KR101326358B1 - (비페닐) 카르복실산 및 이의 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 A, X, R1-R6 의 정의가 상기 주어진 바와 같은 화학식 (I) 을 갖는 화합물, 및/또는 이의 염 또는 에스테르에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 알츠하이머 질환의 치료를 위한 상기 화합물의 용도 및 γ-세크레타제 활성의 조절을 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

(비페닐) 카르복실산 및 이의 유도체 {(BIPHENYL) CARBOXYLIC ACIDS AND DERIVATIVES THEREOF}
본 발명은, A, X, R1-R6 의 정의가 하기에 제시되는 화학식 (I) 을 갖는 화합물, 및/또는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 알츠하이머 질환의 치료를 위한 상기 화합물의 용도 및 γ-세크레타제 활성 조절을 위한 그의 용도에 관한 것이다.
알츠하이머 질환은 연령-관련 신경퇴행성 질병의 가장 흔한 형태이다.
그것은 주로 노화와 관련되어 있지만, 그것하고만 관련되지는 않으며, 임상적으로는 기억, 인지, 추론 및 판단의 진행성 손실뿐만 아니라 감정적 불안정으로 나타나고, 점진적으로 심한 정신황폐 및 사망에 이른다.
알츠하이머 질환의 결정적인 병리학적 특징은 뇌 중 신경섬유 매듭 및 아밀로이드 판의 존재이며, 이것은 또한 그 질환의 발병에 있어서 중추적 역할을 한다고 여겨진다.
이러한 판은, 지금까지 그것의 기능이 단지 각종 가설의 대상이었던 695 개의 아미노산 단백질인 아밀로이드 전구 단백질 (amyloid precursor protein: APP) 의 분해 산물로서 형성되는 펩티드로 주로 이루어진다.
APP 는 두 단계로 진행된다; 제 1 의 단계 (β-세크레타제로 촉진됨) 는 분비된 펩티드 및 막-결합 C99-절편을 만든다.
C99 는 특히 37-42 개 잔기 범위의 펩티드를 생성하는 γ-세크레타제로 매개되는 제 2 의 단백질가수분해 활성을 위한 기질이다.
더 긴 이소형태인 Aβ42 의 양은 특정 단백질 (프리세닐린) 에 특정 돌연변이를 수반하는 환자에서 선택적으로 증가하며, 이러한 돌연변이들은 조기-발병 가족성 알츠하이머 질환과 상호관련되어 있다.
이와 같이, 대다수가 Aβ42 가 알츠하이머 질환 발병의 주요 원인이라고 여기고 있다.
γ-세크레타제 활성이 단일 특정 단백질에 기인한다고 할 수 없고, Aph1, 니카스트린 (Nicastrin), 프리세닐린 (Presenilin) 및 Pen-2 를 포함하는 여러 단백질의 조합과 사실상 연관되어 있다는 것이 이제 분명해졌다 ([De Strooper (2003) Neuron 38, 9] 검토).
따라서, 제 2 의 분해-단계의 분자 기작이 현재까지 모호하기는 하지만, γ-세크레타제-복합체가 알츠하이머 질환 치료용 화합물을 찾는데 있어서 중요한 표적 중 하나가 되었다.
역학 연구로부터, 새로운 치료제를 찾는데 있어서 다른 단서가 생겼는데, 특정 비-스테로이드성 항염증성 약물 (non-steroidal anti-inflammatory drugs: "NSAID") 의 섭취가 알츠하이머 질환의 발병 위험의 감소와 상호관련되는 것으로 보인다는 사실이 그 예이다 (Akiyama et al (2000) Neurobiol. Aging 21, 383; McGeer et al (1996) Neurology 47, 425; Rogers et al (1993) Neurology 43, 1609; Anthony et al (2004) Neurology 54, 2066; Stewart et al (1997) Neurology 48, 626; In't Veld et al (1999) Neurobiol. Aging 19, 607).
실제로, 이러한 사실은 최근 γ-세크레타제에 대한 특정 NSAID 의 효과를 밝힌 생화학 연구에 의해서 뒷받침되었다 (Weggen et al (2001) Nature 414, 6860, 212; Morihara et al (2002) J. Neurochem. 4, 1009; Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112, 440).
지금까지 상기 효과의 분자 기작의 이해 부족이 유사한 효과를 보여주는 추가의 화합물의 개발을 방해해 왔다.
따라서, γ-세크레타제 활성을 조절하여, 알츠하이머 질환의 치료에 있어서 새로운 방법을 개척하는 신규의 화합물이 강하게 요구된다.
본 발명의 목적은 그러한 화합물을 제공하는 것이다.
상기 목적은 화학식 (I) 을 갖는 화합물 및/또는 그의 염 또는 에스테르에 의해서 달성된다:
Figure 112007030193726-pct00001
[식 중:
A 는 페닐; C3-7 시클로알킬; 및 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택되는 고리이고;
X 는 F, Cl, Br, I 및 하나 이상의 F, Cl, Br, I 로 임의 치환되는 C1-C4 알킬기 군으로부터의 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 선형 C1-C4 알킬렌기이고;
R1, R2 는, 서로 독립적으로, H; CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, tert-C4H9 군에서 선택되는 알킬; C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7 에서 선택되는 알케닐로 이루어지는 군에서 선택되거나; 또는 R1 및 R2 는 포화 또는 불포화이고, C-원자가 3 내지 6 개인, 그리고 N, S 또는 O 군으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 고리 내에 포함할 수 있고, 하나를 초과하는 헤테로원자가 존재하는 경우, 그 헤테로원자가 동일 또는 상이할 수 있는 고리의 일부이고;
R3, R4, R5 및 R6 는 H; F; Cl; Br; I; CN; OH; C(O)N(R7R8); S(O)2R7; SO2N(R7R8); S(O)N(R7R8); N(R7)S(O)2R8; N(R8)S(O)R8; S(O)2R7; N(R7)S(O)2N(R8R8a); SR7; N(R7R8); N(R7)C(O)R8; N(R7)C(O)N(R8R8a); N(R7)C(O)OR8; OC(O)N(R7R8); C(O)R7; 치환 및 비치환 C1-C4-알킬 및 치환 및 비치환 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시기 둘 다의 치환기는 F, Cl, Br, I, CF3 에서 선택되고;
R7, R8, R8a 는 H; C1-C4-알킬; 헤테로시클릴; 및 C3-7 시클로알킬로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C4-알킬; 헤테로시클릴; 및 C3-7 시클로알킬은 F, Cl, Br, I 및 CF3 로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨].
본원에서 사용할 때, "치환" 이라는 용어에는 부분 및 완전 치환이 둘 다 포함된다. 치환기는 포화 또는 불포화일 수 있다.
에스테르는 카르복실기의 H 가 유기 잔기 R7a 로 대체된, 화학식 (I) 에 따른 것들이다. 적합한 유기 잔기는 당업자에게 공지되어 있다. 바람직한 R7a 에는 하기가 포함된다:
비치환 또는 적어도 1치환 알킬, 바람직하게는 C1-C10 알킬, 알케닐, 바람직하게는 C2-C10-알케닐, 알키닐, 바람직하게는 C3-C10-알키닐, 및 C-원자가 3 내지 6 개인, 그리고 N, S 또는 O 군으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 고리 내에 포함할 수 있고, 하나를 초과하는 헤테로원자가 존재하는 경우에 그 헤테로원자가 동일 또는 상이할 수 있는 비치환 또는 적어도 1치환, 포화 또는 불포화, 비-방향족 또는 방향족 고리. 상기 치환기는 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, N, S, O, 카르복실, 술포닐 등으로 이루어지는 군에서 선택되며, 더 치환될 수 있다.
통례의 방향족기의 예에는 아릴기, 예를 들어 페닐기, 및 헤테로아릴기가 포함되고, 이 아릴 및 헤테로아릴기는, 바람직하게는 앞서 제시한 치환기로 치환될 수 있다.
"C1-C4-알킬" 이라는 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 tert.-부틸을 가리킨다.
"C3-7 시클로알킬" 또는 "C3-7 시클로알킬 고리" 는 탄소 원자가 3 - 7 개인 시클릭 알킬 사슬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸을 의미한다. 시클로알킬 탄소의 수소 각각은 치환기로 대체될 수 있다.
"헤테로시클릴" 또는 "헤테로사이클" 은 최대 개수 이하의 이중 결합을 포함할 수 있는 시클로펜탄, 시클로헥산 또는 시클로헵탄 고리 (완전히, 부분적으로, 또는 불-포화된 방향족 또는 비-방향족 고리) 를 의미하고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자 내지 4 개 이하의 탄소 원자는 황 (-S(O)-, -S(O)2- 포함), 산소 및 질소 (=N(O)- 포함) 로 이루어지는 군에서 선택되는 헤테로원자로 대체되고, 여기서 상기 고리는 탄소 또는 질소 원자를 통해서 나머지 분자에 연결된다. 헤테로사이클의 예에는 푸란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 이미다졸, 이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 옥사졸, 옥사졸린, 이속사졸, 이속사졸린, 티아졸, 티아졸린, 이소티아졸, 이소티아졸린, 티아디아졸, 티아디아졸린, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 티아디아졸리딘, 술포란, 피란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 이미다졸리딘, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 테트라졸, 트리아졸, 트리아졸리딘, 테트라졸리딘, 아제핀 또는 호모피페라진이 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다. "헤테로사이클" 은 또한 아제티딘을 의미한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 A; X; R1 및 R2; 및 R3, R4, R5 및 R6 가 서로 독립적으로 하기의 의미를 갖는 화학식 (I) 을 갖는 화합물 및/또는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다:
A 는 페닐; 시클로프로필; 시클로헥실; 또는 6-원 방향족 헤테로사이클임;
X 는 F, Cl, Br, I 및 하나 이상의 F, Cl, Br, I 로 임의 치환되는 C1-C4 알킬기 군으로부터의 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 CH2 기임; 및/또는
R1 및 R2 는 H 임; 또는 R1 은 H 이고, R2 는 CH3, C2H5, C3H7 또는 C4H9 또는 그의 이성질체임; 또는 R1 및 R2 는 CH3 이거나 R1, R2 는 공동으로, 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 시클로프로필 고리를 형성함; 및/또는
R3, R4, R5 및 R6 는 H; OH; F, Cl, Br, I 로 부분적으로 또는 완전히 치환되는 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시; C(O)NH2, S(O)2-C1-C4-알킬, S(O)2-헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택됨.
이런 구현예 군 중, 모든 A; X; R1 및 R2; 및 R3, R4, R5 및 R6 기가 앞서 정의한 의미를 갖는 경우가 더 더욱 바람직하다.
A; X; R1 및 R2; 및 R3, R4, R5 및 R6 가 서로 독립적으로 하기의 의미를 갖는 경우 및/또는 그의 염 또는 에스테르가 더욱 바람직하다:
A 는 페닐임; 및/또는
X 는 CH2 또는 CHCH3 임; 및/또는
R1 및 R2 는 H 임; 또는 R1 은 H 이고, R2 는 CH3, C2H5, C3H7 또는 C4H9 또는 그의 이성질체임; 또는 R1 및 R2 는 CH3 이거나 R1, R2 는 공동으로, 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 시클로프로필 고리를 형성함; 및/또는
R3, R4, R5 및 R6 는 H, OH, CH3, OCH3, CF3, OCF3, C(O)NH2, S(O)2-C1-C4-알킬, S(O)2-헤테로시클릴, F, 및 Cl 로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택됨.
이런 구현예 군 중, 모든 A; X; R1 및 R2; 및 R3, R4, R5 및 R6 기가 앞서 정의한 의미를 갖는 경우가 더 더욱 바람직하다.
더 더욱 바람직한 구현예에서, 본 발명은 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 및/또는 그의 염 또는 에스테르에 관한 것이다:
I) [5-(4-플루오로-벤질옥시)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산;
II) [5-(4-이소프로필-벤질옥시)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산;
III) [4'-트리플루오로메틸-5-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-비페닐-3-일]-아세트산;
IV) [5-(4-메탄술포닐-벤질옥시)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산;
V) (5-시클로헥실메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산;
VI) {5-[4-(피롤리딘-1-술포닐)-벤질옥시]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산;
VII) (5-벤질옥시-비페닐-3-일)-아세트산;
VIII) 2-(5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산;
IX) (5-벤질옥시-3',5'-디클로로-비페닐-3-일)-아세트산;
X) 5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산;
XI) (5-벤질옥시-3',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산;
XII) (5-벤질옥시-3',4'-디클로로-비페닐-3-일)-아세트산;
XIII) (5-벤질옥시-4'-트리플루오로메톡시-비페닐-3-일)-아세트산;
XIV) (5-벤질옥시-3'-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산;
XV) (5-벤질옥시-3'-카르바모일-비페닐-3-일)-아세트산;
XVI) (5-벤질옥시-3'-히드록시-비페닐-3-일)-아세트산;
XVII) (5-벤질옥시-4'-메탄술포닐-비페닐-3-일)-아세트산;
XXIII) (5-벤질옥시-4'-술파모일-비페닐-3-일)-아세트산;
XIX) 2-(5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-프로피온산;
XX) 2-(5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-2-메틸-프로피온산;
XXI) 1-(5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-시클로프로판카르복실산;
XXII) (5-벤질옥시-4'-플루오로-비페닐-3-일)-아세트산;
XXIII) (5-벤질옥시-4'-클로로-비페닐-3-일)-아세트산;
XXIV) (4'-아세틸아미노-5-벤질옥시-비페닐-3-일)-아세트산;
XXV) (5-벤질옥시-4'-히드록시-비페닐-3-일)-아세트산;
XXVI) (5-벤질옥시-4'-이소프로폭시-비페닐-3-일)-아세트산;
XXVII) (5-벤질옥시-3',5'-디플루오로-비페닐-3-일)-아세트산;
XXVIII) (5-벤질옥시-3'-이소프로폭시-비페닐-3-일)-아세트산;
XXIX) (5-벤질옥시-4'-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산;
XXX) (5-벤질옥시-2'-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산;
XXXI) (5-벤질옥시-2'-메틸-비페닐-3-일)-아세트산;
XXXII) (5-벤질옥시-3'-메틸-비페닐-3-일)-아세트산;
XXXIII) (5-벤질옥시-3'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산;
XXXIV) (5-벤질옥시-2'-플루오로-비페닐-3-일)-아세트산;
XXXV) (5-벤질옥시-4'-메틸-비페닐-3-일)-아세트산;
XXXVI) (5-벤질옥시-3'-플루오로-비페닐-3-일)-아세트산;
XXXVII) (5-벤질옥시-3'-클로로-비페닐-3-일)-아세트산;
XXXVIII) (5-벤질옥시-3'-트리플루오로메톡시-비페닐-3-일)-아세트산;
XXXIX) 2-{5-[4-(피롤리딘-1-술포닐)-벤질옥시]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-펜탄산;
XL) 2-(5-시클로프로필메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산;
XLI) [5-(4-클로로-벤질옥시)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산;
XLII) (5-시클로프로필메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산;
XLIII) [5-(5-메틸-이속사졸-3-일메톡시)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산;
XLIV) [5-(3,5-디클로로-벤질옥시)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산;
XLV) [5-(테트라히드로-피란-4-일메톡시)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산;
XLVI) [5-(4-디메틸술파모일-벤질옥시)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산;
XLVII) [5-(1-페닐-에톡시)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산;
XLVIII) {5-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-벤질옥시]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산;
XLIX) [4'-트리플루오로메틸-5-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-비페닐-3-일]-아세트산;
L) [4'-트리플루오로메틸-5-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-비페닐-3-일]-아세트산;
LI) (5-페네틸옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산;
LII) [5-(테트라히드로-피란-2-일메톡시)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산;
LIII) [5-(4-디메틸카르바모일-벤질옥시)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산;
LIV) [5-(4-메틸카르바모일-벤질옥시)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산;
LV) {5-[4-(피롤리딘-1-카르보닐)-벤질옥시]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산;
LVI) {5-[4-(모르폴린-4-술포닐)-벤질옥시]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산;
LVII) [5-(4-트리플루오로메톡시-벤질옥시)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산;
LVIII) [5-(2-클로로-벤질옥시)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산;
LIX) [5-(3-클로로-벤질옥시)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산;
LX) [5-(4-메틸-벤질옥시)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산;
LXI) 2-(5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜트-4-엔산;
LXII) (R)-2-(5-시클로프로필메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산;
LXIII) (S)-2-(5-시클로프로필메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산;
LXIV) (R)-2-(5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산;
LXV) (S)-2-(5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산.
본 발명의 일부 화합물 및/또는 그의 염 또는 에스테르는 여러 입체이성질체의 형태로 존재할 것이다. 이러한 형태 모두는 본 발명의 대상이다.
본원에 포함되는, 본 발명에 따른 화합물의 예시적인 염을 아래에 기재한다. 아래에 언급하는 여러 염의 목록은 완전하며 한정적인 것을 의미하지는 않는다.
하나 이상의 산성 기를 함유하는, 본 발명에 따른 화합물은 본 발명에 따라서, 예를 들어, 그들의 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염 또는 암모늄 염으로서 사용할 수 있다. 그러한 염의 더욱 정확한 예에는 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염 또는 암모니아 또는 유기 아민 예를 들어 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 아미노산과의 염이 포함된다.
하나 이상의 염기성 기, 즉, 양자가 가해질 수 있는 기를 함유하는, 본 발명에 따른 화합물은 본 발명에 따라서 무기 또는 유기산과 그들의 부가 염의 형태로 사용할 수 있다.
적합한 산의 예에는 염화수소, 브롬화수소, 인산, 황산, 질산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌디술폰산, 옥살산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 말산, 술팜산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 이소니코틴산, 시트르산, 아디프산 및 당업자에게 공지된 기타의 산이 포함된다.
"약학적으로 허용가능한" 이라는 용어는 EMEA (유럽) 및/또는 FDA (US) 와 같은 관리 기관 및/또는 동물, 바람직하게는 인간에서의 사용에 있어서의 임의의 기타 국가 관리 기관이 승인하였음을 의미한다.
다수의 염기성 기를 함유하는 본 발명에 따른 화합물은 동시에 상이한 염을 형성할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 분자 내에 산성 기 및 염기성 기를 동시에 함유하는 경우, 본 발명에는 전술한 염 형태 이외에 분자내 염 또는 베타인이 또한 포함된다.
본 발명에 따른 각각의 염은 당업자에게 공지된 통상적인 방법, 예를 들면 이를 유기 또는 무기산 또는 염기와 용매 또는 분산제 내에서 접촉시키거나, 또는 다른 염과의 음이온 교환 또는 양이온 교환을 통해 수득할 수 있다.
또한, 본 발명에는, 낮은 생리적 상용성에 의해 약학물 내에서 직접 사용하기엔 적절하지 않으나, 예를 들면 화학 반응에서 또는 약학적으로 허용가능한 염의 제조에 있어서 중간체로서 사용할 수 있거나, 또는 임의의 적절한 방식, 예컨대 임의의 적절한 시험관내 분석으로 본 발명에 따른 화합물의 γ-세크레타제 조절 활성을 연구하는데 적절할 수 있는, 본 발명에 따른 화합물의 모든 염이 포함된다.
또한, 본 발명에는 본 발명에 따른 화합물의 모든 용매화물이 포함된다.
또한, 본 발명에는, 생리적으로 내성이며 분리가능한 기를 함유하고 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 인간 내에서 본 발명에 따른 화합물로 대사되는, 본 발명에 따른 화합물의 유도체/프로드러그 (그의 염을 포함)가 포함된다.
또한, 본 발명에는 본 발명에 따른 화합물의 대사물이 포함된다.
"대사물"이란 용어는 세포 또는 유기체, 바람직하게는 포유류 내에서 본 발명에 따른 화합물 중 임의의 것으로부터 유래되는 모든 분자를 지칭한다.
바람직하게는, "대사물"이란 용어는 생리적 조건 하에서 임의의 상기 세포 또는 유기체 내에 존재하는 어떠한 분자와도 다른 분자를 지칭한다.
본 발명에 따른 화합물의 대사물 구조는 적절한 각종 방법을 통해 당업자에게 자명하게될 것이다.
화학식 (I)에 따른 화합물은 문헌에 공개된 방법 또는 유사 방법에 따라 제조될 수 있다.
상기 화합물의 합성법은, 예를 들면, [Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Thieme-Verlag, Stuttgart, and Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York]에 기재되어 있다.
개개의 경우의 상황에 따라, 화학식 (I)의 화합물의 합성 도중 부반응을 피하기 위해, 보호기를 도입하여 관능기를 일시적으로 차단하고 이후의 합성 단계에서 이를 탈보호화하거나, 관능기를 전구체 기의 형태로 도입하고 이후 단계에서 이를 목적된 관능기로 전환하는 것이 필요하거나 유리할 수 있다. 적절한 합성 전략, 보호기 및 전구체 기는 당업자에게 공지되어 있다.
요구되는 경우, 화학식 (I)의 화합물을 통상적인 정제 방법, 예를 들면 재결정 또는 크로마토그래피를 통해 정제할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 제조를 위한 개시물은 시판되거나 또는 문헌의 방법에 따라 또는 그와 유사하게 제조할 수 있다.
이는 당업자에게 주지된 여러 방법을 통해 본 발명에 따른 다른 화합물의 제조에 대한 기본으로서 제공될 수 있다.
특히, 본 발명에 따른 화합물은 알츠하이머 질환의 치료에 적합하다.
상기 용도에 관한 상세한 설명을 하기에 추가로 개시한다.
상기 화합물은 γ-세크레타제 활성 조절에 사용될 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, "γ-세크레타제 활성 조절"이란 용어는 γ-세크레타제-복합체에 의한 APP 진행에 대한 효과를 지칭한다. 바람직하게는, 이는, 상기 화합물이 적용되지 않는 경우 전체적인 APP 진행율은 본질적으로 유지되나, 진행 생성물의 상대량이 변화되는, 더욱 바람직하게는 생성된 Aβ42-펩티드의 양이 감소되는 식으로 변화되는 효과를 지칭한다.
이미 γ-세크레타제 복합체가 노치 (Notch)-단백질의 진행에 또한 관여한다는 것이 제시되어 있다. 노치는 발달 과정에 있어서 결정적 역할을 하는 신호 전달 단백질이다 (예를 들면, [Schweisguth F (2004) Curr. Biol. 14, R129] 검토).
치료법에 있어서 γ-세크레타제 활성 조절을 위한 상기 화합물의 용도와 관련하여, 불필요한 잠정적 부작용을 피하기 위해 γ-세크레타제 활성의 노치-진행 활성에 영향을 주지 않는 것이 특히 유리한 것으로 보인다.
즉, γ-세크레타제-복합체의 노치-진행 활성에 영향을 주지 않는 화합물이 바람직하다.
본 발명의 의미 중, "노치 진행 활성에 대한 영향" 에는 특정 인자에 의한 노치-진행 활성의 저해 또는 활성화 모두가 포함된다.
상기 인자가 30 μM 농도에서의 [Shimizu 등 (2000) Mol. Cell. Biol, 20: 6913]에 기재된 각 분석에서 20 미만, 바람직하게는 10 미만, 더욱 바람직하게는 5 미만, 가장 바람직하게는 2 미만인 경우, 화합물은 노치 진행 활성에 영향을 주지 않는 것으로 정의된다.
상기 γ-세크레타제 조절을, 예를 들면 동물, 예컨대 포유류 내에서 실행할 수 있다. 예시적인 포유류는 마우스, 래트, 기니아 피그, 원숭이, 개, 고양이이다. 상기 조절을 인간 내에서 또한 실행할 수 있다.
본 발명의 특정 구현예에서, 상기 조절을 시험관 내 또는 세포 배양 중에 실행한다.
당업자에게 알려진 바와 같이, 다수의 시험관내 및 세포 배양 분석이 이용가능하다.
그러한 분석의 예는 WO 03/008635 에 기재되어 있다.
γ-세크레타제 절단의 각종 생성물 (Aß-펩티드)의 농도는 당업자에게 공지된 다양한 방법을 통해 측정될 수 있다. 그러한 방법의 예에는 질량분석기 또는 항체에 의한 검출을 통해 펩티드를 측정하는 것이 포함된다.
적절한 항체는, 예를 들면, The Genetics Company, Inc. 사 (Switzerland)에서 시판된다.
추가 정보는, 예를 들면, [N. Ida 등 (1996) J. Biol. Chem. 271, 22908] 및 [M. Jensen 등 (2000) Mol.Med. 6, 291]에 개시되어 있다. 항체-기반 키트가 또한 Innogenetics 사 (Belgium)에서 시판된다.
상기 분석에 사용될 수 있는 세포에는 생리적으로 γ-세크레타제 복합체를 발현하는 세포, 및 γ-세크레타제 복합체의 상호작용체 (interactor) 전부 또는 일부를 일시적으로 또는 안정적으로 발현하는 세포가 포함된다.
상기 분석에 적합한 다수의 이용가능한 세포주가 당업자에게 알려져 있다.
신경세포 또는 아교세포 기원의 세포 및 세포주가 특히 적합하다. 또한, 뇌 세포 및 조직 뿐만 아니라 이의 균질물 및 막 제조물을 사용할 수 있다.
상기 분석을 수행하여, 예를 들면 상이한 실험 조건 및 구성에서 본 발명에 따른 화합물의 효과를 연구할 수 있다.
또한, 상기 분석은 γ-세크레타제 복합체에 대한 기능 연구의 일부로서 수행될 수 있다.
예를 들면, 동물, 바람직하게는 포유류, 더욱 바람직하게는 인간의 γ-세크레타제 복합체의 (예를 들면, 야생형이거나, 또는 특정 돌연변이 및/또는 변형을 수반하는) 하나 이상의 상호작용체가 특정 세포주 내에서 발현될 수 있으며, 본 발명에 따른 화합물의 효과를 연구할 수 있다.
사용되는 상호작용체(들)의 돌연변이형은 특정 동물, 바람직하게는 포유류, 더욱 바람직하게는 인간에서 설명된 돌연변이형이거나, 또는 상기 동물에서 아직 설명되지 않은 돌연변이형일 수 있다.
상기 γ-세크레타제 복합체의 상호작용체의 변형에는 상기 상호작용체의 임의의 생리적 변형, 및 생물계에서 단백질의 변형으로서 설명된 기타 변형 모두가 포함된다.
상기 변형의 예에는 글리코실화, 포스포릴화, 프레닐화, 미리스틸화 및 파르네실화가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 γ-세크레타제 활성 조절용 약제의 제조에 사용될 수 있다.
더욱이, 본 발명은 γ-세크레타제 활성 조절용 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
γ-세크레타제의 활성을 상이한 방식으로 조절할 수 있는데, 즉, 상이한 프로파일의 다양한 Aβ-펩티드를 야기할 수 있다.
생성된 Aβ42-단백질의 상대적 함량을 감소시키는 γ-세크레타제 활성 조절용 화합물의 용도가 바람직하다.
복용량, 투여 경로, 제형물 등 각각은 하기에 추가로 개시된다.
본 발명은, 추가로, 상승된 Aß42-생성 수준과 연관된 질환의 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본원에 사용되는 바와 같이, "치료"라는 용어는 질환의 진행을 늦추거나, 저지하거나, 억지하거나, 중단시킬 수 있는 모든 과정을 지칭하는 것으로 의도되나, 반드시 모든 증상을 완전히 제거함을 가리키는 것은 아니다.
본원에 사용되는 바와 같이, "상승된 Aß42-생성 수준" 이란 용어는 APP 진행의 전체적 증가로 인해 Aß42-펩티드의 생성률이 증가된 상태를 지칭하거나, 바람직하게는, 이는 APP-진행 프로파일의 변형에 의해 야생형/비-병리적 상황에 비해 Aß42 펩티드의 생성이 증가된 상태를 지칭한다.
위에서 약술한 바와 같이, 상기와 같은 상승된 Aß42-수준은 알츠하이머 질환이 발현되거나 그로부터 고통받는 환자의 특징이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 비활성 담체와의 혼합물로 포함하는 조성물에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 비활성 담체와의 혼합물로 포함하는 조성물에 관한 것이고, 여기서 상기 비활성 담체는 약학적 담체이다.
"담체"라는 용어는, 상기 화합물과 함께 투여되는, 희석제, 보조제, 부형제 또는 비히클을 지칭한다. 상기 약학적 담체는 멸균액, 예컨대 물, 및 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원 오일을 포함하는 오일 (이는 땅콩 오일, 대두유, 광물 오일, 참깨유 등을 포함하나 이에 제한되지는 않음)일 수 있다. 상기 약학적 조성물을 경구 투여하는 경우 물이 바람직한 담체이다. 상기 약학 조성물을 정맥내로 투여하는 경우 식염수 및 수성 포도당이 바람직한 담체이다. 식염수 용액 및 수성 포도당 및 글리세롤 용액이 주사 용액용 액체 담체로서 바람직하게 사용된다. 적합한 약학적 부형제에는 전분, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 곡분, 쵸크, 실리카 겔, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 염화나트륨, 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등이 포함된다. 요구되는 경우, 상기 조성물은 또한 습윤 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 소량 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 환제, 캡슐, 분말, 서방성 제형물 등의 형태를 띨 수 있다. 상기 조성물은 통상적인 결합제 및 담체, 예컨대 트리글리세리드를 사용하여 좌제로 제형화될 수 있다. 경구 제형물에는 약학 등급의 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 셀룰로오스, 탄산마그네슘 등과 같은 표준 담체가 포함될 수 있다. 적합한 약학 담체의 예가 ["Remington's Pharmaceutical Sciences" E.W. Martin 저]에 기재되어 있다. 그러한 조성물은 적절량의 담체와 함께, 바람직하게는 정제된 형태인, 화합물의 치료적 함량을 함유하여, 환자에 대한 적절한 투여형을 제공한다. 상기 제형물은 투여 방식에 적합해야 한다.
또한, 본 발명은, 적절한 방향족 화합물과 페닐 아세트산 유도체 (임의로는, 상기 유도체는 보호됨)의 커플링하고, 임의로는, 그와같이 하여 수득된 비페닐 화합물을 추가로 관능화 및 탈보호하는 것을 포함하는, 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 아세토니트릴과 같은 적절한 용매 내에서, 무기 염기, 예컨대 알칼리금속 탄산염, 전형적으로는 탄산칼륨을 사용하여, 디히드록시페닐아세트산 유도체를 벤질 할라이드로 알킬화할 수 있다. 생성된 알코올을, 디클로로메탄과 같은 적절한 용매 내에서, 예를 들면 트리플루오로메탄술폰산 무수물, 유기 염기, 예컨대 피리딘을 사용하여 트리플레이트 (triflate) 로 전환시킬 수 있다. 이어서, 스즈끼 (Suzuki) 커플링에 관해 당업자에게 알려진 각종 조건 하에서, 전형적으로는, 용매, 예컨대 1,2-디메톡시에탄, 알칼리금속 할라이드, 예컨대 플루오로화세슘, 및 팔라듐 화합물, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 사용하여, 상기 트리플레이트를 붕소산과 커플링시킬 수 있다.
선택적으로, 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법은 적절한 할라이드 또는 디-할라이드와 상기 비페닐 화합물을 반응시켜, R1, R2 중 하나 이상이 H 이외의 것인 본 발명에 따른 화합물을 생성하는 단계를 추가로 포함한다.
물, 및 다른 적절한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 및 메탄올의 존재 하에, 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 전형적으로는 수산화리튬을 사용하여, 상기 에스테르를 산으로 전환시킬 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 제조에 관한 또다른 구현예에서, 적절한 비양자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 내에서, 알칼리 금속 수소화물, 전형적으로는 수소화나트륨 존재 하에, 벤질 알코올을 사용하여 디브로모플루오로벤젠을 처리할 수 있다. 상기 생성물은, 알칼리 금속 수소화물, 전형적으로는 수소화나트륨, 및 금속 할라이드, 전형적으로는 할로겐화구리, 바람직하게는 브롬화구리의 존재 하에서, 적절한 말론산 유도체, 예컨대 말론산 tert-부틸 에스테르 에틸 에스테르를 사용하여 처리할 수 있다. 승온에서, 산성 용매, 예컨대 아세트산 내에서 추가로 처리하여, 벤질옥시-브로모페닐아세트산 에스테르를 수득한다. 이를, 스즈끼 커플링에 관해 당업자에게 알려진 각종 조건 하에서, 전형적으로는 용매, 예컨대 1,2-디메톡시에탄 및 물, 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산칼륨, 및 팔라듐 화합물, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 사용하여 붕소산과 커플링시킬 수 있다.
물, 및 다른 적절한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 및 메탄올의 존재 하에서, 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 전형적으로는 수산화리튬을 사용하여 상기 에스테르를 산으로 전환시킬 수 있다.
필요에 따라, 비페닐 카르복실산은 적절한 온도, 전형적으로는 -15℃에서 적절한 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, 적절한 염기, 예컨대 금속 헥사메틸디실라지드, 전형적으로는 LiHMDS, 및 적절한 할라이드로 처리함으로써 알킬화할 수 있다.
또다른 구현예에서, 상기 기는 적절한 온도, 예컨대 -4℃에서 적절한 할라이드와 함께 적절한 용매, 예컨대 DMF 중에서, 에스테르를 적절한 염기, 예컨대 알칼리 금속 수소화물, 전형적으로는 수소화나트륨으로 처리함으로써 도입할 수 있다.
에스테르의 산으로의 전환은 물, 및 기타 적절한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 및 메탄올의 존재 하에, 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 전형적으로는 수산화리튬을 사용하여 수행할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 약제의 제조 방법에 관한 것이다:
a) 본 발명에 따른 화합물의 제조 단계
b) 상기 화합물을 함유하는 약제의 제형화 단계.
본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 임의로 알츠하이머 질환의 치료 또는 예방에 적절한 기타 약학적으로 활성인 화합물, 예컨대 아리셉트 (Aricept, Eisai), 도네페질 (Donepezil, Pfizer), 코그넥스 (Cognex, Warner-Lambert), 타크린 (Tacrine, Warner-Lambert), 악슈라 (Axura, Merz), 메만틴 (Memantine, Merz)과 함께 또는 알츠하이머 질환의 치료 또는 예방에 적합한 당업자에게 공지된 임의의 기타 약물과 함께, 단독 약제로서, 서로 간의 혼합물로서, 또는 약학 제제의 형태로서 동물, 바람직하게는 포유동물, 특히 인간에게 투여할 수 있다.
각종 전달 시스템이 공지되어 있고, 이를 사용하여 알츠하이머 질환의 치료/ γ-세크레타제의 조절을 위한 본 발명의 화합물을 투여할 수 있으며, 이의 예는 리포솜, 미소입자, 미소캡슐 중의 캡슐화이다.
중추 신경계, 바람직하게는 뇌에 직접 전달되지 않는 경우, 약학적 화합물이 혈액-뇌 장벽을 통과하도록 투여 방법을 선택하고/하거나 변형하는 것이 유리하다.
도입 방법의 비제한적인 예로서, 진피내, 근육내, 복막내, 정맥내, 피하, 비내, 경막외, 및 경구 경로를 들 수 있다.
화합물은 임의의 편리한 경로, 예를 들어 주입, 볼루스 (bolus) 주사에 의해, 상피 또는 점막피부 내면을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있고, 기타 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다.
투여는 전신적 또는 국소적일 수 있다. 또한, 임의의 적절한 경로, 예컨대 뇌실내 및 경막내 주사에 의해 본 발명의 약학 조성물을 중추 신경계로 도입하는 것이 바람직하며; 뇌실내 주사는, 예를 들어 저장소, 예컨대 오마야(Ommaya) 저장소에 부착된 뇌실내 카테터에 의해 용이해질 수 있다. 흡입기 또는 분무기, 및 에어로졸화제를 갖는 제형물을 사용함으로써 폐 투여를 실시할 수도 있다.
또다른 구현예에서, 화합물은 소포, 특히 리포솜으로 전달할 수 있다(Langer (1990) Science 249, 1527; Treat et al. (1989) Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler, eds., Liss, New York, 353; Lopez-Berestein, ibid., 317).
또다른 구현예에서, 화합물은 제어 방출 시스템을 통해 전달할 수 있다. 하나의 구현예에서, 펌프를 사용할 수 있다(Sefton (1987) CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14, 201; Buchwald et al. (1980) Surgery 88, 507; Saudek et al. (1989) N. Engl. J. Med. 321, 574). 또다른 구현예에서, 중합체성 물질을 사용할 수 있다(Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise, eds., CRC Press, Boca Raton, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball, eds., Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas (1983) Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23, 61; Levy et al. (1985) Science 228, 190; During et al. (1989) Ann. Neurol. 25, 351; Howard et al. (1989) J.　Neurosurg. 71, 858). 또다른 구현예에서, 제어 방출 시스템을 치료 표적, 즉 뇌에 근접하게 위치시켜, 이에 따라 오로지 소량의 전신 투여가 필요하게 할 수 있다(예를 들어, [Goodson, 1984, In: Medical Applications of Controlled Release, supra, Vol. 2, 115]). 기타 제어 방출 시스템은 Langer (1990, Science 249, 1527)에 의한 문헌에 기재되어 있다.
적절한 투여 방식을 선택하기 위하여, 당업자는 기타 공지된 항-알츠하이머-약물에 대해 선택된 투여 경로도 고려할 것이다.
예를 들어, 아리셉트/도네페질 및 코그넥스/타크린 (모두 아세틸콜린에스테라제-저해제임)은 경구 투여되며, 악슈라/메만틴 (NMDA-수용체 길항제)은 정제/액체 및 i.v.- 용액 모두로서 시판되어 왔다.
또한, 당업자는 알츠하이머 질환에 대한 그의 효과를 조사하기 위한 임상 시험 및 기타 연구에서 NSAID계 성분의 투여 경로에 관한 이용가능한 데이타를 고려할 것이다.
적절한 투여량을 선택하기 위하여, 당업자는 임상전 및/또는 임상 연구에서 독성이 없는 것으로 나타난, 앞서 주어진 값에 따른 것이거나, 또는 이로부터 벗어날 수 있는 투여량을 선택할 것이다.
제형물에 사용될 정확한 투여량은 투여 경로, 및 질환 또는 장애의 심각성에 따라 다를 것이며, 의사의 판단 및 각 환자의 상황에 따라 결정되어야 한다. 그러나, 정맥내 투여에 적절한 투여량 범위는 일반적으로 체중 킬로그램 당 활성 화합물 약 20 ∼ 500 마이크로그램이다. 비내 투여에 적절한 투여량 범위는 일반적으로 체중 킬로그램 당 약 0.01 ㎎ ∼ 1 ㎎이다. 유효 투여량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도된 용량-반응 곡선으로부터 외삽하여 추정할 수 있다.
대표적 동물 모델은 이중 돌연변이 KM670/671NL을 갖는 APP695 형태를 포함하는 트랜스제닉 마우스 주 "Tg2576"이다. 참조를 위해 특허 US5877399 및 [Hsiao et al. (1996) Science 274, 99] 및 또한 [Kawarabayahsi T (2001) J. Neurosci. 21, 372; Frautschy et al. (1998) Am. J. Pathol. 152, 307; Irizarry et al. (1997) J. Neuropathol. Exp. Neurol. 56, 965; Lehman et al. (2003) Neurobiol. Aging 24, 645]를 참고하라.
몇몇 연구로부터의 상당한 데이타가 당업자에게 이용가능하며, 상기 데이타는 당업자가 선택된 치료 요법에 대한 적절한 투여량을 선택하는 데 도움을 줄 것이다.
분자가 γ-세크레타제 활성에 미치는 효과가 기재된 수많은 논문이 발표되었다. 대표적 논문은 [Lim et al. (2001) Neurobiol. Aging 22, 983; Lim et al. (2000) J Neurosci. 20, 5709; Weggen et al. (2001) Nature 414, 212; Eriksen et al. (2003) J Clin Invest. 112, 440; Yan et al. (2003) J Neurosci. 23, 7504]이다.
일반적 사항
모든 반응은 비활성 대기 하에 수행하였다. NMR 스펙트럼을 Bruker dpx400에서 얻었다. 방법 A 및 B에 대하여 ZORBAX® SB-C18, 4.6 x 150 mm, 5 마이크론 칼럼을 사용하고, 방법 C에 대하여 ZORBAX® SB-C18, 4.6 x 75 mm, 3.5 마이크론 칼럼을 사용하여 Agilet 1100 상에서 LCMS를 수행하였다. 칼럼 유속은 1 ㎖/분 이었고, 사용된 용매는 주입 부피 10 ㎕의 물 및 아세토니트릴 (0.1% TFA)이었다. 파장은 254 및 210 nm 였다. 방법은 하기 기재되어 있다:
방법 유속 용매
A 1 ㎖/분 0 ∼ 1.5분 5 ∼ 95% MeCN
1.5 ∼ 6 분 95% MeCN
6 ∼ 6.5 분 95 ∼ 5% MeCN
B 1 ㎖/분 0 ∼ 11 분 5 ∼ 95% MeCN
11 ∼ 13분 95% MeCN
13 ∼ 14분 95 ∼ 5% MeCN
C 1 ㎖/분 0 ∼ 1.5 분 30 ∼ 95% MeCN
1.5 ∼ 4.5분 95%
4.5 ∼ 5분 95 ∼ 5% MeCN
약어
Ac 아세틸
d 이중선
DCM 디클로로메탄
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
e.e. 거울상 이성질체 과량
eq 당량
Et 에틸
EtOAc 아세트산에틸
g 그램
h 시간
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
K2CO3 탄산칼륨
l 리터
LCMS 액체 크로마토그래피 - 질량 분석법
LDA 리튬 디이소프로필아미드
M 몰
m 다중선
Me 메틸
min 분
mol 몰
NMR 핵 자기 공명
q 사중선
RT 체류 시간
s 단일선
sat 포화
t 삼중선
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
실시예 1: [5-(4-플루오로-벤질옥시)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 (I) 의 제조.
MeCN (5ml) 중 (3,5-디히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (0.500g, 2.75mmol) 를 K2CO3 (0.095g, 6.88mmol) 및 4-플루오로벤질 브로마이드 (0.520g, 2.75mmol) 로 처리했다. 생성된 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc : 이소-헥산) 에 의해 직접 정제하여, [3-(4-플루오로-벤질옥시)-5-히드록시-페닐]-아세트산 메틸 에스테르를 수득했다 (0.15g).
DCM (5ml) 중 [3-(4-플루오로-벤질옥시)-5-히드록시-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (0.14g) 를 피리딘 (116ml, 1.44mmol) 으로 처리하고, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.16g, 0.58mmol) 을 적가했다. 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 추가의 DCM 으로 희석하고, HCl 용액 (1M 수용액) 으로 세정하고, 건조하고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜, [3-(4-플루오로-벤질옥시)-5-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐]-아세트산 메틸 에스테르를 오렌지-갈색 오일로서 수득했다 (0.16g).
[3-(4-플루오로-벤질옥시)-5-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (0.15g) 를 DME (4ml) 내에서 CsF (0.13g, 0.83mmol), 4-트리플루오로 메틸벤젠보론산 (0.086g, 0.45mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.013g, 0.011mmol) 과 배합시켰다. 혼합물을 CEM 마이크로웨이브 내에서 90 ℃ 까지 10 분 동안 가열했다. 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 물 및 NaHCO3 용액 (포화 수용액) 으로 세정하고, 건조하고 (MgSO4), 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc : 이소-헥산) 에 의해 정제하여, 5-(4-플루오로-벤질옥시)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르 (0.035g) 를 백색 고체로서 수득했다.
THF (2ml) 중 5-(4-플루오로-벤질옥시)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 메틸 에스테르 (0.035g) 를 LiOH 용액 (210㎕, 1M 수용액) 및 몇 방울의 MeOH 로 처리했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 물로 희석하고, HCl 용액 (2M 수용액) 로 산성화하고, EtOAc (x3) 로 추출했다. 추출물을 배합하고, 건조하고 (MgSO4), 진공 하에서 농축시켰다. 조생성물을 제조용 HPLC 에 의해 정제하여, 5-(4-플루오로-벤질옥시)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산을 백색 고체로서 수득했다 (0.012g, 0.03mmol). 1H NMR (CDCl3) δ 7.65 (q, 4H), 7.41 (q, 2H) 7.07 (m, 4H), 6.94 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.68 (s, 2H); LCMS 방법 (A), 5.2분.
실시예 2: γ-세크레타제-조절 활성을 위한 본 발명의 화합물의 스크리닝
스크리닝은 1% 비 필수 아미노산, 100 U/ml Pen/Strep 으로 보충된 5% 혈청/Fe 를 함유하는, Gibco 사에 의해 제공되는 DMEM/NUT-믹스 F12 (HAM) (카타로그 번호 31330-38) 내에서 생장시킨 APP-"스웨덴 돌연변이 (swedish mutant)" (595 및 596 위치에서의 점 돌연변이, APP695 를 기준으로 번호 매김) 를 수반하는 SKN 신경모세포종 세포를 사용하여 수행했다.
세포는 포화도 (confluency) 근처까지 자랐다.
문헌 [Citron 등 (1997) Nature Medicine 3: 67] 에 기재된 검정을 이용하여 스크리닝을 수행했다.
γ-세크레타제 활성에 대한 본 발명의 선택된 화합물의 IC50-값
활성 범위: A = <1μM; B=1~10μM; C=10~100μM; D= 100~300μM.
Figure 112007030193726-pct00002
Figure 112007030193726-pct00003
Figure 112007030193726-pct00004
실시예 3: 시클로옥시게나아제-1 및 시클로옥시게나아제-2 (Cox-1, Cox-2) 에 대한 본 발명의 화합물의 효과의 측정
Cox-1 및 Cox-2 의 저해는 Cayman Chemical Company, Ann Arbor, MI, USA. 사에 의해 제공된 Colorimetric Cox 저해제 스크리닝 검정물 (카타로그 번호 760111) 을 이용하여 제조자의 지시에 따라 측정했다.
하기 화합물은 100μM 에서 50% 미만의 저해를 보였다:
[5-(4-플루오로-벤질옥시)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산;
[4'-트리플루오로메틸-5-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-비페닐-3-일]-아세트산;
(5-시클로헥실메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산;
{5-[4-(피롤리딘-1-술포닐)-벤질옥시]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산;
2-(5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산;
(5-벤질옥시-3',5'-디클로로-비페닐-3-일)-아세트산;
5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산;
(5-벤질옥시-4'-트리플루오로메톡시-비페닐-3-일)-아세트산;
2-(5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-프로피온산;
2-(5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-2-메틸-프로피온산;
1-(5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-시클로프로판카르복실산;
2-{5-[4-(피롤리딘-1-술포닐)-벤질옥시]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-펜탄산;
2-(5-시클로프로필메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산;
(5-시클로프로필메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산;
[5-(3,5-디클로로-벤질옥시)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산;
[5-(4-디메틸술파모일-벤질옥시)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산;
[5-(1-페닐-에톡시)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산.
실시예 4: [5-(4-이소프로필-벤질옥시)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 (II) 의 제조.
4-플루오로벤질 브로마이드가 4-이소프로필벤질 브로마이드로 교체된, 실시예 1 에 따른 절차. 1H NMR (CDCl3) δ 7.66 (m, 4H), 7.38 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.93 (m, 1H), 1.26 (d, 6H); LCMS 방법 (A), RT = 5.0분.
실시예 5: [4'-트리플루오로메틸-5-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-비페닐-3-일]-아세트산 (III) 의 제조.
4-플루오로벤질 브로마이드가 4-트리플루오로메틸벤질 브로마이드로 교체된, 실시예 1 에 따른 절차.
1H NMR (CDCl3) δ 7.60-7.70 (m, 6H), 7.56 (d, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.70 (s, 2H); LCMS 방법 (A), RT = 4.5분.
실시예 6: [5-(4-메탄술포닐-벤질옥시)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 (IV) 의 제조.
4-플루오로벤질 브로마이드가 1-브로모메틸-4-메탄술포닐-벤젠으로 교체된, 실시예 1 에 따른 절차. 1H NMR (CDCl3) δ 7.93 (d, 2H), 7.55-7.65 (m, 6H), 7.11 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.03 (s, 3H); LCMS 방법 (A), (M-H-) 462.9, RT = 3.9분.
실시예 7: (5-시클로헥실메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 (V) 의 제조.
4-플루오로벤질 브로마이드가 브로모메틸-시클로헥산으로 교체된, 실시예 1 에 따른 절차. 1H NMR (CDCl3) δ 7.67 (s, 4H), 7.07 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.78 (d, 2H), 3.69 (s, 2H), 1.80-167 (m, 6H), 1.38-1.15 (m, 3H), 1.14-1.00 (m, 2H); LCMS 방법 (A), RT = 5.5 분.
실시예 8: {5-[4-(피롤리딘-1-술포닐)-벤질옥시]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산 (VI) 의 제조.
4-플루오로벤질 브로마이드가 4-(피롤리딘-1-술포닐)-벤질 브로마이드로 교체된, 실시예 1 에 따른 절차. 1H NMR (CDCl3) δ 7.85 (d, 2H), 7.58-7.72 (m, 6H), 7.14 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.20-3.30 (m, 4H), 1.70-1.80 (m, 4H); LCMS 방법 (A), RT = 4.2 분.
실시예 9: (5-벤질옥시-비페닐-3-일)-아세트산 (VII) 의 제조.
1-벤질옥시-3,5-디브로모벤젠의 제조.
벤질알코올 (9.7ml, 94mmol) 을 THF (150ml) 중 NaH 의 현탁액 (광물성 오일 중 60% 현탁액의 4.0g, 100mmol) 에 실온에서 적가하고, 1,3-디브로모-5-플루오로벤젠 (15.9g, 62.5mmol) 을 첨가하기 전에 실온에서 1 시간 동안 혼합물을 교반했다. 반응을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 물을 조심스럽게 첨가하고, THF 를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 이소-헥산 (x3) 으로 추출하고, 배합된 유기 추출물을 NaOH 용액 (1M 수용액), 물, 염수로 세정하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (EtOAc : 석유 에테르), 1-벤질옥시-3,5-디브로모벤젠 (14.7g, 65mmol) 을 무색 액체로서 69% 수율로 수득했다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.45-7.33 (m, 5H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 5.02 (s, 2H).
(3-벤질옥시-5-브로모-페닐)-아세트산 에틸 에스테르의 제조.
말론산 tert-부틸 에스테르 에틸 에스테르 (10.2ml, 53.8mmol) 를 디옥산 (200ml) 중 NaH 의 현탁액 (광물성 오일 중 60% 현탁액의 2.2g, 53.8mmol) 에 실온에서 적가하고, CuBr (7.7g, 53.8mmol) 및 1-벤질옥시-3,5-디브로모벤젠 (9.2g, 26.9mmol) 을 첨가하기 전에 혼합물을 이 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 가열 환류시켰다. HCl 용액 (1M 수용액, 100ml) 을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 이소-헥산 (x3) 으로 추출했다. 배합된 유기 추출물을 HCl 용액 (1M 수용액), 물, 염수로 세정하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc : 석유 에테르) 에 의해 정제하여, 용리의 순서대로, 1-벤질옥시-3,5-디브로모벤젠 (3.2g, 9.4mmol) 을 35% 의 수율로 회수하고, 2-(3-벤질옥시-5-브로모-페닐)-말론산 tert-부틸 에스테르 에틸 에스테르 (7.2g, 1.4 당량의 말론산 tert-부틸 에스테르 에틸 에스테르 함유, 10mmol) 를 무색 액체로서 37% 의 수율로 수득했다.
2-(3-벤질옥시-5-브로모페닐)말론산 tert-부틸 에스테르 에틸 에스테르 (7.2g, 1.4 당량의 말론산 tert-부틸 에스테르 에틸 에스테르 함유, 10mmol) 를 빙초산 (glacial AcOH) (50 ml) 에 용해시키고, 12 시간 동안 가열 환류시켰다. AcOH 를 감압 하에 제거했다. 잔류물을 Na2CO3 용액 (포화 수용액) 에 붓고, 혼 합물을 EtOAc (x3) 로 추출했다. 배합된 유기 추출물을 물, 염수로 세정하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켜, (3-벤질옥시-5-브로모-페닐-)아세트산 에틸 에스테르 (6.8g, 9.7mmol) 를 황색 액체로서 97% 의 수율로 수득했다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.44-7.30 (m, 5H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.87-6.84 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 3.54 (s, 2H), 1.26 (t, 3H).
(5-벤질옥시-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르의 제조.
(3-벤질옥시-5-브로모페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (0.250g, 0.72mmol), 벤젠 보론산 (0.10g, 0.86mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.04g, 0.04mmol) 을 K2CO3 용액 (0.72 ml, 1.44mmol, 2M 수용액) 및 DME (2ml) 의 혼합물에 현탁시켰다. 이 반응 혼합물을 CEM 마이크로웨이브 내 120 ℃ 에서 30 분 동안 조사 (irradiation) 했다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, Et2O (x3) 로 추출했다. 배합된 유기 추출물을 물로 세정하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc : 석유 에테르) 에 의해 정제하여, (5-벤질옥시-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 (0.12g, 0.35mmol) 를 무색 검으로서 48% 의 수율로 수득했다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.59-7.54 (m, 2H), 7.48-7.30 (m, 8H), 7.13-7.11 (m, 2H), 6.94-6.91 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.16 (q, 2H), 3.64 (s, 2H), 1.27 (t, 3H).
(5-벤질옥시-비페닐-3-일)-아세트산의 제조.
NaOH 용액 (1ml, 1M 수용액) 을 EtOH (2ml) 중 (5-벤질옥시-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 (0.12g, 0.35mmol) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 HCl 용액 (2M 수용액) 으로 희석시키고, EtOAc (x3) 로 추출했다. 배합된 유기 추출물을 물, 염수로 세정하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켜, (5-벤질옥시비페닐-3-일)아세트산 (0.12g, 0.31mmol) 을 무색 고체로서 90% 의 수율로 수득했다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.57-7.56 (m, 2H), 7.48-7.30 (m, 8H), 7.15-7.10 (m, 2H), 6.94-6.90 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.69 (s, 2H); LCMS 방법 (A), RT = 4.2분.
실시예 10: 2-(5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산 (VIII) 의 제조.
-15 ℃ 에서, THF (1.2ml) 중 (5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 (0.09g, 0.23mmol) 을 헥산 중 LHMDS 의 용액 (0.49ml, 0.49mmol, 1.0M) 에 적가했다. 30 분 후, THF (0.3ml) 중 요오도프로판 (0.08ml, 0.82mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 추가의 30 분 동안 -15 ℃ 에서 교반했다. 이후, 혼합물을 얼음 및 HCl 용액 (2M 수용액) 의 혼합물에 부음으로써 켄칭시켰 다. 이후, 이를 EtOAc (x2) 로 추출하고, NaHSO3 용액 (10% 수용액) 으로 세정하고, 유기물을 건조한 후 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜, 황색 오일을 수득했다. 오일을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc : 석유 에테르) 에 의해 정제하여, 2-(5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산 (0.016g, 0.04mmol) 을 18% 의 수율로 수득했다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.69-7.63 (m, 4H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 2H), 7.01-6.99 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.63-3.59 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.36-1.26 (m, 2H) 0.92 (t, 3H); LCMS 방법 (A), (M-H-) 385, RT = 4.9분.
실시예 11: (5-벤질옥시-3',5'-디클로로-비페닐-3-일)-아세트산 (IX) 의 제조.
벤젠 보론산이 3,5-디클로로벤젠 보론산으로 교체된, 실시예 9 에 따른 절차. 1H NMR (CDCl3) δ 7.30-7.55 (m, 8H), 7.05 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.69 (s, 2H); LCMS 방법 (A), RT = 5.0분.
실시예 12: 5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 (X)의 제조
벤젠 보론산을 4-트리플루오로메틸-벤젠 보론산으로 대체한, 실시예 9 에 따른 절차. 1H NMR (CDCl3)δ 7.66 (m, 4H), 7.30-7.48 (m, 5H), 7.11 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.71 (s, 2H); LCMS 방법 (A), RT = 4.3분.
실시예 13: (5-벤질옥시-3',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 (XI)의 제조
벤젠 보론산을 3,5-비스트리플루오로메틸벤젠 보론산으로 대체한, 실시예 9 에 따른 절차. 1H NMR (CDCl3) δ 7.96 (br s, 2H), 7.85 (br s, 1H), 7.48-7.32 (m, 5H), 7.13-7.09 (m, 2H), 7.02-7.00 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.72 (s, 2H); LCMS 방법 (A), RT = 4.6분.
실시예 14: (5-벤질옥시-3',4'-디클로로-비페닐-3-일)-아세트산 (XII)의 제조
벤젠 보론산을 3,4-디클로로벤젠 보론산으로 대체한, 실시예 9 에 따른 절차. 1H NMR (CDCl3) δ 7.63 (d, 1H), 7.50-7.30 (m, 7H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.96-6.93 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.68 (s, 2H); LCMS 방법 (A), RT = 4.6분.
실시예 15: (5-벤질옥시-4'-트리플루오로메톡시-비페닐-3-일)-아세트산 (XIII)의 제조
벤젠 보론산을 4-트리플루오로메톡시벤젠 보론산으로 대체한, 실시예 9 에 따른 절차. 1H NMR (CDCl3) δ 7.58-7.53 (m, 2H), 7.47-7.31 (m, 5H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 2H), 6.95-6.92 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.67 (s, 2H); LCMS 방법 (A), RT = 4.4분.
실시예 16: (5-벤질옥시-3'-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산 (XIV)의 제조
벤젠 보론산을 3-메톡시벤젠 보론산으로 대체한, 실시예 9 에 따른 절차. 1H NMR (CDCl3) δ 7.47-7.32 (m, 6H), 7.12-7.07 (m, 4H), 6.93-6.89 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.69 (s, 2H); LCMS 방법 (A), RT = 4.2분.
실시예 17: (5-벤질옥시-3'-카르바모일-비페닐-3-일)-아세트산 (XV)의 제조
벤젠 보론산을 벤즈아미드-3-보론산으로 대체한, 실시예 9 에 따른 절차. 1H NMR (CDCl3) δ 12.30-12.45 (br, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.87-7.79 (m, 2H), 7.56-7.22 (m, 8H), 6.97 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.63 (s, 2H); LCMS 방법 (A), RT = 3.6분.
실시예 18: (5-벤질옥시-3'-히드록시-비페닐-3-일)-아세트산 (XVI)의 제조
벤젠 보론산을 3-히드록시벤젠 보론산으로 대체한, 실시예 9 에 따른 절차. 1H NMR (CDCl3) δ 7.45-7.28 (m, 6H), 7.13-7.08 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.82-6.08 (m, 1H) 5.09 (s, 2H), 3.67 (s, 2H); LCMS 방법 (A), RT = 3.8분.
실시예 19: (5-벤질옥시-4'-메탄술포닐-비페닐-3-일)-아세트산 (XVII)의 제조
벤젠 보론산을 4-메탄술포닐벤젠 보론산으로 대체한, 실시예 9 에 따른 절차. 1H NMR (CDCl3) δ 7.98 (d, 2H), 7.74-7.72 (d, 2H), 7.46-7.35 (m, 5H), 7.13-7.12 (m, 2H), 7.00 (s, 1H) 5.12 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.09 (s, 3H); LCMS 방법 (A), RT = 3.8분.
실시예 20: (5-벤질옥시-4'-술파모일-비페닐-3-일)-아세트산 (XVIII)의 제조
벤젠 보론산을 벤젠술폰아미드-4-보론산 피나콜 에스테르로 대체한, 실시예 9 에 따른 절차. 1H NMR (CDCl3) δ 7.89-7.83 (m, 4H), 7.49-7.21 (m, 9H), 7.00 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.62 (s, 2H); LCMS 방법 (A), RT = 3.6분.
실시예 21: 2-(5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-프로피온산 (XIX)의 제조
프로필 요오다이드를 메틸 요오다이드로 대체한, 실시예 10 에 따른 절차. 1H NMR (CDCl3) δ 7.70-7.62 (m, 4H), 7.48-7.30 (m, 5H), 7.15-7.09 (m, 2H), 7.02-7.00 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.80 (q, 1H), 1.56 (d, 3H); LCMS 방법 (B), RT = 12.3분.
실시예 22: 2-(5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-2-메틸-프로피온산 (XX) 의 제조
메틸-2-(5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-2-메틸-프로피오네이트의 제조
DMF (1.5ml) 중 (5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 (0.15g, 0.37mmol)를 -4℃ 에서 DMF (1ml) 중 NaH 현탁액 (광유 중 60% 현탁액 0.072g, 1.79mmol)에 적가하고, 그 혼합물을 메틸 요오다이드 (0.12ml, 1.86mmol)를 첨가하기 전에 1 시간 동안 교반했다. 반응물을 2.5 시간 동안 -4℃ 내지 0℃ 에서 교반하고, DMF 로 희석하고, 실온까지 밤새 데웠다. NH4Cl 용액 (포화 수용액) 을 조심스럽게 첨가하고, 그 혼합물을 EtOAc 로 추출했다. 배합된 유기 추출물을 염수로 세정, 건조 (MgSO4), 여과 및 감압하 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc : 석유 에테르) 로 정제해 2-(5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (0.12g, 0.28) 를 무색 오일로서 76% 수율로 수득했다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.67 (m, 4H), 7.47 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 1.13 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 1.61 (s, 6H); LCMS 방법 (3), RT = 5.6분.
2-(5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-2-메틸-프로피온산의 제조
THF (4ml) 중 2-(5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (0.12g, 0.28mmol)의 용액을 메탄올 및 물(3ml, 6:1) 중 KOH (0.17g, 3.00mmol)의 용액으로 실온에서 처리했다. 2 일 후, 혼합물을 시트르 산으로 산성화시키고 EtOAc 로 추출했다. 배합 유기 추출물을 NaHCO3 용액 (포화 수용액), 염수로 세정, 건조(MgSO4), 여과 및 감압하 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc : 석유 에테르)로 정제해 2-(5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-2-메틸-프로피온산 (0.045g, 0.11mmol)을 백색 고체로서 39% 수율로 수득했다. 1H NMR (d4-MeOD) 7.79-7.71 (m, 4H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.08-7.05 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 1.59 (s, 6H); LCMS 방법 (A), RT = 4.8분.
실시예 23: 1-(5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-시클로프로판카르복실산 (XXI)의 제조
메틸 요오다이드를 1,2-디브로모에탄으로 대체한, 실시예 22 에 따른 절차. 1-(5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-시클로프로판카르복실산을 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (d6-DMSO) 7.90 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 1.49-1.43 (m, 2H), 1.25-1.20 (m, 2H); LCMS 방법 (A), RT = 4.7분.
실시예 9 와 유사한 방식으로, 벤젠 보론산을 적절한 보론산으로 대체하여, 하기를 합성하였다:
Figure 112007030193726-pct00005
Figure 112007030193726-pct00006
실시예 41: 2-{5-[4-(피롤리딘-1-술포닐)-벤질옥시]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-펜탄산 (XXXIX)의 제조
벤질 알코올을 4-(피롤리딘-1-술포닐)-벤질 알코올로 대체하면서 실시예 9 의 절차에 따라 제조된 5-[4-(피롤리딘-1-술포닐)-벤질옥시]-4'-트리플루오로메틸- 비페닐-3-일-아세트산으로 (5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산을 대체한, 실시예 10 에 따른 절차로 2-{5-[4-(피롤리딘-1-술포닐)-벤질옥시]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-펜탄산을 수득하였다, LC 방법 B, 체류 시간 12.6 분.
실시예 42: 2-(5-시클로프로필메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산 (XL)의 제조
벤질 알코올을 시클로프로필메틸 알코올로 대체하면서 실시예 9 의 절차에 따라 제조된 5-시클로프로필메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일-아세트산으로 (5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산을 대체한, 실시예 10 에 따른 절차로 2-(5-시클로프로필메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산을 수득하였다, LC 방법 B, 체류 시간 12.8 분.
실시예 43: [5-(4-클로로-벤질옥시)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 (XLI)의 제조
EtOH (50 mL) 중 (5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 (2.5 g, 5.5 mmol) 의 용액에 10% Pd/C (5% wt)을 첨가하고, 생성된 흑색 현탁액을 5 시간 동안 H2 의 분위기 하에서 교반했다. 생성 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 증발 건조했다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc : 석유 에테르)로 정제해 2.3 g (93 %)의 (5-히드록시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 수득했다.
MeCN (2 mL) 중 (5-히드록시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산 에틸 에스테르 (70 mg, 0.22 mmol), K2CO3 (60 mg, 2.0 당량), 4-클로로벤질 브로마이드 (50 mg, 1.1 당량)의 현탁액을 2 시간 동안 80 ℃ 에서 가열했다. 생성 현탁액을 여과하고 증발 건조했다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc : 석유 에테르)로 정제해 85 mg (83 %)의 [5-(4-클로로-벤족시)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르를 맑은 오일로서 수득했다.
[5-(4-클로로-벤족시)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산 에틸 에스테르 (3) (85 mg, 0.19 mmol) 을 실시예 9 에 기재된 바와 같이 가수분해하여, 71 mg (90 %)의 [5-(4-클로로-벤질옥시)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산을 백색 고체로서 수득했다. LC 방법 C, 체류 시간 3.4분.
유사 방식으로, 알킬화제로서 적절한 할라이드를 이용해, 하기를 제조하였다:
Figure 112007030193726-pct00007
Figure 112007030193726-pct00008
실시예 63: 2-(5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜트-4-엔산 (LXI) 의 제조
요오도프로판을 알릴 요오다이드로 대체한, 실시예 10 에 따른 제조로 2-(5- 벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜트-4-엔산을 수득하였다, LC 방법 C, 체류 시간 3.5 분.
실시예 64: (R)-2-(5-시클로프로필메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산 (LXII) 및 (S)-2-(5-시클로프로필메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산 (LXIII)의 제조
2-(5-시클로프로필메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산의 거울상 이성질체를 용리액으로서 0.1 % 아세트산과, 70/30 헵탄/이소프로판올을 이용하는 5cm Chiralpak AD 컬럼 상에서 80 ml/분의 유속으로 분리하였다. 컬럼에서 나오는 제 1 피크는 R* 이고, 제 2 피크는 S* 이다.
실시예 65: (R)-2-(5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산 (LXIV) 및 (S)-2-(5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산 (LXV)의 제조
2-(5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산의 거울상 이성질체를 용리액으로서 0.1 % TFA 및 메탄올을 이용해 8 cm Chiralpak AD 상에서 80 ml/분의 유속으로 분리했다. 컬럼에서 16 분에 나오는 제 1 피크는 R* 이고, 26 분에서의 제 2 피크는 S* 이다.
실시예 66: γ-세크레타제-조절 활성에 대한 본 발명의 화합물의 스크리닝
1% 비-필수 아미노산으로 보충된 5% 혈청/Fe 을 함유하는 Gibco 에서 제공된 DMEM/NUT-mix F12 (HAM) (카탈로그 번호. 31330-38) 에서 생장시킨 APP-695 - 야생형을 가진 SKN 신경모세포종 세포를 이용해 스크리닝을 실시하였다.
세포는 포화도 근처까지 자랐다.
스크리닝을 문헌[Citron 등 (1997) Nature Medicine 3: 67]에 기재된 검정을 이용해 실시했다.
γ-세크레타제 활성에 대한 본 발명의 선택된 화합물의 IC50 값
하기 화합물은 10μM 미만의 IC50 을 나타낸다:
(R)-2-(5-시클로프로필메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산;
(S)-2-(5-시클로프로필메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산;
(R)-2-(5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산;
(S)-2-(5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산.
실시예 67: CNS 침투의 증명
생체내 연구: 총 24 마리의 마우스 (C57) 에게 10% 프로필렌 글리콜, 7.5% 에탄올 및 82.5% 솔루톨 중 약물 화합물을 100 mg/kg 로 하여 경구 투여했다. 정해진 시간 (2, 4 및 8 시간) 에, 8 마리 마우스의 한 군을 희생시키고, NIH 가이드라인에 따라 혈장 및 뇌 조직 시료를 수집했다.
생분석: 혈장 시료를 하기와 같이 준비했다. 내부 표준을 포함하는 200 마이크로리터의 아세토니트릴을 100 ㎕ 의 혈장에 첨가하여 단백질을 침전시켰다. 와류 후, 시료를 10000 g 에서 10 분 동안 원심분리하고, 상청액을 LC-MS-MS 분석용 HPLC 시료 바이알에 옮겼다. 블랭크 (blank) 혈장 (비처리 동물 유래) 에 직접 적절한 부피의 약물 원액 용액을 첨가하여 보정 표준을 준비하고, 수집한 혈장 시료에 대해 동일하게 진행하였다.
뇌 조직을 먼저 2-부피의 PBS 완충액에서 균질화시켰다 (예를 들어, 200 ㎕ PBS 에 100 mg 의 조직). 내부 표준을 포함하는 200 마이크로리터의 아세토니트릴을 100 ㎕ 의 조직 균질화물에 첨가하여 단백질을 침전시켰다. 각 조직 균질화물에 대해 3 개씩을 진행했다. 와류 후, 시료를 10000 g 에서 10 분 동안 원심분리하고, 상청액을 LC-MS-MS 분석용 HPLC 시료 바이알에 옮겼다. 블랭크 뇌 조직 균질화물 (비처리 동물 유래) 로 직접 적절한 부피의 원액 용액을 첨가하여 보정 표준을 준비하고, 수집한 혈장 시료에 대해 동일하게 진행했다.
LC-MS-MS 분석은 ESI 양이온 모드에서 작동시켜 수행했다. Agilent 1100 HPLC 시스템에 연결된 Sciex 4000 삼중-사중극자 질량 분광계 상에서 95% 수용액으로부터 95% 아세토니트릴의 보편적인 LC 구배를 이용했다. 질량 분광은 11 분을 넘겼다.
상기 조건 하에서, 혈장 농도에 대한 뇌의 % 비율은, (R*)-2-(5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산에 대해서는 28.6 이었고, (S*)-2-(5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산에 대해서는 32.0 이었다.
실시예 68: 생체내 효능의 증명
본 발명의 Aβ42 저감제는 인간과 같은 포유류 또는 대안적으로는 마우스, 래트 또는 기니피그와 같은 인가된 동물 모델에서 AD 치료에 이용될 수 있다. 포유류는 AD 로 진단되지 않을 수 있거나, 또는 AD 에 대한 유전적인 소질을 갖지 않을 수 있으나, 인간에서 나타나는 것과 유사한 방식으로 Aβ 를 과다생성하고 결국 침적시키는 방식으로 트랜스제닉일 수 있다.
Aβ42 저감제는 임의의 표준 방법을 이용하여 임의의 표준 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 이에 제한되지는 않으나, Aβ42 저감제는 경구로 또는 주사로 취해지는 액체, 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다. Aβ42 저감제는 혈액 혈장, CSF 또는 뇌에서 Aβ42 의 수준을 현저하게 감소시키기에 충분한 임의의 양으로 투여될 수 있다.
Aβ42 저감제의 급성 투여가 생체내에서 Aβ42 수준을 감소시키는지 여부를 결정하기 위해서는, 스웨덴 변이체를 포함하는 APP695 를 발현하는 2 내지 3 월령의 Tg2576 마우스가 사용될 수 있거나, 또는 대안적으로는 Dr. Fred Van Leuven (K.U.Leuven, Belgium) 및 그의 동료들이 개발한, 인간 아밀로이드 전구체 단백질 [V717I] 의 임상적 돌연변이의 신경-특이적 발현이 있는 트랜스제닉 마우스 모델을 사용할 수 있다 (Moechars 등, 1999 J. Biol. Chem. 274, 6483). 상기 모델에 대한 시판 권리는 reMYND NV 로 이전되었다. 단독적인 트랜스제닉 마우스는 뇌에서 β-아밀로이드 (Aβ) 의 자발적인, 진행성 축적을 나타내어, 결과적으로 곶능선, 해마 및 피질 내에 아밀로이드 판이 생성된다. 상기 연령의 동물의 뇌에는 높은 수준의 Aβ 가 있으나, 검출가능한 Aβ 침적물은 없었다. Aβ42 저감제로 처리한 마우스를 조사하여, 비처리 또는 비히클 처리의 것과 비교하고, 가용성 Aβ42 및 총 Aβ 의 뇌 수준을 표준 기술, 예를 들어 ELISA 를 이용하여 정량한다. 치료 기간은 수 시간부터 수 일까지 다양할 수 있으며, 효과 개시의 시간 추이를 확립할 수 있기만 하면, Aβ42 저하 결과를 바탕으로 조정된다.
생체내에서 Aβ42 저감을 측정하기 위한 전형적인 프로토콜을 제시하나, 이 는 검출가능한 Aβ 의 수준을 최적화하기 위해 이용될 수 있는 여러 변형예들 중 하나일 뿐이다. 예를 들어, 분취 화합물을 DMSO (최종 제형물 부피의 1/10 과 동등한 부피) 에 용해시키고, 와류시킨 후 PBS 중 10 % (w/v) 히드록시프로필 β 시클로덱스트린 (HBC, Aldrich, Ref No. 33,260-7) 용액으로 더 희석 (1:10) 한 후, 20 초 동안 초음파처리한다.
Aβ42 저감제는 희생 및 분석 3 내지 4 시간 전에 경구로 제공되는 단독물로서 투여될 수 있거나, 또는 수 일에 걸친 기간에 제공될 수 있고, 최종 투여를 수행한 후 3 내지 4 시간 후에 동물을 희생시킬 수 있다.
혈액은 희생시 수집했다. 혈액 수집은 Ketalar (Ketamin), Rompun (Xylazin 2%) 및 Atropin (2:1:1) 의 혼합물을 이용한 안락사 동안 심장 천공을 통해 수행하며, EDTA 처리 수집관에 수집했다. 혈액을 4℃ 로 4000 g 에서 5 분 동안 원심분리하고, 분석을 위해 혈장을 회수했다.
마우스는 Ketalar (Ketamin), Rompun (Xylazin 2%) 및 Atropin (2:1:1) 의 혼합물로 마취시키고, 4℃ 에서 생리학적 혈청으로 심장을 관통하여 가득차게 했다.
뇌를 두개골로부터 제거하여, 후뇌 및 전뇌를 두정/전두부 평면으로 절단하여 분리했다. 소뇌를 제거했다. 중심선의 시상 절단을 이용하여 좌우반구가 동등하도록 전뇌를 나눴다.
한쪽 반구를 재빨리 액체 질소에 잠기게 하고, 생화학적 검정용으로 균질화될 때까지 -70℃ 에서 저장했다.
뇌를 Potter, 유리관 (계면활성제 없음, 2 cm3) 및 기계적 균질화기 (650 rpm) 를 이용하여 균질화했다. 프로테이나아제 저해제 (Proteinase Inhibitors) (50 ml Tris/HCl 완충액 당 1 정, CompleteTM, Roche, Mannheim, Germany) 를 사용하여 뇌 중량의 6.5 × ½ 의 부피의 갓 제조한 20 mM Tris/HCl 완충액 (pH 8.5) 을 균질화 완충액으로 사용했다.
시료를 -70℃ 에서 액체 질소가 있는 시료 보관기에 옮기고, 각각의 개별적인 시료를 균질화 전 수 초 동안 벤치에서 인큐베이션하여 미리 승온시켰다. 균질화물은 Beckman 원심분리관 TLX 에 수집하고, 원심분리 전에는 얼음 위에 모아 놓았다. 두 시료들 사이에서, Potter 및 유리관을 계면활성제가 없는 증류수 (AD) 로 주의하여 헹구어내고 흡수지로 건조시켰다.
미리 냉각시킨 울트라원심분리기 (Beckman, Mannheim, Germany) 에서 시료를 1 시간 20 분 동안 48000 rpm (135.000 x g) 에서 4℃ 로 하여 원심분리했다. 상청액 (분비된 APP 및 아밀로이드 펩티드를 포함하는 가용성 분획) 을 펠렛 (노화된 마우스의 경우 막-결합 APP-절편 및 판-회합 아밀로이드 펩티드를 포함하는 막 분획) 으로부터 분리했다.
소형 역상 컬럼 (C18-Sep-Pack Vac 3cc 카트리지, Waters, Massachusetts, MA) 을 진공계에 설치하고, 0.1% 트리플루오로아세트산 (A-TFA) 중 80% 아세토니트릴에 이어 0.1% TFA 로 2 회 세척했다. 이어서, 시료를 적용하고, 컬럼을 순서대로 5% 및 25% A-TFA 로 세척했다. 아밀로이드 펩티드는 75% A-TFA 로 용출시 키고, 용출물은 얼음에서 2 ml 관에 수집하였다. 용출물을 스피드백 (speedvac) 농축기 (Savant, Farmingdale, NY) 에서 밤새 냉동건조시키고, ELISA 키트가 제공되는 240 ㎕ 의 시료 희석물에 용해시켰다.
뇌 균질화물의 가용성 분획에서 인간 Aβ-42 의 양을 정량하기 위해서는, 시판되어 입수가능한 Enzyme-Linked-Immunosorbent-Assay (ELISA) 키트를 사용했다 (h Amyloid β42 ELISA 고 민감성, The Genetics Company, Zurich, Switzerland). 제조사의 프로토콜에 따라 ELISA 를 수행했다. 간단하게, 표준 (합성 Aβ1-42 의 희석물) 및 시료를, 단백질 결합능이 없는 96-웰 폴리프로필렌 플레이트 (Greiner bio-one, Frickenhausen, Germany) 에 준비했다. 최종 농도가 1000, 500, 250, 125, 62.5, 31.3 및 15.6 pg/ml 인 표준 희석물 및 시료를, 최종 부피가 60 ㎕ 이 되도록 시료 희석물로 제조하고 ELISA 키트를 제공했다. 시료, 표준 및 블랭크 (50 ㎕) 를 선택적인 항-Aβ-항체 콘쥬게이트 (바이오틴화 검출 항체) 를 부가한 항-Aβ-코팅 폴리스티롤 플레이트 (포획 항체는 항원의 C-말단을 선택적으로 인식) 에 첨가하고, 항체-아밀로이드-항체-복합체가 형성되도록 밤새 4℃ 에서 인큐베이션했다. 이튿날, Streptavidine-Peroxidase-Conjugate 를 첨가한 후, 30 분 후 TMB/과산화물 혼합물을 첨가하였고, 그 결과로써 기질이 착색된 생성물로 변환되었다. 상기 반응은 황산 (1M) 의 첨가로 중단되며, 색상 강도는 450 nm 필터가 있는 ELISA-판독기를 이용한 광도측정을 이용하여 측정했다. 시료의 Aβ 함량의 정량은 합성 Aβ1-42 를 사용한 표준 곡선에 흡광도를 비교해 수득된다. 상기 모델에서 비처리 동물과 비교시 적어도 20% 의 Aβ42 저감이 이 익이 된다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 (I) 을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112013001135974-pct00009
    [식 중:
    A 는 페닐; C3-7 시클로알킬; 및 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택되는 고리이고;
    X 는 F, Cl, Br, I, 및 하나 이상의 F, Cl, Br, I 로 임의 치환되는 C1-C4 알킬기 군으로부터의 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 선형 C1-C4 알킬렌기이고;
    R1, R2 는, 서로 독립적으로, H; CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, tert-C4H9 군에서 선택되는 알킬; C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7 에서 선택되는 알케닐로 이루어지는 군에서 선택되거나; 또는 R1 및 R2 는, 포화 또는 불포화이고, C-원자가 3 내지 6 개이며, N, S 또는 O 군으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 고리 내에 포함할 수 있고, 하나를 초과하는 헤테로원자가 존재하는 경우, 그 헤테로원자가 동일 또는 상이할 수 있는 고리의 일부이고;
    R3, R4, R5 및 R6 는 H; F; Cl; Br; I; CN; OH; C(O)N(R7R8); S(O)2R7; SO2N(R7R8); S(O)N(R7R8); N(R7)S(O)2R8; N(R8)S(O)R8; S(O)2R7; N(R7)S(O)2N(R8R8a); SR7; N(R7R8); N(R7)C(O)R8; N(R7)C(O)N(R8R8a); N(R7)C(O)OR8; OC(O)N(R7R8); C(O)R7; 치환 및 비치환 C1-C4-알킬 및 치환 및 비치환 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C4-알킬 및 C1-C4-알콕시기 둘 모두의 치환기는 F, Cl, Br, I, CF3 에서 선택되고;
    R7, R8, R8a 는 H; C1-C4-알킬; 헤테로시클릴; 및 C3-7 시클로알킬로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C4-알킬; 헤테로시클릴; 및 C3-7 시클로알킬은 F, Cl, Br, I 및 CF3 로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨].
  2. 제 1 항에 있어서, A; X; R1 및 R2; 및 R3, R4, R5 및 R6 이 서로 독립적으로 하기 의미를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    A 는 페닐; 시클로프로필; 시클로헥실; 또는 6-원 방향족 헤테로사이클임;
    X 는 F, Cl, Br, I, 및 하나 이상의 F, Cl, Br, I 로 임의 치환된 C1-C4 알킬기 군으로부터의 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 CH2 기임;
    R1 및 R2 가 H 이거나; 또는 R1 은 H 이고, R2 는 CH3, C2H5, C3H7 또는 C4H9 또는 이들의 이성질체이거나; 또는 R1 및 R2 는 CH3 이거나 또는 R1, R2 이 결합하여, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성함; 및
    R3, R4, R5 및 R6 은 H; OH; F, Cl, Br, I 로 부분 또는 완전 치환된 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시; C(O)NH2, S(O)2-C1-C4-알킬, S(O)2-헤테로시클릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨.
  3. 제 1 항에 있어서, A; X; R1 및 R2; 및 R3, R4, R5 및 R6 이 서로 독립적으로 하기 의미를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    A 는 페닐임; 또는
    X 는 CH2 또는 CHCH3 임; 또는
    R1 및 R2 는 H 이거나; 또는 R1 은 H 이고, R2 는 CH3, C2H5, C3H7 또는 C4H9 또는 이들의 이성질체이거나; 또는 R1 및 R2 는 CH3 이거나, 또는 R1, R2 이 결합하여, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성함; 또는
    R3, R4, R5 및 R6 은 H, OH, CH3, OCH3, CF3, OCF3, C(O)NH2, S(O)2-C1-C4-알킬, S(O)2-헤테로시클릴, F, 및 Cl 로 이루어진 군에서 독립적으로 선택됨.
  4. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    I) [5-(4-플루오로-벤질옥시)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산;
    II) [5-(4-이소프로필-벤질옥시)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산;
    III) [4'-트리플루오로메틸-5-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-비페닐-3-일]-아세트산;
    IV) [5-(4-메탄술포닐-벤질옥시)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산;
    V) (5-시클로헥실메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산;
    VI) {5-[4-(피롤리딘-1-술포닐)-벤질옥시]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산;
    VII) (5-벤질옥시-비페닐-3-일)-아세트산;
    VIII) 2-(5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산;
    IX) (5-벤질옥시-3',5'-디클로로-비페닐-3-일)-아세트산;
    X) 5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산;
    XI) (5-벤질옥시-3',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산;
    XII) (5-벤질옥시-3',4'-디클로로-비페닐-3-일)-아세트산;
    XIII) (5-벤질옥시-4'-트리플루오로메톡시-비페닐-3-일)-아세트산;
    XIV) (5-벤질옥시-3'-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산;
    XV) (5-벤질옥시-3'-카르바모일-비페닐-3-일)-아세트산;
    XVI) (5-벤질옥시-3'-히드록시-비페닐-3-일)-아세트산;
    XVII) (5-벤질옥시-4'-메탄술포닐-비페닐-3-일)-아세트산;
    XXIII) (5-벤질옥시-4'-술파모일-비페닐-3-일)-아세트산;
    XIX) 2-(5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-프로피온산;
    XX) 2-(5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-2-메틸-프로피온산;
    XXI) 1-(5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-시클로프로판카르복실산;
    XXII) (5-벤질옥시-4'-플루오로-비페닐-3-일)-아세트산;
    XXIII) (5-벤질옥시-4'-클로로-비페닐-3-일)-아세트산;
    XXIV) (4'-아세틸아미노-5-벤질옥시-비페닐-3-일)-아세트산;
    XXV) (5-벤질옥시-4'-히드록시-비페닐-3-일)-아세트산;
    XXVI) (5-벤질옥시-4'-이소프로폭시-비페닐-3-일)-아세트산;
    XXVII) (5-벤질옥시-3',5'-디플루오로-비페닐-3-일)-아세트산;
    XXVIII) (5-벤질옥시-3'-이소프로폭시-비페닐-3-일)-아세트산;
    XXIX) (5-벤질옥시-4'-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산;
    XXX) (5-벤질옥시-2'-메톡시-비페닐-3-일)-아세트산;
    XXXI) (5-벤질옥시-2'-메틸-비페닐-3-일)-아세트산;
    XXXII) (5-벤질옥시-3'-메틸-비페닐-3-일)-아세트산;
    XXXIII) (5-벤질옥시-3'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산;
    XXXIV) (5-벤질옥시-2'-플루오로-비페닐-3-일)-아세트산;
    XXXV) (5-벤질옥시-4'-메틸-비페닐-3-일)-아세트산;
    XXXVI) (5-벤질옥시-3'-플루오로-비페닐-3-일)-아세트산;
    XXXVII) (5-벤질옥시-3'-클로로-비페닐-3-일)-아세트산;
    XXXVIII) (5-벤질옥시-3'-트리플루오로메톡시-비페닐-3-일)-아세트산;
    XXXIX) 2-{5-[4-(피롤리딘-1-술포닐)-벤질옥시]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-펜탄산;
    XL) 2-(5-시클로프로필메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산;
    XLI) [5-(4-클로로-벤질옥시)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산;
    XLII) (5-시클로프로필메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산;
    XLIII) [5-(5-메틸-이속사졸-3-일메톡시)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산;
    XLIV) [5-(3,5-디클로로-벤질옥시)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산;
    XLV) [5-(테트라히드로-피란-4-일메톡시)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산;
    XLVI) [5-(4-디메틸술파모일-벤질옥시)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산;
    XLVII) [5-(1-페닐-에톡시)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산;
    XLVIII) {5-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-벤질옥시]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산;
    XLIX) [4'-트리플루오로메틸-5-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-비페닐-3-일]-아세트산;
    L) [4'-트리플루오로메틸-5-(2-트리플루오로메틸-벤질옥시)-비페닐-3-일]-아세트산;
    LI) (5-페네틸옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-아세트산;
    LII) [5-(테트라히드로-피란-2-일메톡시)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산;
    LIII) [5-(4-디메틸카르바모일-벤질옥시)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산;
    LIV) [5-(4-메틸카르바모일-벤질옥시)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산;
    LV) {5-[4-(피롤리딘-1-카르보닐)-벤질옥시]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산;
    LVI) {5-[4-(모르폴린-4-술포닐)-벤질옥시]-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일}-아세트산;
    LVII) [5-(4-트리플루오로메톡시-벤질옥시)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산;
    LVIII) [5-(2-클로로-벤질옥시)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산;
    LIX) [5-(3-클로로-벤질옥시)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산;
    LX) [5-(4-메틸-벤질옥시)-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일]-아세트산;
    LXI) 2-(5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜트-4-엔산;
    LXII) (R)-2-(5-시클로프로필메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산;
    LXIII) (S)-2-(5-시클로프로필메톡시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산;
    LXIV) (R)-2-(5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산;
    LXV) (S)-2-(5-벤질옥시-4'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-펜탄산.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제 4 항에 따른 화합물을 포함하는, 알츠하이머 질환의 치료용 약제.
  9. 비활성 담체와의 혼합물로 존재하는 제 4 항에 따른 화합물을 함유하는 알츠하이머 질환의 치료용 약학 조성물.
  10. 하기 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    보호된 페닐 아세트산 유도체를 적절한 방향족 화합물과 커플링하는 단계.
  11. 제 10 항에 있어서, 수득된 비페닐 화합물을 관능화 및 탈보호하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법.
  12. 하기 단계를 포함하는, 제 1 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    보호된 페닐 아세트산 유도체를 적절한 방향족 화합물과 커플링하는 단계; 및
    비페닐 화합물을 적절한 할라이드 또는 디-할라이드와 반응시켜, R1, R2 중 하나 이상이 H 이외의 것인 제 1 항에 따른 화합물을 생성하는 단계.
  13. 하기 단계를 포함하는, 제 1 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    보호된 페닐 아세트산 유도체를 적절한 방향족 화합물과 커플링하는 단계;
    수득된 비페닐 화합물을 관능화 및 탈보호하는 단계; 및
    비페닐 화합물을 적절한 할라이드 또는 디-할라이드와 반응시켜, R1, R2 중 하나 이상이 H 이외의 것인 제 1 항에 따른 화합물을 생성하는 단계.
  14. 페닐 아세트산 유도체를 적절한 방향족 화합물과 커플링하는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 수득된 비페닐 화합물을 관능화하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법.
  16. 하기 단계를 포함하는, 제 1 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    페닐 아세트산 유도체를 적절한 방향족 화합물과 커플링하는 단계; 및
    비페닐 화합물을 적절한 할라이드 또는 디-할라이드와 반응시켜, R1, R2 중 하나 이상이 H 이외의 것인 제 1 항에 따른 화합물을 생성하는 단계.
  17. 하기 단계를 포함하는, 제 1 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    페닐 아세트산 유도체를 적절한 방향족 화합물과 커플링하는 단계;
    수득된 비페닐 화합물을 관능화하는 단계; 및
    비페닐 화합물을 적절한 할라이드 또는 디-할라이드와 반응시켜, R1, R2 중 하나 이상이 H 이외의 것인 제 1 항에 따른 화합물을 생성하는 단계.
  18. 하기 단계를 포함하는, 약제의 제조 방법:
    a) 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 단계; 및
    b) 상기 화합물을 함유하는 약제를 제형화하는 단계.
  19. 삭제
  20. 삭제
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