JP2002521477A - 抗糖尿病活性を有するピペラジンとその製造方法およびそれを含有する組成物 - Google Patents

抗糖尿病活性を有するピペラジンとその製造方法およびそれを含有する組成物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ） 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、インシュリン耐性症関連疾患の治療に使用できる新規ピペラジン誘
導体に関する。 本発明による化合物は構造として：
【化９】 を有しており、 ｎは２、３、４、５または６であり； ＸはＯまたはＳであり； Ａｒはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリ
ルまたはベンズイミダゾリルでありから選択される芳香核であり、該芳香核は任
意にハロゲン原子；（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基；（Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ
基；アリール部分がハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルコ
キシによって任意に置換されている（Ｃ6〜Ｃ10）アリール−（Ｃ6〜Ｃ10）アル
コキシ基；および１または２以上のハロゲン原子によって置換されている（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキル基から選択される１または２以上の基によって任意に置換され
ていて； ｉは０、１、２、３または４であり；そして 基Ｚは個々に独立してハロゲン原子であり； さらにその溶媒和物ならびに薬学的に許容される塩基または酸とのその付加塩（
ａｄｄｉｔｉｏｎ ｓａｌｔ）である。
【０００２】 本発明は、式Ｉの化合物の溶媒和物にも関する。 本発明において、「アルキル」の語は、直鎖または分枝の炭化水素を構成する
群を意味すると理解されたい。アルキル基の例として挙げられるのは、メチル、
エチル、プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒ−ブチル
、イソアミル、ｔｅｒ−アミル、ｓｅｃ−アミル、ペンチルおよびへキシル基で
ある。
【０００３】 アルコキシ基およびアリールアルコキシ基のアルキル部の定義は、上記のアル
キル基の定義と同一である。 １または２以上のハロゲン原子によって置換されているアルキル基の例として
挙げられるのは、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロメチルのようなパー
フルオロアルキル基によって置換されているものである。
【０００４】 アリール基は単環式または多環式の芳香族基であって、好ましくはフェニルま
たはナフチルのような単環式または二環式アリール基である。アリールオキシ基
およびアリールアルコキシ基のアリール部にも同一の定義が適用される。 ハロゲン原子は、臭素、フッ素、ヨードおよび塩素から選択される。
【０００５】 Ａｒが置換フェニルである場合、フェニル核は１、２、３、４または５の置換
基を有していてもよい。しかｈし、Ａｒが置換フェニルである場合、フェニル核
は単置換、二置換または三置換されていると好ましい。この場合、置換基がメタ
またはパラ位に位置すると好ましい。
【０００６】 好ましいアリールオキシ基の例は、フェノキシおよびナフチルオキシである。 好ましいアリールアルコキシ基の例は、ベンジルオキシ基である。 本発明の化合物の−ＣＨ2−ＣＯＯＨ基は、鎖
【化１０】 に対してオルト位もしくはメタ位またはパラ位に位置する。 しかし、−ＣＨ2−ＣＯＯＨ基がパラ位またはおよびオルト位に位置すると好
ましく、パラ位は特に好ましい。
【０００７】 式Ｉの化合物はカルボキシル官能基を有しており、塩化することができる。そ
の場合、式Ｉの化合物は有機または無機の塩基との付加塩の形態で供試される。 塩基との付加塩は、例えば、薬学的に許容されるナトリウム塩、カリウム塩ま
たはカルシウム塩のような、対応するアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水
酸化物を塩基として用いることによって得られる塩である。 薬学的に許容される塩基との、他の型の付加塩の例として挙げられるのは、ア
ミンとの塩、特にグルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカ
ミン、エタノールアミン、モルフォリン、Ｎ−メチルモルフォリンまたはリジン
との塩である。
【０００８】 式Ｉの化合物は、無機または有機の酸および好ましくは薬学的に許容される酸
、すなわち塩酸、リン酸、フマル酸、クエン酸、シュウ酸、硫酸、アスコルビン
酸、酒石酸、マレイン酸、マンデル酸（ｍａｎｄｅｌｉｃ ａｃｉｄ）、メタン
スルホン酸、ラクトビオン酸（ｌａｃｔｏｂｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、グルコン
酸、グルカル酸、コハク酸、スルホン酸またはヒドロキシプロパンスルホン酸に
よっても塩化することができる。
【０００９】 式Ｉの化合物の、薬学的に許容されない酸及び塩基との塩は、本発明の他の側
面を形成する。これらの塩は、本発明の化合物の製造において用いられる中間体
化合物である。この理由は、本発明の化合物は、薬学的に許容される化合物に変
換される前に、その薬学的に許容し得ない化合物の一形態である中間体として単
離し得るからである。 好ましい化合物の第一の群は、式ＩにおいてＸが酸素原子である化合物からな
るものである。 本発明の化合物において特に好ましいのは、ｎが２または３、さらに好ましく
はｎが２であるものである。
【００１０】 好ましい化合物のもう一つの群は、Ａｒが無置換ピリジル、無置換ピリミジニ
ルまたは任意に置換されていてもよいフェニルである化合物からなるものである
。Ａｒが置換フェニルの場合、フェニル基が（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ハロゲン
、フェノキシ、トリフルオロメチルおよびベンジルオキシから選択される１また
は２以上置換基を有していると好ましい。Ａｒが置換フェニルの場合、さらに好
ましいのはフェニル基がメタ位において、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、フェノキ
シ基、トリフルオロメチル基またはフッ素もしくは塩素のようなハロゲン原子に
よって置換されているものである。
【００１１】 好ましい化合物のもう一つの群は、式Ｉにおいて、ｉが１または０、好ましく
は０である化合物からなるものである。 本発明の好ましい別の形態においては、ｉが１の場合、−ＣＨ2−ＣＯＯＨ基
は、鎖
【化１１】 に対してオルト位に位置し、置換基Ｚは同じ鎖に対してパラ位に存在する。
【００１２】 好ましい化合物群の最後は、式Ｉにおいて、−ＣＨ2−ＣＯＯＨ基がフェニル
基上で鎖
【化１２】 に対してパラ位に位置する化合物からなるものである。
【００１３】 本発明は、式Ｉの化合物の２つの製造方法にも関する。 第一の方法においては、式ＩＩ：
【化１３】 式中、 Ｚ、Ｘおよびｉは式Ｉにおける上記定義通りであり、Ｐ1はカルボキシル官能基
の保護基である； で表される芳香族化合物を、式ＩＩＩ：
【化１４】 式中、 ｎおよびＡｒは式Ｉにおける上記定義通りであり、Ｇｒｐ1は脱離基である； で表されるピペラジンと反応させる。
【００１４】 カルボキシル官能基の保護基の中では、Protective Groups in Organic Synth
esis, Green T.W. and Wuts P.G.M., John Wiley and Sons, 1991およびProtect
ive Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlagに概説されているも
のが好適である。例として、カルボキシル官能基の保護基をエステルの形態とす
ることも可能である：この場合、Ｐ1は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである。
【００１５】 ハロゲン原子（例えば塩素または臭素）、アリール部が１または２以上の（Ｃ 1 〜Ｃ6）アルキル基によって任意に置換されていてもよい（Ｃ6〜Ｃ10）アリー
ルスルホニルオキシ基、またはアルキル部が１または２以上のハロゲンによって
任意に置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルオキシ基をＧｒｐ 1 基の例として選択してもよい。
【００１６】 化合物ＩＩをピペラジンＩＩＩと反応させる際の操作条件は当業者が容易に設
定することができるものであり、この反応は求核置換である。 化合物ＩＩのピペラジンＩＩＩとの反応は、塩基の存在下における非プロトン
性極性溶媒中において有利に行われる。 適切な溶媒の例は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、アセトン、ジメ
チルスルホキシドおよびジクロロメタンまたはジクロロエタンのようなハロゲン
化炭化水素である。 特に好ましい塩基として、炭酸カリウムを用いてもよい。
【００１７】 好ましい態様においては、ＩＩのＩＩＩとの反応は５０〜１２０℃において、
ＩＩＩを溶媒として選択した場合には例えばアセトニトリル環流下において、ヨ
ウ化カリウムのようなアルカリ金属ヨウ化物の存在下にて行われる。 用いなければならないヨウ化カリウムの量は変動するものであり、実質的に反
応物の性質に依存し、溶媒および反応温度にも依存する。 触媒能を有する量のヨウ化カリウム（化合物ＩＩに対して１モル当量未満）で
、通常は十分である。
【００１８】 化合物ＩＩのＩＩＩとの反応は、化学量論的である。しかし、僅かに余剰量の
ピペラジンＩＩＩ存在下においても、ＩＩＩのＩＩに対するモル比が概ね１〜１
．２であるようにすれば該反応を行うことが可能になる。 化合物ＩＩのピペラジンＩＩＩとの反応は、式ＩＶ：
【化１５】 式中、 Ｐ1、Ｘ、Ｚ、ｉ、ｎおよびＡｒは上記の定義通りである； で表され、カルボキシル官能基の脱保護によって式Ｉの化合物に変換される化合
物を生成する。
【００１９】 脱保護の方法は、当技術分野において通常用いられる方法である。その方法は
、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, Green T.W. and Wuts P.
G.M., John Wiley and Sons, 1991およびProtective Groups, Kocienski P.J.,
1994, Gerog Thieme Verlagに記載されているものである。 Ｐ1が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基である場合、脱保護には例えば水酸化ナトリウ
ムの薄い溶液によるエステル官能基のサポニン化を含含むことができる。 式ＩＩの化合物は一般に商業的な入手が可能であるか、または以下の既知の手
法によって容易に生成することができる。
【００２０】 式ＩＩＩの化合物は、式Ｖ
【化１６】 式中、 Ａｒは上記定義の通りである； で表されるピペラジンの、式ＶＩＩＩ
【化１７】 式中、 Ｇｒｐ1は上記定義通りであり、そしてＴはＧｒｐ1と同一であるか異なり、好ま
しくはＧｒｐ1より好適な脱離基である； で表される化合物との反応によって生成可能である。
【００２１】 脱離基に対応し、結合の異方性解離によって生じる、負に荷電した種の安定性
が増すに従って脱離基がさらに不安定になることの詳細は、当業者には既知であ
る。この特定の例においては、ＴがＧｒｐ1より好適な脱離基であるためには、
Ｔ-はＧｒｐ-より安定でなければならない。 本発明の別の好ましい態様において、Ｇｒｐ1は塩素原子でありＴは臭素原子
である。
【００２２】 ＶのＶＩＩＩとの反応は、好ましくは極性で非プロトン性の、上記記載の中か
ら選択された溶媒中、１５〜３５℃、例えば室温（２０〜２５℃）で行われる。
溶媒としては、ジメチルホルムアミドが好ましい。 ピペラジンＶの化合物ＶＩＩＩとの反応は、炭酸カリウムのような塩基存在下
で有利で行われる。 式Ｉの化合物の他の製造方法は、式Ｖ
【化１８】 式中、 Ａｒは式Ｉに関する上記定義通りである； で表されるピペラジンの、式ＶＩ
【化１９】 式中、 ｎ、Ｘ、Ｚおよびｉは式Ｉに関する上記定義通りであり、Ｐ2はカルボキシル官
能基の保護基であり、そしてＧｒｐ2は脱離基である； で表されるカルボキシル誘導体との反応からなる。
【００２３】 Ｐ2は上記Ｐ1の意味のいずれをもとり得る。Ｐ1に対する場合と同様に、Ｐ2は（
Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであると好ましい。Ｇｒｐ2は脱離基であるが、本発明にお
けるその意味は厳密なものではない。Ｇｒｐ2は通常、ハロゲン原子、アリール
部が１または２以上の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によって任意に置換されている（
Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルオキシ基、またはアルキル基が１または２以上の
ハロゲン原子によって任意に置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルオ
キシ基を表し得る。
【００２４】 ピペラジンＶの化合物ＶＩとの反応は、上記に定義した非プロトン性極性溶媒
いずれの中においても行うことができるが、アセトニトリル中での実施が好まし
い。反応の収率および速度（ｋｉｎｅｔｉｃｓ）は、反応を塩基存在下、特に炭
酸カリウム存在下で行うと顕著に改善される。 該反応は５０〜１２０℃の範囲の温度下、例えばアセトニトリル環流下で行っ
てもよく、この場合後者が溶媒として作用する。
【００２５】 例えば、式Ｖのピペラジンを少なくとも１モル当量の式ＶＩの化合物と反応さ
せる場合、該反応はアセトニトリル中、式Ｖのピペラジンに対して１．５〜３当
量のＫ2ＣＯ3存在下で行われる。式ＶＩの化合物の式Ｖのピペラジンに対するモ
ル比は１〜１．５であると好適であり、好ましくは１〜１．２である。
【００２６】 本発明の好ましい態様によれば、ピペラジンＶの化合物ＶＩとの反応は、ヨウ
化カリウムのようなアルカリ金属ヨウ化物存在下において行われる。ピペラジン
Ｖに対して１当量までのアルカリ金属ヨウ化物の使用は有用である。したがって
、アルカリ金属ヨウ化物のピペラジンＶに対するモル比は０．１〜１．５当量の
間で変更してもよい。
【００２７】 ピペラジンＶの化合物ＶＩとの反応との結果生成するのは、式ＶＩＩ
【化２０】 式中、 ｎ、Ｘ、Ｚ、Ａｒ、ｉおよびＰ2は上記定義通りである； で表される化合物であって、該化合物がカルボキシル官能基の脱保護によって式
Ｉの化合物に変換される。
【００２８】 脱保護反応の操作条件は、Ｐ2の特性に基づいて当業者が容易に決定し得るも
のである。 Ｐ2が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基である場合、脱保護には例えば水酸化ナトリウ
ムの薄い溶液によるエステル官能基のサポニン化を含むことができる。 式Ｖの化合物は、商業的に容易に入手可能であるか、または市販化合物から容
易に生成可能である。
【００２９】 式ＶＩの化合物は、式ＩＸ
【化２１】 で表され、Ｐ2、Ｘ、Ｚおよびｉは式ＶＩに対する上記定義通りである化合物を
、式Ｘ Ａ−（ＣＨ2）nＧｒｐ2 式中、 ｎおよびＧｒｐ2は式ＶＩに対する上記定義通りであり、Ａは好ましくはＧｒｐ2 より脱離性が高い、Ｇｒｐ2と同一または異なる脱離基である； で表される誘導体との反応によって容易に生成される。本発明の好ましい態様に
おいては、Ａは臭素原子であり、Ｇｒｐ2は塩素原子である。
【００３０】 この反応における操作条件は、有機化学の全般的な知識を用いて、当業者が容
易に決定し得るものである。 ＩＸのＸとの反応は、非プロトン性極性溶媒中、塩基存在下、１５〜１２０℃
の範囲の温度下において行われると好ましい。 例えば、化合物ＩＸをモル比１〜４、好ましくは１．４〜３の誘導体Ｘと、溶
媒として用いるアセトニトリル中において反応させる場合、化合物ＩＸに対して
１．５〜３．５当量のＫ2ＣＯ3存在下、４０〜１２０℃の範囲の温度下で行われ
る。Ｋ2ＣＯ3の化合物Ｘに対するモル比は、好ましくは０．８〜１．２当量であ
る。
【００３１】 本発明による化合物は、インシュリン耐性症関連疾患（Ｘ症候群）の治療にお
いて有用である。 インシュリン耐性症は、インシュリンの作用の低減（Presse Medicale, 1997,
26 (No. 14), 671-677参照）に特徴があり、糖尿病、より厳密にはインシュリ
ン非依存型糖尿病（２型糖尿病またはＮＩＤＤＭ）、異形成症、肥満症、動脈性
高血圧症ならびに動脈硬化症、網膜症および神経障害のようなある種の微小血管
性または巨大血管性（ｍａｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ）合併症のような数多くの疾
患症状に関わるものである。 この点に関しては、例えばDiabetes, Vol. 37, 1988, 1595-1607, Journal of
Diabetes and its Complications, 1998, 12, 110-119またはHorm. Res., 1992
, 38, 28-32を参照できる。
【００３２】 本発明の化合物は特に、強い血糖降下活性または脂質低下活性を示す。 したがって、本発明の他の主題は、本発明による化合物を活性本体として含む
医薬組成物である。 本発明による医薬組成物は、非経腸的、経口的、経直腸的、経粘膜的または経
皮的な各投与法を志向した形態にて供給し得る。 したがって、本発明による医薬組成物は、注射用の溶液もしくは懸濁液あるい
は複数投与瓶（ｍｕｌｔｉ−ｄｏｓｅ ｂｏｔｔｌｅｓ）の形態、非被覆もしく
は被覆の錠剤、糖衣錠剤、ハードゼラチンカプセルを含むカプセル、カシェー、
粉末、座薬もしくは経腸カプセル、経皮的使用のための溶液もしくは懸濁液、ま
たは経粘膜使用のための極性溶媒中の各形態で供給されるであろう。
【００３３】 このような投与に適した賦形剤は、固体形態用にはセルロース誘導体または微
細結晶性セルロース誘導体、アルカリ土類金属炭酸塩、リン酸マグネシウム、デ
ンプン、化工デンプンおよび乳糖である。 経腸的使用には、ココアバターまたはポリエチレングリコールステアリン酸塩
が好ましい賦形剤である。 非経腸的使用には、水、水溶液、生理食塩水または等張液が最も好適に用いら
れる担体である。 投与量は治療法および投与経路に応じて広い制限内で変化し得るが、対象の年
齢および体重にも依存する。
【００３４】 したがって、本発明は、糖尿病治療を志向した医薬の製造における、式Ｉの化
合物の使用にも関する。 以下の例は式Ｉの化合物の製造方法および式ＩＩＩおよびＶＩの化合物の中間
体の製造方法を説明するものである。 以下においては、下記の略号を用いる： ＮＭＲ：核磁気共鳴 δ：化学シフト ｓ：一重項 ｄ：二重項 ｔ：三重項 ｍ：未解析ピーク ＩＲ：赤外部
【００３５】 Ａ−式ＩＩＩの化合物製造の例 １−（２−クロロエチル）−４−フェニルピペラジンの製造 （ＩＩＩ：Ｇｒｐ1＝Ｃｌ、ｎ＝２、Ａｒ＝Ｃ6Ｈ5） ３５８．５２ｇの１−ブロモ−２−クロロエタンを、２０℃において、磁気攪
拌機を有する三つ首フラスコ内の８０ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに添加し
た後、３００ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解した１３８ｇの炭酸カリウムお
よび８１．１２ｇのＮ−フェニルピペラジンを添加する。次に反応混合物を室温
下で２時間３０分攪拌する。続いてそれを１リットルの飽和塩化ナトリウム水溶
液に注入し、ジエチルエーテルにて抽出する。有機相を混合した後蒸留する。３
７ｇの黄色オイルが得られ、該オイルをシリカケーキにより、酢酸エチルを溶離
剤に用いて精製する。
【化２２】
【００３６】 Ｂ− 式ＶＩの化合物製造の例 １− ［４−（２−クロロエトキシ）−フェニル］酢酸メチルの製造 （ＶＩ：Ｇｒｐ2＝Ｃｌ、ｎ＝２、ｉ＝０、Ｐ2＝ＣＨ3） １００ｇの［４−ヒドロキシフェニル］酢酸メチルと２４８．６ｇの炭酸カリ
ウムを、磁気攪拌しながら三つ首フラスコ内の９００ｍｌのアセトニトリルに添
加する。反応混合物の温度を５０℃にした後、２５０ｍｌのアセトニトリルに溶
解した２５８．１３ｇの１−ブロモ−２−クロロエタンを１時間にわたり添加す
る。続いて反応混合物を４８時間の溶媒環流に付す。
【００３７】 反応混合物を濾過した後、溶媒を留去する。残ったオイルを水とジエチルエー
テルの混合物によって抽出する。エーテル相を混合し、通常の水酸化ナトリウム
溶液にて洗浄の後、水にて数回洗浄する。乾燥および溶媒留去の後、灰色がかっ
たオイルが得られ、それを蒸留して精製する（０．１ｍｍＨｇにおける沸点は１
１２〜１１６℃）。
【化２３】
【００３８】 式ＶＩの中間体である、次に示す表１に照会したＶＩ．２〜ＶＩ．６は、同様
な方法によって生成および単離される。
【化２４】
【表１】 上記表中、ｏ、ｍおよびｐはそれぞれオルト、メタおよびパラを意味する。 −ＣＨ2−ＣＯＯＨ基の位置は、−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｃｌ鎖に対して示されて
いる。 置換基Ｚの位置も−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｃｌ鎖に対して示されている。
【００３９】 Ｃ− 式Ｉの化合物製造の例 １− （４−｛２−［４−（３−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］
エトキシ｝フェニル）］酢酸メチルの製造 （例１） ［Ｉ：Ａｒ＝−Ｃ6Ｈ4−ＯＣＨ3、ｎ＝２、ｉ＝０］ １．６ｇの１−（３−メトキシ）フェニルピペラジン、７４．５２ｇの炭酸カ
リウムおよび２９．８８ｇのヨウ化カリウムを、磁気攪拌しながら三つ首フラス
コ内の４００ｍｌのアセトニトリルに添加する。続いて、２５０ｍｌのアセトニ
トリルに溶解した４１．１６ｇの［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］酢酸
メチルを１５分間注入する。反応混合物を７２時間の溶媒環流に保つ。室温に復
帰の後、反応混合物を濾過し、溶媒を留去する。残留物を水とジエチルエーテル
の混合物において抽出する。次に、混合した有機相を乾燥し、そして蒸留する。
オレンジ色がかった４８．７９ｇのオイルがこのようにして単離される。
【００４０】 ４００ｍｌのメタノールおよび１８９．２ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を
後者に添加する。反応混合物を２時間の溶媒環流に保つ。溶媒を留去して乾燥の
後、残留物をジエチルエーテルによって数回倍散（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）する。
エーテル相を除去の後、１リットルの水を残留物に添加する。１０分間攪拌の後
、１８９．２ｍｌの１Ｎ塩酸を添加する。ベージュ色の沈殿が生じる。この沈殿
を濾別し、水で反応混合物を洗浄して乾燥の後、４２ｇの固体が得られる。９５
℃におけるエタノールからの再結晶によって（原文のまま）、掲題の化合物３８
ｇが得られ、その融点は１５６〜１５８℃である。
【化２５】
【００４１】 下式
【化２６】 においてＸがＯである、下記表２に記載の化合物例２〜１９は、上記製造方法の
１つを用いて生成される。
【００４２】
【表２】
【００４３】
【表３】
【００４４】
【表４】
【００４５】
【表５】
【００４６】 同様に、下記の化合物２０は、上に示した製造方法と同様な製造方法を用いる
ことによって生成され：
【化２７】 該化合物の融点は１４２℃であり、以下のスペクトルデータによって特徴付けら
れる：
【化２８】 薬理学的研究の結果を以下に示す。
【００４７】 ラットにおける抗糖尿病活性の検討 経口による式Ｉの化合物の抗糖尿病活性を、ストレプトゾトシン（ｓｔｒｅｐ
ｔｏｚｏｔｏｃｉｎ）によってラットに誘導したインシュリン非依存型糖尿病の
実験モデルを用いて検討した。 インシュリン非依存型糖尿病のモデルは、ラットにストレプトゾトシンを（出
生日に）新生児注射することによって得た。
【００４８】 用いた糖尿病ラットは８週令である。該ラットは、出生日から実験日まで、２
１〜２２℃に温度制御された動物室内にて、一定の明期（７時間〜１９時間）お
よび暗期（１９時間〜７時間）のサイクル下にて管理した。餌は管理食餌（ｍａ
ｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｄｉｅｔ）からなるものであった；水および食物は「随意
に」供給されたが、実験開始前の２時間の絶食の際には、例外的に食物は撤収さ
れた（吸収後状態）。
【００４９】 実験日の間、試験物質をラットに経口により処理した。試験物質最終投与の２
時間後およびペントバルビタールナトリウム（登録商標ネンブタール（Ｎｅｍｂ
ｕｔａｌ））による麻酔の３０分後に、３００μＬの血液サンプルを尾端から採
取して糖血症（ｇｌｙｃａｅｍｉａ）を調べた。 得られた結果は表３に照会される。 結果は糖血症の変化のパーセントにて表示されている： − Ｄ０（処理前）に対するＤ１（１日処理後）；および − Ｄ０（処理前）に対するＤ４（４日処理後） の、活性本体の異なる２つの投与量（２０ｍｇ／ｋｇ／日および２００ｍｇ／ｋ
ｇ／日）についてのものである。
【００５０】
【表６】
【００５１】 これらの結果は、式Ｉの化合物の、糖尿症動物の糖血症低減誘導における効果
を示している。
【００５２】ラットにおける脂質低下活性の検討 経口による式Ｉの化合物の脂質低下活性を、ストレプトゾトシンによってラッ
トに誘導したインシュリン非依存型糖尿病の実験モデルを用いて検討した。 インシュリン非依存型糖尿病のモデルは、ラットにストレプトゾトシンを（生
後５日目に）新生児注射することによって得た。
【００５３】 用いた糖尿病ラットは６ヶ月令である。該ラットは、出生日から実験日まで、
２１〜２２℃に温度制御された動物室内にて、一定の明期（７時間〜１９時間）
および暗期（１９時間〜７時間）のサイクル下にて管理した。餌は管理食餌から
なるものであった；水および食物は「随意に」供給されたが、脂質定量を行う血
液サンプル採取前の１８時間の絶食の際には、例外的に食物は撤収された（吸収
後状態）。
【００５４】 ７日間の間、例１の化合物をラットに経口により処理した。該化合物の最終投
与１８時間後に、３００μＬの血液サンプルを採取した。 総コレステロール量は、ＣＨＯＥ／ＣＨＯＤ／ＰＯＤトリンダー法によって、
モナークプラスアナライザー（Ｍｏｎａｒｃｈ ｐｌｕｓ ａｎａｌｙｚｅｒ）
（インストルメンテーションラボラトリ社製）を用いたエンドポイントとして定
量的に測定した（インストルメンテーションラボラトリ試薬（Ｉｎｓｔｒｕｍｅ
ｎｔａｔｉｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｒｅａｇｅｎｔ）を用いた）。
【００５５】 総トリグリセリド量は、ＧＰＯ／トリンダー法によって、エンドポイントとし
てモナークプラスアナライザー（Ｍｏｎａｒｃｈ ａｎａｌｙｚｅｒ）（インス
トルメンテーションラボラトリ社製）によって定量的に測定した（シグマ試薬（
Ｓｉｇｍａ Ｄｉａｇｎｉｓｔｉｃ試薬）を用いた）。
【表７】 これらの結果は、本発明の化合物の脂質低下活性を明確に示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 9/10 １０１ 9/10 １０１ 9/12 9/12 25/00 25/00 27/02 27/02 Ｃ０７Ｄ 239/42 Ｃ０７Ｄ 239/42 Ｚ 277/82 277/82 295/12 295/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (71)出願人 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250， Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 マレイ， ドミニク フランス共和国 エフ−78250 ムーラン、 シュマン デ プリエール ５ (72)発明者 メザンゴー， ディディエ フランス共和国 エフ−77380 コンム ラ ヴィル、リュ オーグスト ルノワー ル ５ (72)発明者 ドアール， リリアンヌ フランス共和国 エフ−91170 ヴィリー −シャティヨン、レ ブラン−マント、ア レ デ ジャスマン ８ (72)発明者 ケルゴー， ミシュリヌ フランス共和国 エフ−91440 ビュール −シュル−イヴェット、ヴィラ デ ボワ ５ Ｆターム(参考） 4C033 AE13 4C055 AA01 BA02 BA52 BB10 CA01 DA01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC50 BC84 GA07 GA08 GA10 GA12 MA01 MA04 ZA01 ZA33 ZA42 ZA45 ZA70 ZC35

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 式中、 ｎは２、３、４、５または６であり； ＸはＯまたはＳであり； Ａｒはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリ
    ルまたはベンズイミダゾリルであって 、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ；ハロゲン；
    （Ｃ6〜Ｃ10）アリールオキシ；アリール部がハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
    または（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシによって任意に置換されている（Ｃ6〜Ｃ10）ア
    リール−（Ｃ6〜Ｃ10）アルコキシ；および１または２以上のハロゲンによって
    置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される１または２以上の基によっ
    て任意に置換されており； ｉは０、１、２、３または４であり；そして 基Ｚは個々に独立してハロゲン原子である； で表される化合物およびその溶媒和物ならびに薬学的に許容される塩基または酸
    との付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｘが酸素原子である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  3. 【請求項３】 ｎが２または３，好ましくは２である、請求項１または２に
    記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ａｒがピリジル；ピリミジル；ベンズオキサゾリル；ベンズ
    イミダゾリル；フェニル；または（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ；ハロゲン；フェノキ
    シ；トリフルオロメチルおよびベンジルオキシから選択される１または２以上の
    基によって置換されているフェニルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化
    合物。
  5. 【請求項５】 Ａｒが（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ハロゲン原子、フェノキシ
    またはトリフルオロメチルによってメタ位において置換されているフェニルであ
    る、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ｉが０であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに
    記載の化合物。
  7. 【請求項７】 鎖： 【化２】 に対し、フェニル基のパラ位に−ＣＨ2−ＣＯＯＨ基が存在することを特徴とす
    る、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  8. 【請求項８】 請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、 式ＩＩ： 【化３】 式中、 Ｚ、Ｘおよびｉは請求項１の式Ｉの定義通りであり、Ｐ1はカルボキシル官能基
    の保護基である、 で表される芳香族化合物と、式ＩＩＩ： 【化４】 式中、 Ａｒおよびｎは請求項１の式Ｉの定義通りであり、Ｇｒｐ1は脱離基である； で表されるピペラジンとの反応によって、式ＩＶ： 【化５】 式中、 Ｐ1、Ｘ、Ｚ、ｉ、ｎおよびＡｒは上記定義通りである； で表される化合物を生成し、カルボキシル官能基の脱保護による該化合物の式Ｉ
    の化合物への変換を含む、前記製造方法。
  9. 【請求項９】 請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、式Ｖ： 【化６】 式中、 Ａｒは請求項１の式Ｉの定義通りである； で表されるピペラジンを、式ＶＩ 【化７】 式中、 ｎ、Ｚ、Ｘおよびｉは請求項１の式Ｉの定義通りであり、Ｐ2はカルボキシル官
    能基の保護基であり、およびＧｒｐ2は脱離基である； で表されるカルボキシル誘導体と反応によって、式ＶＩＩ： 【化８】 式中、 ｎ、Ｘ、Ｚ、Ａｒ、ｉおよびＰ2は上記定義通りである； で表される化合物を生成し、カルボキシル官能基の脱保護による該化合物の式Ｉ
    の化合物への変換を含む、前記製造方法。
  10. 【請求項１０】 活性本体として、請求項１〜７のいずれかに記載の１また
    は２以上の化合物を、薬学的に許容される賦形剤とともに含む医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 インシュリン耐性症関連疾患の治療に使用し得る医薬製造
    における、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物の使用。
  12. 【請求項１２】 糖尿病、異形成症、肥満症、動脈性高血圧症、神経障害、
    網膜症および動脈硬化症の治療に使用し得る医薬製造における、請求項１１に記
    載の使用。
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