SK1142001A3 - Antidiabetic piperazine derivatives, processes for their preparation and compositions containing them - Google Patents

Antidiabetic piperazine derivatives, processes for their preparation and compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
SK1142001A3
SK1142001A3 SK114-2001A SK1142001A SK1142001A3 SK 1142001 A3 SK1142001 A3 SK 1142001A3 SK 1142001 A SK1142001 A SK 1142001A SK 1142001 A3 SK1142001 A3 SK 1142001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compound
group
piperazine derivative
piperazine
Prior art date
Application number
SK114-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerard Moinet
Dominique Marais
Didier Mesangeau
Liliane Doare
Micheline Kergoat
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK1142001A3 publication Critical patent/SK1142001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nového antidiabetického derivátu piperazínu, ktorý je vhodný na ošetrovanie patologických stavov súvisiacich so syndrómom inzulínovej rezistencie, spôsobu prípravy tohto derivátu, jeho použitie a farmaceutického prostriedku, ktorý ho obsahuje.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát piperazínu všeobecného vzorca I
(I) kde znamená n 2, 3, 4, 5 alebo 6
X atóm kyslíka alebo síry,
Ar aromatickú skupinu volenú zo súboru zahŕňajúceho skupinu fenylovú, pyridylovú, pyrimidinylovú, benzoxazolylovú, benzotiazolylovú a benzimidazolylovú, ktoré sú prípadne substituované jednou alebo niekolkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkoxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxypodiele, pričom arylový podiel je prípadne substituovaný atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka a alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka je substituovaná jedným alebo niekoľkými atómami halogénu, i 0,1,2,3 alebo 4 a
Z od seba nezávisle atóm halogénu, a jeho adičných solí s farmaceutický prijateľnými zásadami a kyselinami.
Vynález sa takisto týka solvátov zlúčenín všeobecného vzorca I.
Výrazom alkyl sa vždy rozumie lineárna alebo rozvetvená uhľovodíková skupina. Ako príklady alkylových skupín sa uvádzajú skupina metylová, etylová, propylová, n-butylová, izobutylová, sek.-butylová, terc.-butylová, izoamylová, sek.-amylová, terc.-amylová, pentylová a hexylová skupina.
Alkylové podiely alkoxyskupín a arylalkoxyskupín majú význam hore uvedený pre alkylovú skupinu.
Ako príklady alkylových skupín substituovaných jedným alebo niekoľkými atómami halogénu sa uvádzajú skupina perfluóralkylová, napríklad trifluórmetylová alebo pentafluóretylová skupina.
Arylovou skupinou je monocyklická alebo polycyklická aromatická skupina, s výhodou monocyklická a bicyklická skupina, ako je skupina fenylová a naftylová. To isté platí pre arylový podiel aryloxyskupiny a arylalkoxyskupiny.
e· ···· • · · • · ··· ·· ···
Atómy halogénu sú volené zo súboru zahŕňajúceho atóm brómu, fluóru, jódu a chlóru.
Ked' znamená Ar substituovanú fenylovú skupinu, môže mať fenylové jadro jeden, dva, tri, štyri alebo päť substituentov. Keď však znamená Ar substituovanú fenylovú skupinu, je fenylové jadro s výhodou monosubstituované, disubstituované alebo trisubstituované. V takom prípade sú substituenty s výhodou v polohe metá alebo para.
Ako príklady výhodných aryloxyskupín sa uvádzajú fenoxyskupina a naftyloxyskupina. Ako príklad výhodných arylalkoxyskupín sa uvádza benzyloxyskupina.
Skupina -CH2-COOH je v zlúčenine podlá vynálezu buď v polohe orto alebo metá alebo para s ohľadom na reťazec všeobecného vzorca
N’Aľ
Výhodné sú však zlúčeniny, v ktorých je skupina -CH2-COOH v polohe para alebo orto, pričom je osobitne výhodné, keď je v polohe para.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú karboxylovú funkčnú skupinu a môžu sa preto meniť na svoje soli. Môžu byť teda vo forme adičných solí s organickými alebo s anorganickými zásadami .
Adičnými soľami so zásadami sú napríklad farmaceutický prijateľné soli, ako sú sodné, draselné a vápenaté soli, ktoré sa získajú pri použití zodpovedajúcich hydroxidov alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy ako zásady.
>
k • · ·· ···· ·· ·· ·· ··· · · · • · · · ··· · · • · ·· ···· ··· ··· ·· ··· ·· ···
Pripomínajú sa takisto iné adičné soli s farmaceutický vhodnými zásadami, ako sú soli amínov a najmä glukamínu, N-metylglukamínu, Ν,Ν-dimetylglukamínu, etanolamínu, morfolínu, N-metylmorfolínu alebo lyzínu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa tiež môžu meniť na soli s anorganickými alebo s organickými kyselinami, s výhodou s farmaceutický prijatelnými kyselinami, ako sú kyselina chlorovodíková, fosforečná, fumarová, citrónová, šťaveľová, sírová, askorbová, vínna, maleínová, mandlová, metánsulfónová, laktobiónová, glukónová, glukarová, jantárová, sulfónová alebo hydroxypropánsulfónová.
Solí zlúčenín všeobecného vzorca I s kyselinami a so zásadami, ktoré sú farmaceutický neprijateľné, sa vynález rovnako týka. Tieto soli predstavujú medziprodukty na prípravu zlúčenín podľa vynálezu. Zlúčeniny podľa vynálezu sa totiž môžu izolovať ako medziprodukty vo forme niektorej zo svojich farmaceutický neprijateľných solí a meniť sa následne na farmaceutický vhodnú zlúčeninu.
Prvou skupinou výhodných zlúčenín všeobecného vzorca I sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená X atóm kyslíka.
Osobitne výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená n 2 alebo 3 a ešte výhodnejšie 2.
Inou skupinou výhodných zlúčenín sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená Ar nesubstituovaná pyridylovú, nesubstituovaná pyrimidinylovú alebo prípadne substituovanú fenylovú skupinu. Pokiaľ znamená Ar substituovanú fenylovú skupinu, má fenylová skupina s výhodou jeden alebo dva substituenty zo súboru zahŕňajúceho alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, atóm halogénu, fenoxyskupinu, trifluórmetylovú skupinu a benzyloxyskupinu. Je však vždy výhodnejšie pokiaľ Ar znamená substituovanú fenylovú skupinu, aby bola fenylová skupina substituovaná v polohe metá alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, fenoxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo atómom halogénu, napríklad fluóru alebo chlóru.
Inou skupinou výhodných zlúčenín sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená i 1 alebo nulu, s výhodou nulu.
Podlá iného výhodného rozpracovania vynálezu znamená i 1, skupina -CH2-COOH je v polohe orto s ohladom na reťazec
X—(CH2)n--N N-Ar a Z je v polohe para s ohladom na rovnaký reťazec.
Konečne je výhodná tiež skupina zlúčenín všeobecného vzorca I, kde je skupina -CH2-COOH v polohe para na fenylovej skupine s ohladom na reťazec —X—(CH2)n—N
Vynález sa takisto týka dvoch spôsobov prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I.
Podlá prvého spôsobu aromatická zlúčenina všeobecného vzorca II
(II) x
L
I L *
·· ···· ·· • · · · · · • · ··· · · • ··· ·· ··· ·· · kde Z, X a i majú pri všeobecnom vzorci I uvedený význam a kde znamená Pj skupinu chrániacu karboxylovú funkčnú skupinu, reaguje s piperazínom všeobecného vzorca III
kde n a Ar majú pri všeobecnom vzorci I uvedený význam a kde znamená Grp^ uvoľňovanú skupinu.
Skupiny chrániace karboxylovú funkčnú skupinu, všeobecne opísané v literatúre (Greene T.W. a Wuts P.G.M. , Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991 a Protective Groups, Kocienski P.J., Georg Thieme Verlag, 1994), môžu byť vhodné. Je napríklad možné uvažovať o ochrane karboxylovej funkčnej skupiny v esterovej forme, v takom prípade znamená PjL alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
Atóm halogénu (napríklad chlóru alebo brómu), arylsulfonyloxyskupina s 6 až 10 atómami uhlíka, pričom je arylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom je alkylová skupina prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými atómami halogénu, sa uvádzajú ako príklady skupiny Grpj.
Reakčné podmienky pre reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca II s piperazínom všeobecného vzorca III ľahko stanoví pracovník v odbore, pričom je touto reakciou nukleofilná substitúcia.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca II s piperazínom všeobecného vzorca IIII sa s výhodou uskutočňuje v polárnom aprotickom rozpúšťadle v prítomnosti zásady. Ako príklady vhodných rozpúšťadiel sa uvádzajú acetonitril, dimetylform>
L ·· ···· ·· • · · · · · • · ··· · · • ··· ·· ··· ·· · amid, acetón, dimetylsulfoxid a halogénované uhľovodíky, ako sú napríklad dichlórmetán a dichlóretán. Ako osobitne výhodná zásada sa používa uhličitan draselný.
Podľa výhodného rozpracovania sa reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca II s piperazínom všeobecného vzorca III uskutočňuje pri teplote 50 až 120’C, napríklad za teploty spätného toku acetonitrilu, pokiaľ sa používa ako rozpúšťadlo, v prítomnosti jodidu alkalického kovu, napríklad jodidu draselného. Množstvo používaného jodidu draselného sa riadi v podstate povahou reakčných zložiek, povahou použitého rozpúšťadla a reakčnou teplotou. Všeobecne je dostačujúce katalytické množstvo jodidu draselného (menšie ako 1 molárny ekvivalent s ohľadom na zlúčeninu všeobecného vzorca II.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca II s piperazínom všeobecného vzorca IIII je stechiometrická. Reakcia sa však môže vykonávať v prítomnosti mierneho nadbytku piperazínu všeobecného vzorca III za molárneho pomeru piperazínu všeobecného vzorca III k zlúčenine všeobecného vzorca II všeobecne 1 až 1,2.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca II s piperazínom všeobecného vzorca IIII vedie k zlúčenine všeobecného vzorca IV
PlOOC-CH2
(iv) kde Ρ1# X, Z, i, n a Ar majú hore uvedený význam, ktorá sa mení na zlúčeninu všeobecného vzorca I odstránením skupiny chrániacej funkčnú karboxylovú skupinu.
Na odstránenie chrániacej skupiny sa používa v odbore bežne známe spôsoby. Sú opísané v literatúre (napríklad (Greene T.W. a Wuts P.G.M., Protective Groups in Organic
Synthesis, John Wiley & Sons, 1991 a Protective Groups,
Kocienski P.J., Georg Thieme Verlag, 1994).
Keď znamená Pj alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, môže sa chrániaca skupina odstraňovať zmydelnením esterovej funkčnej skupiny napríklad pôsobením zriedeného roztoku hydroxidu sodného.
·· ···· • · 4
4 444 ·
• 44 • 4 ··· ··
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sú všeobecne obchodne dostupné alebo sa môžu ľahko pripravovať nasledujúcimi známymi spôsobmi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III sa môžu pripravovať reakciou piperazínu všeobecného vzorca V
kde Ar má hore uvedený význam, sa zlúčeninou všeobecného vzorca VIII
GrP1 - (CH2)n - T (VIII) kde GrP1 má hore uvedený význam a T znamená uvoľňovanú skupinu rovnakú alebo odlišnú od skupiny Grpj a s výhodou lepšie nukleofugacitnú ako Grp-^.
Pracovníkom v odbore je predovšetkým známe, že sa uvoľňovaná skupina sa stáva rastúcou mierou labilná, keď narastá stabilita zodpovedajúcej skupiny s negatívnym nábojom pochádzajúcej z heterocyklického štiepenia väzby. V takom osobitnom prípade T” musí byť stabilnejší ako Grpj”, aby bola T viace tk
• · • ·· • · ···· • ··· • · •
• • • • • • • •
• · • • • • •
·· ··· ·· ··· ·· •
nukleofugová ako Grpj. Podľa výhodného rozpracovania vynálezu zámená Grpj atóm chlóru a T atóm brómu.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca V sa zlúčeninou všeobecného vzorca VIII sa s výhodou uskutočňuje v polárnom aprotickom rozpúšťadle hore definovanom pri teplote 15 až 80“C, s výhodou 15 až 35 *C, napríklad pri teplote miestnosti (20 až 25°C). Dimetylformamid je výhodným rozpúšťadlom.
Reakcia piperazínu všeobecného vzorca V so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII sa s výhodou uskutočňuje v prítomnosti zásady, ako je napríklad uhličitan draselný.
Druhým spôsobom prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I je reakcia piperazínu všeobecného vzorca V
HN N-Ar \___f kde Ar má hore definovaný význam s karboxylovým derivátom všeobecného vzorca VI
P2OOC-CH2
(VI) kde n, X, Z a i majú hore uvedený význam, P2 znamená chrániacu skupinu karboxylovej funkčnej skupiny a Grp2 znamená uvoľňovanú skupinu. Symbol P2 môže mať ktorýkoľvek význam hore uvedený pre symbol Pj. Podobne ako v prípade Pj znamená P2 s výhodou alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Symbol Grp2 znamená uvoľňovanú skupinu, ktorá podľa vynálezu nemá rozhodujúci význam. Spravidla znamená Grp2 atóm halogénu, arylsulfonyloxy10 skupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, pričom je arylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo niekolkými alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom je alkylová skupina prípadne substituovaná jedným alebo niekolkými atómami halogénu.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca V so zlúčeninou všeobecného vzorca VI sa s výhodou uskutočňuje v polárnom aprotickom rozpúšťadle hore definovanom, s výhodou v acetonitrile. Výťažok a kinetika reakcie sa výrazne zlepší, keď sa reakcia uskutočňuje v prítomnosti zásady a najmä v prítomnosti uhličitanu draselného. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote 50 až 120C, napríklad pri teplote spätného toku acetonitrilu, pokiaľ sa použije ako rozpúšťadlo.
Napríklad sa necháva reagovať piperazín všeobecného vzorca V s aspoň jedným ekvivalentom zlúčeniny všeobecného vzorca VI v acetonitrile v prítomnosti 1,5 až 3 ekvivalentov uhličitanu draselného s ohladom na piperazín všeobecného vzorca V. Molárny pomer zlúčeniny všeobecného vzorca VI k piperazínu všeobecného vzorca V je 0,1 až 1,5 ekvivalentov, s výhodou 1 až 1,2.
Podlá výhodného uskutočnenia vynálezu sa reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca V so zlúčeninou všeobecného vzorca VI uskutočňuje v prítomnosti jodidu alkalického kovu, napríklad jodidu draselného. Môže sa používať až 1 ekvivalent jodidu alkalického kovu s ohladom na množstvo piperazínu všeobecného vzorca V. Molárny pomer jodidu alkalického kovu k piperazínu všeobecného vzorca V môže tak byť 0,1 až 1,5 ekvivalentov.
Reakciou piperazínu všeobecného vzorca V so zlúčeninou všeobecného vzorca VI sa získa zlúčenina všeobecného vzorca VII
• · • ·· • · • · • · • · ···· • ··♦ ·· • · • · • ·
• • · • • ·
• · • ·· ·· ··· ·· ··
p2ooc-ch2—y —X-(CH2)n— t/ \l-Ar X____f (VII)
(ž)i -
kde n, X, Z, Ar, i. a P2 majú hore uvedený význam, ktorá sa mení na zlúčeninu všeobecného vzorca I odstránením skupiny chrániacej funkčnú karboxylovú skupinu. Reakčné podmienky pre odstraňovanie chrániacej skupiny pracovníci v odbore ľahko stanovia podľa povahy skupiny P2.
Ked' P2 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, odstraňuje sa chrániaca skupina zmydelnením esterovej funkčnej skupiny napríklad pôsobením zriedeného roztoku hydroxidu sodného.
Zlúčeniny všeobecného vzorca V sú obchodne dostupné alebo sa môžu ľahko pripraviť z obchodne dostupných zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VI sa ľahko pripravujú reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IX
kde P2, X, Z a i majú hore uvedený význam pri všeobecnom vzorci VI, so zlúčeninou všeobecného vzorca X
A-(CH2)n-Grp2 (X) kde n a Grp2 majú hore uvedený význam pri všeobecnom vzorci VI a A znamená uvoľňovanú skupinu rovnakú alebo odlišnú od skupiny • · · · ··· · · • ···· ···· • · · · · · · ··· ··· «· ··· ··
Grp2 a s výhodou viac nukleofugová ako skupina Grp2. Podľa výhodného rozpracovania znamená A atóm brómu a Grp2 atóm chlóru.
Reakčné podmienky pre túto reakciu pracovník v odbore ľahko stanoví na základe všeobecných znalostí v odbore organickej chémie.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca IX so zlúčeninou všeobecného vzorca X sa s výhodou uskutočňuje v polárnom aprotickom rozpúšťadle v prítomnosti zásady pri teplote 15 až 120’C.
Napríklad sa necháva reagovať piperazín všeobecného vzorca IX s 1 až 4 ekvivalentmi, s výhodou s 1,4 až 3 ekvivalentmi zlúčeniny všeobecného vzorca X v acetonitrile ako rozpúšťadle v prítomnosti 1,5 až 3,5 ekvivalentov uhličitanu draselného s ohľadom na piperazín všeobecného vzorca IX, pri teplote 40 až 120’C. Molárny pomer uhličitanu draselného k zlúčenine všeobecného vzorca X je s výhodou 0,8 až 1,2.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu sa používajú pri ošetrovaní patologických stavov spojených so syndrómom inzulínovej rezistencie (syndróm X).
Inzulínová rezistencia je charakterizovaná znížením pôsobení inzulínu (napríklad Presse Médicale, 26, číslo 14, str. 671 až 677, 1997) a je implikáciou veľkého počtu patologických podmienok, ako je diabetes, a najmä diabetes nezávislá od inzulínu /typ II diabetes alebo NIDDM) dyslipidémia, obezity, arteriálna hypertenzia a určitých mikrovaskulárnych a makrovaskulárnych komplikácii, ako sú ateroskleróza, retinopatia a neuropatia (napríklad Diabetes, zväzok 37, str. 1595 až 1607, 1988; Journal of Diabetes and its Complications, 12, str. 110 až 119, 1998; alebo Horm. Res. 38, str. 28 až 32, 1992).
• • ·· ·· • · ···· • ·· • · ··
• • · ··· • ·
• • · · • · • ·
• • · • • ·
·· ··· ·· ··· ·· ··
Zlúčeniny podlá vynálezu majú osobitne silné hypoglykemické alebo hypolidemické pôsobenie.
Vynález sa týka takisto farmaceutických prostriedkov obsahujúcich ako aktívnu látku zlúčeninu podlá vynálezu. Tieto farmaceutické prostriedky môžu byť určené na parenterálne, orálne, rektálne, permukozálne alebo perkutánne podanie .
Môžu byť teda vo forme injektovateIných roztokov a suspenzií alebo niekolkodávkových flaštičiek, vo forme potiahnutých a nepotiahnutých tabliet, dražé, kapsúl vrátane tvrdých želatínových kapsúl, piluliek, vreciek, práškov, čapíkov alebo rektálnych kapsúl, roztokov alebo suspenzií, vo forme na perkutánne podanie v polárnom rozpúšťadle alebo na permukozálne podanie.
Ako excipienty pre pevné formy, vhodné na také podania, sa uvádzajú deriváty celulózy alebo mikrokryštalická celulóza, uhličitany alkalických kovov, fosforečnan sodný, škroby, modifikované škroby alebo laktóza.
Na rektálne podanie sú ako výhodné excipienty kakaové maslo alebo polyetylénglykolstearáty.
Na parenterálne podanie sú najvýhodnejšími bežne používanými nosičmi voda, vodné roztoky, fyziologická solanka alebo izotonické roztoky.
Dávkovanie sa pohybuje v širokom rozmedzí v závislosti od terapeutickej Indikácie, od cesty podania a od veku a hmotnosti ošetrovaného jedinca.
Vynález sa preto takisto týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca I na prípravu liečiv na ošetrovanie diabetes.
Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického rozpracovania. Používané skratky majú nasledujúci význam:
NMR nukleárna magnetická rezonancia δ chemický posun s singlet d dublet t triplet m neštiepený vrchol
IR infračervený
Príklady uskutočnenia vynálezu
A- Príklad prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca III
Príprava 1-(2-chlóretyl)-4-fenylpiperazínu (III: GrpT = Cl, n = 2, Ar = CH6H5)
Do 80 ml suchého dimetylformamidu v trojhrdlej banke opatrenej miešadlom sa pri teplote 20’C pridá 358,52 g l-bróm-2chlóretánu, následne 138 g uhličitanu draselného a 81,12 g Nfenylpiperazínu rozpusteného v 300 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny 30 minút pri teplote miestnosti. Potom sa vleje do 1 litru nasýteného vodného roztoku chloridu sodného a extrahuje sa dietyléterom. Organické vrstvy sa spoja a odparia. Získa sa 67 g žltého oleja, ktorý sa čistí na koláči oxidu kremičitého pomocou etylacetátu ako elučného činidla.
NMR (200 MHz), CDC13, δ ppm:
2,68 (t,4H), 2,80 (t, 2H), 3,25 (t, 4H), 3,64 (t, 2H), 6,93 (m, 3H), 7,28 (t, 2H)
IR (cm-1), film: 2677, 1593, 1297.
B - Príklady prípravy zlúčenín všeobecného vzorca VI
- Príprava metyl [4-(2-chlóretoxy)fenyljacetátu (VI: Grp2= Cl, n = 2, i = O,, P2 = CH3)
Pridá sa 100 g metyl-[4-hydroxyfenyljacetátu a 248,6 g uhličitanu draselného do trojhrdlej banky obsahujúcej 900 ml acetonitrilu. Reakčná zmes sa zahreje na teplotu 50’C a počas 1 hodiny sa pridá 258,13 g l-bróm-2-chlóretánu rozpusteného v 250 ml acetonitrilu. Reakčná zmes sa udržuje 48 hodín na teplote spätného toku rozpúšťadla.
Po sfiltrovaní reakčnej zmesi sa rozpúšťadlo odparí. Zvyšný olej sa vyberie do zmesi vody a dietyléteru. Éterové fázy sa spoja, premyjú sa normálnym roztokom hydroxidu sodného a niekoľkokrát sa premyjú vodou. Po vysušení a odparení rozpúšťadla sa získa šedastý olej, ktorý sa vyčistí destiláciou, teplota varu za tlaku 0,0133 kPa je 112 až 116’C.
NMR (200 MHz), CDC13, δ ppm:
3,60 (S, 2H), 3,70 (s, 3H) , 3,82 (t, 2H) , 4,25 (t, 2H) , 6,85 (d, 2H), 7,22 (d, 2H)
IR (cm-1), film: 2953, 1736, 1513, 1243.
Medziprodukty všeobecného vzorca VI, VI.2 až VI.6, uvedené v nasledujúcej tabuľke I sa pripravia a izolujú obdobným spôsobom (v stĺpci I tabuľky je číslo medziproduktu, v stĺpci II poloha skupiny CH2-COOH)
CH3OOC-CH2
Q- -(CH2)n-Cl (Z)i
Tabuľka I
I II i z n Teplota varu (’C) a
VI. 2 P 0 / 2 12 až 116
VI. 3 m 0 / 2 olej
VI. 4 o 0 / 2 olej
VI. 5 P 0 / 3 olej
VI. 6 P 0 / 4 olej
a teplota varu je udávaná za tlaku 0,0133 kPa
V uvedenej tabuľke znamená o, m a p orto, metá, para. Poloha skupiny -CH2-COOH je vyznačená voči reťazcu -O-(CH2)n-Cl.
Poloha substituentu Z je takisto vyznačená voči reťazcu -o-(CH2)n-Cl.
C- Príklady prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I
Príklad 1
- Príprava (4-[2-[4-(3-metoxyfenyl)piperazin-l-yl]etoxy}fenyl) octovej kyseliny [I: Ar = -C6H4-OCH3, n = 2, i = 0] • · · · · · • · · • · ··· ·· ···
Do trojhrdlej banky obsahujúcej 400 ml acetonitrilu sa za miešania magnetickým miešadlom pridá 34,6 g l-(3-metoxy)fenylpiperazínu (sic), 74,52 g uhličitanu draselného a 29,88 g jodidu draselného. Počas 15 minút sa pridá 41,16 g metyl-[4-(2-chlóretoxy)fenyl]acetátu, rozpusteného v 250 ml acetonitrilu. Reakčná zmes sa udržuje 72 hodín na teplote spätného toku rozpúšťadla. Po vychladnutí na teplotu miestnosti sa reakčná zmes sfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa vyberie do zmesi vody a etylacetátu. Spojené organické fázy sa vysušia a odparia sa. Získa sa 48,79 g oranžového oleja.
Do tohto oleja sa pridá 400 ml metanolu a 189,2 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa udržuje 2 hodiny na teplote spätného toku rozpúšťadla. Po odparení rozpúšťadla k suchu sa zvyšok niekolkokrát trituruje s dietyléterom. Po odstránení éterovej fázy, sa do zvyšku pridá 1 liter vody. Po 10-minútovom miešaní sa pridá 189,2 ml IN kyseliny chlorovodíkovej. Vytvorí sa béžová zrazenina. Po odfiltrovaní tejto zrazeniny a premytí reakčnej zmesi vodou a po vysušení sa získa 42 g pevnej látky. Po prekryštalizovaní z etanolu pri teplote 95°C (sic) sa získa 38 g pripravenej zlúčeniny, ktorej teplota topenia je 156 až 158”C.
NMR (200 MHz), d6-DMSO, δ ppm:
2,48 (t, 4H), 2,60 (t, 2H), 2,95 (t, 4H), 3,35 (s, 2H), 3,60 (S, 3H), 3,95 (t, 2H), 6,30 (m, 3H), 6,70 (d, 2H), 7,0 (m, 3H) IR (cm-1), KBr: 2957, 1716, 1597, 1604, 1242.
Hore opísaným spôsobom sa pripravia zlúčeniny podía príkladov 2 až 19 uvedené v tabuľke II, kde X v nasledujúcom vzorci znamená atóm kyslíka (v stĺpci I je číslo príkladu):
CH,-COOH
Z~\
N N—Ar (Z)í
<1 i
» \
δ:
ΤΪ» CN m CN
XJ Cl g ±J 01 jj
·“* -* *— *—
CO in o vo o
’C ΠΊ m in m C3
*» · *x r-- *x
CN ΓΊ vo CN m vo
r* in in o
o o m CN
*x rx 1*
n m VO
s
•M.
•M 7 —*
CN m ĽTJ N? CN
% » 1 x
XJ cn E <n XJ
*· —1 «Μ*
m CN ei in o
vo VO cx ox cx
•\ ** wx /s
CN n vo <N m
r.
’Q* CN n n
cn 01 e' ω C/l
*“* *** —
o o o m o
in m ’C m
** *«x *x. *x.
CN m vo (M m
• · * » x
o o —
cn ω
s <N s CN
Q Q
* *
vo 01 VO Cl
Ό *“* Ό
·· ····
Tabuľka II (pokračovanie)
·· ····
• · ··· • •
• « • · · • • · •
• • • · .· • Λ
·· · ··· ·· ··· ··
Tabuľka II (pokračovanie)
i i
• .·· • ·· • · • · ···· • ··· ·· • · • · ··
• · ··· ·· ··· · • ·
Tabuľka II (pokračovanie)
O in in M* r* CO ^d Ό* CN CN CO
* * XX rd cn ^d ’C m CN in CO r* m cn r*
rd r\ «s •x x rx r* «s ·*.
*»- f m m r~ CN ΓΊ \O CN m to m to r*
CN I ·»
cn
«« ·
»A C *r-
*—· o to m CN rd CN m CN m CN CN
CO
:\r\ CN •x
«Η Ul cn T3 h w JJ c tn (n E 4J u Ό
*x ·> f-1 *-* *-* ·“·* ·** * *-* *—* *-· *—· ·«_«
m to
XX XX CN
to CN
« Ό
m cn ·—·
o
CN o rd
CO r* x
’C C
CN
CN m CN CN CN I
I 1 1 1 1
1 ° o o O O 1
1 e s <ú tQ <8
u P M U
103 β IC <0 <0
Λ a P. Q. e.
11/1 CO t* CO cn I
1 rd rd rd r-t I
·· · ·· ···· • · · • · ··· ·· • · · • · ·· · ··· • · · ·· ··· • · · ·· ···
Podobne sa pripraví hore opísaným spôsobom zlúčenina 20
majúca teplotu topenia 142’C a nasledujúce spektrálne údaje: d6-DMSO :
2,43 (t, 6H), 2,99 (t, 6H), 3,42 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 6,32 (m, 3H), 7,11 (m, 5H).
Ďalej sú uvedené výsledky farmakologickej štúdie.
Štúdie protidiabetického účinku v potkanoch
Protidiabetické pôsobenie zlúčenín všeobecného vzorca I podaných orálnou cestou sa zisťuje na pokusnom modele od inzulínu nezávislej diabetes vyvolanej streptozotocínom pri potkanoch. Model od inzulínu nezávislej diabetes sa získa pri potkanoch neonatálnou injekciou streptozotocínu v deň narodenia .
Použité diabetické potkany boli 8 týždňov staré. Zvieratá sa udržujú od dňa narodenia až do dňa pokusu v klietke s riadenou teplotou 21 až 22°C a podrobujú sa pevnému svetelnému cyklu (svetlo od 7 do 19 hodín, tma od 19 do 7 hodiny). Potravou je udržovacia diéta, voda a potrava podľa ľúbosti, s výnimkou dvojhodinového postenia pred testom, keď je strava odobraná (postabsorptívny stav).
Potkany sa ošetrujú orálnou cestou počas dňa s podaním testovanej zlúčeniny. Dve hodiny po konečnom podaní testovanej zlúčeniny a 30 minút po anestéze potkanov nátriumpentobarbitalom (NembutalR) sa odoberie 300 μΐ krvi z chvostu na stano23 • · ·· ···· ·· ·· ·· · · · · · · • · · · ··· · · • · · · ···· ··· ··· ·· ··· ·· ··· venie glykémie. Výsledky sú uvedené v tabulke III (v stĺpci I tabulky je uvedená zlúčenina podlá príkladu).
V tabulke sú výsledky testu vyjadrené ako percentuálna zmena glykémie:
-pri Dl (po ošetrovaní počas jedného dňa) s ohladom na DO (pred ošetrením)
-pri D4 (po ošetrovaní počas štyroch dní) s ohladom na DO (pred ošetrením) pre dve rôzne podávané dávky účinnej látky (20 mg/kg/deň a 200 mg/kg/deň).
Tabulka III
I Podávaná dávka 20 mg/kg/deň Podávaná dávka % glykémie Dl 200 mg/kg/deň % glykémie D4
% glykémie Dl % glykémie D4
1 -8 -10 -24 -34
4 -2 -16 -20 -24
6 2 -12 -2 -19
8 9 -6 19 -18
9 -2 3 1 -25
10 -26 -13 -30 -27
13 -10 -10 -23 -23
Uvedené výsledky dokladajú účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca I v naväzovaní poklesu glykémie pri diabetických zvieratách .
• ·· • • · • · • · ···· • ··· ·· • · • · ··
• · ··· ·· ··· ·· • ·
Štúdie hypolipidemickej účinnosti v potkanoch
Hypolipidemické pôsobenie zlúčenín všeobecného vzorca I podaných orálnou cestou sa zisťuje na pokusnom modele od inzulínu nezávislej diabetes vyvolanej streptozotocínom pri potkanoch. Model od inzulínu nezávislej diabetes sa získa pri potkanoch neonatálnou injekciou streptozotocinu päť dní po narodení.
Použité diabetické potkany boli 8 týždňov staré. Zvieratá sa udržujú od dňa narodenia až do dňa pokusu v klietke s riadenou teplotou 21 až 22’C a podrobujú sa pevnému svetelnému cyklu (svetlo od 7 do 19 hodín, tma od 19 do 7 hodiny). Potravou je udržovacia diéta, voda a potrava podlá lúbosti, s výnimkou 18-hodinového postenia pred testom, kečf je odobraná vzorka krvi na vykonávanie lipidovej rovnováhy.
Potkany sa ošetrujú orálnou cestou podaním zlúčeniny podlá príkladu 1 počas siedmich dní. Odoberá sa vzorka 300 μΐ 18 hodín po konečnom podaní testovanej zlúčeniny.
Celkový cholesterol sa kvantitatívne stanoví spôsobom CHOE/CHOD/POD Trinder ako koncový bod (Instrumentation Laboratory reagent [lacuna] na analyzátore Monarch plus (Instrumentation Laboratory).
Celkové glyceridy sa kvantitatívne stanoví spôsobom GPO/Trinder ako koncový bod (Sigma Diagnostic reagent) na analyzátore Monarch Analyser (Instrumentation Laboratory). Výsledky skúšky sú uvedené v nasledujúcej tabulke.
• ·· • • · • · ···· • ··· ·· • · • · ··
• · ·· ·· ··· ·· • ·
- 25 Podmienky realizácie Celkový cholesterol Celkové triglyceridy
skúšky mg/dl mg/dl
bez ošetrenia 90 167
ošetrenie zlúčeninou
podlá príkladu 1 79 102
Výsledky jasne dokladajú hypolipidemickú účinnosť zlúčenín podlá vynálezu.
Priemyselná využiteľnosť
Derivát piperazínu na výrobu liečiva na ošetrovanie patologických stavov súvisiacich so syndrómom inzulínovej rezistencie.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY ·· ···· • · · • · ··· ·· ··· ··
    77/#- za>f
    1. Derivát piperazínu všeobecného vzorca I
    CHrCOOH
    X— (CH2)n—\ .. Kr (I) n 2,3,4,5 alebo 6
    X atóm kyslíka alebo síry,
    Ar aromatickú skupinu volenú zo súboru zahŕňajúceho skupinu fenylovú, pyridylovú, pyrimidinylovú, benzoxazolylovú, benzotiazolylovú a benzimidazolylovú, ktoré sú prípadne substituované jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka, arylalkoxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxypodiele, pričom arylový podiel je prípadne substituovaný atómom halogénu, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka a alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka je substituovaná jedným alebo niekoľkými atómami halogénu, i 0,1,2,3 alebo 4 a
    Z od seba nezávisle atóm halogénu, a jeho solváty a adičné soli s farmaceutický vhodnými zásadami alebo kyselinami.
    >·
    • • · • ·· ···· • · · • · ··· ·· • · • · • · • · ··· ·· ··· ·· ··
  2. 2. Derivát piperazínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená X atóm kyslíka a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam.
  3. 3. Derivát piperazínu podľa nároku 1 a 2 všeobecného vzorca I, kde znamená n 2 alebo 3, s výhodou 2 a ostatné symboly majú v nároku 1 a 2 uvedený význam.
  4. 4. Derivát piperazínu podľa nároku 1 až 3 všeobecného vzorca I, kde znamená Ar skupinu pyridylovú, pyrimidinylovú, benzoxazolylovú, benzotiazolylovú a benzimidazolylovú, fenylovú alebo fenylovú substituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho alkoxyskuplnu s 1 až 6 atómami uhlíka, atóm halogénu, fenoxyskupinu a trifluórmetylovú skupinu a benzyloxyskupinu a ostatné, symboly majú v nároku 1 až 3 uvedený význam.
  5. 5. Derivát piperazínu podľa nároku 1 až 4 všeobecného vzorca I, kde znamená Ar skupinu fenylovú substituovanú v polohe metá alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, atómom halogénu, fenoxyskupinou alebo trifluórmetylovou skupinou a ostatné symboly majú v nároku 1 až 4 uvedený význam.
  6. 6. Derivát piperazínu podľa nároku 1 až 5 všeobecného vzorca I, kde znamená i nulu a ostatné symboly majú v nároku 1 až 5 uvedený význam.
  7. 7. Derivát piperazínu podľa nároku 1 až (5 všeobecného vzorca I, kde skupina -CH2”COOH je v polohe para na fenylovom jadre s ohľadom na reťazec
    X' (c H2)n—^N'Ar
    ·· • · • · ···· • ··· ·· • · • · • · • · • • · ·· ·· ··· ·· ··
    a ostatné symboly majú v nároku 1 až 6 uvedený význam.
  8. 8. Spôsob prípravy derivátu piperazínu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, vyznačujúci sa tým, že aromatická zlúčenina všeobecného vzorca II (Z)i kde Z, X a i majú v nároku 1 uvedený význam a kde znamená Pskupinu chrániacu karboxylovú funkčnú skupinu, reaguje s piperazínom všeobecného vzorca III (III) kde n a Ar majú pri všeobecnom vzorci I uvedený význam a kde znamená Grp^ uvolňovanú skupinu za získania zlúčeniny všeobecného vzorca IV
    P1OOC-CH2 (IV) kde Pj, X, Z, i, n a Ar majú hore uvedený význam, ktorá sa mení na zlúčeninu všeobecného vzorca I odstránením skupiny chrániacej funkčnú karboxylovú skupinu.
    • ·· • • • ·· • • · • · • · ···· • ··· ·· ·· • • • • • ··· ··· ·· ··· ·· ··
  9. 9. Spôsob prípravy derivátu piperazínu podía nároku 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, vyznačujúci sa tým, že reaguje piperazín všeobecného vzorca V kde Ar má v nároku 1 uvedený význam s karboxylovým derivátom všeobecného vzorca VI p2ooc-ch2·
    X.(CH2)n-Grp2 (Z)i (vi) kde n, X, Z a i majú v nároku 1 uvedený význam, P2 znamená chrániacu skupinu karboxylovej funkčnej skupiny a Grp2 znamená uvolňovanú skupinu za získania zlúčeniny všeobecného vzorca VII (VII) kde n, X, Z, Ar, i a P2 majú hore uvedený význam, ktorá sa mení na zlúčeninu všeobecného vzorca I odstránením skupiny chrániacej funkčnú karboxylov skupinu.
  10. 10. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci satým, že obsahuje ako účinnú látku derivát piperazínu všeobecného vzorca I podía nároku 1 až 7 a aspoň jeden farmaceutický prijateľný excipient.
    t·
    V ·· ···· • · · • · ··· ·· • · • · ··
  11. 11. Použitie derivátu piperazínu podľa nároku 1 až 7 všeobecného vzorca I, na prípravu liečiva na ošetrovanie patologických stavov súvisiacich so syndrómom inzulínovej rezistencie.
  12. 12. Použitie derivátu piperazínu podľa nároku 1 až 7 všeobecného vzorca I, na prípravu liečiva na ošetrovanie diabetes, dyslipidémie, obesity, arteriálnej hypertenzie, neuropatie, retinopatie a aterosklerózy.
SK114-2001A 1998-07-28 1999-07-17 Antidiabetic piperazine derivatives, processes for their preparation and compositions containing them SK1142001A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9809660A FR2781797B1 (fr) 1998-07-28 1998-07-28 Derives de piperazine antidiabetiques, leurs procedes de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
PCT/EP1999/005111 WO2000006558A1 (en) 1998-07-28 1999-07-17 Antidiabetic piperazine derivatives, processes for their preparation and compositions containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK1142001A3 true SK1142001A3 (en) 2001-09-11

Family

ID=9529125

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK114-2001A SK1142001A3 (en) 1998-07-28 1999-07-17 Antidiabetic piperazine derivatives, processes for their preparation and compositions containing them

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6376495B1 (sk)
EP (1) EP1100790A1 (sk)
JP (1) JP2002521477A (sk)
KR (1) KR20010072775A (sk)
AR (1) AR020646A1 (sk)
AU (1) AU752993B2 (sk)
BR (1) BR9913149A (sk)
CA (1) CA2338694A1 (sk)
FR (1) FR2781797B1 (sk)
HU (1) HUP0102830A3 (sk)
NO (1) NO20010469L (sk)
PL (1) PL345735A1 (sk)
RU (1) RU2208610C2 (sk)
SK (1) SK1142001A3 (sk)
TW (1) TW472046B (sk)
WO (1) WO2000006558A1 (sk)
ZA (1) ZA200102495B (sk)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2372715A1 (en) * 1999-05-13 2001-04-12 Shionogi & Co., Ltd. Preventive or therapeutic drugs for diabetes
FR2829765A1 (fr) * 2001-09-14 2003-03-21 Lipha Derives imidazolylalkoxylarylalcanoiques leurs applications en therapeutique
AU2006282403B2 (en) 2005-08-26 2011-07-07 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Derivative having PPAR agonistic activity
JP2008239616A (ja) * 2007-02-28 2008-10-09 Iyaku Bunshi Sekkei Kenkyusho:Kk Ｈｄｌ上昇剤
CN102485717B (zh) 2010-12-06 2015-12-02 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 噻唑胺衍生物及其作为抗小rna病毒感染药物的用途
FR2976943B1 (fr) * 2011-06-23 2013-07-12 Metabolys Derives de piperazine, leurs procedes de preparation et leurs utilisations dans le traitement de l'insulinoresistance
FR2976942B1 (fr) * 2011-06-23 2013-07-12 Metabolys Derives de piperazine, leurs procedes de preparation et leurs utilisations dans le traitement de l'insulinoresistance
FR2999427B1 (fr) 2012-12-17 2015-01-30 Metabolys Composition et kit comprenant des derives de piperazine et de la metformine, leur utilisation dans le traitement du diabete

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3277094A (en) * 1965-05-10 1966-10-04 Ciba Geigy Corp Piperazine derivatives
US3951983A (en) * 1970-11-10 1976-04-20 Pfizer Inc. Phenoxypropanolpiperazines
DE3564683D1 (en) * 1984-08-07 1988-10-06 Cortial 4-(arylpiperazinylethylaminoethoxy) phenol derivatives, process for their preparation and their therapeutical application
US5464788A (en) * 1994-03-24 1995-11-07 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
RU2208610C2 (ru) 2003-07-20
NO20010469D0 (no) 2001-01-26
CA2338694A1 (en) 2000-02-10
PL345735A1 (en) 2002-01-02
NO20010469L (no) 2001-01-26
HUP0102830A3 (en) 2002-12-28
US6376495B1 (en) 2002-04-23
FR2781797B1 (fr) 2000-11-03
AU752993B2 (en) 2002-10-03
EP1100790A1 (en) 2001-05-23
HUP0102830A2 (hu) 2001-12-28
ZA200102495B (en) 2002-09-27
WO2000006558A1 (en) 2000-02-10
BR9913149A (pt) 2003-01-21
KR20010072775A (ko) 2001-07-31
AU5160999A (en) 2000-02-21
AR020646A1 (es) 2002-05-22
FR2781797A1 (fr) 2000-02-04
JP2002521477A (ja) 2002-07-16
TW472046B (en) 2002-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5206366A (en) Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds
US5338846A (en) Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds with a piperazine salt
WO2008154484A1 (en) Ire-1a inhibitors
JP6752283B2 (ja) Ｅｇｆｒキナーゼ阻害剤およびその製造方法と使用
IL170093A (en) Method for preparing acid addition salts of polyacidic basic compounds
CZ397598A3 (cs) Derivát 5-fenoxyalkyl-2,4-thiazolidindionu, způsob jeho přípravy, meziprodukty pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US6380229B1 (en) 2-(N-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives
PL95166B1 (sk)
SK1142001A3 (en) Antidiabetic piperazine derivatives, processes for their preparation and compositions containing them
US4305944A (en) N-[(4-[3-cyano substituted pyridyl]piperazino)alkyl]-azaspirodecanediones
IE912492A1 (en) 1,4-disubstituted piperazines
WO2012098501A1 (en) Febuxostat co-crystals
SU1340585A3 (ru) Способ получени производных тетразола
NL8002071A (nl) 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)- benzoee- zuurderivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten die deze bevatten.
KR101919642B1 (ko) 피페라진 유도체, 이를 제조하는 방법, 및 인슐린 저항성의 치료에서 이의 용도
CZ2001301A3 (cs) Antidiabetický derivát piperazinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
JPS5838277A (ja) スピロチアゾリジニルピペラジン誘導体
JPS6044307B2 (ja) 新規のｏ−アルキル化オキシムおよび医薬としてのその用途
PL164152B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-iminobenzotiazoliny PL
AU2012273969A1 (en) Piperazine derivatives, methods for preparing same, and uses thereof in the treatment of insulin resistance
CZ135193A3 (en) Derivatives of 2 amino-n-{/£4-(aminocarbonyl)pyrimidin-2-yl|amino/alkyl} pyrimidine-4-carboxamide, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
MXPA01000979A (en) Antidiabetic piperazine derivatives, processes for their preparation and compositions containing them
PL97545B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych oksazolidyny
JPH0525115A (ja) アミド化合物およびその合成中間体
CZ118893A3 (en) Novel nitriles of 1-aryl-4-piperazinylcyckohexanecarboxylic acids, their preparation and use