；
XXVII)(5-苄氧基-3′，5′-二氟-联苯-3-基)-乙酸；
XXVIII)(5-苄氧基-3’-异丙氧基-联苯-3-基)-乙酸；
XXIX)(5-苄氧基-4′-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸；
XXX)(5-苄氧基-2′-甲氧基-联苯-3-基)-乙酸；
XXXI)(5-苄氧基-2′-甲基-联苯-3-基)-乙酸；
XXXII)(5-苄氧基-3’-甲基-联苯-3-基)-乙酸；
XXXIII)(5-苄氧基-3’-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸；
XXXIV)(5-苄氧基-2′-氟-联苯-3-基)-乙酸；
XXXV)(5-苄氧基-4′-甲基-联苯-3-基)-乙酸；
XXXVI)(5-苄氧基-3’-氟-联苯-3-基)-乙酸；
XXXVII)(5-苄氧基-3’-氯-联苯-3-基)-乙酸；
XXXVIII)(5-苄氧基-3’-三氟甲氧基-联苯-3-基)-乙酸；
XXXIX)2-{5-[4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苄氧基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-戊酸；
XL)2-(5-环丙基甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸；
XLI)[5-(4-氯-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸；
XLII)(5-环丙基甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸；
XLIII)[5-(5-甲基-异
Figure FSB00000595418300041
唑-3-基甲氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸；
XLIV)[5-(3，5-二氯-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸；
XLV)[5-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸；
XLVI)[5-(4-二甲基氨磺酰基-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸；
XLVII)[5-(1-苯基-乙氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸；
XLVIII){5-[4-(吗啉-4-羰基)-苄氧基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸；
XLIX)[4′-三氟甲基-5-(3-三氟甲基-苄氧基)-联苯-3-基]-乙酸；
L)[4′-三氟甲基-5-(2-三氟甲基-苄氧基)-联苯-3-基]-乙酸；
LI)(5-苯乙氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸；
LII)[5-(四氢-吡喃-2-基甲氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸；
LIII)[5-(4-二甲基氨基甲酰-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸；
LIV)[5-(4-甲基氨基甲酰-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸；
LV){5-[4-(吡咯烷-1-羰基)-苄氧基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸；
LVI){5-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苄氧基]-4′-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸；
LVII)[5-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸；
LVIII)[5-(2-氯-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸；
LIX)[5-(3-氯-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸；
LX)[5-(4-甲基-苄氧基)-4′-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸；
LXI)2-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊-4-烯酸；
LXII)(R)-2-(5-环丙基甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸；
LXIII)(S)-2-(5-环丙基甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸；
LXIV)(R)-2-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸；
LXV)(S)-2-(5-苄氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸。
5.权利要求1-4中任一项的化合物用于制备调节γ-分泌酶的药物的用途。
6.权利要求1-4中任一项的化合物用于制备治疗与Aβ42产生水平升高有关的疾病的药物的用途。
7.权利要求1-4中任一项的化合物用于制备治疗阿尔茨海默氏病的药物的用途。
8.一种药物组合物，其包含与惰性载体混合的权利要求1-4中任一项的化合物。
9.呈药学可接受酯形式的权利要求1-4中任一项的化合物，其中羧基中的H被有机残基R7a取代，且其中R7a选自未取代或至少单取代的C1-C10烷基；C2-C10-烯基；C3-C10-炔基；和未取代或至少单取代的饱和或不饱和的具有3-6个C-原子的非芳香环或芳香环，其在环中可含有一个或多个来自N、S或O的杂原子，若存在多于一个杂原子，则杂原子可相同或不同，所述取代基选自卤素、烷基、烯基、炔基、N、S、O、羧基、磺酰基。
10.用于制备用于调节γ-分泌酶的药物的方法，其包括下述步骤：
a)制备权利要求1的化合物；和
b)调配含有所述化合物的药物。
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