WO2023011574A1 - 芳香乙炔类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

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WO2023011574A1
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phenyl
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imidazol
isoxazol
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郭阳辉
孟力陈
廖伟伟
张恒
邬澄飞
陈友喜
叶成
钱文建
陈磊
吴恩国
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浙江海正药业股份有限公司
上海昂睿医药技术有限公司
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Definitions

  • the invention relates to an aromatic acetylene derivative, a preparation method thereof, a pharmaceutical composition containing the derivative and the use of the aromatic acetylene derivative or the pharmaceutical composition as a therapeutic agent, especially as an LPXC inhibitor.
  • UDP-3-O-(R-3-hydroxymyristoyl)-N-acetylglucosamine deacetylase is a Zn2 + -dependent metalloenzyme that is the first step in lipid A synthesis
  • Lipid A is an important component of the outer membrane of Gram-negative bacteria, which can anchor lipopolysaccharide on the outer membrane of the cell and maintain the integrity of its own cells. At the same time, it acts as a hydrophobic external barrier, preventing external factors such as antibiotics from entering cells, and protecting bacteria from damage.
  • lipid A is also the active component of bacterial endotoxin, which enters the blood through the intestinal mucosa, activates the immune response of the human body, and even causes severe septic shock, which is also the cause of pathogenic infection caused by Gram-negative bacteria. Therefore, by inhibiting LPXC, the biosynthesis of lipid A of Gram-negative bacteria can be inhibited, thereby effectively controlling the infection of Gram-negative bacteria.
  • LPXC structure and characteristics of LPXC
  • the structures of these three different sources of LPXC are highly similar, all contain two domains, and the active region is located at the junction of the two domains.
  • Each domain contains an ⁇ -helix and a ⁇ -sheet, and the ⁇ -sheet sandwiches the ⁇ -helix, forming a sandwich structure of " ⁇ - ⁇ - ⁇ - ⁇ ".
  • amino acid sequences of these two domains are slightly different, they have the same spatial structure.
  • each structural domain has a corresponding insertion region, which is composed of ⁇ -sheets and forms different functional regions.
  • LPXC has high homology in Gram-negative bacteria and has no common sequence with various mammalian enzyme systems. From a biological point of view, due to its unique advantages of broad-spectrum and low toxicity, it can inhibit The target of LPXC will be an ideal direction for the research of antibacterial drugs.
  • the present invention provides a compound represented by general formula (A-I) or its stereoisomer, tautomer or pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • Ring A is selected from 5-6 membered heteroaryl or 5-6 membered heterocyclic group, preferably 5-membered heteroaryl or 5-membered heterocyclic group;
  • Ring B is selected from 5-10 membered heteroaryls
  • Q is selected from C or N;
  • X, Y, Z, V are each independently selected from C or N, and X, Y are not N at the same time, Z, Y are not N at the same time;
  • R 1 is the same or different, each independently selected from -G 1 -R 5 ;
  • L 1 is selected from -(CH 2 ) s -, preferably -CH 2 -;
  • R 2 are the same or different, each independently selected from hydroxyl, cyano, halogen, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein the alkyl, cycloalkyl , heterocyclyl, aryl or heteroaryl are optionally further substituted by one or more substituents selected from halogen, hydroxyl, cyano or alkoxy;
  • R 3 are the same or different, each independently selected from hydroxyl, cyano, halogen, alkyl or alkoxy;
  • R 4 are the same or different, each independently selected from hydroxyl, cyano, halogen, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, -C(O)R 6 , -C(O) OR 6 , -OC(O)R 6 , -NR 7 R 8 , -C(O)NR 7 R 8 , -SO 2 NR 7 R 8 or -NR 7 C(O)R 8 , wherein the alkane
  • the group, cycloalkyl, heterocyclyl or heteroaryl is optionally further substituted by one or more substituents selected from halogen, hydroxyl, cyano, alkoxy, amino;
  • R 5 is selected from cyano, halogen, alkyl, hydroxyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -C(O)R 6 , -C(O)OR 6 , - OC(O)R 6 , -NR 12 R 13 , -C(O)NR 12 R 13 , -SO 2 R 6 , -SO 2 NR 12 R 13 or -NR 12 C(O)R 13 , wherein the The alkoxy, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl of is optionally further substituted by one or more RA ;
  • RA is selected from halogen, hydroxy, cyano, hydroxyalkyl, alkoxy, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -C(O)R 6 , -C (O)OR 6 , -OC(O)R 6 , -NR 7 R 8 , -C(O)NR 7 R 8 , -SO 2 NR 7 R 8 or -NR 7 C(O)R 8 , wherein
  • the above-mentioned alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl are optionally further replaced by one or more selected from halogen, hydroxyl, cyano, amino, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, alkane radical, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -C(O)R 6 , -C(O)OR 6 , -OC(O
  • RAs form a -C(O)- with the same carbon atom to which they are attached;
  • R 9 , R 10 and R 11 are each independently selected from hydrogen atom, alkyl, amino, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein the alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl , aryl or heteroaryl are optionally further replaced by one or more selected from hydroxyl, halogen, nitro, amino, cyano, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl , carboxyl or carboxylate substituents;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • n 0, 1 or 2, n is preferably 0;
  • p 0, 1 or 2;
  • s is 1 or 2;
  • q 1, 2 or 3.
  • the present invention provides a compound described in general formula (A-I) or its stereoisomer, tautomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, which is described in general formula (I) or its stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • Ring A is selected from 5-6 membered heteroaryl or 5-6 membered heterocyclic group, preferably 5-membered heteroaryl or 5-membered heterocyclic group;
  • Ring B is selected from 5-10 membered heteroaryls
  • X and Y are each independently selected from C or N, and X and Y are not N at the same time;
  • R 1 is the same or different, each independently selected from -G 1 -R 5 ;
  • L 1 is selected from -(CH 2 )s-, preferably -CH 2 -;
  • R 2 are the same or different, each independently selected from hydroxyl, cyano, halogen, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein the alkyl, cycloalkyl , heterocyclyl, aryl or heteroaryl are optionally further substituted by one or more substituents selected from halogen, hydroxyl, cyano or alkoxy;
  • R 3 are the same or different, each independently selected from hydroxyl, cyano, halogen, alkyl or alkoxy;
  • R 4 are the same or different, each independently selected from hydroxyl, cyano, halogen, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, -C(O)R 6 , -C(O) OR 6 , -OC(O)R 6 , -NR 7 R 8 , -C(O)NR 7 R 8 , -SO 2 NR 7 R 8 or -NR 7 C(O)R 8 , wherein the alkane
  • the group, cycloalkyl, heterocyclyl or heteroaryl is optionally further substituted by one or more substituents selected from halogen, hydroxyl, cyano, alkoxy, amino;
  • R 5 is selected from cyano, halogen, alkyl, hydroxyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -C(O)R 6 , -C(O)OR 6 , - OC(O)R 6 , -NR 12 R 13 , -C(O)NR 12 R 13 , -SO 2 NR 12 R 13 or -NR 12 C(O)R 13 , wherein the alkoxy, alkane
  • the radical, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally further substituted by one or more RA ;
  • RA is selected from halogen, hydroxy, cyano, hydroxyalkyl, alkoxy, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -C(O) R6 , -C(O) OR 6 , -OC(O)R 6 , -NR 7 R 8 , -C(O)NR 7 R 8 , -SO 2 NR 7 R 8 or -NR 7 C(O)R 8 , wherein the alkane Group, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl are optionally further selected from one or more of halogen, hydroxyl, amino, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, alkyl, cycloalkyl, Heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -C(O)R 6 , -C(O)OR 6 , -OC(O)R 6 , -NR 7 R 8 , -C(
  • R 9 , R 10 and R 11 are each independently selected from hydrogen atom, alkyl, amino, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein the alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl , aryl or heteroaryl are optionally further replaced by one or more selected from hydroxyl, halogen, nitro, amino, cyano, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl , carboxyl or carboxylate substituents;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • n 0, 1 or 2, n is preferably 0;
  • p 0, 1 or 2;
  • s is 1 or 2;
  • q 1, 2 or 3.
  • the present invention provides a compound described in general formula (A-I) or its stereoisomer, tautomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, which is general formula (II-1) , (II-2), (II-3), (II-4) or (II-5) described compound or its stereoisomer, tautomer or pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • Ring A, ring B, R 1 -R 4 , L 1 , m, n, p and q are defined as described in the general formula (AI).
  • the present invention provides a compound described in general formula (A-I), (I) or (II-3) or its stereoisomer, tautomer or pharmaceutically acceptable salt thereof , which is a compound described in general formula (III-1) or (III-2) or its stereoisomer, tautomer or pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • Ring C is selected from C 4 -C 8 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl or 4-8 membered heterocyclic group;
  • RA is the same or different, each independently selected from haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, alkyl, alkenyl, hydroxyl, halogen, cyano, -C(O) NH2 , cycloalkyl, heterocyclyl , aryl, heteroaryl or carboxyl, wherein said alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally further substituted by hydroxyl, cyano, carboxyl or ester;
  • RAs form a -C(O)- with the same carbon atom to which they are attached; t is 0, 1, 2 or 3;
  • Ring A, ring B, R 2 -R 4 , G 1 , L 1 , n, p and q are as defined in the general formula (AI).
  • the present invention provides a general formula (A-I), (I), (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5 ), (III-1) or (III-2) described compound or its stereoisomer, tautomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein ring A is selected from:
  • the present invention provides a general formula (A-I), (I), (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5 ), (III-1) or (III-2) described compound or its stereoisomer, tautomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein ring B is selected from:
  • the present invention provides a general formula (A-I), (I), (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5 ), (III-1) or (III-2) described compound or its stereoisomer, tautomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein ring C is selected from:
  • the present invention provides a general formula (A-I), (I), (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5 ), the compound described in (III-1) or (III-2) or its stereoisomer, tautomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
  • R 4 is selected from alkyl, -C(O)R 6 , -C(O)OR 6 or -C(O)NR 7 R 8 , wherein the alkyl group is optionally further selected from one or more groups selected from hydroxyl or halogen substituents;
  • R is selected from a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group or an alkoxy group
  • R 7 and R 8 are each independently selected from a hydrogen atom or an alkyl group.
  • the present invention provides a general formula (AI), (I), (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5 ), (III-1) or (III-2) described compound or its stereoisomer, tautomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 4 is selected from:
  • the compound described in general formula (A-I) is selected from:
  • the present invention provides a pharmaceutical composition, which contains an effective dose of the general formula (A-I), (I), (II-1), (II-2), (II-3), The compound described in (II-4), (II-5), (III-1) or (III-2) or its stereoisomer, tautomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, and pharmaceutically acceptable carrier used.
  • the present invention provides a general formula (A-I), (I), (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5), (III-1) Or the compound described in (III-2) or its stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, or the use of its pharmaceutical composition in the preparation of LPXC inhibitors.
  • the present invention also provides a general formula (A-I), (I), (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5), (III-1 ) or the compound described in (III-2) or its stereoisomer, tautomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, or its pharmaceutical composition in the preparation of the purposes of the medicine for the treatment of the disease mediated by LPXC , wherein said LPXC-mediated disease is preferably a bacterial infection caused by Gram-negative bacteria; wherein said LPXC-mediated disease is selected from the group consisting of Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus, Shigella, Klebsiella pneumoniae, Gram-negative bacteria such as Brucella, Salmonella typhi, Acinetobacter, Yersinia, Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, Shigella, Pasteurella, Vibrio cholerae, and Neisseria meningit
  • the present invention further provides a general formula (A-I), (I), (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5), (III-1 ) or the compound described in (III-2) or its stereoisomer, tautomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, or its pharmaceutical composition in the preparation of the medicament for the treatment of bacterial infection caused by Gram-negative bacteria use in .
  • the present invention provides a general formula (A-I), (I), (II-1), (II-2), (II-3), (II-4), (II-5), (III-1) Or the compound described in (III-2) or its stereoisomer, tautomer or its pharmaceutically acceptable salt, or its pharmaceutical composition is prepared by Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus, Shigella , Klebsiella pneumoniae, Brucella, Salmonella typhi, Acinetobacter, Yersinia, Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, Shigella, Pasteurella, Vibrio cholerae, Neisseria meningitidis, etc. Use in medicines against bacterial infections caused by Gram-negative bacteria.
  • the present invention also provides a method for treating diseases mediated by LPXC, comprising administering the general formula (A-I), (I), (II-1), (II-2), (II- 3), the compound described in (II-4), (II-5), (III-1) or (III-2) or its stereoisomer, tautomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, or its pharmaceutical composition.
  • the disease mediated by LPXC is a bacterial infection caused by Gram-negative bacteria; more preferably, the Gram-negative bacteria are selected from the group consisting of Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus, Shigella, and Klebsiella pneumoniae , Brucella, Salmonella typhi, Acinetobacter, Yersinia, Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, Shigella, Pasteurella, Vibrio cholerae, Neisseria meningitidis.
  • the Gram-negative bacteria are selected from the group consisting of Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus, Shigella, and Klebsiella pneumoniae , Brucella, Salmonella typhi, Acinetobacter, Yersinia, Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, Shigella, Pasteurella, Vibrio
  • Alkyl when used as a group or a part of a group refers to a C 1 -C 20 straight chain or branched aliphatic hydrocarbon group. It is preferably a C 1 -C 10 alkyl group, more preferably a C 1 -C 6 alkyl group or a C 1 -C 4 alkyl group.
  • alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-di Methylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1 -Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethyl Butyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl wait.
  • Alkyl groups can be substituted or unsubstituted.
  • Alkenyl means an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond, representative examples include but are not limited to ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2- or 3-butenyl, etc. Preference is given to C2-C4 alkenyl. Alkenyl groups can be optionally substituted or unsubstituted.
  • Cycloalkyl refers to a non-aromatic cyclic alkyl group, including monocyclic, polycyclic, condensed, bridged and spiro rings, preferably 5 to 7-membered monocyclic or 7 to 10-membered bicyclic or tricyclic.
  • Examples of “cycloalkyl” include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclobutyl, cyclohexane. Cycloalkyl groups can be substituted or unsubstituted. Preference is given to C 3 -C 7 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or C 5 -C 7 cycloalkyl.
  • “Spirocycloalkyl” refers to a full-carbon polycyclic group with 5 to 18 members, two or more ring structures, and one carbon atom shared between the single rings (called a spiro atom).
  • the ring may contain 1 Aromatic systems with one or more double bonds, but none of the rings have fully conjugated ⁇ electrons. Preferably it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • the spirocycloalkyl can be divided into single spiro, double spiro or polyspiro cycloalkyl, preferably single spiro and double spiro cycloalkyl, preferably 4-membered/5-membered, 4-membered Yuan/6 yuan, 5 yuan/5 yuan or 5 yuan/6 yuan.
  • spirocycloalkyl include, but are not limited to: spiro[4.5]decyl, spiro[4.4]nonyl, spiro[3.5]nonyl, spiro[2.4]heptyl.
  • “Fused cycloalkyl” refers to a 5- to 18-membered, all-carbon polycyclic group containing two or more ring structures sharing a pair of carbon atoms with each other, and one or more rings may contain one or more double bonds, Aromatic systems where none of the rings have fully conjugated pi-electrons, preferably 6 to 12, more preferably 7 to 10 membered. According to the number of rings, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic condensed cycloalkyl groups, preferably bicyclic or tricyclic, more preferably 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered bicycloalkyl groups.
  • fused cycloalkyl include, but are not limited to: bicyclo[3.1.0]hexyl, bicyclo[3.2.0]hept-1-enyl, bicyclo[3.2.0]heptyl, Decalinyl or tetrahydrophenanthrenyl.
  • “Bridged cycloalkyl” refers to a 5- to 18-membered, full-carbon polycyclic group that contains two or more ring structures and shares two carbon atoms that are not directly connected to each other.
  • One or more rings may contain one or more Aromatic systems with multiple double bonds but none of the rings having fully conjugated pi electrons are preferably 6 to 12 membered, more preferably 7 to 10 membered. Preferably it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • bridged cycloalkyl include, but are not limited to: (1s,4s)-bicyclo[2.2.1]heptyl, bicyclo[3.2.1]octyl, (1s,5s)-bis Cycloo[3.3.1]nonyl, bicyclo[2.2.2]octyl, (1r,5r)-bicyclo[3.3.2]decyl.
  • Heterocyclyl Heterocycloalkyl
  • heterocycle or “heterocyclic” are used interchangeably in this application and all refer to a non-aromatic heterocyclyl group in which one or more ring atoms are selected from Heteroatoms of nitrogen, oxygen or S(O) r (where r is selected from 0, 1 or 2), including monocyclic, polycyclic, fused, bridged and spiro rings. It preferably has a 5 to 7 membered monocyclic ring or a 7 to 10 membered bicyclic or tricyclic ring, which may contain 1, 2 or 3 atoms selected from nitrogen, oxygen and/or sulfur.
  • heterocyclyl examples include, but are not limited to, morpholinyl, oxetanyl, azetidinyl, thiomorpholinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, 1,1-dioxo Subo-thiomorpholinyl, piperidinyl, 2-oxo-piperidinyl, pyrrolidinyl, 2-oxo-pyrrolidinyl, piperazin-2-one, 8-oxa-3-aza -bicyclo[3.2.1]octyl, piperazinyl, hexahydropyrimidine,
  • a heterocyclyl group can be substituted or unsubstituted.
  • “Spiroheterocyclic group” refers to a polycyclic group with 5 to 18 members, two or more ring structures, and one atom shared between the single rings.
  • the ring contains one or more double bonds, but no Aromatic systems with a ring having fully conjugated ⁇ -electrons, in which one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen, or heteroatoms of S(O) r (where r is selected from 0, 1 or 2), and the remaining ring atoms are carbon.
  • it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • the spirocycloalkyl group can be divided into single spiroheterocyclyl, double spiroheterocyclyl or polyspiroheterocyclyl, preferably single spiroheterocyclyl and double spiroheterocyclyl. More preferably, it is a 4-membered/4-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered monospiro heterocyclic group.
  • spiroheterocyclyl include, but are not limited to: 1,7-dioxaspiro[4.5]decyl, 2-oxa-7-azaspiro[4.4]nonyl, 7-oxaspiro[4.4]nonyl, Heteraspiro[3.5]nonyl, 5-oxaspiro[2.4]heptyl.
  • “Fused heterocyclic group” refers to a polycyclic group containing two or more ring structures that share a pair of atoms with each other, one or more rings may contain one or more double bonds, but none of the rings has complete conjugation
  • An aromatic system of ⁇ electrons wherein one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(O) r (wherein r is selected from 0, 1 or 2) heteroatoms, and the remaining ring atoms are carbon.
  • it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused heterocyclic groups preferably bicyclic or tricyclic, more preferably 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered bicyclic fused heterocyclic groups.
  • fused heterocyclyl include, but are not limited to: octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrolyl, octahydro-1H-isoindolyl, 3-azabicyclo[3.1. 0]hexyl, octahydrobenzo[b][1,4]dioxine.
  • “Bridged heterocyclic group” refers to a polycyclic group with 5 to 14 members, 5 to 18 members, containing two or more ring structures, sharing two atoms that are not directly connected to each other, and one or more rings can be Aromatic systems containing one or more double bonds, but none of the rings have fully conjugated ⁇ -electrons, wherein one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(O) r (where r is selected from 0, 1 or 2), the remaining ring atoms are carbon. Preferably it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • bridged heterocyclyl include, but are not limited to: 2-azabicyclo[2.2.1]heptyl, 2-azabicyclo[2.2.2]octyl, 2-azabicyclo[2.2.2]octyl, Cyclo[3.3.2]decyl.
  • Aryl means a carbocyclic aromatic system containing one or two rings, wherein the rings may be joined together in a fused fashion.
  • aryl includes monocyclic or bicyclic aryl groups, such as phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl aromatic groups. Preferred aryl groups are C 6 -C 10 aryl groups, more preferred aryl groups are phenyl and naphthyl, most preferably naphthyl.
  • Aryl groups can be substituted or unsubstituted.
  • Heteroaryl refers to an aromatic 5 to 6 membered monocyclic ring or 8 to 10 membered bicyclic ring, which may contain 1 to 4 atoms selected from nitrogen, oxygen and/or sulfur.
  • Preferred heteroaryl groups are C 6 -C 10 heteroaryl groups containing 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur.
  • heteroaryl examples include, but are not limited to, furyl, pyridyl, 2-oxo-1,2-dihydropyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thienyl, isoxazolyl , oxazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, benzo Dioxolyl, benzothienyl, benzimidazolyl, indolyl, isoindolyl, 1,3-dioxo-isoindolyl, quinolinyl, indazolyl, benzo Isothiazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, isothiazolyl, 1H-1,2,
  • Alkoxy refers to a group of (alkyl-O-). Wherein, alkyl refers to relevant definitions herein. C 1 -C 6 or C 1 -C 4 alkoxy is preferred. Examples include, but are not limited to: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, and the like.
  • Niro refers to a -NO2 group.
  • Haldroxy means an -OH group.
  • Halogen refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Amino refers to -NH2 .
  • Cyano refers to -CN.
  • Benzyl means -CH2 -phenyl.
  • Carboxy refers to -C(O)OH.
  • Carboxylate group refers to -C(O)O-alkyl or -C(O)O-cycloalkyl, wherein the definitions of alkyl and cycloalkyl are as above.
  • Hydroalkyl means a hydroxy-substituted alkyl group, wherein alkyl is as defined above.
  • Aminoalkyl means an amino-substituted alkyl group, wherein alkyl is as defined above.
  • Haloalkyl means a halogen substituted alkyl wherein alkyl is as defined above.
  • Haloalkoxy means a halogen substituted alkoxy group, wherein alkoxy group is as defined above.
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • THP refers to 2-tetrahydropyranyl
  • TFA trifluoroacetic acid
  • Ts refers to p-toluenesulfonyl.
  • leaving group an atom or functional group that is separated from a larger molecule in a chemical reaction, is a term used in nucleophilic substitution reactions and elimination reactions.
  • the reactant attacked by the nucleophile is called the substrate, and the atom or atomic group that breaks off with a pair of electrons from the substrate molecule is called the leaving group.
  • Groups that are easy to accept electrons and have strong ability to bear negative charges are good leaving groups. The smaller the pKa of the conjugate acid of the leaving group, the easier it is for the leaving group to detach from other molecules.
  • Common leaving groups include, but are not limited to, halogens, methanesulfonyl, -OTs, or -OH.
  • Substituted means that one or more hydrogen atoms in a group, preferably up to 5, more preferably 1 to 3 hydrogen atoms are independently substituted by the corresponding number of substituents. It goes without saying that substituents are only in their possible chemical positions and that a person skilled in the art can determine (by experiment or theory) possible or impossible substitutions without undue effort. For example, an amino or hydroxyl group with free hydrogen may be unstable when bonded to a carbon atom with an unsaturated (eg, ethylenic) bond.
  • substituted or “substituted” mentioned in this specification, unless otherwise specified, means that the group can be substituted by one or more groups selected from the following groups: alkyl, alkoxy, alkylthio, alkyl Amino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkane Thio group, amino group, haloalkyl group, hydroxyalkyl group, carboxyl group, carboxylate group, -C(O)R 6 , -C(O)OR 6 , -OC(O)R 6 , -NR 7 R 8 , - C(O)NR 7 R 8 , -SO 2 NR 7 R 8 , -SO 2 R 6 , -NR 7 C(O)R 8 , -NR 12 R 13
  • R 9 , R 10 and R 11 are each independently selected from hydrogen atom, alkyl, amino, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein the alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl , aryl or heteroaryl are optionally further replaced by one or more selected from hydroxyl, halogen, nitro, amino, cyano, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl , Carboxyl or carboxylate substituents are substituted.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” refers to certain salts of the above compounds that can maintain their original biological activity and are suitable for medical use.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the general formula (A-I) may be a metal salt or an amine salt with a suitable acid.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture containing one or more compounds described herein, or a physiologically acceptable salt or prodrug thereof, and other chemical components, as well as other components such as a physiologically acceptable carrier.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration to the organism, facilitate the absorption of the active ingredient and thus exert biological activity.
  • the present invention provides a preparation method of a compound of general formula (A-I) or its stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, the method comprising:
  • the compound of the general formula (I-a) and the compound of (I-b) undergo a coupling reaction under the action of a catalyst, and optionally further carry out one or more steps of deprotection, hydrolysis, reduction, reductive amination or acid amine condensation reaction to obtain the general formula (A-I ) compounds;
  • X is selected from halogen
  • Ring A, ring B, X, Y, Z, V, Q, R 1 -R 4 , L 1 , n, m, p, q are as described in general formula (AI).
  • the compound of the general formula (I-c) and the compound of (I-d) undergo a coupling reaction under the action of a catalyst, and optionally further carry out one or more steps of deprotection, hydrolysis, reduction, reductive amination or acid amine condensation reaction to obtain the general formula (A-I ) compounds;
  • X2 is selected from halogen
  • Ring A, ring B, X, Y, Z, V, Q, R 1 -R 4 , L 1 , n, m, p, q are as described in general formula (AI).
  • the compound of general formula (I-e) and the compound of (I-f) undergo a substitution reaction under the action of an alkaline reagent, and optionally further carry out a deprotection reaction to obtain a compound of general formula (A-I);
  • X is selected from halogen
  • Ring A, ring B, X, Y, Z, V, Q, R 1 -R 4 , L 1 , n, m, p, q are as described in general formula (AI).
  • Fig. 1 is a log value change chart of the total amount of Klebsiella Pneumoniae ATCC 51504 bacteria in the lung after being treated with the compound of Example 17 of the present invention in Test Example 4.
  • Fig. 2 is a log value change diagram of the total amount of Klebsiella Pneumoniae ATCC 51504 bacteria in the lung after being treated with the compound of Example 32 of the present invention in Test Example 4.
  • the mass spectrum is measured by LC/MS instrument, and the ionization method can be ESI or APCI.
  • the thin-layer chromatography silica gel plate uses Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the specification of the silica gel plate used in thin-layer chromatography (TLC) is 0.15mm-0.2mm, and the specification of thin-layer chromatography separation and purification products is 0.4mm. ⁇ 0.5mm.
  • CD 3 OD deuterated methanol.
  • the argon atmosphere means that the reaction bottle is connected to an argon balloon with a volume of about 1 L.
  • the solution in the reaction refers to an aqueous solution.
  • the compound was purified by silica gel column chromatography eluent system and thin layer chromatography, wherein the eluent system was selected from: A: petroleum ether and ethyl acetate system; B: dichloromethane and methanol system; C: two Chloromethane and ethyl acetate system; the volume ratio of the solvent varies according to the polarity of the compound, and can also be adjusted by adding a small amount of acidic or alkaline reagents, such as acetic acid or triethylamine.
  • A petroleum ether and ethyl acetate system
  • B dichloromethane and methanol system
  • C two Chloromethane and ethyl acetate system
  • the volume ratio of the solvent varies according to the polarity of the compound, and can also be adjusted by adding a small amount of acidic or alkaline reagents, such as acetic acid or triethylamine.
  • Serine methyl ester hydrochloride 1b (10.6g, 68.13mmol) and triethylamine (34.47g, 340.66mmol) were added to dichloromethane (230mL), and 4-iodobenzoyl chloride 1a (19.97 g, 74.95mmol), rose to room temperature, and reacted for 3 hours.
  • Methyl 2-(4-iodophenyl)-4,5-dihydrooxazole-4-carboxylate 1d (2g, 6.04mmol), 70% aqueous solution of tert-butyl hydroperoxide (2.33g, 18.12mmol) , 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (1.84g, 12.08mmol) and iodine (153.30mg, 604.04 ⁇ mol) were added to tetrahydrofuran (50mL), heated to 60°C, React for 4 hours.
  • 4-(4-ethynylphenyl)morpholine 5a (10 mg, 53.41 ⁇ mol), 5-(4-iodophenyl)-3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H -pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazole 2g (25.60mg, 53.41 ⁇ mol), cuprous iodide (1.02mg, 5.34 ⁇ mol), Bis(triphenylphosphine)palladium dichloride (6.17mg, 5.34 ⁇ mol) and triethylamine (16.21mg, 160.22 ⁇ mol) were sequentially added to N,N-dimethylformamide (1mL), and the argon was replaced three times , stirred at room temperature for 1 hour.
  • Morpholine (4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazole-1- Base) methyl) isoxazol-5-yl) phenyl) ethynyl) phenyl) ketone
  • Morpholine (4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazole-1 -yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)phenyl)methanone 6b (100mg, 176.48 ⁇ mol) was dissolved in dioxane (2mL), and 4M dioxygen hydrochloride was added slowly Hexacyclic solution 0.5mL, react at room temperature for 4 hours.
  • 3-Ethynylphenol 8a 500 mg, 4.23 mmol
  • 1-bromo-2-methoxyethane 8b 705.94 mg, 5.08 mmol
  • potassium carbonate 701.95 mg, 5.08 mmol
  • 3-ethynpyridine 9a (20 mg, 193.95 ⁇ mol), 5-(4-iodophenyl)-3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl) Oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazole 2g (92.96mg, 193.95 ⁇ mol), allylpalladium chloride dimer (7.08mg, 19.39 ⁇ mol), triethylenedi Amine (43.51 mg, 387.89 ⁇ mol) and tri-tert-butylphosphine (3.92 mg, 19.39 ⁇ mol, 10% toluene solution) were sequentially added to acetonitrile (2 mL), and argon was replaced three times, and reacted at room temperature for 12 hours.
  • 4-ethynpyridine 10a (20 mg, 193.95 ⁇ mol), 5-(4-iodophenyl)-3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl) Oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazole 2g (92.96mg, 193.95 ⁇ mol), allylpalladium chloride dimer (7.08mg, 19.39 ⁇ mol), triethylenedi Amine (43.51 mg, 387.89 ⁇ mol) and tri-tert-butylphosphine (3.92 mg, 19.39 ⁇ mol) were sequentially added to acetonitrile (2 mL), argon was replaced three times, and reacted at room temperature for 12 hours.
  • Ethyl 1H-imidazole-2-carboxylate 13a (100 mg, 713.57 ⁇ mol), (5-(4-iodophenyl) isoxazol-3-yl) methylsulfonate 2f (270.57 mg, 713.57 ⁇ mol), Sodium hydride (37.12 mg, 928.00 ⁇ mol, 60% purity) was sequentially added to N,N-dimethylformamide (3 mL), argon was replaced three times, and stirring was continued at room temperature for 12 hours.
  • Methyl 1-(4-ethynylbenzyl)piperidine-4-carboxylate 17d (90 mg, 349.75 ⁇ mol), 5-(4-iodophenyl)-3-((2-((1S)-1- ((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazole 2g (167.64mg, 349.75 ⁇ mol), cuprous iodide (6.68 mg, 34.97 ⁇ mol), bis(triphenylphosphine)palladium dichloride (40.40 mg, 34.97 ⁇ mol) and triethylamine (176.96 mg, 1.75 mmol) were sequentially added to N,N-dimethylformamide (4 mL) , argon was replaced 3 times, and stirring was continued at room temperature for 1 hour.
  • Methyl 4-(4-ethynylbenzyl)morpholine-3-carboxylate 20c (80 mg, 308.52 ⁇ mol), 5-(4-iodophenyl)-3-((2-((1S)-1- ((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazole 2g (147.88mg, 308.52 ⁇ mol), allyl palladium chloride Dimer (11.26mg, 30.85 ⁇ mol), triethylenediamine (69.21mg, 617.05 ⁇ mol) and tri-tert-butylphosphine (6.24mg, 30.85 ⁇ mol) were sequentially added to acetonitrile (2mL), argon was replaced three times, and React for 12 hours.
  • reaction solution was warmed up to 70°C and stirred for 4 hours.
  • the reaction solution was lowered to room temperature, extracted with ethyl acetate (30mL ⁇ 2), the water layer was separated, the organic phase was combined, washed with saturated sodium chloride solution (30mL ⁇ 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure , to give 4-(4-((4-(4-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazole- 1-yl)methyl)-4,5-dihydrooxazol-2-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)morpholine 21d (100 mg), yield: 86.78%.
  • reaction solution was lowered to 0°C, and 1N sodium hydroxide solution was added to adjust the pH to neutral, extracted with dichloromethane (30mL ⁇ 3), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain (1S)-1- (1-((2-(4-((4-(morpholinemethyl)phenyl)ethynyl)phenyl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl)methyl)-1H-imidazole -2-yl)ethan-1-ol 21 (4 mg), yield: 4.15%.
  • 4-ethynylbenzoic acid 24a (25 mg, 171.07 ⁇ mol, commercially available), 5-(4-iodophenyl)-3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran -2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazole 2g (82.0mg, 171.07 ⁇ mol), allyl palladium chloride (II) dimer (6.24mg , 17.11 ⁇ mol), triethylenediamine (38.4mg, 342.13 ⁇ mol), tri-tert-butylphosphine (10% solution in toluene) (3.46mg, 17.11 ⁇ mol) were added in acetonitrile (2mL) successively, and after argon was replaced three times, React at room temperature for 16 hours.
  • 2-Aminoethanol (6.14mg, 100.49 ⁇ mol), 4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy) Ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzoic acid 24b (50 mg, 100.49 ⁇ mol), triethylamine (10.2 mg, 100.49 ⁇ mol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (28.9mg, 150.74 ⁇ mol) and 1-hydroxybenzotriazole (20.4mg, 150.74 ⁇ mol) were added N,N -Dimethylformamide (2 mL), react overnight at room temperature.
  • N-(2-hydroxyethyl)-4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl )-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzamide 25a (40 mg, 73.99 ⁇ mol) was dissolved in dichloromethane (1 mL), and three Fluoroacetic acid (0.5 mL) was reacted at room temperature for 4 hours.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by preparative liquid chromatography (separation column AKZONOBEL Kromasil; 250 ⁇ 21.2 mm ID; 5 ⁇ m, 20 mL/min; mobile phase A: 0.05% TFA+H 2 O, mobile phase B: CH 3 CN ), to give 3-((4-((4-(3-((2-((S)-1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl )phenyl)ethynyl)benzyl)amino)tetrahydrothiophene 1,1-dioxide 31 (43.2 mg), yield: 79.42%.
  • the obtained residue is purified by silica gel column chromatography (eluent: B system) to obtain 5-(4-((4-((1H-pyrazole-1 -yl)methyl)phenyl)ethynyl)phenyl)-3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)- 1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazole 33f (50 mg), yield: 56.91%.
  • 2-(3-Bromophenoxy)acetonitrile 38a 50 mg, 235.80 ⁇ mol, prepared according to published patent WO2000034258A2), (trimethylsilyl)acetylene (27.79 mg, 282.96 ⁇ mol, 39.99 ⁇ L), allyl chloride Palladium(II) dimer (8.63 mg, 23.58 ⁇ mol), tri-tert-butylphosphine (10% solution in toluene) (4.77 mg, 23.58 ⁇ mol) and triethylenediamine (79.35 mg, 707.40 ⁇ mol) were sequentially added to In acetonitrile (1 mL), the argon gas was replaced three times, and the reaction solution was raised to 100° C.
  • Trifluoroacetic acid (6.73 mg, 58.99 ⁇ mol) was slowly added dropwise to 2-(3-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2- base) oxy) ethyl) -1H-imidazol-1-yl) methyl) isoxazol-5-yl) phenyl) ethynyl) phenoxy) acetonitrile 38d (10 mg, 19.66 ⁇ mol) in dichloromethane solution (0.5 mL), stirring was continued at 25°C for 16 hours.

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Abstract

本发明公开了一种芳香乙炔类衍生物、其制备方法、含有该衍生物的药物组合物以及所述芳香乙炔类衍生物或其药物组合物在医药上的应用。具体而言，本发明公开了一种通式(A-I)所示的芳香乙炔类衍生物、其制备方法及其可药用的盐，以及它们作为治疗剂，特别是LPXC抑制剂的用途，其中通式(A-I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

芳香乙炔类衍生物及其制备方法和用途
本申请要求于2021年8月5日提交中国专利局、申请号为202110893728.1、发明名称为“芳香乙炔类衍生物及其制备方法和用途”，以及于2022年3月22日提交中国专利局、申请号为202210285860.9、发明名称为“芳香乙炔类衍生物及其制备方法和用途”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明涉及一种芳香乙炔类衍生物、其制备方法、含有该衍生物的药物组合物以及所述芳香乙炔类衍生物或药物组合物作为治疗剂特别是作为LPXC抑制剂的用途。
背景技术
二十世纪三十年代至六十年代是抗生素发展的黄金时期，此后抗生素类药物在全世界范围内广泛使用，但是细菌耐药性问题也相继出现，耐药菌已经成为威胁人类健康的重大问题。而多重耐药革兰氏阴性菌是发生感染的主要病原体之一，目前临床上用来治疗多重耐药革兰氏阴性菌感染的药物严重匮乏，仍然采用毒性较大的药物。近几年，细菌耐药性虽然一直是国际医药界的热门话题，但是研发速度进展缓慢，国内外进入临床研究的化合物寥寥无几，因此，找到一种新型的革兰氏阴性菌抗菌药物是亟需解决的重要问题。
UDP-3-O-(R-3-羟基肉豆蔻酰基)-N-乙酰葡糖胺脱乙酰酶(LPXC)是一种依赖Zn 2+的金属酶，它是合成类脂A的第一步限速酶，而类脂A则是革兰氏阴性菌细胞外膜的重要组成成分，可以将脂多糖锚定在细胞外膜上，保持自身细胞的完整性。同时作为疏水性的外部屏障，阻碍抗生素等外部因子进入细胞，保护细菌免受侵害。另外，类脂A也是细菌内毒素的活性成分，通过肠粘膜入血，激活人体的免疫反应，甚至造成严重的败血性休克，这也是革兰氏阴性菌引起病原性感染的原因。因此，通过对LPXC的抑制，可以抑制革兰氏阴性菌类脂A的生物合成，从而有效控制革兰氏阴性菌的感染。
目前对LPXC的结构和特性的进一步认知大多通过对大肠杆菌、铜绿假单胞菌和超嗜热菌的LPXC晶体分离纯化和解析鉴定得到。这三种不同来源的LPXC结构高度相似，都含有两个结构域，活性区位于2个结构域的交界处。每个结构域包含α螺旋和β折叠，β折叠包夹着α螺旋，形成“β-α-α-β”的夹心结构。尽管这两个结构域的氨基酸序列有些许差别，但具有相同的空间结构。另外，每个结构域都有与之相应的插入区，由β折叠构成，形成不同的功能区域。研究表明，LPXC在革兰氏阴性菌具有较高的同源性，与哺乳动物 各种酶系没有共同的序列，从生物学角度来看，由于其广谱性和低毒性的独特优势，抑制LPXC这一靶点将会是研究抑菌药物的一个理想方向。
现在关于LPXC抑制剂还没有药物上市。虽然LPXC抑制剂的研究和应用已取得一定的进展，但是仍远未能满足人们的治疗需要，其提高的空间仍然巨大，仍有必要继续研究和开发新的LPXC抑制剂。
发明内容
针对上述的技术问题，本发明提供一种通式(A-I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure PCTCN2022110173-appb-000001
其中：
环A选自5元～6元杂芳基或5元～6元杂环基，优选为5元杂芳基或5元杂环基；
环B选自5-10元杂芳基；
Q选自C或N；
X、Y、Z、V各自独立地选自C或N，且X、Y不同时为N，Z、Y不同时为N；
R 1相同或不同，各自独立地选自-G 1-R 5；
G 1选自单键、-O-、-CH 2-或-C(＝O)-；
L 1选自-(CH 2) s-，优选为-CH 2-；
R 2相同或不同，各自独立地选自羟基、氰基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基或烷氧基的取代基所取代；
R 3相同或不同，各自独立地选自羟基、氰基、卤素、烷基或烷氧基；
或者，两个R 3与其所连接的C原子一起形成-C(＝O)-；
R 4相同或不同，各自独立地选自羟基、氰基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、杂芳基、-C(O)R 6、-C(O)OR 6、-OC(O)R 6、-NR 7R 8、-C(O)NR 7R 8、-SO 2NR 7R 8或-NR 7C(O)R 8，其中所述的烷基、环烷基、杂环基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、烷氧基、氨基的取代基所取代；
R 5选自氰基、卤素、烷基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R 6、-C(O)OR 6、-OC(O)R 6、-NR 12R 13、-C(O)NR 12R 13、-SO 2R 6、-SO 2NR 12R 13或-NR 12C(O)R 13，其中所述的烷氧基、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个R A 所取代；
R A选自卤素、羟基、氰基、羟烷基、烷氧基、烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R 6、-C(O)OR 6、-OC(O)R 6、-NR 7R 8、-C(O)NR 7R 8、-SO 2NR 7R 8或-NR 7C(O)R 8，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、氨基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R 6、-C(O)OR 6、-OC(O)R 6、-NR 7R 8、-C(O)NR 7R 8、-SO 2NR 7R 8或-NR 7C(O)R 8的取代基取代；
或者两个R A与其所连接的同一个碳原子形成一个-C(O)-；
R 6选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-SO 2NR 10R 11或-NR 10C(O)R 11的取代基所取代；
R 7、R 8、R 12和R 13各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-SO 2R 9、-SO 2NR 10R 11或-NR 10C(O)R 11的取代基所取代；
或者，R 7和R 8与其所连接的原子一起形成一个4～8元杂环基，其中所述4～8元杂环基内含有一个或多个N、O、S或SO 2，并且所述的4～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-SO 2NR 10R 11或-NR 10C(O)R 11的取代基所取代；
或者，R 12和R 13与其所连接的原子一起形成一个4～8元杂环基，其中所述4～8元杂环基内含有一个或多个N、O、S或SO 2，并且所述的4～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-SO 2NR 10R 11或-NR 10C(O)R 11的取代基所取代；
R 9、R 10和R 11各自独立地选自氢原子、烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
m为0、1、2或3；
n为0、1或2，n优选为0；
p为0、1或2；
s为1或2；且
q为1、2或3。
根据本发明的优选方案，本发明提供一种通式(A-I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure PCTCN2022110173-appb-000002
其中：
环A选自5元～6元杂芳基或5元～6元杂环基，优选为5元杂芳基或5元杂环基；
环B选自5-10元杂芳基；
X和Y各自独立地选自C或N，且X、Y不同时为N；
R 1相同或不同，各自独立地选自-G 1-R 5；
G 1选自单键、-CH 2-或-C(＝O)-；
L 1选自-(CH 2)s-，优选为-CH 2-；
R 2相同或不同，各自独立地选自羟基、氰基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基或烷氧基的取代基所取代；
R 3相同或不同，各自独立地选自羟基、氰基、卤素、烷基或烷氧基；
或者，两个R 3与其所连接的C原子一起形成-C(＝O)-；
R 4相同或不同，各自独立地选自羟基、氰基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、杂芳基、-C(O)R 6、-C(O)OR 6、-OC(O)R 6、-NR 7R 8、-C(O)NR 7R 8、-SO 2NR 7R 8或-NR 7C(O)R 8，其中所述的烷基、环烷基、杂环基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、烷氧基、氨基的取代基所取代；
R 5选自氰基、卤素、烷基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R 6、-C(O)OR 6、-OC(O)R 6、-NR 12R 13、-C(O)NR 12R 13、-SO 2NR 12R 13或-NR 12C(O)R 13，其中所述的烷氧基、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个R A所取代；
R A选自卤素、羟基、氰基、羟烷基、烷氧基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R 6、-C(O)OR 6、-OC(O)R 6、-NR 7R 8、-C(O)NR 7R 8、-SO 2NR 7R 8或-NR 7C(O)R 8，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R 6、-C(O)OR 6、 -OC(O)R 6、-NR 7R 8、-C(O)NR 7R 8、-SO 2NR 7R 8或-NR 7C(O)R 8的取代基取代；
R 6选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-SO 2NR 10R 11或-NR 10C(O)R 11的取代基所取代；
R 7、R 8、R 12和R 13各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-SO 2NR 10R 11或-NR 10C(O)R 11的取代基所取代；
或者，R 7和R 8与其所连接的原子一起形成一个4～8元杂环基，其中所述4～8元杂环基内含有一个或多个N、O、S或SO 2，并且所述的4～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-SO 2NR 10R 11或-NR 10C(O)R 11的取代基所取代；
或者，R 12和R 13与其所连接的原子一起形成一个4～8元杂环基，其中所述4～8元杂环基内含有一个或多个N、O、S或SO 2，并且所述的4～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-SO 2NR 10R 11或-NR 10C(O)R 11的取代基所取代；
R 9、R 10和R 11各自独立地选自氢原子、烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
m为0、1、2或3；
n为0、1或2，n优选为0；
p为0、1或2；
s为1或2；且
q为1、2或3。
根据本发明的优选方案，本发明提供一种通式(A-I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)或(II-5)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure PCTCN2022110173-appb-000003
环A、环B、R 1-R 4、L 1、m、n、p和q的定义如通式(A-I)中所述。
根据本发明的优选方案，本发明提供一种通式(A-I)、(I)或(II-3)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(III-1)或(III-2)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure PCTCN2022110173-appb-000004
其中：
环C选自C 4-C 8环烷基、5-6元杂芳基或4-8元杂环基；
R A相同或不同，各自独立地选自卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷基、烯基、羟基、卤素、氰基、-C(O)NH 2、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或羧基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被羟基、氰基、羧基或酯基所取代；
或者两个R A与其所连接的同一个碳原子形成一个-C(O)-；t为0、1、2或3；
环A、环B、R 2-R 4、G 1、L 1、n、p和q的定义如通式(A-I)中所述。
根据本发明的优选方案，本发明提供一种通式(A-I)、(I)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(III-1)或(III-2)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中环A选自：
Figure PCTCN2022110173-appb-000005
根据本发明的优选方案，本发明提供一种通式(A-I)、(I)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(III-1)或(III-2)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中环B选自：
Figure PCTCN2022110173-appb-000006
根据本发明的优选方案，本发明提供一种通式(A-I)、(I)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(III-1)或(III-2)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中环C选自：
Figure PCTCN2022110173-appb-000007
根据本发明的优选方案，本发明提供一种通式(A-I)、(I)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(III-1)或(III-2)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R 4选自烷基、-C(O)R 6、-C(O)OR 6或-C(O)NR 7R 8，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自羟基或卤素的取代基所取代；
R 6选自氢原子、羟基、烷基或烷氧基；
R 7和R 8各自独立地选自氢原子或烷基。
根据本发明的优选方案，本发明提供一种通式(A-I)、(I)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(III-1)或(III-2)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R 4选自：
Figure PCTCN2022110173-appb-000008
在本发明的优选方案中，通式(A-I)所述的化合物选自：
Figure PCTCN2022110173-appb-000009
Figure PCTCN2022110173-appb-000010
Figure PCTCN2022110173-appb-000011
Figure PCTCN2022110173-appb-000012
Figure PCTCN2022110173-appb-000013
Figure PCTCN2022110173-appb-000014
Figure PCTCN2022110173-appb-000015
Figure PCTCN2022110173-appb-000016
Figure PCTCN2022110173-appb-000017
Figure PCTCN2022110173-appb-000018
Figure PCTCN2022110173-appb-000019
Figure PCTCN2022110173-appb-000020
Figure PCTCN2022110173-appb-000021
Figure PCTCN2022110173-appb-000022
Figure PCTCN2022110173-appb-000023
Figure PCTCN2022110173-appb-000024
Figure PCTCN2022110173-appb-000025
Figure PCTCN2022110173-appb-000026
Figure PCTCN2022110173-appb-000027
Figure PCTCN2022110173-appb-000028
Figure PCTCN2022110173-appb-000029
Figure PCTCN2022110173-appb-000030
Figure PCTCN2022110173-appb-000031
Figure PCTCN2022110173-appb-000032
或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
注：如果在画出的结构和给出的该结构的名称之间有差异，则画出的结构将给予更大的权重。
更进一步，本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的通式(A-I)、(I)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(III-1)或(III-2)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，以及可药用的载体。
本发明提供一种通式(A-I)、(I)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(III-1)或(III-2)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备LPXC抑制剂中的用途。
本发明还提供一种通式(A-I)、(I)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(III-1)或(III-2)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备治疗由LPXC介导的疾病的药物中的用途，其中所述的由LPXC介导的疾病优选革兰氏阴性菌导致的细菌感染；其中所述的由LPXC介导的疾病选自大肠杆菌、绿脓杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌、布氏杆菌、伤寒杆菌、不动杆菌属、耶尔森菌属、嗜肺军团菌、百日咳杆菌、志贺菌属、巴斯德菌属、霍乱弧菌、脑膜炎双球菌等革兰氏阴性菌引起的细菌感染。
本发明进一步提供一种通式(A-I)、(I)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(III-1)或(III-2)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备治疗革兰氏阴性菌导致的细菌感染的药物中的用途。
本发明提供一种通式(A-I)、(I)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(III-1)或(III-2)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备由大肠杆菌、绿脓杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌、布氏杆菌、伤寒杆菌、不动杆菌属、耶尔森菌属、嗜肺军团菌、百日咳杆菌、志贺菌属、巴斯德菌属、霍乱弧菌、脑膜炎双球菌等革兰氏阴性菌引起的抗细菌感染的药物中的用途。
本发明还提供了一种治疗由LPXC介导的疾病的方法，包括向有此需要的对象给予通式(A-I)、(I)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(III-1)或(III-2)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物。优选地，所述由LPXC介导的疾病为革兰氏阴性菌导致的细菌感染；更优选地，所述革兰氏阴性菌选自大肠杆菌、绿脓杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌、布氏杆菌、伤寒杆菌、不动杆菌属、耶尔森菌属、嗜肺军团菌、百日咳杆菌、志贺菌属、巴斯德菌属、霍乱弧菌、脑膜炎双球菌。
发明的详细说明
除非有相反陈述，否则本发明在说明书和权利要求书中所使用的部分术语定义如下：
“烷基”当作一基团或一基团的一部分时是指包括C 1-C 20直链或者带有支链的脂肪烃基团。优选为C 1-C 10烷基，更优选为C 1-C 6烷基或C 1-C 4烷基。烷基基团的实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代或未取代的。
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，代表性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。优选C2-C4烯基。烯基可以是任选取代的或未取代的。
“环烷基”是指非芳香性环状烷基，包括单环、多环、稠环、桥环和螺环，优选具有5至7元单环或7至10元双环或三环。“环烷基”的实例包括但不限于环丙基、环戊基、环丁基、环己烷。环烷基可以是取代或未取代的。优选C 3-C 7环烷基、C 3-C 6环烷基或C 5-C 7环烷基。
“螺环烷基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个碳原子(称螺原子)的全碳多环基团，环内可以含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺、双螺或多螺环烷基，优选为单螺和双螺环烷基，优选为4 元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元。“螺环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基、螺[3.5]壬基、螺[2.4]庚基。
“稠环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构彼此公用一对碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。“稠环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：二环[3.1.0]己基、二环[3.2.0]庚-1-烯基、二环[3.2.0]庚基、十氢化萘基或十四氢菲基。
“桥环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。“桥环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：(1s,4s)-二环[2.2.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、(1s,5s)-二环o[3.3.1]壬基、二环[2.2.2]辛基、(1r,5r)-二环[3.3.2]癸基。
“杂环基”、“杂环烷基”、“杂环”或“杂环的”在本申请中可交换使用，都是指非芳香性杂环基，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O) r(其中r选自0、1或2)的杂原子，包括单环、多环、稠环、桥环和螺环。优选具有5至7元单环或7至10元双环或三环，其可以包含1，2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂环基”的实例包括但不限于吗啉基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧代-硫代吗啉基、哌啶基、2-氧代-哌啶基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷基、哌嗪-2-酮、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基、哌嗪基、六氢嘧啶、
Figure PCTCN2022110173-appb-000033
杂环基可以是取代或未取代的。
“螺杂环基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个原子的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O) r(其中r选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。“螺杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：1,7-二氧杂螺[4.5]癸基、2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基、7-氧杂螺[3.5]壬基、5-氧杂螺[2.4]庚基。
“稠杂环基”指含有两个或两个以上环状结构彼此共用一对原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O) r(其中r选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢-1H-异吲哚基，3-氮杂二环[3.1.0]己基，八氢苯并[b][1,4]二噁英(dioxine)。
“桥杂环基”指5至14元，5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接的原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O) r(其中r选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。“桥杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：2-氮杂二环[2.2.1]庚基，2-氮杂二环[2.2.2]辛基、2-氮杂二环[3.3.2]癸基。
“芳基”是指含有一个或者两个环的碳环芳香系统，其中所述环可以以稠合的方式连接在一起。术语“芳基”包括单环或双环的芳基，比如苯基、萘基、四氢萘基的芳香基团。优选芳基为C 6-C 10芳基，更优选芳基为苯基和萘基，最优选为萘基。芳基可以是取代或未取代的。
“杂芳基”是指芳香族5至6元单环或8至10元双环，其可以包含1至4个选自氮、氧和/或硫中的原子。优选的杂芳基为C 6-C 10杂芳基，其中包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子。“杂芳基”的实施例包括但不限于呋喃基、吡啶基、2-氧代-1，2-二氢吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四氮唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、1，3-二氧代-异吲哚基、喹啉基、吲唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、异噻唑基、1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基、 吡啶基、嘧啶基、吡嗪-2(1H)-酮基、嘧啶-4(3H)-酮基、哒嗪-3(2H)-酮基、1H-吲哚基、1H-苯并[d]咪唑基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、异喹啉基、喹唑啉基、2H-异吲哚基、呋喃[3,2-b]吡啶基、呋喃[2,3-c]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、2H-吡咯并[3,4-c]吡啶基。杂芳基可以是取代或未取代的。
“烷氧基”是指(烷基-O-)的基团。其中，烷基见本文有关定义。C 1-C 6或C 1-C 4的烷氧基为优先选择。其实例包括，但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
“硝基”指-NO 2基团。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“氨基”指-NH 2。
“氰基”指-CN。
“苄基”指-CH 2-苯基。
“羧基”指-C(O)OH。
“羧酸酯基”指-C(O)O-烷基或-C(O)O-环烷基，其中烷基、环烷基的定义如上所述。
“羟烷基”指羟基取代的烷基，其中烷基的定义如上所述。
“氨烷基”指氨基取代的烷基，其中烷基的定义如上所述。
“卤代烷基”指卤素取代的烷基，其中烷基的定义如上所述。
“卤代烷氧基”指卤素取代的烷氧基，其中烷氧基的定义如上所述。
“DMSO”指二甲基亚砜。
“BOC”指叔丁氧基羰基。
“Bn”指苄基。
“THP”指2-四氢吡喃基。
“TFA”指三氟醋酸。
“Ts”指对甲苯磺酰基。
“离去基团(leaving group)”，或称离去基，在化学反应中从一较大分子中脱离的原子或官能基，是亲核取代反应与消除反应中应用的术语。在亲核取代反应中，被亲核试剂进攻的反应物称为底物(substrate)，而从底物分子中带着一对电子断裂出去的原子或原子团称为离去基团。易接受电子、承受负电荷能力强的基团是好的离去基团。当离去基团共轭酸的pKa越小，离去基团越容易从其他分子中脱离。原因是因为当其共轭酸的pKa越小，相应离去基团不需和其他原子结合，以阴离子(或电中性离去基团)的形式存在的趋势也就增强。常见的离去基团包括但不限于卤素、甲磺酰基、-OTs或-OH。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼 此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
本说明书所述的“取代”或“取代的”，如无特别指出，均是指基团可被一个或多个选自以下的基团取代：烷基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、-C(O)R 6、-C(O)OR 6、-OC(O)R 6、-NR 7R 8、-C(O)NR 7R 8、-SO 2NR 7R 8、-SO 2R 6、-NR 7C(O)R 8、-NR 12R 13、-C(O)NR 12R 13、-SO 2NR 12R 13或-NR 12C(O)R 13；
R 6选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-SO 2NR 10R 11或-NR 10C(O)R 11的取代基所取代；
R 7、R 8、R 12和R 13各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-SO 2R 9、-SO 2NR 10R 11或-NR 10C(O)R 11的取代基所取代；
或者，R 7和R 8与其所连接的原子一起形成一个4～8元杂环基，其中所述4～8元杂环基内含有一个或多个N、O、S或SO 2，并且所述的4～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-SO 2NR 10R 11或-NR 10C(O)R 11的取代基所取代；
或者，R 12和R 13与其所连接的原子一起形成一个4～8元杂环基，其中所述4～8元杂环基内含有一个或多个N、O、S或SO 2，并且所述的4～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-SO 2NR 10R 11或-NR 10C(O)R 11的取代基所取代；
R 9、R 10和R 11各自独立地选自氢原子、烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代。
“可药用的盐”是指上述化合物能保持原有生物活性并且适合于医药用途的某些盐类。通式(A-I)所表示的化合物的可药用的盐可以为金属盐、与合适的酸形成的胺盐。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药 物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供了一种通式(A-I)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
方法一：
Figure PCTCN2022110173-appb-000034
通式(I-a)化合物与(I-b)化合物与在催化剂作用下发生偶联反应，任选进一步进行一步或多步脱保护、水解、还原、还原胺化或酸胺缩合反应，得到通式(A-I)化合物；
其中：
X 1选自卤素；
环A、环B、X、Y、Z、V、Q、R 1-R 4、L 1、n、m、p、q如通式(A-I)中所述。
方法二：
Figure PCTCN2022110173-appb-000035
通式(I-c)化合物与(I-d)化合物与在催化剂作用下发生偶联反应，任选进一步进行一步或多步脱保护、水解、还原、还原胺化或酸胺缩合反应，得到通式(A-I)化合物；
其中：
X 2选自卤素；
环A、环B、X、Y、Z、V、Q、R 1-R 4、L 1、n、m、p、q如通式(A-I)中所述。
方法三：
Figure PCTCN2022110173-appb-000036
通式(I-e)化合物与(I-f)化合物在碱性试剂作用下发生取代反应，任选进一步进行脱保护 反应，得到通式(A-I)化合物；
其中：
X 3选自卤素；
环A、环B、X、Y、Z、V、Q、R 1-R 4、L 1、n、m、p、q如通式(A-I)中所述。
附图说明
图1为测试例4中采用本发明实施例17化合物处理后肺部Klebsiella Pneumoniae ATCC 51504细菌总量的log值变化图。
图2为测试例4中采用本发明实施例32化合物处理后肺部Klebsiella Pneumoniae ATCC 51504细菌总量的log值变化图。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
实施例给出了式(A-I)所表示的代表性化合物的制备及相关结构鉴定数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。 1H NMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。 1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式可为ESI或APCI。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
在下列实施例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于Aldrich Chemical Company，ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，广赞化工科技有限公司和景颜化工科技有限公司等处购买。
CD 3OD：氘代甲醇。
CDCl 3：氘代氯仿。
DMSO-d 6：氘代二甲基亚砜。
氩气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气气球。
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
对化合物进行纯化，采用硅胶柱层析洗脱剂体系和薄层色谱法，其中洗脱剂体系选自：A：石油醚和乙酸乙酯体系；B：二氯甲烷和甲醇体系；C：二氯甲烷和乙酸乙酯体系；其中溶剂的体积比根据化合物的极性不同而不同，也可以加入少量的酸性或碱性试剂进行调 节，如醋酸或三乙胺等。
实施例1
(S)-1-(1-((2-(4-((4-(吗啉甲基)苯基)乙炔基)苯基)恶唑-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
Figure PCTCN2022110173-appb-000037
第一步
(4-碘苯甲酰基)丝氨酸甲酯
将丝氨酸甲酯盐酸盐1b(10.6g,68.13mmol)和三乙胺(34.47g,340.66mmol)加入到二氯甲烷中(230mL)，零摄氏度条件下加入4-碘苯甲酰氯1a(19.97g,74.95mmol)，升至室温，反应3小时。反应液加入水，以二氯甲烷(30mL×2)萃取，分去水层，合并的有机相依次以碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：A体系)，得到(4-碘苯甲酰基)丝氨酸甲酯1c(14g)，产率：58.86％。
MS m/z(ESI):350.0[M+1]
第二步
2-(4-碘苯基)-4,5-二氢恶唑-4-甲酸甲酯
将(4-碘苯甲酰基)丝氨酸甲酯1c(7g,20.05mmol)和(甲氧基羰酰磺胺酰)三乙基氢氧化铵(5.26g,22.06mmol)加入到四氢呋喃中(65mL)，加热至回流，反应5小时。反应结束后，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-(4-碘苯基)-4,5-二氢恶唑-4-甲酸甲酯1d(5.75g)，产率：86.61％。
MS m/z(ESI):332.0[M+1]
第三步
2-(4-碘苯基)恶唑-4-甲酸甲酯
将2-(4-碘苯基)-4,5-二氢恶唑-4-甲酸甲酯1d(2g,6.04mmol)、70％的叔丁基过氧化氢水溶液(2.33g,18.12mmol)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.84g,12.08mmol)和碘(153.30mg,604.04μmol)加入到四氢呋喃中(50mL)，加热至60℃，反应4小时。加入硫代硫酸钠水溶液，以乙酸乙酯(30mL×2)萃取，分去水层，合并的有机相依次以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-(4-碘苯基)恶唑-4-甲酸甲酯1e(550mg)，产率：27.67％。
MS m/z(ESI):330.0[M+1]
第四步
(2-(4-碘苯基)恶唑-4-基)甲醇
将2-(4-碘苯基)恶唑-4-甲酸甲酯1e(850mg,2.58mmol)加入到四氢呋喃中(15mL)，零摄氏度条件下滴加二异丁基氢化铝(1.0M,7.75mL)，零摄氏度继续反应2小时，加入酒石酸钠钾水溶液，再加乙酸乙酯，室温剧烈搅拌3小时，反应液以乙酸乙酯(30mL×2)萃取，分去水层，合并的有机相依次以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：A体系)，得到(2-(4-碘苯基)恶唑-4-基)甲醇1f(650mg)，产率：83.58％。
MS m/z(ESI):302.0[M+1]
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.75(d,J＝8.5Hz,2H),7.70(d,J＝8.5Hz,2H),7.59(s,1H),4.62(s,2H).
第五步
4-(氯甲基)-2-(4-碘苯基)恶唑
零摄氏度条件下，将(2-(4-碘苯基)恶唑-4-基)甲醇1f(660mg,2.19mmol)加入到二氯甲烷中(10mL)，加入三乙胺(332.73mg,3.29mmol,457.05μL)，随后缓慢滴加甲磺酰氯(251.11mg,2.19mmol)，室温反应过夜。反应结束后，以二氯甲烷萃取，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：A体系)，得到4-(氯甲基)-2-(4-碘苯基)恶唑1g(330mg)，产率：47.11％。
MS m/z(ESI):319.8[M+1]
第六步
2-(4-碘苯基)-4-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)恶唑
将2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑1h(61.42mg,312.96μmol，根据专利WO 2018216822自制而得)加入到乙腈中(10mL)，随后加入碳酸铯(611.82mg,1.88mmol)和4-(氯甲基)-2-(4-碘苯基)恶唑1g(100mg,312.96μmol)，加热至100℃，反应4小时。反应液以乙酸乙酯(30mL×2)萃取，分去水层，合并的有机相依次以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-(4-碘苯基)-4-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)恶唑1i(140mg)，产率：93.2％。
MS m/z(ESI):480.1[M+1]
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.74(dd,J＝8.6,2.0Hz,2H),7.66(dd,J＝8.5,1.7Hz,2H),7.44(d,J＝37.7Hz,1H),7.01(d,J＝1.3Hz,2H),5.06-5.37(m,3H),4.36-4.73(m,1H),3.71-3.90(m,1H),3.42(tdd,J＝15.4,6.6,3.1Hz,1H),1.68-1.89(m,2H),1.59(dd,J＝6.7,5.1Hz,3H),1.36-1.50(m,4H).
第七步
4-(4-((4-(4-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)恶唑-2-基)苯基)乙炔基)苄基)吗啉
室温下，将2-(4-碘苯基)-4-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)恶唑1i(75mg,156.47μmol)、4-(4-乙炔基苄基)吗啉1j(31.49mg,156.47μmol，根据专利WO 2018208987自制而得)、双(三苯基膦)二氯化钯(4.39mg,6.26μmol)、四丁基溴化铵(50.44mg,156.47μmol)和哌啶(39.97mg,469.42μmol)加到1.5mL水中。加热至70℃，反应14小时。反应液以乙酸乙酯(30mL×2)萃取，分去水层，合并的有机相依次以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：B体系)，得到4-(4-((4-(4-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)恶唑-2-基)苯基)乙炔基)苄基)吗啉1k(66mg)，产率：76.32％。
MS m/z(ESI):553.3[M+1]
第八步
(S)-1-(1-((2-(4-((4-(吗啉甲基)苯基)乙炔基)苯基)恶唑-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
将4-(4-((4-(4-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)恶唑-2-基)苯基)乙炔基)苄基)吗啉1k(66mg,119.42μmol)和三氟乙酸(0.1mL)加入到二氯甲烷中(2mL)，室温反应30分钟。反应结束后，减压浓缩，制备液相分离(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-1-(1-((2-(4-((4-(吗啉甲基)苯基)乙炔基)苯基)恶唑-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇1(10mg)，产率：12.85％。
MS m/z(ESI):469.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.39(s,1H),8.00(d,J＝8.1Hz,2H),7.71(dd,J＝16.6,8.1Hz,5H),7.64(s,1H),7.56(d,J＝7.9Hz,2H),6.33-6.43(m,1H),5.76(s,2H),5.49(s,2H),5.35(dd,J＝14.5,6.6Hz,1H),3.14(d,J＝19.2Hz,4H),2.42(m,4H),1.56(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例2
(S)-1-(1-((5-(4-((4-(吗啉甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
Figure PCTCN2022110173-appb-000038
第一步
4-(4-碘苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯
将氢化钠(1.63g,40.64mmol,60％purity)加入甲苯(20mL)中，加入1-(4-碘苯基)乙-1-酮2a(5g,20.32mmol)，加热至50℃，滴加草酸二乙酯2b(4.45g,30.48mmol)的甲苯溶液，加热至50℃，反应2小时。冷却，倒入冰水中，用1M盐酸调至酸性，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：A体系)，得到4-(4-碘苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯2c(2.8g)，产率：39.81％。
MS m/z(ESI):347.0[M+1]
第二步
5-(4-碘苯基)异恶唑-3-甲酸乙酯
将4-(4-碘苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯2c(2.8g,8.09mmol)和盐酸羟胺(1.69g,24.27mmol)加入至乙醇(25mL)中，加热回流1小时，反应结束后，减压浓缩，加入乙酸乙酯(100 mL)溶解，有机相用饱和食盐水洗(100mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：A体系)，得到5-(4-碘苯基)异恶唑-3-甲酸乙酯2d(2.3g)，产率：82.86％。
MS m/z(ESI):343.8[M+1]
第三步
(5-(4-碘苯基)异恶唑-3-基)甲醇
将5-(4-碘苯基)异恶唑-3-甲酸乙酯2d(1.20g,3.50mmol)加入甲醇(25mL)中，分批加入硼氢化钠(198.46mg,5.25mmol)，升温至80℃，反应4小时。反应完全后，加入冰水淬灭，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，有机相用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到(5-(4-碘苯基)异恶唑-3-基)甲醇2e(0.36g)，产率：34.19％。
MS m/z(ESI):302.0[M+1]
第四步
(5-(4-碘苯基)异恶唑-3-基)甲磺酸甲酯
将(5-(4-碘苯基)异恶唑-3-基)甲醇2e(0.36g,1.20mmol)和三乙胺(241.99mg,2.39mmol,333.31μL)加入至二氯甲烷(5mL)中，冷却至零摄氏，滴加甲磺酰氯(205.45mg,1.79mmol)，升至室温反应4小时。反应完成后，加水淬灭反应，二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：A体系)，得到(5-(4-碘苯基)异恶唑-3-基)甲磺酸甲酯2f(0.45g)，产率：99.26％。
MS m/z(ESI):379.8[M+1]
第五步
5-(4-碘苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑
将2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑1h(100mg,509.57μmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，冷却至零摄氏，分批加入氢化钠(50.96mg,764.35μmol,60％purity)，升至室温反应1小时，加入(5-(4-碘苯基)异恶唑-3-基)甲磺酸甲酯2f(193.21mg,509.57μmol)，继续室温反应4小时。反应完全后，加水淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：A体系)，得到5-(4-碘苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑2g(0.12g)，产率：49.13％。
MS m/z(ESI):480.1[M+1]
第六步
4-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)吗啉
将4-(4-乙炔基苄基)吗啉1j(60mg,298.12μmol)，5-(4-碘苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑2g(142.89mg,298.12μmol)，三乙胺(90.50mg,894.35μmol)，双(三苯基膦)二氯化钯(68.86mg,59.62μmol)，碘化亚铜(11.39 mg,59.62μmol)加到N,N-二甲基甲酰胺中(2mL)，置换氩气，室温反应3小时。反应完全后，加水淬灭反应，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：B体系)，得到4-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)吗啉2h(75mg)，产率：45.52％。MS m/z(ESI):553.3[M+1]
第七步
(S)-1-(1-((5-(4-((4-(吗啉甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
将4-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)吗啉2h(70mg,126.66μmol)溶于二氧六环(2mL)，再加入4M盐酸二氧六环溶液1mL，室温反应4小时。反应结束后，减压浓缩，制备液相分离(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-1-(1-((5-(4-((4-(吗啉甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇2(5mg)，产率：6.16％。
MS m/z(ESI):469.0[M+1]
实施例3
(S)-1-(1-((3-(4-((4-(吗啉甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
Figure PCTCN2022110173-appb-000039
第一步
(E)-4-碘苯甲醛肟
将盐酸羟胺(5.99g,86.20mmol)、碳酸钾(11.9g，86.20mmol)、4-碘苯甲醛3a(10g,43.10mmol)和水(80mL)依次加入到乙醇中(80mL)，室温反应过夜。反应结束后，以乙酸 乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：A体系)，得到(E)-4-碘苯甲醛肟3b(8g)，产率：75.14％。
MS m/z(ESI):247.8[M+1]
第二步
5-(溴甲基)-3-(4-碘苯基)异恶唑
将(E)-4-碘苯甲醛肟3b(0.5g,2.02mmol)、3-溴丙-1-炔3c(288.93mg,2.43mmol)和三乙胺(204.81mg,2.02mmol,0.3mL)溶于二氯甲烷(6mL)，在冰浴下慢慢滴加次氯酸钠溶液(7.5mL)，室温搅拌12小时。反应完成后，加水淬灭反应，二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：A体系)，得到5-(溴甲基)-3-(4-碘苯基)异恶唑3d(220mg)，产率：29.86％。
MS m/z(ESI):363.7[M+1]
第三步
3-(4-碘苯基)-5-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑
将2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑1h(120mg,611.48μmol)、碳酸钾(211.28mg,1.53mmol)和5-(溴甲基)-3-(4-碘苯基)异恶唑3d(222.56mg,611.48μmol)加入至乙腈(3mL)中，升温至70℃，反应7小时。反应完全后，加水淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：A体系)，得到3-(4-碘苯基)-5-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑3e(0.2g)，产率：68.24％。
MS m/z(ESI):480.1[M+1]
第四步
4-(4-((4-(5-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-3-基)苯基)乙炔基)苄基)吗啉
将4-(4-乙炔基苄基)吗啉1j(80mg,397.49μmol)，3-(4-碘苯基)-5-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑3e(0.2g,417.27μmol)，三乙胺(120.67mg,1.19mmol)，双(三苯基膦)二氯化钯(91.82mg,79.50μmol)，碘化亚铜(15.18mg,79.50μmol)依次加入到N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，置换氩气三次后，室温反应过夜。加水淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：B体系)，得到4-(4-((4-(5-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-3-基)苯基)乙炔基)苄基)吗啉3f(60mg)，产率：27.31％。
MS m/z(ESI):553.3[M+1]
第五步
(S)-1-(1-((3-(4-((4-(吗啉甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
将4-(4-((4-(5-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-3-基)苯基)乙炔基)苄基)吗啉3f(60mg,108.57μmol)溶于二氧六环(2mL)，再加入4M盐 酸二氧六环溶液0.5mL，反应4小时。反应结束后，减压浓缩，制备液相分离(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-1-(1-((3-(4-((4-(吗啉甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇3(15mg)，产率：23.18％。
MS m/z(ESI):469.0[M+1]
实施例4
(S)-1-(1-((3-(4-((4-(吗啉甲基)苯基)乙炔基)苯基)-4,5-二氢异恶唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
Figure PCTCN2022110173-appb-000040
第一步
1-烯丙基-2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑
将2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑1h(300mg,1.53mmol)加入四氢呋喃(5mL)中，冷却至零摄氏度，分批加入氢化钠(67.26mg,1.68mmol)，室温反应1小时，加入3-溴丙-1-烯(203.43mg,1.68mmol)，室温反应4小时。反应完成，加水淬灭反应，以乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，减压浓缩，制备液相分离(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到1-烯丙基-2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑4a(0.25g)，产率：69.21％。
MS m/z(ESI):237.1[M+1]
第二步
(Z)-N-羟基-4-碘代苯并亚胺酰氯
将(E)-4-碘苯甲醛肟3b(200mg,809.61μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中(2mL)，慢慢加入氯代丁二酰亚胺(118.92mg,890.57μmol)，室温搅拌反应过夜。反应完全后，得到(Z)-N-羟基-4-碘代苯并亚胺酰氯4b，反应液未经纯化，直接用于下一步反应。
第三步
3-(4-碘苯基)-5-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4,5-二氢异恶唑
将1-烯丙基-2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑4a(167.91mg,710.54μmol)和三乙胺(143.80mg,1.42mmol,0.2mL)依次加入至N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，滴加(Z)-N-羟基-4-碘代苯并亚胺酰氯4b的上述反应液，室温反应4小时。反应完全后，加水淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：A体系)，得到3-(4-碘苯基)-5-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4,5-二氢异恶唑4c(120mg)，产率：35.09％。
MS m/z(ESI):481.8[M+1]
第四步
4-(4-((4-(5-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)苯基)乙炔基)苄基)吗啉
将4-(4-乙炔基苄基)吗啉1j(50mg,248.43μmol)，3-(4-碘苯基)-5-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4,5-二氢异恶唑4c(120mg,249.31μmol)，三乙胺(75.42mg,745.29μmol)，双(三苯基膦)二氯化钯(57.39mg,49.69μmol)，碘化亚铜(9.49mg,49.69μmol)依次加入至N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，置换氩气三次，室温反应过夜。反应完全后，加水淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：B体系)，得到4-(4-((4-(5-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)苯基)乙炔基)苄基)吗啉4d(30mg)，产率：21.77％。
MS m/z(ESI):555.0[M+1]
第五步
(S)-1-(1-((3-(4-((4-(吗啉甲基)苯基)乙炔基)苯基)-4,5-二氢异恶唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
将4-(4-((4-(5-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4,5-二氢异恶唑-3-基)苯基)乙炔基)苄基)吗啉4d(30mg,54.09μmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三氟乙酸(6.17mg,54.09μmol,0.3mL)，室温反应4小时。反应结束后，减压浓缩，制备液相分离(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-1-(1-((3-(4-((4-(吗啉甲基)苯基)乙炔基)苯基)-4,5-二氢异恶唑-5-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇4(10mg)，产率：26.88％。
MS m/z(ESI):471.0[M+1]
实施例5
(S)-1-(1-((5-(4-((4-吗啉代苯基))乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
Figure PCTCN2022110173-appb-000041
第一步
4-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯基)吗啉
将4-(4-乙炔基苯基)吗啉5a(10mg,53.41μmol)、5-(4-碘苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑2g(25.60mg,53.41μmol)、碘化亚铜(1.02mg,5.34μmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(6.17mg,5.34μmol)和三乙胺(16.21mg,160.22μmol)依次加入到N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，置换氩气三次，室温下搅拌1小时。反应完全后，加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压过滤，制备液相分离(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A： 0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到4-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯基)吗啉5b(15mg)，产率：52.14％。MS m/z(ESI):539.0[M+1]
第二步
(S)-1-(1-((5-(4-((4-吗啉代苯基))乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
将4-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯基)吗啉5b(10mg,18.57μmol)加入到二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(1mL)的混合溶液中，室温下持续搅拌3小时。减压过滤，制备液相分离(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-1-(1-((5-(4-((4-吗啉代苯基))乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇5(4.4mg)，产率：39.6％。
MS m/z(ESI):455.0[M+1]
实施例6
(S)-(4-((4-(3-((2-(1-羟乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯基)(吗啉代)甲酮
Figure PCTCN2022110173-appb-000042
第一步
吗啉(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯基)甲酮
将(4-乙炔基苯基)(吗啉代)甲酮6a(85.56mg,397.49μmol)、5-(4-碘苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑2g(190.52mg,397.49μmol)、三乙胺(120.67mg,1.19mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(91.82mg,79.50μmol)和碘化亚铜(15.18mg,79.50μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，置换氩气三次后室温反应过夜。反应完全后，加水淬灭反应，乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并有机相，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：B体系)，得到吗啉 (4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯基)甲酮6b(100mg)，产率：44.4％。
MS m/z(ESI):567.3[M+1]
第二步
(S)-(4-((4-(3-((2-(1-羟乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯基)(吗啉代)甲酮
将吗啉(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯基)甲酮6b(100mg,176.48μmol)溶于二氧六环(2mL)，慢慢加入4M的盐酸二氧六环溶液0.5mL，室温反应4小时。反应完后，减压过滤，制备液相分离(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-(4-((4-(3-((2-(1-羟乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯基)(吗啉代)甲酮6(15mg)，产率：13.81％。
MS m/z(ESI):483.2[M+1]
实施例7
(S)-1-(1-((5-(4-(苯乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
Figure PCTCN2022110173-appb-000043
第一步
5-(4-(苯基乙炔基)苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑
将5-(4-碘苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑2g(234.65mg,489.56μmol)、乙炔苯7a(50mg,489.56μmol)、氯化烯丙基钯二聚物(17.91mg,48.96μmol)、三叔丁基膦(99.05mg,48.96μmol,10％purity)和三乙烯二胺(164.74mg,1.47mmol)依次加入到乙腈(4mL)中，置换氩气3次，室温下持续搅拌12小时。反应完全后，加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)， 合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：B体系)，得到5-(4-(苯基乙炔基)苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑7b(100mg)，产率：45.04％。
MS m/z(ESI):454.2[M+1]
第二步
(S)-1-(1-((5-(4-(苯乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
将5-(4-(苯基乙炔基)苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑7b(100mg,220.49μmol)依次加入到二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(0.5mL)的混合溶剂中，室温下持续搅拌3小时。反应完全后，减压浓缩，制备液相分离(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-1-(1-((5-(4-(苯乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇7(70mg)，产率：62.91％。
MS m/z(ESI):370.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.92(d,J＝8.4Hz,2H),7.77(d,J＝1.6Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(d,J＝1.6Hz,1H),7.61–7.57(m,2H),7.50–7.42(m,3H),7.19(s,1H),6.39(br,1H),5.72(s,2H),5.24(q,J＝6.8Hz,1H),1.50(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例8
(S)-1-(1-((5-(4-((3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
Figure PCTCN2022110173-appb-000044
Figure PCTCN2022110173-appb-000045
第一步
1-乙炔基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯
将3-乙炔苯酚8a(500mg,4.23mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷8b(705.94mg,5.08mmol)和碳酸钾(701.95mg,5.08mmol)依次加入到丙酮(2mL)中，置换氩气，微波反应，加热至110℃，反应2小时。反应完全后，加入水(20mL)淬灭反应。用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：B体系)，得到1-乙炔基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯8c(380mg)，产率：50.95％。
MS m/z(ESI):177.0[M+1]
第二步
5-(4-((3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙炔基)苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑
将1-乙炔基-3-(2-甲氧基乙氧基)苯8c(50mg,283.75μmol)、5-(4-碘苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑2g(136.00mg,283.75μmol)、碘化亚铜(5.42mg,28.38μmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(32.77mg,28.38μmol)和三乙胺(143.56mg,1.42mmol)依次加入到N,N-二甲基甲酰胺中(2mL)，置换氩气三次。室温下搅拌16小时。反应完全后，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：B体系)，得到5-(4-((3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙炔基)苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑8d(30mg)，产率：20.04％。
MS m/z(ESI):527.9[M+1]
第三步
(S)-1-(1-((5-(4-((3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
将5-(4-((3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙炔基)苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑8d(60mg,113.72μmol)和三氟乙酸(12.97mg,113.72μmol,0.5mL)依次加入到二氯甲烷(1mL)中，室温下搅拌3小时。反应完全后，减压浓缩，制备液相分离(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-1-(1-((5-(4-((3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇8(3.8mg,6.13μmol)，产率：5.39％。MS m/z(ESI):444.2[M+1]
实施例9
(S)-1-(1-((5-(4-(吡啶-3-基乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
Figure PCTCN2022110173-appb-000046
第一步
5-(4-(吡啶-3-基乙炔基)苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1)-基)甲基)异恶唑
将3-乙炔吡啶9a(20mg,193.95μmol)、5-(4-碘苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑2g(92.96mg,193.95μmol)、氯化烯丙基钯二聚物(7.08mg,19.39μmol)、三乙烯二胺(43.51mg,387.89μmol)和三叔丁基膦(3.92mg,19.39μmol,10％甲苯溶液)依次加入到乙腈(2mL)中，置换氩气三次后，室温反应12小时。反应完成后，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：B体系)，得到5-(4-(吡啶-3-基乙炔基)苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1)-基)甲基)异恶唑9b(60mg)，产率：68.06％。
MS m/z(ESI):455.2[M+1]
第二步
(S)-1-(1-((5-(4-(吡啶-3-基乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
将5-(4-(吡啶-3-基乙炔基)苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1)-基)甲基)异恶唑9b(60mg,132.01μmol)溶于4M的盐酸二氧六环(3mL)中，室温搅拌4小时。反应完成后，减压浓缩，制备液相分离(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-1-(1-((5-(4-(吡啶-3-基乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇9(20mg)，产率：31.12％。MS m/z(ESI):371.2[M+1]
实施例10
(S)-1-(1-((5-(4-(吡啶-4-基乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
Figure PCTCN2022110173-appb-000047
第一步
5-(4-(吡啶-4-基乙炔基)苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1)-基)甲基)异恶唑
将4-乙炔吡啶10a(20mg,193.95μmol)、5-(4-碘苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑2g(92.96mg,193.95μmol)、氯化烯丙基钯二聚物(7.08mg,19.39μmol)、三乙烯二胺(43.51mg,387.89μmol)和三叔丁基膦(3.92mg,19.39μmol)依次加入到乙腈(2mL)中，置换氩气三次，室温反应12小时。反应完成后，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：B体系)，得到5-(4-(吡啶-4-基乙炔基)苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1)-基)甲基)异恶唑10b(80mg)，产率：90.75％。
MS m/z(ESI):455.1[M+1]
第二步
(S)-1-(1-((5-(4-(吡啶-4-基乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
将5-(4-(吡啶-4-基乙炔基)苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1)-基)甲基)异恶唑10b(80mg,176.01μmol)溶于二氧六环(2mL)，滴加4M的盐酸二氧六环(1mL)，室温反应4小时。反应完成后，减压浓缩，制备液相分离(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-1-(1-((5-(4-(吡啶-4-基乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇10(20mg)，产率：21.77％。
MS m/z(ESI):371.1[M+1]
实施例11
1-((5-(4-((4-(吗啉甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
Figure PCTCN2022110173-appb-000048
第一步
3-(氯甲基)-5-(4-碘苯基)异恶唑
将(5-(4-碘苯基)异恶唑-3-基)甲醇2e(1.0g,3.32mmol)和三乙胺(840.23mg,8.30mmol)依次加入到二氯甲烷(20mL)中，冰水浴条件下，加入甲烷磺酰氯(684.84mg,5.98mmol)，室温下持续搅拌12小时。加入二氯甲烷(30mL)和水(15mL)，分液，水相用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：A体系)，得到3-(氯甲基)-5-(4-碘苯基)异恶唑11a(800mg)，产率：75.38％。
MS m/z(ESI):320.0[M+1]
第二步
1-((5-(4-碘苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-腈
将1H-咪唑-2-腈11b(150mg,1.61mmol)、3-(氯甲基)-5-(4-碘苯基)异恶唑11a(514.88mg,1.61mmol)、氢化钠(83.83mg,2.10mmol,60％purity)依次加入到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，置换氩气3次，室温下搅拌12小时。反应完全后，加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：A体系)，得到1-((5-(4-碘苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-腈11c(600mg)，产率：98.99％。MS m/z(ESI):377.0[M+1]
第三步
1-((5-(4-((4-(吗啉甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-腈
将1-((5-(4-碘苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-腈11c(50mg,132.93μmol)、4-(4-乙炔基苄基)吗啉1j(26.75mg,132.93μmol)、碘化亚铜(5.08mg,26.59μmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(30.71mg,26.59μmol)和三乙胺(40.35mg,398.78μmol)依次加入到N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，置换氩气3次，室温下持续搅拌1小时。反应完全后，加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：B体系)，得到1-((5-(4-((4-(吗啉甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-腈11d(40mg)，产率：66.95％。
MS m/z(ESI):450.2[M+1]
第四步
1-((5-(4-((4-(吗啉甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
将1-((5-(4-((4-(吗啉甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-腈11d(30mg,66.74μmol)溶于二甲基亚砜(1mL)中，依次缓慢加入5M的氢氧化钠水溶液(1mL)和双氧水(0.5mL)，室温下持续搅拌1小时。反应完全后，加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，制备液相分离(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到1-((5-(4-((4-(吗啉甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酰胺11(8.0mg)，产率：19.68％。
MS m/z(ESI):468.1[M+1]
实施例12
1-((5-(4-((4-(吗啉甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸
Figure PCTCN2022110173-appb-000049
第一步
1-((5-(4-((4-(吗啉甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸
将1-((5-(4-((4-(吗啉甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-腈11d(50mg,111.23μmol)溶于二氧六环(0.5mL)中，依次缓慢加入水(0.5mL)和浓硫酸(1mL)，加热至100℃，持续搅拌2小时。反应完全后，加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，制备液相分离(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到1-((5-(4-((4-(吗啉甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸12(3.2mg)，产率：5.51％。MS m/z(ESI):486.2[M+18]
实施例13
1-((5-(4-((4-(吗啉甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯
Figure PCTCN2022110173-appb-000050
第一步
1-((5-(4-碘苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯
将1H-咪唑-2-甲酸乙酯13a(100mg,713.57μmol)、(5-(4-碘苯基)异恶唑-3-基)甲磺酸甲酯2f(270.57mg,713.57μmol)、氢化钠(37.12mg,928.00μmol,60％purity)依次加入到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，置换氩气3次，室温下持续搅拌12小时。反应完全后，加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：A体系)，得到1-((5-(4-碘苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯13b(70mg)，产率：23.18％。
MS m/z(ESI):424.0[M+1]
第二步
1-((5-(4-((4-(吗啉甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯
将1-((5-(4-碘苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯13b(70mg,165.40μmol)、4-(4-乙炔基苄基)吗啉1j(33.29mg,165.40μmol)、碘化亚铜(6.32mg,33.08μmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(38.21mg,33.08μmol)和三乙胺(50.21mg,496.21μmol)依次加入到 N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，置换氩气3次，室温下持续搅拌1小时。反应完全后，加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，制备液相分离(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到1-((5-(4-((4-(吗啉甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯13(3.2mg)，产率：3.07％。
MS m/z(ESI):497.2[M+1]
实施例14
1-(1-((5-(4-((4-(吗啉甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙-1-酮
Figure PCTCN2022110173-appb-000051
第一步
1-((5-(4-碘苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲腈
将1H-1,2,4-三唑-5-腈14a(100mg,1.06mmol)、(5-(4-碘苯基)异恶唑-3-基)甲磺酸甲酯2f(403.05mg,1.06mmol)和碳酸钾(293.83mg,2.13mmol)依次加入到乙腈(5mL)中，室温下持续搅拌12小时。反应完全后，加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：A体系)，得到1-((5-(4-碘苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲腈14b(200mg)，产率：49.89％。
MS m/z(ESI):378.0[M+1]
第二步
1-((5-(4-((4-(吗啉甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲腈
将1-((5-(4-碘苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲腈14b(100.00mg,265.15μmol)、4-(4-乙炔基苄基)吗啉1j(53.37mg,265.15μmol)、碘化亚铜(10.13mg,53.03μmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(61.25mg,53.03μmol)和三乙胺(80.49mg,795.46μmol)依次加入到N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，置换氩气3次，室温下持续搅拌1小时。反应完全后，加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：B体系)，得到1-((5-(4-((4-(吗啉甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲腈14c(80mg)，产率：66.97％。
MS m/z(ESI):451.0[M+1]
第三步
1-(1-((5-(4-((4-(吗啉甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙-1-酮
氮气保护下，将1-((5-(4-((4-(吗啉甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲腈14c(20mg,44.40μmol)加入到四氢呋喃(1mL)中，冰水浴条件下滴加甲基溴化镁(3M,29.60μL)，持续搅拌3小时。反应完全后，加入2M的稀盐酸(10mL)，室温搅拌1小时，加入乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并的有机相依次以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：A体系)，得到1-(1-((5-(4-((4-(吗啉甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙-1-酮14(2.8mg)，产率：9.76％。
MS m/z(ESI):468.2[M+1]
实施例15
(S)-1-(1-((5-(4-((4-(吗啉甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙-1-醇
Figure PCTCN2022110173-appb-000052
Figure PCTCN2022110173-appb-000053
第一步
(S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙-1-醇
将苯-1,2-二胺15a(50mg,462.36μmol)和(S)-2-羟基丙酸15b(124.95mg,1.39mmol)依次加入到6M的盐酸(1mL)中，加热至110℃，持续搅拌4小时。反应完全后，用氢氧化钠溶液中和至pH＝8，抽滤，真空干燥得(S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙-1-醇15c(60mg)，产率：80.01％。
MS m/z(ESI):163.0[M+1]
第二步
(S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酸乙酯
将(S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙-1-醇15c(50mg,308.28μmol)加入到乙酸酐(0.5mL)中，加热至130℃，持续搅拌2小时。反应完全后，加入水淬灭反应，用二氯甲烷(2mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，得到(S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酸乙酯15d(50mg)，产率：79.42％，未经纯化，直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):205.0[M+1]
第三步
(S)-1-(1-((5-(4-碘苯基))异恶唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酸乙酯
将(S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酸乙酯15d(600mg,2.94mmol)、(5-(4-碘苯基)异恶唑-3-基)甲磺酸甲酯2f(1.67g,4.41mmol)和碳酸钾(2.03g,14.69mmol)依次加入到N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加热至65℃，持续搅拌16小时。反应完全后，减压浓缩，加入水和二氯甲烷，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：A体系)，得到(S)-1-(1-((5-(4-碘苯基))异恶唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酸乙酯15e(80mg)，收率：5.59％。
MS m/z(ESI):487.8[M+1]
第四步
(S)-1-(1-((5-(4-((4-(吗啉甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酸乙酯
将(S)-1-(1-((5-(4-碘苯基))异恶唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酸乙酯15e(20mg,41.04μmol)、4-(4-乙炔基苄基)吗啉1j(8.26mg,41.04μmol)、氯化烯丙基钯二聚物(375.43μg,1.03μmol)、三叔丁基膦(830.39μg,4.10μmol)和三乙烯二胺(9.21mg,82.09μmol)依 次加入到乙腈(1mL)中，室温下持续搅拌16小时。反应完全后，减压浓缩，加入乙酸乙酯6mL，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：B体系)，得到(S)-1-(1-((5-(4-((4-(吗啉甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酸乙酯15f(15mg)，收率：65.19％。
MS m/z(ESI):561.0[M+1]
第五步
(S)-1-(1-((5-(4-((4-(吗啉甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙-1-醇
将(S)-1-(1-((5-(4-((4-(吗啉甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酸乙酯15f(100mg,178.37μmol)和碳酸钾(29.58mg,214.04μmol)依次加入到甲醇中，室温下持续搅拌16小时。反应完全后，减压浓缩，制备液相分离(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-1-(1-((5-(4-((4-(吗啉甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙-1-醇15(10mg)，收率：7.98％。
MS m/z(ESI):519.0[M+1]
实施例16
1-((5-(4-((4-(吗啉甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺
Figure PCTCN2022110173-appb-000054
第一步
1-((5-(4-((4-(吗啉甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺
将1-((5-(4-((4-(吗啉甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲腈14c(20mg,44.40μmol)溶于二甲亚砜(1mL)中，依次缓慢加入5M的氢氧化钠水溶液(1mL)和双氧水(0.5mL)，室温下持续搅拌1小时。反应完全后，加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，制备液相分离(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2 mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到1-((5-(4-((4-(吗啉甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺16(1.9mg)，产率：6.61％。
MS m/z(ESI):469.1[M+1]
实施例17
(S)-1-(4-((4-(3-((2-(1-羟乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)哌啶-4-甲酸
Figure PCTCN2022110173-appb-000055
第一步
1-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基)哌啶-4-甲酸甲酯
将4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲醛17a(200mg,988.51μmol)、哌啶-4-甲酸甲酯17b(283.08mg,1.98mmol)和醋酸(0.4mL)溶于1,2-二氯乙烷(4mL)，搅拌30分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(628.52mg,2.97mmol)，室温下持续搅拌12小时。反应完全后加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)淬灭，再加入二氯甲烷(30mL)和水(15mL)，分液，水相用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：A体系)，得到1-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基)哌啶-4-甲酸甲酯17c(250mg)，产率：76.75％。
MS m/z(ESI):330.0[M+1]
第二步
1-(4-乙炔基苄基)哌啶-4-甲酸甲酯
将1-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基)哌啶-4-甲酸甲酯17c(125mg,379.35μmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入氟化钾(44.08mg,758.71μmol)。室温下持续搅拌4小时。反应完全后，减压浓缩至干，向残余物加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到1-(4-乙炔基苄基)哌啶-4-甲酸甲酯17d(90mg)，产率：92.2％，未经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):258.0[M+1]
第三步
1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)哌啶-4-甲酸甲酯
将1-(4-乙炔基苄基)哌啶-4-甲酸甲酯17d(90mg,349.75μmol)、5-(4-碘苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑2g(167.64mg,349.75μmol)、碘化亚铜(6.68mg,34.97μmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(40.40mg,34.97μmol)和三乙胺(176.96mg,1.75mmol)依次加入到N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，置换氩气3次，室温下持续搅拌1小时。反应完全后加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：B体系)，得到1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)哌啶-4-甲酸甲酯17e(60mg)，产率：28.18％。
MS m/z(ESI):609.0[M+1]
第四步
1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)哌啶-4-甲酸
将1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)哌啶-4-甲酸甲酯17e(50mg,82.14μmol)、氢氧化锂一水合物(10.34mg,246.42μmol)依次加入到四氢呋喃(1mL)和水(0.2mL)的混合溶剂中，加热至60℃，反应4小时。反应完全后，加入2M的盐酸调节至酸性，加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：A体系)，得到1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)哌啶-4-甲酸17f(40mg)，产率：81.89％。
MS m/z(ESI):595.1[M+1]
第五步
(S)-1-(4-((4-(3-((2-(1-羟乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)哌啶-4-甲酸
将1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)哌啶-4-甲酸17f(40mg,67.26μmol)依次加入到二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(0.5mL)的混合溶剂中，室温下持续搅拌3小时。反应完全后，减压浓缩，制备液相分离(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-1-(4-((4-(3-((2-(1-羟乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)哌啶-4-甲酸17(10mg)，产率：23.8％。
MS m/z(ESI):511.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.13(br,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,2H),7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),7.19(s,1H),7.01(s,1H),6.84(s 1H),5.51–5.42(m,3H),4.89(penta,J＝6.0Hz,1H),3.50(br,2H),2.75(d,J＝8.0Hz,2H),2.21(br,1H),2.01(br,2H),1.79(d,J＝11.2Hz,2H),1.63–1.50(m,2H),1.48(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例18
(S)-1-(4-((4-(3-((2-(1-羟乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)哌啶-4-醇
Figure PCTCN2022110173-appb-000056
第一步
1-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基)哌啶-4-醇
将4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲醛17a(200mg,988.51μmol)、哌啶-4-醇18a(149.98mg,1.48mmol)和醋酸(0.5mL)溶于二氯乙烷(5mL)，搅拌30分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(628.52mg,2.97mmol)，室温下持续搅拌12小时。反应完全后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)淬灭反应，再加入二氯甲烷(30mL)和水(15mL)，分液，水相用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥， 过滤，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：A体系)，得到1-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基)哌啶-4-醇18b(90mg)，产率：31.67％。
MS m/z(ESI):287.9[M+1]
第二步
1-(4-乙炔基苄基)哌啶-4-醇
将1-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基)哌啶-4-醇18b(90mg,313.08μmol)溶解于甲醇(2mL)中，加入氟化钾(72.76mg,1.25mmol)。室温下持续搅拌4小时。反应完全后，减压浓缩至干，向残余物中加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到1-(4-乙炔基苄基)哌啶-4-醇18c(50mg)，产率：74.18％，未经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):216.0[M+1]
第三步
1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)哌啶-4-醇
将5-(4-碘苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑2g(100mg,208.63μmol)、1-(4-乙炔基苄基)哌啶-4-醇18c(35.93mg,166.91μmol)、氯化烯丙基钯二聚物(7.63mg,20.86μmol)、三叔丁基膦(42.21mg,20.86μmol)和三乙烯二胺(70.21mg,625.90μmol)依次加入到乙腈(2mL)中，置换氩气3次，室温下持续搅拌12小时。反应完全后，加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：B体系)，得到1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)哌啶-4-醇18d(40mg)，产率：33.83％。
MS m/z(ESI):567.0[M+1]
第四步
(S)-1-(4-((4-(3-((2-(1-羟乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)哌啶-4-醇
将1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)哌啶-4-醇18d(40mg,70.59μmol)加入到二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(1mL)的混合溶剂中，室温下持续搅拌4小时。反应完全后，减压浓缩，制备液相分离(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-1-(4-((4-(3-((2-(1-羟乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)哌啶-4-醇18(15.0mg)，产率：35.09％。
MS m/z(ESI):483.3[M+1]
实施例19
(S)-4-((4-(3-((2-(1-羟乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄腈
Figure PCTCN2022110173-appb-000057
第一步
4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄腈
将5-(4-碘苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑2g(376.99mg,786.52μmol)、4-乙炔基苄腈19a(100mg,786.52μmol)、氯化烯丙基钯二聚物(28.78mg,78.65μmol)、三叔丁基膦(159.13mg,78.65μmol)和三乙烯二胺(264.67mg,2.36mmol)依次加入到乙腈(5.0mL)中，置换氩气3次，室温下持续搅拌12小时。反应完全后，加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：B体系)，得到4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄腈19b(320mg)，产率：85.02％。
MS m/z(ESI):478.9[M+1]
第二步
(S)-4-((4-(3-((2-(1-羟乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄腈
将4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄腈19b(30mg,62.69μmol)加入到三氟乙酸(0.5mL)和二氯甲烷(3mL)的混合溶剂中，室温搅拌3小时，减压浓缩，制备液相分离(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-4-((4-(3-((2-(1-羟乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄腈19(1.87mg)，产率：5.67％。
MS m/z(ESI):395.0[M+1]
实施例20
4-(4-((4-(3-((2-((S)-1-羟乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)吗啉-3-甲酸
Figure PCTCN2022110173-appb-000058
第一步
4-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基)吗啉-3-甲酸甲酯
将4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲醛17a(1g,4.94mmol)、吗啉-3-甲酸甲酯20a(1.08g,5.93mmol)和乙酸(0.6g,24.71mmol,0.5mL)溶于二氯乙烷(12mL)，室温搅拌1小时，缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.14g,14.83mmol)，室温反应过夜。反应完全后，加水淬灭反应，二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：A体系)，得到4-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基)吗啉-3-甲酸甲酯20b(0.9g)，产率：54.93％。
MS m/z(ESI):332.2[M+1]
第二步
4-(4-乙炔基苄基)吗啉-3-甲酸甲酯
将4-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基)吗啉-3-甲酸甲酯20b(0.9g,2.72mmol)和四丁基氟化铵(851.87mg,3.26mmol,6mL)溶于四氢呋喃(10mL)，室温反应4小时。反应完成 后，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：A体系)，得到4-(4-乙炔基苄基)吗啉-3-甲酸甲酯20c(0.45g)，产率：63.92％。
MS m/z(ESI):260.1[M+1]
第三步
4-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)吗啉-3-甲酸甲酯
将4-(4-乙炔基苄基)吗啉-3-甲酸甲酯20c(80mg,308.52μmol)、5-(4-碘苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑2g(147.88mg,308.52μmol)、氯化烯丙基钯二聚物(11.26mg,30.85μmol)、三乙烯二胺(69.21mg,617.05μmol)和三叔丁基膦(6.24mg,30.85μmol)依次加入到乙腈(2mL)中，置换氩气三次，室温反应12小时。反应完成后，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：B体系)，得到4-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)吗啉-3-甲酸甲酯20d(110mg)，产率：58.38％。
MS m/z(ESI):611.0[M+1]
第四步
4-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)吗啉-3-甲酸
将4-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)吗啉-3-甲酸甲酯20d(105mg,171.93μmol)溶于四氢呋喃(2ml)和水(0.5mL)的混合溶剂中，加入氢氧化锂一水合物(72.14mg,1.72mmol)，加热至70℃，反应过夜。反应完成后，加入适量2M的盐酸调节PH为3，乙酸乙酯(50mL×3)洗涤，减压浓缩，制备液相分离(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到4-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)吗啉-3-甲酸20e(90mg)，产率：87.73％。
MS m/z(ESI):597.3[M+1]
第五步
4-(4-((4-(3-((2-((S)-1-羟乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)吗啉-3-甲酸
将4-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)吗啉-3-甲酸20e(90mg,150.84μmol)溶于二氧六环(2mL)，滴加4M的盐酸二氧六环溶液(1mL)，室温反应4小时。反应完成后，减压浓缩，制备液相分离(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到4-(4-((4-(3-((2-((S)-1-羟乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)吗啉-3-甲酸20(20mg)，产率：20.42％。
MS m/z(ESI):513.2[M+1]
实施例21
(1S)-1-(1-((2-(4-((4-(morpholinomethyl)phenyl)ethynyl)phenyl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
(1S)-1-(1-((2-(4-((4-(吗啉甲基)苯基)乙炔基)苯基)-4,5-二氢恶唑-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
Figure PCTCN2022110173-appb-000059
第一步
(2-(4-iodophenyl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl)methanol
(2-(4-碘苯基)-4,5-二氢恶唑-4-基)甲醇
将2-(4-碘苯基)-4,5-二氢恶唑-4-甲酸甲酯1d(3.5g,10.57mmol)加入到四氢呋喃(80mL)中，0℃下滴加二异丁基氢化铝(1.0M,31.71mL)，0℃继续搅拌2小时。加入酒石酸钠钾溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，室温剧烈搅拌3小时，反应液以乙酸乙酯(30mL×2)萃取，分去水层，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(2-(4-碘苯基)-4,5-二氢恶唑-4-基)甲醇21a(2.5g)，产率：78.03％。
MS m/z(ESI):303.8[M+1]
第二步
(2-(4-iodophenyl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl)methyl 4-methylbenzenesulfonate
(2-(4-碘苯基)-4,5-二氢恶唑-4-基)4-甲基苯磺酸甲酯
将(2-(4-碘苯基)-4,5-二氢恶唑-4-基)甲醇21a(2.4g,7.92mmol)加入到二氯甲烷(60mL)中，0℃下缓慢滴加三乙胺(2.40g,23.75mmol,3.30mL)，室温反应过夜。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(2-(4-碘苯基)-4,5-二氢恶唑-4-基)4-甲基苯磺酸甲酯21b(2.4g)，产率：66.28％。
MS m/z(ESI):457.7[M+1]
第三步
2-(4-iodophenyl)-4-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)-4,5-dihydrooxazole
2-(4-碘苯基)-4-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4,5-二氢恶唑
将2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑1h(257.49mg,1.31mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，随后加入氢化钠(56.88mg,1.31mmol,60％油分散)，加入2-(4-碘苯基)-4,5-二氢恶唑-4-基)4-甲基苯磺酸甲酯21b(300mg,656.05μmol)，反应液升温至70℃反应10分钟。反应液冷却至0℃，加入水(50mL)，以乙酸乙酯(30mL×2)萃取，分去水层，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-(4-碘苯基)-4-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4,5-二氢恶唑21c(130mg)，产率：41.17％。
MS m/z(ESI):481.8[M+1]
第四步
4-(4-((4-(4-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)-4,5-dihydrooxazol-2-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)morpholine
4-(4-((4-(4-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4,5-二氢恶唑-2-基)苯基)乙炔基)苄基)吗啉
室温下，向2-(4-碘苯基)-4-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4,5-二氢恶唑21c(100mg,207.76μmol)和4-(4-乙炔基苄基)吗啉1j(41.81mg,207.76μmol)的混合物中依次加入双三苯基磷二氯化钯(5.83mg,8.31μmol)、四丁基溴化铵(66.97mg,207.76μmol)和哌啶(53.07mg,623.28μmol)。反应液升温至70℃搅拌4小时。反应液降至室温，以乙酸乙酯(30mL×2)萃取，分去水层，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到4-(4-((4-(4-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4,5-二氢恶唑-2-基)苯基)乙炔基)苄基)吗啉21d(100mg)，产率：86.78％。
MS m/z(ESI):555.3[M+1]
第五步
(1S)-1-(1-((2-(4-((4-(morpholinomethyl)phenyl)ethynyl)phenyl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
(1S)-1-(1-((2-(4-((4-(吗啉甲基)苯基)乙炔基)苯基)-4,5-二氢恶唑-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
将4-(4-((4-(4-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-4,5-二氢恶唑-2-基)苯基)乙炔基)苄基)吗啉21d(100mg,180.28μmol)加入到二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(0.1mL)，室温反应1小时。反应液降至0℃，加入1N的氢氧化钠溶液调节pH至中性，以二氯甲烷(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到(1S)-1-(1-((2-(4-((4-(吗啉甲基)苯基)乙炔基)苯基)-4,5-二氢恶唑-4-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇21(4mg)，产率：4.15％。
MS m/z(ESI):471.0[M+1]
实施例22
(S)-1-(4-((4-(4-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)oxazol-2-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)piperidin-4-ol
(S)-1-(4-((4-(4-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)恶唑-2-基)苯基)乙炔基)苄基)哌啶-4-醇
Figure PCTCN2022110173-appb-000060
第一步
1-(4-((4-(4-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)oxazol-2-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)piperidin-4-ol
1-(4-((4-(4-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)恶唑-2-基)苯基)乙炔基)苄基)哌啶-4-醇
室温下，向2-(4-碘苯基)-4-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)恶唑1i(60mg,125.18μmol)和1-(4-乙炔基苄基)哌啶-4-醇18c(26.95mg,125.18μmol) 的水溶液(1mL)中加入双三苯基磷二氯化钯(3.51mg,5.01μmol)、四丁基溴化铵(40.35mg,125.18μmol)和哌啶(31.98mg,375.54μmol)，升温至70℃搅拌5小时。反应液降至室温，以乙酸乙酯(30mL×2)萃取，分去水层，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到1-(4-((4-(4-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)恶唑-2-基)苯基)乙炔基)苄基)哌啶-4-醇22a(60mg)，产率：84.58％yield。
MS m/z(ESI):567.0[M+1]
第二步
(S)-1-(4-((4-(4-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)oxazol-2-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)piperidin-4-ol
(S)-1-(4-((4-(4-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)恶唑-2-基)苯基)乙炔基)苄基)哌啶-4-醇
将1-(4-((4-(4-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)恶唑-2-基)苯基)乙炔基)苄基)哌啶-4-醇22a(60mg,105.88μmol)加入到二氯甲烷(2mL)中，随后加入三氟乙酸(0.1mL)，室温反应30分钟。反应完成后，减压浓缩，制备液相分离(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-1-(4-((4-(4-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)恶唑-2-基)苯基)乙炔基)苄基)哌啶-4-醇22(13mg),产率：20.07％。
MS m/z(ESI):483.0[M+1]
实施例23
(S)-4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzamide
(S)-4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2022110173-appb-000061
第一步
4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzamide
4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯甲酰胺
将4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯甲腈19b(230mg,480.63μmol)加入到二甲基亚砜(5mL)中，再向体系中加入5N的氢氧化钠水溶液(2mL)，冰浴下滴加双氧水(1mL)，升至室温持续搅拌1小时。加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯甲酰胺23a(200mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):496.9[M+1]
第二步
(S)-4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzamide
(S)-4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯甲酰胺
将4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯甲酰胺23a(180mg,362.50μmol)加入到二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温下持续搅拌2小时。反应完成后，减压浓缩，制备液相分离(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯甲酰胺23(89.96mg)，产率：58.31％。
MS m/z(ESI):413.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.10(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,4H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.72(d,J＝2.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(s,1H),7.21(s,1H),6.44(br,1H),5.73(s,2H),5.26(q,J＝6.8Hz,1H),1.50(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例24
(S)-4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzoic acid
(S)-4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯甲酸
Figure PCTCN2022110173-appb-000062
第一步
4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzoic acid
4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯甲酸
将4-乙炔基苯甲酸24a(25mg,171.07μmol,市售)、5-(4-碘苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑2g(82.0mg,171.07μmol)，氯化烯丙基钯(II)二聚物(6.24mg,17.11μmol)、三乙烯二胺(38.4mg,342.13μmol)，三叔丁基膦(10％的甲苯溶液)(3.46mg,17.11μmol)依次加入乙腈(2mL)中，置换氩气三次后，室温反应16小时。反应完成后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯甲酸24b(50mg),产率：58.75％。
MS m/z(ESI):498.1[M+1]
第二步
(S)-4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzoic acid
(S)-4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯甲酸
将4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯甲酸24b(10mg,20.10μmol)溶于4N的氯化氢二氧六环溶液(0.5mL)中，室温反应4小时。反应完成后，减压浓缩，制备液相分离(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)， 得到(S)-4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯甲酸24(4mg)，产率：36.34％。
MS m/z(ESI):414.1[M+1]
实施例25
(S)-N-(2-hydroxyethyl)-4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzamide
(S)-N-(2-羟基乙基)-4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2022110173-appb-000063
第一步
N-(2-hydroxyethyl)-4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzamide
N-(2-羟基乙基)-4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯甲酰胺
将2-氨基乙醇(6.14mg,100.49μmol)、4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯甲酸24b(50mg,100.49μmol)、三乙胺(10.2mg,100.49μmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(28.9mg,150.74μmol)和1-羟基苯并三唑(20.4mg,150.74μmol)依次加入N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，室温反应过夜。反应完成后，加入乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到N-(2-羟基乙基)-4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯甲酰胺25a(40mg)，产率：73.63％。
MS m/z(ESI):541.1[M+1]
第二步
(S)-N-(2-hydroxyethyl)-4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzamide
(S)-N-(2-羟基乙基)-4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯甲酰胺
将N-(2-羟基乙基)-4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯甲酰胺25a(40mg,73.99μmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，滴加三氟乙酸(0.5mL)，室温反应4小时。反应完成后，减压浓缩，制备液相分离(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-N-(2-羟基乙基)-4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯甲酰胺25(5mg)，产率：10.84％。
MS m/z(ESI):457.3[M+1]
实施例26
(S)-1-(4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)phenyl)ethan-1-one
(S)-1-(4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯基)乙-1-酮
Figure PCTCN2022110173-appb-000064
第一步
1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)phenyl)ethan-1-one
1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯基)乙-1-酮
将5-(4-碘苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑2g(166mg,346.81μmol)、1-(4-乙炔基苯基)乙-1-酮26a(50mg,346.81μmol,市售)、氯化烯丙基钯(II)二聚物(12.7mg,34.68μmol)、三乙烯二胺(77.8mg,693.63μmol)和三叔丁基膦(10％的甲苯溶液)(7.02mg,34.68μmol)依次加入到乙腈(2mL)中，置换氩气三次，室温反应12小时。反应完成后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯基)乙-1-酮26b(50mg)，产率：29.09％。
MS m/z(ESI):496.3[M+1]
第二步
(S)-1-(4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)phenyl)ethan-1-one
(S)-1-(4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯基)乙-1-酮
将1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯基)乙-1-酮26b(30mg,60.54μmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，滴加三氟乙酸(0.2mL)，室温反应4小时。反应完成后，减压浓缩，制备液相分离(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-1-(4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯基)乙-1-酮26(10mg)，产率：29.68％。
MS m/z(ESI):412.1[M+1]
实施例27
(S)-3-(4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)phenyl)propanoic acid
(S)-3-(4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯基)丙酸
Figure PCTCN2022110173-appb-000065
Figure PCTCN2022110173-appb-000066
第一步
methyl
3-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)phenyl)propanoate
3-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯基)丙酸甲酯
将5-(4-碘苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑2g(50mg,104.32μmol)、3-(4-乙炔基苯基)丙酸甲酯27a(39.27mg,208.63μmol，根据公开专利WO2010012650A制备)、氯化烯丙基钯(II)二聚物(12.7mg,34.68μmol)、三乙烯二胺(35.10mg,312.95μmol)和三叔丁基膦(10％的甲苯溶液)(42.21mg,20.86μmol)依次加入到乙腈(5mL)中，置换氩气3次，室温下持续搅拌12小时。反应液中加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到3-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯基)丙酸甲酯27b(25mg)，产率：44.41％。
MS m/z(ESI):540.0[M+1]
第二步
methyl
(S)-3-(4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)phenyl)propanoate
(S)-3-(4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯基)丙酸甲酯
将3-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯基)丙酸甲酯27b(25mg,46.33μmol)加入到二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温下持续搅拌2小时。反应完成后，减压浓缩，得到(S)-3-(4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯基)丙酸甲酯27c(20mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):456.0[M+1]
第三步
(S)-3-(4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)phenyl)propanoic acid
(S)-3-(4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯基)丙酸
将(S)-3-(4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯基)丙酸甲酯27c(20mg,43.91μmol)加入到2.5N的氢氧化钠水溶液和四氢呋喃的混合溶液(4mL,V:V＝1:3)中，升温至75℃持续搅拌3小时。反应完成后，反应液降至室温，减压浓缩，制备液相分离(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-3-(4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯基)丙酸27(1.4mg)，产率：6.50％。
MS m/z(ESI):442.0[M+1]
实施例28
(S)-5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)picolinamide
(S)-5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶酰胺
Figure PCTCN2022110173-appb-000067
Figure PCTCN2022110173-appb-000068
第一步
methyl
5-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)picolinate
5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶甲酸甲酯
将5-(4-碘苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑2g(50mg,104.32μmol)、5-乙炔基吡啶甲酸甲酯28a(33.62mg,208.63μmol,市售)、氯化烯丙基钯(II)二聚物(3.82mg,10.43μmol)、三叔丁基膦(10％的甲苯溶液)(2.11mg,10.43μmol)和三乙烯二胺(35.10mg,312.95μmol)依次加入到乙腈(0.5mL)中，置换氩气3次，反应液升温至100℃搅拌16小时。反应完全后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶甲酸甲酯28b(13mg)，产率：24.31％。
MS m/z(ESI):512.9[M+1]
第二步
5-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)picolinamide
5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶酰胺
将5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶甲酸甲酯28b(20mg,39.02μmol)加入到氨水(1mL)和甲醇(1mL)的混合溶剂中，25℃下搅拌16小时。反应完全后，减压浓缩，残留物制备液相色谱纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，1流动相B：CH 3CN)，得到5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶酰胺28c(12.5mg)，产率：64.39％。
MS m/z(ESI):498.2[M+1]
第三步
(S)-5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)picolinamide
(S)-5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶酰胺
将5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶酰胺28c(20mg,40.20μmol)和氨水(2.82mg,80.39μmol)依次加入到甲醇(0.5mL)中，室温搅拌16小时。反应完全后，减压浓缩，残留物制备液相色谱纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶酰胺28(8mg)，产率：35.85％。
MS m/z(ESI):414.1[M+1]
实施例29
(S)-1-(1-((5-(4-((4-(2-hydroxyethoxy)phenyl)ethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
(S)-1-(1-((5-(4-((4-(2-羟基乙氧基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
Figure PCTCN2022110173-appb-000069
第一步
(5-(4-((4-bromophenyl)ethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl)methanol
(5-(4-((4-溴苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲醇
将(5-(4-碘苯基)异恶唑-3-基)甲醇2e(2g,6.64mmol)、1-溴-4-乙炔基苯29a(1.32g,7.31mmol)、碘化亚铜(25.30mg,132.86μmol)、双三苯基磷二氯化钯(46.63mg,66.43μmol)和三乙胺(2.08g,20.59mmol,2.86mL)依次加入到四氢呋喃(5mL)中，置换氩气三次，室温搅拌16小时。反应完全后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到(5-(4-((4-溴苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲醇29b(1.6g)，产率：68.0％。
MS m/z(ESI):353.8[M+1]
第二步
5-(4-((4-bromophenyl)ethynyl)phenyl)-3-(chloromethyl)isoxazole
5-(4-((4-溴苯基)乙炔基)苯基)-3-(氯甲基)异恶唑
将(5-(4-((4-溴苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲醇29b(1.25g,3.53mmol)和三乙胺(714.22mg,7.06mmol,983.78μL)依次加入到二氯甲烷(4mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合溶剂中，置换氩气3次，冰水浴冷却下，缓慢滴加甲烷磺酰氯(4.04g,35.29mmol,2.73mL)，反应液升温至65℃搅拌16小时。反应完全后，降至室温，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到5-(4-((4-溴苯基)乙炔基)苯基)-3-(氯甲基)异恶唑29c(1.2g)，产率：91.25％。
MS m/z(ESI):371.8[M+1]
第三步
5-(4-((4-bromophenyl)ethynyl)phenyl)-3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazole
5-(4-((4-溴苯基)乙炔基)苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑
将2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑1h(347.58mg,1.77mmol)和氢化钠(50.26mg,1.93mmol)依次加入到N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，置换氩气3次，0℃下搅拌0.5小时，冰水浴下，缓慢滴加5-(4-((4-溴苯基)乙炔基)苯基)-3-(氯甲基)异恶唑29c(600mg,1.61mmol)，反应液升温至25℃搅拌16小时。反应完全后，加入水(20mL)淬灭反应，抽滤，收集固体真空干燥，得到5-(4-((4-溴苯基)乙炔基)苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑29d(700mg)，产率：81.65％。
MS m/z(ESI):531.8[M+1]
第四步
2-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)phenoxy)ethan-1-ol
2-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯氧基)乙-1-醇
将5-(4-((4-溴苯基)乙炔基)苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑29d(300mg,563.46μmol)、乙二醇(104.92mg,1.69mmol,94.27μL)、 5-二叔丁基膦-1’,3’,5’-三苯基-1’H-[1,4’]二吡唑(114.18mg,225.38μmol)和碳酸铯(550.76mg,1.69mmol)依次加入到甲苯(2mL)中，置换氩气3次，缓慢滴加三(二亚苄基丙酮)二钯(50.39mg,112.69μmol)，25℃下搅拌16小时。反应完全后，加入水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩,得到2-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯氧基)乙-1-醇29e(30mg)，产率：10.37％。
MS m/z(ESI):513.7[M+1]
第五步
(S)-1-(1-((5-(4-((4-(2-hydroxyethoxy)phenyl)ethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
(S)-1-(1-((5-(4-((4-(2-羟基乙氧基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
将2-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯氧基)乙-1-醇29e(30mg,58.41μmol)和三氟乙酸(6.66mg,58.41μmol)依次加入到二氯甲烷(2mL)中，25℃下搅拌4小时。反应完全后，减压浓缩，得到的残留物用薄层色谱法(展开剂：B体系)纯化，得到(S)-1-(1-((5-(4-((4-(2-羟基乙氧基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇29(10mg)，产率：37.47％。
MS m/z(ESI):429.9[M+1]
实施例30
1-(4-((4-(3-((2-((S)-1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)phenyl)ethane-1,2-diol
1-(4-((4-(3-((2-((S)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯基)乙烷-1,2-二醇
Figure PCTCN2022110173-appb-000070
Figure PCTCN2022110173-appb-000071
第一步
1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)phenyl)ethane-1,2-diol
1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯基)乙烷-1,2-二醇
将5-(4-碘苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑2g(50mg,104.32μmol)、1-(4-乙炔基苯基)乙烷-1,2-二醇30a(33.84mg,208.63μmol,根据公开专利WO2014142298A1制备)、氯化烯丙基钯(II)二聚物(5.71mg,15.65μmol)、三乙烯二胺(35.10mg,312.95μmol)和三叔丁基膦(10％的甲苯溶液)(42.21mg,20.86μmol)依次加入到乙腈(5mL)中，置换氩气3次，室温下持续搅拌12小时。加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯基)乙烷-1,2-二醇30b(40mg),产率：74.66％。
MS m/z(ESI):514.2[M+1]
第二步
1-(4-((4-(3-((2-((S)-1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)phenyl)ethane-1,2-diol
1-(4-((4-(3-((2-((S)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯基)乙烷-1,2-二醇
将1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯基)乙烷-1,2-二醇30b(40mg,77.88μmol)和三氟乙酸(0.5mL)依次加入到二氯甲烷(5mL)中，室温下持续搅拌12小时，反应液减压浓缩，得到的残余物中加入甲醇(5mL)溶解，加入2N的氢氧化钠水溶液(1mL)，室温下持续搅拌12小时。反应完全后，减压浓缩，残留物制备液相色谱纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到1-(4-((4-(3-((2-((S)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯基)乙烷-1,2-二醇30(20mg)，产率：57.75％。
MS m/z(ESI):430.1[M+1]
实施例31
3-((4-((4-(3-((2-((S)-1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)amino)tetrahydrothiophene 1,1-dioxide
3-((4-((4-(3-((2-((S)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氨基)四氢噻吩1,1-二氧化物
Figure PCTCN2022110173-appb-000072
第一步
4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzaldehyde
4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯甲醛
将4-乙炔基苯甲醛31a(40mg,307.35μmol,市售)、5-(4-碘苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑2g(147mg,307.35μmol)、氯化烯丙基钯(II)二聚物(11.2mg,30.74μmol)、三乙烯二胺(69.0mg,614.71μmol)和三叔丁基膦(10％的甲苯溶液)(6.22mg,30.74μmol)溶于乙腈(2mL)中，置换氩气3次，室温反应16小时。反应完成后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到 4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯甲醛31b(80mg)，产率：54.05％。
MS m/z(ESI):482.1[M+1]
第二步
3-((4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)amino)tetrahydrothiophene 1,1-dioxide
3-((4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氨基)四氢噻吩1,1-二氧化物
将4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯甲醛31b(50mg,103.83μmol)，3-氨基四氢噻吩1,1-二氧化物31c(21.39mg,124.60μmol,市售)溶于1,2-二氯乙烷(2mL)中，加入乙酸(0.2mL)，室温搅拌30分钟，加入醋酸硼氢化钠(66.02mg,311.50μmol)，室温下持续搅拌12小时。反应完成后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)淬灭，再加入二氯甲烷(30mL)和水(15mL)，分液，水相用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到3-((4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氨基)四氢噻吩1,1-二氧化物31d(50mg)，产率：80.16％。
MS m/z(ESI):601.4[M+1]
第三步
3-((4-((4-(3-((2-((S)-1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)amino)tetrahydrothiophene 1,1-dioxide
3-((4-((4-(3-((2-((S)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氨基)四氢噻吩1,1-二氧化物
将3-((4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氨基)四氢噻吩1,1-二氧化物31d(50mg,83.23μmol)加入二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，室温下持续搅拌4小时。反应液减压浓缩，残留物制备液相色谱纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到3-((4-((4-(3-((2-((S)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氨基)四氢噻吩1,1-二氧化物31(43.2mg)，产率：79.42％。
MS m/z(ESI):517.2[M+1]
实施例32
(S)-2-(1-(4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)azetidin-3-yl)acetic acid
(S)-2-(1-(4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸
Figure PCTCN2022110173-appb-000073
第一步
methyl
2-(1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)azetidin-3-yl)acetate
2-(1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯
将4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯甲醛31b(70mg,145.37μmol)，2-(氮杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯32a(37.55mg,154.41μmol,市售)溶于1,2-二氯乙烷(5mL)中，加入乙酸(0.5mL)，搅拌30分钟，加入醋酸硼氢化钠(92.43mg,436.10μmol)，室温下持续搅拌12小时。反应完全后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)淬灭，再加入二氯甲烷(30mL)和水(15mL)，分液，水相用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到2-(1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯32b(80mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):595.0[M+1]
第二步
methyl
(S)-2-(1-(4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)azetidin-3-yl)acetate
(S)-2-(1-(4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯
将2-(1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯32b(80mg,134.52μmol)加入二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，室温下持续搅拌2小时。反应液减压浓缩，得到(S)-2-(1-(4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯32c(60mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):511.2[M+1]
第三步
(S)-2-(1-(4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)azetidin-3-yl)acetic acid
(S)-2-(1-(4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氮杂
环丁烷-3-基)乙酸
将(S)-2-(1-(4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯32c(60.0mg,117.51μmol)溶于四氢呋喃(2mL)和甲醇(2mL)的混合溶剂中，加入2.5N的氢氧化钠水溶液(1mL)，室温下持续搅拌4小时。加入1N的稀盐酸调节pH为6，减压浓缩至干，残留物制备液相色谱纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-2-(1-(4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸32(50.0mg),产率：68.29％。
MS m/z(ESI):497.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),7.16(s,1H),6.94(s,1H),6.75(s,1H),5.53(d,J＝16.0Hz,1H),5.06(q,J＝6.8Hz,1H),4.43(t,J＝8.0Hz,1H),4.08(dd,J＝9.2,6.6Hz,1H),3.78(s,2H),3.31(br,1H),2.79–2.61(m,4H),2.33(dd,J＝17.4,6.6Hz,1H),1.61(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例33
(S)-1-(1-((5-(4-((4-((1H-pyrazol-1-yl)methyl)phenyl)ethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
(S)-1-(1-((5-(4-((4-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
Figure PCTCN2022110173-appb-000074
第一步
4-((trimethylsilyl)ethynyl)benzyl methanesulfonate
4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基甲磺酸酯
将(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)甲醇33a(500mg,2.45mmol,市售)和三乙胺(742.81mg,7.34mmol,1.02mL)依次加入到二氯甲烷(10mL)中，冰浴条件下，加入甲基磺酰氯(560.59mg,4.89mmol,378.77μL)，室温下持续搅拌12小时。反应完全后，加入二氯甲烷(30mL)和水(15mL)，分液，水相用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基甲磺酸酯33b(600mg)，产率：60.77％。
第二步
1-(4-((trimethylsilyl)ethynyl)benzyl)-1H-pyrazole
1-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基)-1H-吡唑
将4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基甲磺酸酯33b(100mg,354.07μmol)、1H-吡唑33c(48.21mg,708.14μmol,市售)和碳酸钾(146.81mg,1.06mmol)依次加入到N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，室温下持续搅拌12小时。反应完全后，加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到1-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基)-1H-吡唑33d(80mg)，产率：88.81％。
MS m/z(ESI):255.0[M+1]
第三步
1-(4-ethynylbenzyl)-1H-pyrazole
1-(4-乙炔基苄基)-1H-吡唑
将1-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基)-1H-吡唑33d(80mg,314.46μmol)和氟化钾(18.27mg,314.46μmol)依次加入到甲醇(2mL)中，室温下持续搅拌5小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到1-(4-乙炔基苄基)-1H-吡唑33e(30mg)，产率：52.35％。
MS m/z(ESI):183.0[M+1]
第四步
5-(4-((4-((1H-pyrazol-1-yl)methyl)phenyl)ethynyl)phenyl)-3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazole
5-(4-((4-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)乙炔基)苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑
将1-(4-乙炔基苄基)-1H-吡唑33e(30.0mg,164.64μmol)、5-(4-碘苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑2g(71.02mg,148.17μmol)、氯化烯丙基钯(II)二聚物(12.02mg,32.93μmol)、三乙烯二胺(55.40mg,493.91μmol)和三叔丁基膦(10％的甲苯溶液)(66.62mg,32.93μmol)依次加入到乙腈(2mL)中，置换氩气3次，室温下持续搅拌12小时。反应完全后，加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到5-(4-((4-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)乙炔基)苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑33f(50mg)，产率：56.91％。
MS m/z(ESI):534.2[M+1]
第五步
(S)-1-(1-((5-(4-((4-((1H-pyrazol-1-yl)methyl)phenyl)ethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
(S)-1-(1-((5-(4-((4-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
将5-(4-((4-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)乙炔基)苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑33f(50mg,93.70μmol)加入二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，室温下持续搅拌2小时。反应液减压浓缩，残留物制备液相色谱纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-1-(1-((5-(4-((4-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇33(22.9mg)，产率：41.55％。
MS m/z(ESI):450.1[M+1]
实施例34
(S)-2-((4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)amino)ethan-1-ol
(S)-2-((4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氨基)乙-1-醇
Figure PCTCN2022110173-appb-000075
第一步
2-((4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)amino)ethan-1-ol
2-((4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氨基)乙-1-醇
将4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯甲醛31b(100mg,207.67μmol)，2-氨基乙醇(25.37mg,415.33μmol)溶于1,2-二氯乙烷(5mL)中，加入乙酸(0.5mL)，搅拌30分钟，加入醋酸硼氢化钠(132.04mg,623.00μmol)，室温下持续搅拌12小时。反应完全后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)淬灭，再加入二氯甲烷(30mL)和水(15mL)，分液，水相用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到2-((4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氨基)乙-1-醇34a(50mg),产率：45.72％。
MS m/z(ESI):527.3[M+1]
第二步
(S)-2-((4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)amino)ethan-1-ol
(S)-2-((4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氨基)乙-1-醇
将2-((4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氨基)乙-1-醇34a(50mg,94.94μmol)加入二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，室温下持续搅拌2小时。反应液减压浓缩，残留物制备液相色谱纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-2-((4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氨基)乙-1-醇34(40.0mg)，产率：66.47％。
MS m/z(ESI):443.2[M+1]
实施例35
(S)-2-((4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)amino)acetamide
(S)-2-((4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氨基)乙酰胺
Figure PCTCN2022110173-appb-000076
第一步
methyl(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)glycinate
(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)甘氨酸甲酯
将4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯甲醛31b(200mg,415.33μmol)和甘氨酸甲酯(104.29mg,830.67μmol)溶于1,2-二氯乙烷(20mL)中，加入乙酸(0.5mL)，搅拌30分钟，加入醋酸硼氢化钠(264.08mg,1.25mmol)，室温下持续搅拌12小时。反应完全后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)淬灭，再加入二氯甲烷(30mL)和水(15mL)，分液，水相用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)甘氨酸甲酯35a(200mg)，产率：86.82％。
MS m/z(ESI):555.0[M+1]
第二步
2-((4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)amino)acetamide
2-((4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氨基)乙酰胺
将(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)甘氨酸甲酯35a(50mg,90.15μmol)和氨水(3mL)依次加入到乙醇(3mL)中，室温下持续搅拌12小时。反应完全后，加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到2-((4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氨基)乙酰胺35b(40mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):540.0[M+1]
第三步
(S)-2-((4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)amino)acetamide
(S)-2-((4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氨基)乙酰胺
将2-((4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氨基)乙酰胺35b(40mg,74.13μmol)和三氟乙酸(0.5mL)依次加入到二氯甲烷(2mL)，室温下持续搅拌12小时。反应液减压浓缩，残留物制备液相色谱纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A： 0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-2-((4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氨基)乙酰胺35(10.4mg)，产率：22.42％。
MS m/z(ESI):456.2[M+1]
实施例36
(S)-1-((5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)piperidin-4-ol
(S)-1-((5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-醇
Figure PCTCN2022110173-appb-000077
第一步
5-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)picolinaldehyde
5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶甲醛
将5-(4-碘苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑2g(200mg,417.27μmol)、5-乙炔基吡啶甲醛36a(109.43mg,834.53μmol)、氯化烯丙基钯(II)二聚物(30.46mg,83.45μmol)、三乙烯二胺(140.41mg,1.25mmol)和三叔丁基膦(10％的甲苯溶液)(168.84mg,83.45μmol)依次加入到乙腈(2mL)中，置换氩气3次，室温下持续 搅拌12小时。反应完全后，加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶甲醛36b(108mg)，产率：53.64％。
MS m/z(ESI):483.3[M+1]
第二步
1-((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)piperidin-4-ol
1-((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-醇
将5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶甲醛36b(50mg,103.62μmol)，哌啶-4-醇36c(15.72mg,155.43μmol)溶于二氯甲烷(0.5mL)中，搅拌30分钟，加入醋酸硼氢化钠(43.92mg,207.24μmol)，室温下持续搅拌12小时。反应完全后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)淬灭，再加入二氯甲烷(30mL)和水(15mL)，分液，水相用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到1-((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-醇36d(20mg),产率：34.00％。MS m/z(ESI):568.4[M+1]
第三步
(S)-1-((5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)piperidin-4-ol
(S)-1-((5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-醇
将1-((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-醇36d(20mg,35.23μmol)和三氟乙酸(12.05mg,105.69μmol)依次加入到二氯甲烷(2mL)中，室温下持续搅拌12小时。反应液减压浓缩，残留物制备液相色谱纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-1-((5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-醇36(10mg)，产率：47.36％。
MS m/z(ESI):484.3[M+1]
实施例37
(S)-1-(1-((5-(4-((6-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl)ethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
(S)-1-(1-((5-(4-((6-(羟基甲基)吡啶-3-基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
Figure PCTCN2022110173-appb-000078
第一步
(5-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methanol
(5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲醇
将5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶甲醛36b(50mg,103.62μmol)溶于二氯甲烷(0.5mL)，加入醋酸硼氢化钠(39.53mg,186.52μmol)，室温下持续搅拌12小时。反应完全后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)淬灭，再加入二氯甲烷(30mL)和水(15mL)，分液，水相用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到(5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲醇37a(20mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):485.0[M+1]
第二步
(S)-1-(1-((5-(4-((6-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl)ethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
(S)-1-(1-((5-(4-((6-(羟基甲基)吡啶-3-基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
将(5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲醇37a(10mg,20.64μmol)和三氟乙酸(4.71mg,41.28μmol)依次加入到二氯甲烷(2mL)中，室温下持续搅拌4小时。反应液减压浓缩，残留物制备液相色谱纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-1-(1-((5-(4-((6-(羟基甲基)吡啶-3-基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇37(4.90mg)，产率：44.77％。
MS m/z(ESI):401.3[M+1]
实施例38
(S)-2-(3-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)phenoxy)acetonitrile
(S)-2-(3-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯氧基)乙腈
Figure PCTCN2022110173-appb-000079
第一步
2-(3-((trimethylsilyl)ethynyl)phenoxy)acetonitrile
2-(3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯氧基)乙腈
将2-(3-溴苯氧基)乙腈38a(50mg,235.80μmol,根据公开专利WO2000034258A2制备)、(三甲基甲硅烷基)乙炔(27.79mg,282.96μmol,39.99μL)、氯化烯丙基钯(II)二聚物(8.63mg,23.58μmol)、三叔丁基膦(10％的甲苯溶液)(4.77mg,23.58μmol)和三乙烯二胺(79.35 mg,707.40μmol)依次加入到乙腈(1mL)中，置换氩气3次，反应液升至100℃搅拌16小时。反应完全后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到2-(3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯氧基)乙腈38b(35mg)，产率：64.72％。
MS m/z(ESI):229.9[M+1]
第二步
2-(3-ethynylphenoxy)acetonitrile
2-(3-乙炔基苯氧基)乙腈
将2-(3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯氧基)乙腈38b(70mg,305.21μmol)和氟化钾(53.20mg,915.63μmol)依次加入到甲醇(1mL)中，25℃下持续搅拌16小时。反应完全后，反应液减压浓缩，得到2-(3-乙炔基苯氧基)乙腈38c(47mg)，直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):157.9[M+1]
第三步
2-(3-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)phenoxy)acetonitrile
2-(3-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯氧基)乙腈
将2-(3-乙炔基苯氧基)乙腈38c(50mg,318.13μmol)、5-(4-碘苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑2g(76.24mg,159.07μmol)、氯化烯丙基钯(II)二聚物(11.64mg,31.81μmol)、三叔丁基膦(10％的甲苯溶液)(6.44mg,31.81μmol)和三乙烯二胺(107.06mg,954.39μmol)依次加入到乙腈(1mL)中，置换氩气3次。25℃下持续搅拌16小时。反应完全后，减压浓缩，残留物制备液相色谱纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到2-(3-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯氧基)乙腈38d(10mg)，产率：6.18％。
MS m/z(ESI):509.0[M+1]
第四步
(S)-2-(3-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)phenoxy)acetonitrile
(S)-2-(3-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯氧基)乙腈
将三氟乙酸(6.73mg,58.99μmol)缓慢滴加到2-(3-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯氧基)乙腈38d(10mg,19.66μmol)的二氯甲烷溶液(0.5mL)中，25℃下持续搅拌16小时。反应完全后，减压浓缩，残留物制备液相色谱纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-2-(3-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯氧基)乙腈38(5.4mg)，产率：51％。 MS m/z(ESI):424.9[M+1]
实施例39
(S)-2-(5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)acetic acid
(S)-2-(5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)乙酸
Figure PCTCN2022110173-appb-000080
第一步
3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)-5-(4-((trimethylsilyl)ethynyl)phenyl)isoxazole
3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)异恶唑
将5-(4-碘苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑2g(250mg,521.58μmol)、(三甲基甲硅烷基)乙炔(204.92mg,2.09mmol,294.84μL)、氯化烯丙基钯(II)二聚物(28.56mg,78.24μmol)、三乙烯二胺(117.01mg,1.04mmol)和三叔丁基膦(10％的甲苯溶液)(211.05mg,104.32μmol)依次加入到乙腈(4.75mL)中，置换氩气3次，室温下持续搅拌12小时。反应完全后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂： B体系)纯化，得到3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)异恶唑39a(200mg)，产率：85.28％。
MS m/z(ESI):450.3[M+1]
第二步
5-(4-ethynylphenyl)-3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazole
5-(4-乙炔基苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑
将3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)-5-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)异恶唑39a(200mg,444.82μmol)和氟化钾(77.53mg,1.33mmol)依次加入到甲醇(5mL)中，室温下持续搅拌12小时。反应完全后，反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到5-(4-乙炔基苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑39b(150mg)，产率：89.34％。
MS m/z(ESI):378.2[M+1]
第三步
methyl
2-(5-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)acetate
2-(5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)乙酸甲酯
将5-(4-乙炔基苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑39b(100mg,264.95μmol)、2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯39c(30.48mg,132.47μmol,市售)、氯化烯丙基钯(II)二聚物(19.34mg,52.99μmol)、三乙烯二胺(89.16mg,794.84μmol)和三叔丁基膦(10％的甲苯溶液)(107.21mg,52.99μmol,10％purity)依次加入到乙腈(2mL)中，置换氩气3次，室温下持续搅拌12小时。反应完全后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到2-(5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)乙酸甲酯39d(12mg)，产率：8.60％。
MS m/z(ESI):527.3[M+1]
第四步
methyl
(S)-2-(5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)acetate
(S)-2-(5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)乙酸甲酯
将2-(5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)乙酸甲酯39d(12mg,22.79μmol)和三氟乙酸(5.20mg,45.58 μmol)依次加入到二氯甲烷(1mL)中，室温下持续搅拌12小时。反应完全后，减压浓缩，得到(S)-2-(5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)乙酸甲酯39e(10mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):443.3[M+1]
第五步
(S)-2-(5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)acetic acid
(S)-2-(5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)乙酸
将(S)-2-(5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)乙酸甲酯39e(10mg,22.60μmol)加入到甲醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)的混合溶剂中，再向体系中加入2.5N的氢氧化钠水溶液(1mL)，室温下持续搅拌12小时。加入1N的稀盐酸调节pH为5，反应液减压浓缩，残余物中加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，，残留物制备液相色谱纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-2-(5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)乙酸39(1.8mg)，产率：13.21％。
MS m/z(ESI):429.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.72(br,1H),8.03–7.94(m,3H),7.82–7.73(m,4H),7.44(dd,J＝26.4,8.0Hz,1H),7.22(s,1H),5.76(s,2H),5.29(q,J＝6.4Hz,1H),3.84(s,1H),2.55(d,J＝6.4Hz,2H),1.52(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例40
(S)-3-(5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)propanamide
(S)-3-(5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)丙酰胺
Figure PCTCN2022110173-appb-000081
Figure PCTCN2022110173-appb-000082
第一步
ethyl 3-(5-((trimethylsilyl)ethynyl)pyridin-2-yl)propanoate
3-(5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2-基)丙酸乙酯
将3-(5-溴吡啶-2-基)丙酸乙酯40a(200mg,774.86μmol,市售)、(三甲基甲硅烷基)乙炔(456.63mg,4.65mmol,657.02μL)、氯化烯丙基钯(II)二聚物(56.56mg,154.97μmol)、三乙烯二胺(260.75mg,2.32mmol)和三叔丁基膦(10％的甲苯溶液)(313.54mg,154.97μmol)依次加入到乙腈(2.53mL)中，置换氩气3次，反应液升至100℃搅拌6小时。加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，至干，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到3-(5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2-基)丙酸乙酯40b(180mg)，产率：84.34％。
MS m/z(ESI):276.2[M+1]
第二步
ethyl 3-(5-ethynylpyridin-2-yl)propanoate
3-(5-乙炔基吡啶-2-基)丙酸乙酯
将3-(5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2-基)丙酸乙酯40b(180mg,653.55μmol)和氟化钾(75.94mg,1.31mmol)依次加入到甲醇(2mL)中，室温下持续搅拌12小时。反应完全后，反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到3-(5-乙炔基吡啶-2-基)丙酸乙酯40c(108mg)，产率：81.31％。
MS m/z(ESI):204.2[M+1]
第三步
ethyl
3-(5-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)propanoate
3-(5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)丙酸乙酯
将5-(4-碘苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑2g(170mg,354.68μmol)、3-(5-乙炔基吡啶-2-基)丙酸乙酯40c(108.13mg,532.01μmol)、氯化烯丙基钯(II)二聚物(25.89mg,70.94μmol)、三乙烯二胺(119.35mg,1.06mmol)和三叔丁基膦(10％的甲苯溶液)(143.52mg,70.94μmol)依次加入到乙腈(2mL)中，置换氩气3次，室温下持续搅拌12小时。反应完全后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到3-(5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)丙酸乙酯40d(30mg)，产率：15.25％。
MS m/z(ESI):555.0[M+1]
第四步
3-(5-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)propanamide
3-(5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)丙酰胺
将3-(5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)丙酸乙酯40d(30mg,54.09μmol)和氨水(18.96mg,540.90μmol)依次加入到乙醇(0.5mL)中，室温下持续搅拌12小时。加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到3-(5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)丙酰胺40e(20mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):526.3[M+1]
第五步
(S)-3-(5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)propanamide
(S)-3-(5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)丙酰胺
将3-(5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)丙酰胺40e(20mg,38.05μmol)和三氟乙酸(13.02mg,114.16μmol)依次加入到二氯甲烷(2mL)中，室温下持续搅拌12小时。反应完全后，减压浓缩，残留物制备液相色谱纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20 mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-3-(5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)丙酰胺40(4.20mg)，产率：19.45％。
MS m/z(ESI):442.2[M+1]
实施例41
(S)-1-(4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)phenyl)piperidin-4-ol
(S)-1-(4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑5-基)苯基)乙炔基)苯基)哌啶-4-醇
Figure PCTCN2022110173-appb-000083
第一步
1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)phenyl)piperidin-4-ol
1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯基)哌啶-4-醇
将5-(4-((4-溴苯基)乙炔基)苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑29d(50mg,281.73μmol)、4-羟基哌啶41a(28.50mg,9.39μmol,市售)、叔丁醇钠(27.07mg,281.73μmol)和甲磺酸(2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯基)(2-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(7.86mg,9.39μmol)依次加入到1,4-二氧六环(1mL)中，置换氩气3次，升温至100℃搅拌16小时。反应完全后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶 柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯基)哌啶-4-醇41b(10mg)，产率：19.27％。MS m/z(ESI):553.0[M+1]
第二步
(S)-1-(4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)phenyl)piperidin-4-ol
(S)-1-(4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑5-基)苯基)乙炔基)苯基)哌啶-4-醇
将1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯基)哌啶-4-醇41b(10mg,18.09μmol)加入到二氯甲烷(0.5mL)中，缓慢滴加三氟乙酸(2.06mg,18.09μmol)，25℃搅拌16小时。反应完全后，减压浓缩，残留物制备液相色谱纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-1-(4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑5-基)苯基)乙炔基)苯基)哌啶-4-醇41(7mg)，产率：63.88％。
MS m/z(ESI):469.0[M+1]
实施例42
(S)-(4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)phenyl)(4-methylpiperazin-1-yl)methanone
(S)-(4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
Figure PCTCN2022110173-appb-000084
第一步
(4-methylpiperazin-1-yl)(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)phenyl)methanone
(4-甲基哌嗪-1-基)(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯基)甲酮
将1-甲基哌嗪42a(10mg,99.84μmol,市售)、4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯甲酸24b(49.7mg,99.84μmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(75.9mg,199.68μmol)和N,N-二异丙基乙胺(38.7mg,299.52μmol)依次加入二甲基亚砜(2mL)中，室温反应4小时。反应完成后，加水(50mL)淬灭反应，加乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到(4-甲基哌嗪-1-基)(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯基)甲酮42b(40mg)，产率：69.11％。
MS m/z(ESI):580.1[M+1]
第二步
(S)-(4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)phenyl)(4-methylpiperazin-1-yl)methanone
(S)-(4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
将(4-甲基哌嗪-1-基)(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯基)甲酮42b(40mg,69.00μmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，滴加三氟乙酸(0.2mL)，室温反应3小时。反应完成后，减压浓缩，残留物制备液相色谱纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-(4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮42(10mg),产率：22.58％。MS m/z(ESI):496.1[M+1]
实施例43
(S)-4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)-N-methylbenzamide
(S)-4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2022110173-appb-000085
第一步
N-methyl-4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzamide
N-甲基-4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯甲酰胺
将甲氨气体通入4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯甲酸24b(50mg,100.49μmol)、三乙胺(30.5mg,301.48μmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(28.9mg,150.74μmol)和1-羟基苯并三唑(20.4mg,150.74μmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(5mL)中，室温反应24小时。反应完成后，加水(50mL)淬灭反应，加乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化,得到N-甲基-4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯甲酰胺43a(10mg)，产率：19.49％。
MS m/z(ESI):511.3[M+1]
第二步
(S)-4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)-N-methylbenzamide
(S)-4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)-N-甲基苯甲酰胺
将N-甲基-4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯甲酰胺43a(10mg,19.59μmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入三氟乙酸(0.2mL)，室温反应4小时。反应完成后，减压浓缩，残留物制备液相色谱纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)-N-甲基苯甲酰胺43(840.00μg)，产率：7.54％。
MS m/z(ESI):427.3[M+1]
实施例44
(S)-1-(1-((5-(4-((4-((1-methylpiperidin-4-yl)oxy)phenyl)ethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
(S)-1-(1-((5-(4-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
Figure PCTCN2022110173-appb-000086
第一步
5-(4-((4-((1-methylpiperidin-4-yl)oxy)phenyl)ethynyl)phenyl)-3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazole
5-(4-((4-((1甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)乙炔基)苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑
将5-(4-((4-溴苯基)乙炔基)苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑29d(50mg,93.91μmol)、1-甲基哌啶-4-醇44a(32.45mg,281.73μmol,33.11μL)、三(二亚苄-BASE丙酮)二钯(8.40mg,18.78μmol)、5-二叔丁基膦-1’,3’,5’-三苯基-1’H-[1,4’]二吡唑(19.03mg,37.56μmol)和碳酸铯(91.79mg,281.73μmol)依次加入到甲 苯(0.5mL)中，置换氩气3次，升温至100℃搅拌16小时。反应完全后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到5-(4-((4-((1甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)乙炔基)苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑44b(20mg)，产率：37.58％。
MS m/z(ESI):567.0[M+1]
第二步
(S)-1-(1-((5-(4-((4-((1-methylpiperidin-4-yl)oxy)phenyl)ethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
(S)-1-(1-((5-(4-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
将5-(4-((4-((1甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)乙炔基)苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑44b(20mg,35.29μmol)加入到二氯甲烷(0.5mL)中，缓慢滴加三氟乙酸(12.07mg,105.88μmol)，25℃下搅拌16小时。反应完全后，减压浓缩，残留物制备液相色谱纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-1-(1-((5-(4-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇44(10mg)，产率：55.49％。
MS m/z(ESI):484.0[M+1]
实施例45
(S)-1-(1-((5-(4-(pyridin-2-ylethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol(S)-1-(1-((5-(4-(吡啶-2-基乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
Figure PCTCN2022110173-appb-000087
Figure PCTCN2022110173-appb-000088
第一步
5-(4-(pyridin-2-ylethynyl)phenyl)-3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazole
5-(4-(吡啶-2-基乙炔基)苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑
将2-乙炔基吡啶45a(150.00mg,1.45mmol,146.91μL)、5-(4-碘苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑2g(464.80mg,969.73μmol)、氯化烯丙基钯(II)二聚物(35.48mg,96.97μmol)、三叔丁基膦(19.62mg,96.97μmol)和三乙烯二胺(326.33mg,2.91mmol)依次加入到乙腈(1mL)中，置换氩气3次，25℃搅拌16小时。反应完全后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到5-(4-(吡啶-2-基乙炔基)苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑45b(320mg)，产率：72.60％。
MS m/z(ESI):455.0[M+1]
第二步
(S)-1-(1-((5-(4-(pyridin-2-ylethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
(S)-1-(1-((5-(4-(吡啶-2-基乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
将5-(4-(吡啶-2-基乙炔基)苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑45b(320mg,704.04μmol)加入到二氯甲烷(1mL)中，缓慢滴加三氟乙酸(80.28mg,704.04μmol,2mL)，25℃搅拌4小时。反应完全后，减压浓缩，残留物制备液相色谱纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-1-(1-((5-(4-(吡啶-2-基乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇45(10mg)，产率：2.58％。
MS m/z(ESI):371.0[M+1]
实施例46
(S)-1-(1-((5-(4-((4-(hydroxymethyl)phenyl)ethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
(S)-1-(1-((5-(4-((4-(羟基甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
Figure PCTCN2022110173-appb-000089
第一步
(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)phenyl)methanol
(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯基)甲醇
将4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯甲醛31b(20mg,41.53μmol)加入1,2-二氯乙烷(3mL)中，搅拌30分钟，加入氰基硼氢化钠(2.61mg,41.53μmol)，室温下持续搅拌12小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)淬灭，再加入二氯甲烷(30mL)和水(15mL)，分液，水相用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有机相，以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯基)甲醇46a(10mg)，产率：48.55％。
MS m/z(ESI):484.0[M+1]
第二步
(S)-1-(1-((5-(4-((4-(hydroxymethyl)phenyl)ethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
(S)-1-(1-((5-(4-((4-(羟基甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
将(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯基)甲醇46a(10mg,20.68μmol)和三氟乙酸(0.2mL)依次加入到二氯甲烷(5mL)中，室温下持续搅拌12小时。反应完全后，减压浓缩，残留物制备液相色谱纯化 (分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-1-(1-((5-(4-((4-(羟基甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇46(2.0mg)，产率：21.79％。
MS m/z(ESI):400.1[M+1]
实施例47
4-(4-((4-(3-((2-((S)-1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)morpholine-2-carboxylic acid
4-(4-((4-(3-((2-((S)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)吗啉-2-羧酸
Figure PCTCN2022110173-appb-000090
第一步
methyl 4-(4-((trimethylsilyl)ethynyl)benzyl)morpholine-2-carboxylate
4-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基)吗啉-2-羧酸甲酯
将4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲醛17a(200mg,988.51μmol)，吗啉-2-羧酸甲酯47a(269.30mg,1.48mmol)溶于1,2-二氯乙烷(5mL)中，再加入(0.4mL)，搅拌30分钟，加入乙酰氧基硼氢化钠(628.52mg,2.97mmol)，室温下持续搅拌12小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)淬灭，再加入二氯甲烷(30mL)和水(15mL)，分液，水相用二氯甲烷萃取(30mL×2)， 合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：A体系)，得到4-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基)吗啉-2-羧酸甲酯47b(120mg),产率：36.62％。
MS m/z(ESI):331.2[M+1]
第二步
methyl 4-(4-ethynylbenzyl)morpholine-2-carboxylate
4-(4-乙炔基苄基)吗啉-2-羧酸甲酯
将4-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基)吗啉-2-羧酸甲酯47b(120mg,362.01μmol)和氟化钾(105.16mg,1.81mmol)依次加入到甲醇(3mL)中，室温下持续搅拌12小时。体系减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：A体系)，得到4-(4-乙炔基苄基)吗啉-2-羧酸甲酯47c(90mg)，产率：95.88％。
MS m/z(ESI):260.1[M+1]
第三步
methyl
4-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)morpholine-2-carboxylate
4-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)吗啉-2-羧酸甲酯
将4-(4-乙炔基苄基)吗啉-2-羧酸甲酯47c(50mg,192.83μmol)、5-(4-碘苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑2g(101.67mg,212.11μmol)、氯化烯丙基钯二聚物(7.06mg,19.28μmol)、三叔丁基膦(39.01mg,19.28μmol,10％的甲苯溶液)和三乙烯二胺(64.89mg,578.48μmol)依次加入到乙腈(2mL)中，置换氩气3次，室温下持续搅拌12小时。加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：B体系)，得到4-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)吗啉-2-羧酸甲酯47d(60mg)，产率：50.95％。
MS m/z(ESI):611.3[M+1]
第四步
methyl
4-(4-((4-(3-((2-((S)-1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)morpholine-2-carboxylate
4-(4-((4-(3-((2-((S)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)吗啉-2-羧酸甲酯
将4-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑 -5-基)苯基)乙炔基)苄基)吗啉-2-羧酸甲酯47d(50mg,81.87μmol)加入到二氯甲烷(3mL)中搅拌，再向其中加入三氟乙酸(0.5mL)，室温下持续搅拌2小时。反应液减压浓缩，得到4-(4-((4-(3-((2-((S)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)吗啉-2-羧酸甲酯47e(30mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):527.2[M+1]
第五步
4-(4-((4-(3-((2-((S)-1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)morpholine-2-carboxylic acid
4-(4-((4-(3-((2-((S)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)吗啉-2-羧酸
将4-(4-((4-(3-((2-((S)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)吗啉-2-羧酸甲酯47e(30mg,56.97μmol)和氢氧化锂一水合物(7.17mg,170.91μmol)依次加入到四氢呋喃(3mL)中，室温下持续搅拌12小时。体系使用2N的稀盐酸调节pH为5，减压浓缩，残留物制备液相色谱纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到4-(4-((4-(3-((2-((S)-1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)吗啉-2-羧酸47(20mg)，产率：56.03％。
MS m/z(ESI):512.9[M+1]
实施例48
(S)-1-(1-((5-(4-((4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)ethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
(S)-1-(1-((5-(4-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
Figure PCTCN2022110173-appb-000091
Figure PCTCN2022110173-appb-000092
第一步
5-(4-((4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)ethynyl)phenyl)-3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazole
5-(4-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙炔基)苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑
将4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯甲醛31b(25mg,51.92μmol)和1-甲基哌嗪48a(7.80mg,77.87μmol,市售)溶于甲醇(2mL)中，加入醋酸(0.2mL)，搅拌30分钟，加入氰基硼氢化钠(9.79mg,155.75μmol)，室温下持续搅拌12小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)淬灭，再加入二氯甲烷(30mL)和水(15mL)，分液，水相用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到5-(4-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙炔基)苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑48b(25mg)，产率：85.12％。
MS m/z(ESI):566.7[M+1]
第二步
(S)-1-(1-((5-(4-((4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)ethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
(S)-1-(1-((5-(4-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
将5-(4-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙炔基)苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑48b(25mg,44.19μmol)加入到二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，室温下持续搅拌4小时。反应液减压浓缩，残留物制备液相色谱纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-1-(1-((5-(4-((4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇48(18.0mg)，产率：67.29％。
MS m/z(ESI):482.0[M+1]
实施例49
(S)-1-(1-((5-(4-((4-(((2-(methylsulfonyl)ethyl)amino)methyl)phenyl)ethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
(S)-1-(1-((5-(4-((4-(((2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
Figure PCTCN2022110173-appb-000093
第一步
2-(methylsulfonyl)-N-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)ethan-1-amine
2-(甲基磺酰基)-N-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)乙-1-胺
将4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯甲醛31b(25mg,51.92μmol)和2-(甲基磺酰基)乙-1-胺49a(7.67mg,62.30μmol,市售)溶于1,2-二氯乙烷(2mL)中，加入乙酸(0.2mL)，搅拌30分钟，再加入醋酸硼氢化钠(33.01mg,155.75μmol)，室温下持续搅拌12小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)淬灭，再加入二氯甲烷(30mL)和水(15mL)，分液，水相用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到2-(甲基磺酰基)-N-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)乙-1-胺49b(25mg)，产率：81.80％。
MS m/z(ESI):589.2[M+1]
第二步
(S)-1-(1-((5-(4-((4-(((2-(methylsulfonyl)ethyl)amino)methyl)phenyl)ethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
(S)-1-(1-((5-(4-((4-(((2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
将2-(甲基磺酰基)-N-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)乙-1-胺49b(25mg,42.47μmol)加入二氯甲烷(3mL)中，再加入三氟乙酸(0.3mL)，室温下持续搅拌4小时。减压浓缩，残留物制备液相色谱纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-1-(1-((5-(4-((4-(((2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇49(19mg)，产率：68.85％。MS m/z(ESI):505.2[M+1]
实施例50
(S)-4-(4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)thiomorpholine 1,1-dioxide
(S)-4-(4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)硫代吗啉1,1-二氧化物
Figure PCTCN2022110173-appb-000094
第一步
4-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)thiomorpholine 1,1-dioxide
4-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)硫代吗啉1,1-二氧化物
将5-(4-碘苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异 恶唑2g(30mg,62.59μmol)、4-(4-乙炔基苄基)硫代吗啉1,1-二氧化物50a(23.41mg,93.88μmol,根据公开专利WO 2017093544自制而得)、氯化烯丙基钯(II)二聚物(2.29mg,6.26μmol)、三叔丁基膦(12.66mg,6.26μmol,10％的甲苯溶液)和三乙烯二胺(21.06mg,187.77μmol)依次加入到乙腈(5mL)中，置换氩气3次，室温下持续搅拌12小时。加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到4-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)硫代吗啉1,1-二氧化物50b(30mg)，产率：79.79％。MS m/z(ESI):601.4[M+1]
第二步
(S)-4-(4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)thiomorpholine 1,1-dioxide
(S)-4-(4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)硫代吗啉1,1-二氧化物
将4-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)硫代吗啉1,1-二氧化物50b(30mg,49.94μmol)加入二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，室温下持续搅拌4小时。减压浓缩，残留物制备液相色谱纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-4-(4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)硫代吗啉1,1-二氧化物50(3.3mg)，产率：9.95％。
MS m/z(ESI):517.0[M+1]
实施例51
(S)-1-(1-((5-(4-((4-((4-morpholinopiperidin-1-yl)methyl)phenyl)ethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
(S)-1-(1-((5-(4-((4-((4-吗啉代哌啶-1-基)甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
Figure PCTCN2022110173-appb-000095
Figure PCTCN2022110173-appb-000096
第一步
4-(1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)piperidin-4-yl)morpholine
4-(1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)哌啶-4-基)吗啉
将4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯甲醛31b(50mg,103.83μmol)和4-(哌啶-4-基)吗啉51a(35.36mg,207.67μmol,市售)溶于1,2-二氯乙烷(5mL)中，加入乙酸(0.2mL)，搅拌30分钟，再加入醋酸硼氢化钠(66.02mg,311.50μmol)，室温下持续搅拌12小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)淬灭，再加入二氯甲烷(30mL)和水(15mL)，分液，水相用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到4-(1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)哌啶-4-基)吗啉51b(50mg)，产率：75.74％。
MS m/z(ESI):636.4[M+1]
第二步
(S)-1-(1-((5-(4-((4-((4-morpholinopiperidin-1-yl)methyl)phenyl)ethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
(S)-1-(1-((5-(4-((4-((4-吗啉代哌啶-1-基)甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
将4-(1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)哌啶-4-基)吗啉51b(50mg,78.64μmol)加入二氯甲烷(5mL)中，再加入三氟乙酸(0.2mL)，室温下持续搅拌2小时。减压浓缩，残留物制备液相色谱纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-1-(1-((5-(4-((4-((4-吗啉代哌啶-1-基)甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇51(50.0mg)，产率：76.79％。MS m/z(ESI):552.3[M+1]
实施例52
(S)-1-(4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)azetidine-3-carbonitrile
(S)-1-(4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲腈
Figure PCTCN2022110173-appb-000097
第一步
1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)azetidine-3-carbonitrile
1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲腈
将4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯甲醛31b(50mg,103.83μmol)和氮杂环丁烷-3-甲腈52a(24.62mg,207.67μmol,市售)溶于1,2-二氯乙烷(5mL)中，加入乙酸(0.2mL)，搅拌30分钟，再加入醋酸硼氢化钠(66.02mg,311.50μmol)，室温下持续搅拌12小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)淬灭，再加入二氯甲烷(30mL)和水(15mL)，分液，水相用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲腈52b(50mg)，产率：87.93％。
MS m/z(ESI):548.3[M+1]
第二步
(S)-1-(4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)azetidine-3-carbonitrile
(S)-1-(4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲腈
将1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲腈52b(50mg,91.30μmol)加入二氯甲烷(5mL)中，再加入三氟乙酸(0.2mL)，室温下持续搅拌2小时。减压浓缩，残留物制备液相色谱纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-1-(4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲腈52(50.1mg)，产率：87.13％。
MS m/z(ESI):464.0[M+1]
实施例53
(S)-1-(4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)azetidine-3-carboxamide
(S)-1-(4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure PCTCN2022110173-appb-000098
第一步
1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)azetidine-3-carboxamide
1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
将1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲腈52b(50mg,91.30μmol)加入到二甲基亚砜(1mL)中，冰浴下依次加入2.5M的氢氧化钠水溶液(1mL)和双氧水(0.3mL)，室温下持续搅拌0.5小时。加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺53a(40mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):566.3[M+1]
第二步
(S)-1-(4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)azetidine-3-carboxamide
(S)-1-(4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
将1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺53a(40mg,70.71μmol)加入二氯甲烷(5mL)中，再加入三氟乙酸(0.2mL)，室温下持续搅拌2小时。减压浓缩，残留物制备液相色谱纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-1-(4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺53(25.9mg),产率：55.35％。
MS m/z(ESI):482.2[M+1]
实施例54
(S)-4-(4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)piperazin-2-one
(S)-4-(4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)哌嗪-2-酮
Figure PCTCN2022110173-appb-000099
Figure PCTCN2022110173-appb-000100
第一步
4-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)piperazin-2-one
4-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)哌嗪2-酮
将4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯甲醛31b(50mg,103.83μmol)和哌嗪-2-酮54a(15.59mg,155.75μmol,市售)溶于1,2-二氯乙烷(5mL)中，加入乙酸(0.2mL)，搅拌30分钟，再加入醋酸硼氢化钠(66.02mg,311.50μmol)，室温下持续搅拌12小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)淬灭，再加入二氯甲烷(30mL)和水(15mL)，分液，水相用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到4-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)哌嗪2-酮54b(50mg)，产率：85.13％。MS m/z(ESI):566.3[M+1]
第二步
(S)-4-(4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)piperazin-2-one
(S)-4-(4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)哌嗪-2-酮
将4-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)哌嗪2-酮54b(50mg,88.39μmol)加入二氯甲烷(5mL)中，再加入三氟乙酸(0.5mL)，室温下持续搅拌2小时。减压浓缩，残留物制备液相色谱纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-4-(4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)哌嗪-2-酮54(26.1mg)，产率：47.15％。
MS m/z(ESI):482.2[M+1]
实施例55
(S)-3-((4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)amino)propanoic acid
(S)-3-((4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氨基)丙酸
Figure PCTCN2022110173-appb-000101
第一步
3-((4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)amino)propanoic acid
3-((4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氨基)丙酸
将4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯甲醛31b(50mg,103.83μmol)和3-氨基丙酸55a(13.88mg,155.75μmol)溶于1,2-二氯乙烷(5mL)中，加入乙酸(0.2mL)，搅拌30分钟，再加入醋酸硼氢化钠(66.02mg,311.50μmol)，室温下持续搅拌12小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)淬灭，再加入二氯甲烷(30mL)和水(15mL)，分液，水相用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到3-((4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氨基)丙酸55b(50mg)，产率：86.82％。
MS m/z(ESI):555.3[M+1]
第二步
(S)-3-((4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)amino)propanoic acid
(S)-3-((4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氨基)丙酸
将3-((4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑 -5-基)苯基)乙炔基)苄基)氨基)丙酸55b(50mg,90.15μmol)加入二氯甲烷(5mL)中，再加入三氟乙酸(0.5mL)，室温下持续搅拌2小时。减压浓缩，残留物制备液相色谱纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-3-((4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氨基)丙酸55(23.0mg)，产率：39.28％。
MS m/z(ESI):471.0[M+1]
实施例56
(S)-1-(1-((5-(4-((4-((4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)methyl)phenyl)ethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
(S)-1-(1-((5-(4-((4-((4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
Figure PCTCN2022110173-appb-000102
第一步
(1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)piperidin-4-yl)methanol
(1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)哌啶-4-基)甲醇
将4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯甲醛31b(75mg,155.75μmol)和哌啶-4-基甲醇56a(42.84mg,186.90μmol,市售)溶于1,2-二氯乙烷(5mL)，加入乙酸(0.5mL)，搅拌30分钟，再加入醋酸硼氢化钠(99.03mg,467.25μmol)，室温下持续搅拌12小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)淬灭，再加入二氯甲烷(30mL)和水(15mL)，分液，水相用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基) 乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)哌啶-4-基)甲醇56b(65mg),产率：71.87％。
MS m/z(ESI):581.3[M+1]
第二步
(S)-1-(1-((5-(4-((4-((4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)methyl)phenyl)ethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
(S)-1-(1-((5-(4-((4-((4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
将(1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)哌啶-4-基)甲醇56b(65mg,111.93μmol)和三氟乙酸(0.5mL)依次加入到二氯甲烷(5mL)中，室温下持续搅拌12小时，反应液减压浓缩，所得的残余物加入甲醇(2mL)中，加入5M的氢氧化钠水溶液(2mL)，室温下持续搅拌12小时。反应液减压浓缩，残留物制备液相色谱纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-1-(1-((5-(4-((4-((4-(羟基甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇56(20.5mg)，产率：28.49％。
MS m/z(ESI):497.0[M+1]
实施例57
(S)-1-(1-((5-(4-((4-(((2-aminoethyl)amino)methyl)phenyl)ethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
(S)-1-(1-((5-(4-((4-(((2-氨基乙基)氨基)甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
Figure PCTCN2022110173-appb-000103
第一步
tert-butyl
(2-((4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)amino)ethyl)carbamate
(2-((4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯甲醛31b(65mg,134.98μmol)和(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯57a(32.44mg,202.47μmol,市售)溶于1,2-二氯乙烷(20mL)，加入乙酸(0.5mL)，搅拌30分钟，再加入醋酸硼氢化钠(85.83mg,404.95μmol)，室温下持续搅拌12小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)淬灭，再加入二氯甲烷(30mL)和水(15mL)，分液，水相用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到(2-((4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯57b(65mg)，产率：76.95％。
MS m/z(ESI):626.0[M+1]
第二步
(S)-1-(1-((5-(4-((4-(((2-aminoethyl)amino)methyl)phenyl)ethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
(S)-1-(1-((5-(4-((4-(((2-氨基乙基)氨基)甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
将(2-((4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯57b(65.00mg,103.87μmol)和三氟乙酸(1mL)依次加入到二氯甲烷(3mL)中，室温下持续搅拌12小时。反应液减压浓缩，残留物制备液相色谱纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-1-(1-((5-(4-((4-(((2-氨基乙基)氨基)甲基)苯基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇57(20mg)，产率：31.95％。
MS m/z(ESI):442.3[M+1]
实施例58
(S)-3-(5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)propanoic acid
(S)-3-(5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)丙酸
Figure PCTCN2022110173-appb-000104
第一步
ethyl
3-(5-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)propanoate
3-(5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)丙酸乙酯
将5-(4-乙炔基苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑39b(100mg,264.95μmol)、3-(5-溴吡啶-2-基)丙酸乙酯58a(34.19mg,132.47μmol,根据公开专利WO 2017221100自制而得)、氯化烯丙基钯(II)二聚物(19.34mg,52.99μmol)、三乙烯二胺(89.16mg,794.84μmol)和三叔丁基膦(107.21mg,52.99μmol,10％的甲苯溶液)依次加入到乙腈(2mL)中，置换氩气3次，室温下持续搅拌12小时。反应完全后，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：B体系)纯化，得到3-(5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)丙酸乙酯58b(20mg)，产率：13.61％。
MS m/z(ESI):555.4[M+1]
第二步
ethyl
(S)-3-(5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)propanoate
(S)-3-(5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)丙酸乙酯
将3-(5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)丙酸乙酯58b(20mg,36.06μmol)和三氟乙酸(8.22mg,72.12μmol)依次加入到二氯甲烷(1mL)中，室温下持续搅拌12小时。反应液减压浓缩，得到(S)-3-(5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)丙酸乙酯58c(10mg)，产率：58.94％。
MS m/z(ESI):471.3[M+1]
第三步
(S)-3-(5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)propanoic acid
(S)-3-(5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)丙酸
将(S)-3-(5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)丙酸乙酯58c(10mg,21.25μmol)加入到甲醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)的混合溶液中，再向体系中加入2.5M的氢氧化钠水溶液(1mL)，室温下持续搅拌12小时。加入1M的稀盐酸调节pH为5，反应液减压浓缩，残余物中加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物制备液相色谱纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-3-(5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)丙酸58(2.5mg)，产率：18.18％。
MS m/z(ESI):443.2[M+1]
实施例59
(S)-1-(1-((5-(4-((6-(((2-(methylsulfonyl)ethyl)amino)methyl)pyridin-3-yl)ethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
(S)-1-(1-((5-(4-((6-(((2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)甲基)吡啶-3-基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
Figure PCTCN2022110173-appb-000105
第一步
2-(methylsulfonyl)-N-((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)ethan-1-amine
2-(甲基磺酰基)-N-((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)乙-1-胺
将5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶甲醛36b(50mg,103.62μmol)，2-(甲基磺酰基)乙-1-胺59a(19.15mg,155.43μmol,市售)溶于二氯甲烷(0.5mL)中，搅拌30分钟，加入醋酸硼氢化钠(43.92mg,207.24μmol)，室温下持续搅拌12小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)淬灭，再加入二氯甲烷(30mL)和水(15mL)，分液，水相用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到(S)-1-(1-((5-(4-((6-(((2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)甲基)吡啶-3-基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇59b(20mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):590.3[M+1]
第二步
(S)-1-(1-((5-(4-((6-(((2-(methylsulfonyl)ethyl)amino)methyl)pyridin-3-yl)ethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
(S)-1-(1-((5-(4-((6-(((2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)甲基)吡啶-3-基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
将(S)-1-(1-((5-(4-((6-(((2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)甲基)吡啶-3-基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇59b(20mg,33.92μmol)加入到二氯甲烷(2mL)中，然后 再加入三氟乙酸(0.5mL)，室温下持续搅拌3小时。反应液减压浓缩，残留物制备液相色谱纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-1-(1-((5-(4-((6-(((2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)甲基)吡啶-3-基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇59(12mg),产率：52.94％。
MS m/z(ESI):505.9[M+1]
实施例60
(S)-2-(((5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)amino)ethan-1-ol
(S)-2-(((5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氨基)乙-1-醇
Figure PCTCN2022110173-appb-000106
第一步
2-(((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)amino)ethan-1-ol
2-(((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氨基)乙-1-醇
将5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶甲醛36b(50mg,103.62μmol)，2-氨基乙-1-醇60a(9.49mg,155.43μmol,市售)溶于二氯甲烷(0.5mL)，搅拌30分钟，加入醋酸硼氢化钠(65.88mg,310.86μmol)，室温下持续搅拌12小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)淬灭，再加入二氯甲烷(30mL)和水(15mL)，分液，水相用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到2-(((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡 喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氨基)乙-1-醇60b(20mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):528.3[M+1]
第二步
(S)-2-(((5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)amino)ethan-1-ol
(S)-2-(((5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氨基)乙-1-醇
将2-(((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氨基)乙-1-醇60b(20mg,37.91μmol)和三氟乙酸(8.64mg,75.81μmol)依次加入到二氯甲烷(2mL)中，室温下持续搅拌4小时。反应液减压浓缩，残留物制备液相色谱纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-2-(((5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氨基)乙-1-醇60(12.75mg)，产率：57.31％。
MS m/z(ESI):444.3[M+1]
实施例61
(S)-2-(((5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)amino)acetamide
(S)-2-(((5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氨基)乙酰胺
Figure PCTCN2022110173-appb-000107
第一步
2-(((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)amino)acetamide
2-(((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氨基)乙酰胺
将5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶甲醛36b(50mg,103.62μmol)，2-氨基乙酰胺61a(11.51mg,155.43μmol)溶于二氯甲烷(0.5mL)，室温搅拌30分钟，加入醋酸硼氢化钠(39.53mg,186.52μmol)，室温下持续搅拌12小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)淬灭，再加入二氯甲烷(30mL)和水(15mL)，分液，水相用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到2-(((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氨基)乙酰胺61b(20mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):541.0[M+1]
第二步
(S)-2-(((5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)amino)acetamide
(S)-2-(((5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氨基)乙酰胺
将2-(((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氨基)乙酰胺61b(20mg,37.00μmol)和三氟乙酸(8.44mg,73.99μmol)依次加入到二氯甲烷(2mL)中，室温下持续搅拌4小时。反应液减压浓缩，残留物制备液相色谱纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-2-(((5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氨基)乙酰胺61(5.50mg)，产率：3.45％。
MS m/z(ESI):457.3[M+1]
实施例62
(S)-2-(5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)acetamide
(S)-2-(5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)乙酰胺
Figure PCTCN2022110173-appb-000108
第一步
2-(5-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)acetamide
2-(5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)乙酰胺
将2-(5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)乙酸甲酯39d(45mg,85.46μmol)和氨水(29.95mg,854.57μmol)依次加入到乙醇(1mL)中，室温下持续搅拌12小时。加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到2-(5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)乙酰胺62a(40mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):512.0[M+1]
第二步
(S)-2-(5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)acetamide
(S)-2-(5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)乙酰胺
将2-(5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)乙酰胺62a(40mg,78.19μmol)和三氟乙酸(8.92mg,78.19μmol)依次加入到二氯甲烷(1mL)中，室温下持续搅拌12小时。反应液减压浓缩，残留物 制备液相色谱纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-2-(5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)乙酰胺62(19.0mg),产率：44.43％。MS m/z(ESI):428.1[M+1]
实施例63
(S)-3-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzamide
(S)-3-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2022110173-appb-000109
第一步
3-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzonitrile
3-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯甲腈
将3-乙基苯甲腈63a(50mg,393.26μmol)、5-(4-碘苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑2g(94.25mg,196.63μmol)、氯化烯丙基钯(II) 二聚物(14.39mg,39.33μmol)、三叔丁基膦(7.96mg,39.33μmol,10％的甲苯溶液)和三乙烯二胺(132.34mg,1.18mmol)依次加入到乙腈(0.5mL)中，置换氩气3次。25℃下搅拌16小时。反应完全后，减压浓缩，残留物用柱层析纯化(洗脱剂：B体系)，得到3-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯甲腈63b(40mg)，产率：21.26％。
MS m/z(ESI):479.0[M+1]
第二步
3-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzamide
3-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯甲酰胺
将3-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯甲腈63b(20mg,41.79μmol)和氢氧化钠(2.01mg,50.15μmol)依次加入到二甲基亚砜(0.5mL)中，水浴冷却下，缓慢滴加双氧水(0.5mL)，然后升至25℃搅拌0.5小时。反应完全后，减压浓缩，得到3-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯甲酰胺63c(20mg)，直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):497.0[M+1]
第三步
(S)-3-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzamide
(S)-3-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯甲酰胺
将3-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯甲酰胺63c(20mg,40.28μmol)加入到二氯甲烷(0.5mL)中，缓慢滴加三氟乙酸(13.78mg,120.83μmol)，25℃下搅拌16小时。反应完全后，减压浓缩，残留物用制备液相色谱纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-3-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯甲酰胺63(6mg)，产率：26.82％。
MS m/z(ESI):413.0[M+1]
实施例64
(S)-2-(3-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)phenoxy)acetamide
(S)-2-(3-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯氧基)乙酰胺
Figure PCTCN2022110173-appb-000110
第一步
2-(3-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)phenoxy)acetamide
2-(3-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯氧基)乙酰胺
将2-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯氧基)乙腈38d(50mg,98.32μmol)和氢氧化钠(11.80mg,294.95μmol)依次加入到二甲基亚砜(0.5mL)中。水浴冷却下，缓慢滴加双氧水(0.5mL)，然后升至室温搅拌2小时。反应完全后，减压浓缩，得到2-(3-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯氧基)乙酰胺64a(51mg)，直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):527.9[M+1]
第二步
(S)-2-(3-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)phenoxy)acetamide
(S)-2-(3-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯氧基)乙酰胺
将2-(3-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯氧基)乙酰胺64a(50mg,94.95μmol)加入到二氯甲烷(1mL)中，缓慢滴加三氟乙酸(32.48mg,284.86μmol)，25℃下搅拌16小时。反应完全后，减压浓缩，残留物用制备液相色谱纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20 mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-2-(3-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯氧基)乙酰胺64(9.4mg)，产率：16.01％。
MS m/z(ESI):442.9[M+1]
按照本发明实施例1-64的合成方法合成实施例65-110，结构和表征数据如下表所示：
Figure PCTCN2022110173-appb-000111
Figure PCTCN2022110173-appb-000112
Figure PCTCN2022110173-appb-000113
Figure PCTCN2022110173-appb-000114
Figure PCTCN2022110173-appb-000115
Figure PCTCN2022110173-appb-000116
Figure PCTCN2022110173-appb-000117
Figure PCTCN2022110173-appb-000118
Figure PCTCN2022110173-appb-000119
Figure PCTCN2022110173-appb-000120
Figure PCTCN2022110173-appb-000121
Figure PCTCN2022110173-appb-000122
实施例111
ethyl(S)-2-(1-(4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)azetidin-3-yl)acetate
(S)-2-(1-(4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸乙酯
Figure PCTCN2022110173-appb-000123
Figure PCTCN2022110173-appb-000124
第一步
ethyl 2-(1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)azetidin-3-yl)acetate
2-(1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸乙酯
将4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苯甲醛31b(100mg,207.67μmol)和2-(氮杂环丁烷-3-基)乙酸乙酯111a(133.53mg,519.17μmol,市售)溶于二氯甲烷(2mL)中，再加入乙酸(12.47mg,207.67μmol,11.88μL)，搅拌30分钟，加入醋酸硼氢化钠(70.42mg,332.27μmol)，室温下持续搅拌12小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)淬灭，再加入二氯甲烷(30mL)和水(15mL)，分液，水相用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物经制备液相色谱纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到2-(1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸乙酯111b(60mg)，产率：47.46％。
MS m/z(ESI):609.4[M+1]
第二步
ethyl(S)-2-(1-(4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)azetidin-3-yl)acetate
(S)-2-(1-(4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸乙酯
将2-(1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸乙酯111b(120mg,197.13μmol)和三氟乙酸(0.2mL)依次加入到二氯甲烷(6mL)中，室温下持续搅拌12小时。反应液减压浓缩，残留物经制备液相色谱纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-2-(1-(4-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)苄基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸乙酯111(90mg)，产率：78.44％。
MS m/z(ESI):525.3[M+1]
实施例112
(S)-1-(1-((5-(4-((6-(((2-aminoethyl)amino)methyl)pyridin-3-yl)ethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
(S)-1-(1-((5-(4-((6-(((2-氨基乙基)氨基)甲基)吡啶-3-基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
Figure PCTCN2022110173-appb-000125
第一步
tert-butyl
(2-(((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)amino)ethyl)carbamate
(2-(((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶甲醛36b(50mg,103.62μmol)和(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯112a(24.90mg,155.43μmol,市售)溶于二氯甲烷(2mL)中，再加入乙酸(0.5mL)，搅拌30分钟，加入醋酸硼氢化钠(35.14mg,165.79μmol)，室温下持续搅拌12小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)淬灭，再加入二氯甲烷(30mL)和水(15mL)，分液，水相用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到(2-(((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯112b(50mg)，产率：76.99％，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):627.4[M+1]
第二步
(S)-1-(1-((5-(4-((6-(((2-aminoethyl)amino)methyl)pyridin-3-yl)ethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
(S)-1-(1-((5-(4-((6-(((2-氨基乙基)氨基)甲基)吡啶-3-基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
将(2-(((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯112b(50mg,79.78μmol)和三氟乙酸(0.2mL)依次加入到二氯甲烷(2mL)中，室温下持续搅拌12小时。反应液减压浓缩，残留物经制备液相色谱纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-1-(1-((5-(4-((6-(((2-氨基乙基)氨基)甲基)吡啶-3-基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇112(3.30mg)，产率：6.81％。
MS m/z(ESI):443.2[M+1]
实施例113
(S)-1-(1-((5-(4-((6-((3-(hydroxymethyl)azetidin-1-yl)methyl)pyridin-3-yl)ethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
(S)-1-(1-((5-(4-((6-((3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
Figure PCTCN2022110173-appb-000126
第一步
(1-((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)azetidin-3-yl)methanol
(1-((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇
将5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶甲醛36b(100mg,207.24μmol)，氮杂环丁烷-3-基甲醇113a(51.22mg,414.48μmol,市售)溶于二氯甲烷(1mL)中，搅拌30分钟，加入醋酸硼氢化钠(65.88mg,310.86μmol)，室温下持续搅拌12小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)淬灭，再加入二氯甲烷(30mL)和水(15mL)，分液，水相用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到(1-((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇113b(80mg),产率：69.72％，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):554.3[M+1]
第二步
(S)-1-(1-((5-(4-((6-((3-(hydroxymethyl)azetidin-1-yl)methyl)pyridin-3-yl)ethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
(S)-1-(1-((5-(4-((6-((3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇
将(1-((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲醇113b(80mg,144.50μmol)和三氟乙酸(0.5mL)依次加入到二氯甲烷(2mL)中，室温下持续搅拌12小时。反应液减压浓缩，残留物经制备液相色谱纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-1-(1-((5-(4-((6-((3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡啶-3-基)乙炔基)苯基)异恶唑-3-基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇113(6.50mg)，产率：7.40％。
MS m/z(ESI):470.2[M+1]
实施例114
(S)-4-((5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)piperazin-2-one
(S)-4-((5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-2-酮
Figure PCTCN2022110173-appb-000127
第一步
4-((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)piperazin-2-one
4-((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-2-酮
将5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶甲醛36b(50mg,103.62μmol)和哌嗪-2-酮114a(15.56mg,155.43μmol,市售)溶于二氯甲烷(1mL)中，再加入乙酸(6.22mg,103.62μmol)，搅拌30分钟，加入醋酸硼氢化钠(32.94mg,155.43μmol)，室温下持续搅拌12小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)淬灭，再加入二氯甲烷(30mL)和水(15mL)，分液，水相用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到4-((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-2-酮114b(40mg)，产率：68.12％，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):567.3[M+1]
第二步
(S)-4-((5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)piperazin-2-one
(S)-4-((5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-2-酮
将4-((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-2-酮114b(50mg,88.24μmol)和三氟乙酸(0.5mL) 依次加入到二氯甲烷(1mL)中，室温下持续搅拌12小时。反应液减压浓缩，残留物经制备液相色谱纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-4-((5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-2-酮114(30mg)，产率：55.34％。
MS m/z(ESI):483.2[M+1]
实施例115
(S)-2-(1-((5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)azetidin-3-yl)acetic acid
(S)-2-(1-((5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸
Figure PCTCN2022110173-appb-000128
第一步
methyl
2-(1-((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)azetidin-3-yl)acetate
2-(1-((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯
将5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基) 苯基)乙炔基)吡啶甲醛36b(50mg,103.62μmol)和2-(氮杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯115a(63.00mg,259.05μmol,市售)溶于二氯甲烷(1mL)中，再加入乙酸(6.22mg,103.62μmol)，搅拌30分钟，加入醋酸硼氢化钠(32.94mg,155.43μmol)，室温下持续搅拌12小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)淬灭，再加入二氯甲烷(30mL)和水(15mL)，分液，水相用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到2-(1-((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯115b(50mg),产率：81.00％，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):627.4[M+1]
第二步
methyl(S)-2-(1-((5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)azetidin-3-yl)acetate
(S)-2-(1-((5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯
将2-(1-((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯115b(50mg,83.94μmol)和三氟乙酸(0.5mL)依次加入到二氯甲烷(1mL)中，室温下持续搅拌12小时。反应液减压浓缩，得到(S)-2-(1-((5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯115c(40mg),产率：93.15％，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):512.0[M+1]
第三步
(S)-2-(1-((5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)azetidin-3-yl)acetic acid
(S)-2-(1-((5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸
将(S)-2-(1-((5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸甲酯115c(40mg,78.19μmol)和2.5N的氢氧化钠水溶液(1mL)依次加入到甲醇(3mL)中，室温下持续搅拌12小时。加入2N的稀盐酸调节pH为3，体系减压浓缩，残留物经制备液相色谱纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-2-(1-((5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸115(10mg),产率：17.98％。
MS m/z(ESI):498.2[M+1]
实施例116
(S)-((5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)glycine
(S)-((5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)甘氨酸
Figure PCTCN2022110173-appb-000129
第一步
methyl((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)glycinate
((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)甘氨酸甲酯
将5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶甲醛36b(50mg,103.62μmol)和甘氨酸甲酯116a(15.61mg,124.34μmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，再加入乙酸(6.22mg,103.62μmol)，搅拌30分钟，加入醋酸硼氢化钠(24.16mg,113.98μmol)，室温下持续搅拌12小时。。加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)淬灭，再加入二氯甲烷(30mL)和水(15mL)，分液，水相用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基) 乙炔基)吡啶-2-基)甲基)甘氨酸甲酯116b(50mg)，产率：86.84％，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):556.3[M+1]
第二步
methyl
(S)-((5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)glycinate
(S)-((5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)甘氨酸甲酯
将((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)甘氨酸甲酯116b(50mg,89.99μmol)和三氟乙酸(0.5mL)依次加入到二氯甲烷(1.5mL)中，室温下持续搅拌12小时。反应液减压浓缩，得到(S)-((5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)甘氨酸甲酯116c(40mg)，产率：94.27％，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):472.2[M+1]
第三步
(S)-((5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)glycine
(S)-((5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)甘氨酸
将(S)-((5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)甘氨酸甲酯116c(40mg,84.83μmol)和2.5N的氢氧化钠水溶液(0.5mL)依次加入到甲醇(1mL)中，室温下持续搅拌12小时。加入2N的稀盐酸调节pH为3，体系减压浓缩，残留物经制备液相色谱纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-((5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)甘氨酸116(15mg),产率：28.46％。
MS m/z(ESI):458.1[M+1]
实施例117
(S)-1-((5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)azetidine-3-carboxylic acid
(S)-1-((5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure PCTCN2022110173-appb-000130
第一步
methyl
1-((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)azetidine-3-carboxylate
1-((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯
将5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶甲醛36b(100mg,207.24μmol)和氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯117a(37.70mg,248.69μmol,市售)溶于二氯甲烷(1.5mL)中，加入乙酸(12.44mg,207.24μmol)，搅拌30分钟，加入醋酸硼氢化钠(43.92mg,207.24μmol)，室温下持续搅拌12小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)淬灭，再加入二氯甲烷(30mL)和水(15mL)，分液，水相用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到1-((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯117b(100mg),产率：82.96％，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):582.3[M+1]
第二步
methyl(S)-1-((5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)azetidine-3-carboxylate
(S)-1-((5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯
将1-((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯117b(100mg,171.92μmol)和三氟乙酸(0.5mL)依次加入到二氯甲烷(2mL)中，室温下搅拌12小时。反应液减压浓缩，得到(S)-1-((5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯117c(60mg)，产率：70.14％，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):498.3[M+1]
第三步
(S)-1-((5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)azetidine-3-carboxylic acid
(S)-1-((5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
将(S)-1-((5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯117c(60mg,120.59μmol)和2.5N的氢氧化钠水溶液(1mL)依次加入到甲醇(2mL)中，室温下持续搅拌12小时。加入2N的稀盐酸调节pH为3，体系减压浓缩，残留物经制备液相色谱纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-1-((5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸117(20mg)，产率：24.98％。
MS m/z(ESI):484.0[M+1]
实施例118
(S)-2-(1-((5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)azetidin-3-yl)acetonitrile
(S)-2-(1-((5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
Figure PCTCN2022110173-appb-000131
第一步
2-(1-((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)azetidin-3-yl)acetonitrile
2-(1-((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶甲醛36b(50mg,103.62μmol)和2-(氮杂环丁烷-3-基)乙腈118a(9.96mg,103.62μmol,市售)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入乙酸(6.22mg,103.62μmol)，搅拌30分钟，加入醋酸硼氢化钠(24.16mg,113.98μmol)，室温下持续搅拌12小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)淬灭，再加入二氯甲烷(30mL)和水(15mL)，分液，水相用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到2-(1-((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈118b(40mg)，产率：68.61％，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):562.8[M+1]
第二步
(S)-2-(1-((5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)azetidin-3-yl)acetonitrile
(S)-2-(1-((5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈
将2-(1-((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶 唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈118b(40mg,71.09μmol)和三氟乙酸(0.5mL)依次加入到二氯甲烷(2mL)中，室温下搅拌12小时。反应液减压浓缩，所得残留物经制备液相色谱纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-2-(1-((5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈118(8.4mg)，产率：19.40％。
MS m/z(ESI):479.2[M+1]
实施例119
(S)-1-((5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)azetidine-3-carbonitrile
(S)-1-((5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲腈
Figure PCTCN2022110173-appb-000132
第一步
1-((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)azetidine-3-carbonitrile
1-((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲腈
将5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶甲醛36b(50mg,103.62μmol)和氮杂环丁烷-3-甲腈119a(8.51mg,103.62μmol,市售)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入乙酸(6.22mg,103.62μmol)，搅拌30分钟，加入醋酸硼氢化钠(24.16mg,113.98μmol)，室温下持续搅拌12小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)淬灭，再加入二氯甲烷(30mL)和水(15mL)，分液，水相用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压 浓缩，得到1-((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲腈119b(40mg)，产率：70.36％，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):549.1[M+1]
第二步
(S)-1-((5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)azetidine-3-carbonitrile
(S)-1-((5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲腈
将1-((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲腈119b(40mg,72.91μmol)和三氟乙酸(0.5mL)依次加入到二氯甲烷(2mL)中，室温下搅拌12小时。反应液减压浓缩，所得残留物经制备液相色谱纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-1-((5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲腈119(20mg)，产率：45.90％。
MS m/z(ESI):464.9[M+1]
实施例120
(S)-5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)picolinonitrile
(S)-5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶甲腈
Figure PCTCN2022110173-appb-000133
第一步
5-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)picolinonitrile
5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶甲腈
将5-(4-碘苯基)-3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑2g(187.04mg,390.23μmol)、5-乙炔基吡啶甲腈120a(100mg,780.45μmol,根据公开文献“European Journal of Chemistry,9(4),317-321；2018”的方法自制)、氯化烯丙基钯(II)二聚物(56.97mg,156.09μmol)、三乙烯二胺(262.63mg,2.34mmol)和三叔丁基膦(10％的甲苯溶液)(31.58mg,156.09μmol)依次加入到乙腈(7mL)中，置换氩气3次，室温持续搅拌过夜。加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(洗脱剂：A体系)纯化，得到5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶甲腈120b(200mg)，产率：53.44％。
第二步
(S)-5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)picolinonitrile
(S)-5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶甲腈
将三氟乙酸(0.5mL)加入5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶甲腈120b(200mg,417.08μmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，室温搅拌2小时。反应液减压浓缩，残留物经制备液相色谱纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶甲腈120(18.5mg)，产率：8.54％。
MS m/z(ESI):396.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.96(d,J＝1.2Hz,1H),8.28(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.81(d,J＝8.4Hz,2H),7.76(s,1H),7.67(s,1H),7.22(s,1H),6.37(s,1H),5.72(s,2H),5.24(q,J＝6.6Hz,1H),1.49(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例121
(S)-1-((5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)azetidin-3-ol
(S)-1-((5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-醇
Figure PCTCN2022110173-appb-000134
第一步
1-((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)azetidin-3-ol
1-((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-醇
将5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶甲醛36b(50mg,103.62μmol)和氮杂环丁烷-3-醇121a(13.62mg,124.34μmol,市售)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入乙酸(6.22mg,103.62μmol)，搅拌30分钟，加入醋酸硼氢化钠(21.96mg,103.62μmol)，室温下持续搅拌12小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)淬灭，再加入二氯甲烷(30mL)和水(15mL)，分液，水相用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到1-((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-醇121b(25mg)，产率：44.71％，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):540.3[M+1]
第二步
(S)-1-((5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)azetidin-3-ol
(S)-1-((5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-醇
将1-((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑 -5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-醇121b(25mg,46.33μmol)和三氟乙酸(0.3mL)依次加入到二氯甲烷(2mL)中，室温下搅拌12小时。反应液减压浓缩，所得残留物经制备液相色谱纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN)，得到(S)-1-((5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-醇121(10mg)，产率：34.11％。
MS m/z(ESI):456.0[M+1]
实施例122
(S)-2-(1-((5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)azetidin-3-yl)acetamide
(S)-2-(1-((5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺
Figure PCTCN2022110173-appb-000135
将(S)-2-(1-((5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈118(20mg,41.79μmol)和2.5M的氢氧化钠水溶液(0.5mL)依次加入到二甲基亚砜(1mL)中，冰浴下滴加双氧水(0.3mL)，室温持续搅拌0.5小时。加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物经制备液相色谱纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN),得到(S)-2-(1-((5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑 -1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺122(5.0mg),产率：17.05％。
MS m/z(ESI):496.9[M+1]
实施例123
(S)-1-((5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)azetidine-3-carboxamide
(S)-1-((5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure PCTCN2022110173-appb-000136
将(S)-1-((5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲腈119(20mg,43.06μmol)和2.5M的氢氧化钠水溶液(0.5mL)依次加入到二甲基亚砜(1mL)中，冰浴下滴加双氧水(0.3mL)，室温持续搅拌0.5小时。加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并的有机相以饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物经制备液相色谱纯化(分离柱AKZONOBEL Kromasil；250×21.2mm I.D.；5μm，20mL/min；流动相A：0.05％TFA+H 2O，流动相B：CH 3CN),得到(S)-1-((5-((4-(3-((2-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-1-基)甲基)异恶唑-5-基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺123(10.0mg),产率：34.96％。
MS m/z(ESI):483.0[M+1]
生物学评价
测试例1、本发明化合物对LpxC酶学活性抑制测定
以下方法用于测定本发明化合物在体外条件下对重组Pseudomonas aeruginosa LpxC酶学活性的抑制程度。
将实验流程简述如下：受试化合物首先溶解于DMSO中制备为10mM贮存液。反应在96孔微孔板中进行，首先向孔中加入20μL重组Pseudomonas aeruginosa LpxC(购自Signalway Antibody，货号为AP74647-2)，终浓度分别为5nM；加入5μL待测化合物，化合物进行4倍稀释，8个浓度点，浓度范围为0.61-10000nM；加入5μL LpxC底物UDP-3-O-(R-3-hydroxydecanoyl)-GlcNAc(购自Biosynth Carbosynth，货号为mu75071)，底物终浓度为10μM，于25℃孵育120分钟。随后向反应体系中加入20μL的2.0mg/mL fluorescamine(购自sigmaaldrich，货号为F9015，溶剂为1:1dimethylformamide/acetonitrile)，混匀，反应10分钟；最后加入50μL的200mM sodium phosphate缓冲液(pH 8.0)终止反应，使用微量板读数仪(BMG)进行读数，激发波长和发射波长分别为390和495nm。通过与对照组(0.1％DMSO)的荧光强度比值进行比较，计算化合物在各浓度下的百分比抑制率，并通过GraphPad Prism 5软件以化合物浓度对数值-抑制率进行非线性回归分析，获得化合物的IC 50值，具体如下表1所示。
表1本发明化合物对LpxC酶学活性抑制结果
化合物编号 IC 50/nM
实施例2 3.07
实施例3 24.91
实施例5 72.26
实施例6 12.9
实施例7 73.07
实施例9 27.07
实施例10 30.38
实施例17 6.7
实施例18 9.84
实施例20 9.86
实施例22 98.94
实施例23 7.75
实施例24 22.16
实施例25 20.3
实施例26 71.69
实施例27 4.25
实施例28 19.9
实施例29 13.99
实施例30 12.65
实施例31 6.06
实施例32 19.77
实施例33 28.06
实施例34 4.86
实施例35 14.92
实施例36 8.33
实施例37 3.55
实施例38 50.8
实施例39 19.92
实施例40 16.69
实施例41 26.34
实施例42 5.78
实施例43 36.67
实施例44 18.64
实施例46 22.96
实施例47 11.15
实施例48 9.77
实施例49 11.08
实施例50 22.21
实施例51 6.7
实施例52 11.25
实施例53 13.69
实施例54 16.18
实施例55 24.39
实施例56 14.65
实施例57 14.1
实施例58 21.96
实施例59 21.8
实施例60 26.41
实施例61 74.16
实施例62 21.34
实施例63 65.08
实施例64 21.59
实施例65 64.59
实施例66 67.92
实施例67 10.45
实施例68 68.35
实施例69 10.44
实施例70 12.9
实施例71 24.2
实施例72 26.57
实施例73 33.06
实施例74 21.24
实施例75 61.17
实施例76 12.88
实施例79 42.51
实施例80 64.91
实施例83 54.69
实施例93 16.23
实施例94 76.45
实施例95 19.91
实施例96 15.9
实施例97 31.85
实施例98 78.51
实施例99 19.43
实施例103 46.84
实施例104 58.64
实施例105 22.65
实施例106 68.87
实施例107 16.34
实施例109 23.36
实施例110 11.16
实施例111 8.59
实施例113 24.62
实施例114 10.48
实施例115 24.49
实施例116 47.92
实施例117 18.5
实施例118 16.48
实施例119 7.42
实施例120 77.12
实施例121 22.28
实施例122 6.71
实施例123 8.22
结论：本发明化合物对重组Pseudomonas aeruginosa LpxC酶活性抑制的IC 50均小于100nM，对于LpxC酶活性具有显著抑制作用。
测试例2、本发明化合物抗菌活性评价
体外最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)测定按照CLSI的指南开展，使用微量肉汤稀释法进行测试。
将实验流程简述如下：受试化合物溶解于DMSO中制备为12.8mg/mL贮存液，而后使用DMSO配置成11个两倍稀释的100×高浓度工作液(体系终浓度为64μg/mL-0.06μg/mL)。将-80℃甘油冻存的菌株(K.Pneumoniae ATCC13883和E.coli ATCC 25922)接到固体琼脂培养基，放置培养箱35℃培养18～24h，完成菌株准备工作，而后收集适量固体平板培养物重悬于生理盐水，混匀，用浊度仪将菌悬液浊度调节至合适的浊度，约含1×10 8cfu/mL细菌，然后将调好浊度的菌悬液用测试培养基稀释至细菌浓度为5×10 5cfu/ml，完成接种液制备。将198μL的接种液接种于96孔板中，随后加入2μL的化合物的100×高浓度工作液，之后将96孔板置于35℃培养18～24h，培养后，通过肉眼观察测试板，完全抑制菌体生长的最低药物浓度为该化合物的最低抑菌浓度(MIC)，具体如表2所示。
表2本发明化合物的抗菌活性测试结果
化合物编号 MIC(K.Pneumoniae)/μg·mL -1 MIC(E.coli)/μg·mL -1
实施例2 1 0.5
实施例3 2 1
实施例5 N/A 1
实施例6 4 2
实施例7 0.5 0.25
实施例9 2 1
实施例10 1 0.5
实施例17 8 4
实施例18 4 2
实施例20 N/A 4
实施例22 N/A 4
实施例23 1 0.25
实施例24 8 4
实施例25 4 1
实施例26 0.5 0.125
实施例27 2 1
实施例28 2 1
实施例29 0.25 0.25
实施例30 1 0.5
实施例31 4 2
实施例32 4 2
实施例33 0.25 0.125
实施例34 2 1
实施例35 0.5 0.25
实施例36 4 2
实施例37 2 1
实施例38 1 0.5
实施例39 1 0.5
实施例40 4 1
实施例42 4 2
实施例43 8 1
实施例44 8 2
实施例46 0.5 0.25
实施例47 N/A 8
实施例48 8 2
实施例49 4 1
实施例50 4 2
实施例51 8 2
实施例52 1 0.25
实施例53 4 1
实施例54 4 2
实施例55 8 8
实施例56 4 2
实施例57 4 2
实施例58 8 4
实施例59 8 2
实施例60 4 2
实施例61 4 1
实施例62 4 1
实施例63 4 2
实施例64 2 4
实施例67 N/A 2
实施例69 N/A 8
实施例70 N/A 8
实施例71 N/A 8
实施例72 N/A 8
实施例73 N/A 8
实施例75 2 1
实施例76 N/A 8
实施例93 N/A 8
实施例95 N/A 8
实施例96 N/A 4
实施例99 N/A 4
实施例107 N/A 8
实施例109 N/A 4
实施例110 N/A 8
实施例111 1 1
实施例114 8 2
实施例115 8 2
备注：N/A表示未测定
结论：本发明化合物对于肺炎杆菌(K.Pneumoniae ATCC13883)和大肠杆菌(E.coli ATCC 25922)均具有较好的抑制作用。
测试例3、本发明化合物的小鼠药代动力学测试
1、实验目的
以ICR小鼠为受试动物，采用LC/MS/MS法测定注射本发明化合物17和32，测定其不同时刻血浆中的药物浓度，研究本发明化合物在小鼠体内的药代动力学特征。
2、实验方案
2.1实验药品与动物；
化合物17和32；
ICR小鼠，雄性，27.8-38g，购买于维通利华实验动物技术有限公司。
2.2药物配制
称取适量药物化合物，加入适量10％HP-β-CD，涡旋，超声20分钟，颗粒溶解，过滤(PTFE,0.45μm)，得到3mg/kg无色溶液。
2.3给药
ICR小鼠，每个待测化合物注射组(每组9只)，禁食过夜后注射给药(IV，化合物给药剂量为剂量15mg/kg，给药体积5mL/kg)，给药4小时后进食。
3、操作
于给药前和给药后0.083小时、0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时和24小时经眼眶采约0.1mL血液，全血样品置于含EDTA-K2的抗凝管中。血液样本采集后置于冰上，离心分离血浆(离心条件：1500g，10分钟)。收集的血浆分析前存放于–40～–20℃。
用LC-MS/MS测定注射给药后小鼠血浆中待测化合物含量。
4、药代动力学参数结果
本发明的化合物的药代动力学参数如下表3所示。
表3本发明化合物的小鼠药代动力学参数
Figure PCTCN2022110173-appb-000137
结论：本发明实施例17化合物和实施例32化合物的曲线下面积均较高，具有较好的药代动力学性质。
测试例4、本发明化合物对于肺炎克雷伯菌肺部感染药效评价
以下方法用于测定本发明化合物对Klebsiella Pneumoniae(肺炎克雷伯菌)ATCC 51504肺部感染的药效。
实验流程简述如下，定义接种Klebsiella Pneumoniae ATCC 51504实验当天为Day 0天，在Day-4天和Day-1天，给予CD-1雌性小鼠(6～8周龄，购买于维通利华实验动物技术有限公司，分为3组，每组5只)腹腔注射环磷酰胺，从而诱导小鼠免疫抑制状态。提前使用Mueller-Hinton琼脂培养平板，在37℃培养箱过夜培养Klebsiella Pneumoniae ATCC 51504，收集单菌落悬于生理盐水，使用浊度仪调制至所需浓度，使用鼻腔滴注接种CD-1雌性小鼠，每只小鼠接种菌液50μL，接种量为1x10 7CFU/mouse。在感染2小时后，通过静脉注射的方式给予150mg/kg化合物17和化合物32(溶剂为:10％HP-β-CD in Sterile Water for Injection)，在感染24小时后，将CD-1雌性小鼠安乐死，取肺部组织，使用生理盐水进行匀浆，而后进行10倍梯度稀释，共计稀释5次，之后取不同稀释倍数的肺部组织匀浆液体各10μL，接种于细菌培养板中，在37℃培养箱过夜，而后拍照保存，并选取合适稀释比例的培养板进行菌落计数，计算肺部组织中的细菌载量，用于评价药物对细菌抑制的药效。本发明化合物对肺炎克雷伯菌肺部感染药效测试结果，如下表4和5所示。
表4本发明实施例17化合物对肺炎克雷伯菌肺部感染药效测试结果
Figure PCTCN2022110173-appb-000138
结论：与对照组相比，150mg/kg实施例17化合物可以降低肺部Klebsiella Pneumoniae ATCC 51504细菌总量4.78log值，具有良好的抑菌活性。小鼠的体重无明显变化。
表5本发明实施例32化合物对肺炎克雷伯菌肺部感染药效测试结果
Figure PCTCN2022110173-appb-000139
结论：与对照组相比，150mg/kg实施例32化合物可以降低肺部Klebsiella Pneumoniae ATCC 51504细菌总量4.24log值，具有良好的抑菌活性。小鼠的体重无明显变化。

Claims (17)

  1. 一种通式(A-I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2022110173-appb-100001
    其中：
    环A选自5元～6元杂芳基或5元～6元杂环基，优选为5元杂芳基或5元杂环基；
    环B选自5-10元杂芳基；
    Q选自C或N；
    X、Y、Z、V各自独立地选自C或N，且X、Y不同时为N，Z、Y不同时为N；
    R 1相同或不同，各自独立地选自-G 1-R 5；
    G 1选自单键、-O-、CH 2-或-C(＝O)-；
    L 1选自-(CH 2) s-，优选为-CH 2-；
    R 2相同或不同，各自独立地选自羟基、氰基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基或烷氧基的取代基所取代；
    R 3相同或不同，各自独立地选自羟基、氰基、卤素、烷基或烷氧基；
    或者，两个R 3与其所连接的C原子一起形成-C(＝O)-；
    R 4相同或不同，各自独立地选自羟基、氰基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、杂芳基、-C(O)R 6、-C(O)OR 6、-OC(O)R 6、-NR 7R 8、-C(O)NR 7R 8、-SO 2NR 7R 8或-NR 7C(O)R 8，其中所述的烷基、环烷基、杂环基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、烷氧基、氨基的取代基所取代；
    R 5选自氰基、卤素、烷基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R 6、-C(O)OR 6、-OC(O)R 6、-NR 12R 13、-C(O)NR 12R 13、-SO 2R 6、-SO 2NR 12R 13或-NR 12C(O)R 13，其中所述的烷氧基、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个R A所取代；
    R A选自卤素、羟基、氰基、羟烷基、烷氧基、烷基、烯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R 6、-C(O)OR 6、-OC(O)R 6、-NR 7R 8、-C(O)NR 7R 8、-SO 2NR 7R 8或-NR 7C(O)R 8，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、氨基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R 6、-C(O)OR 6、-OC(O)R 6、-NR 7R 8、-C(O)NR 7R 8、-SO 2NR 7R 8或-NR 7C(O)R 8的取代 基取代；
    或者，两个R A与其所连接的同一个碳原子形成一个-C(O)-；
    R 6选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-SO 2NR 10R 11或-NR 10C(O)R 11的取代基所取代；
    R 7、R 8、R 12和R 13各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-SO 2R 9、-SO 2NR 10R 11或-NR 10C(O)R 11的取代基所取代；
    或者，R 7和R 8与其所连接的原子一起形成一个4～8元杂环基，其中所述4～8元杂环基内含有一个或多个N、O、S或SO 2，并且所述的4～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-SO 2NR 10R 11或-NR 10C(O)R 11的取代基所取代；
    或者，R 12和R 13与其所连接的原子一起形成一个4～8元杂环基，其中所述4～8元杂环基内含有一个或多个N、O、S或SO 2，并且所述的4～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-SO 2NR 10R 11或-NR 10C(O)R 11的取代基所取代；
    R 9、R 10和R 11各自独立地选自氢原子、烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
    m为0、1、2或3；
    n为0、1或2，n优选为0；
    p为0、1或2；
    s为1或2；且
    q为1、2或3。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2022110173-appb-100002
    其中：
    X和Y各自独立地选自C或N，且X、Y不同时为N；
    R 1相同或不同，各自独立地选自-G 1-R 5；
    G 1选自单键、-CH 2-或-C(＝O)-；
    R 5选自氰基、卤素、烷基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R 6、-C(O)OR 6、-OC(O)R 6、-NR 12R 13、-C(O)NR 12R 13、-SO 2NR 12R 13或-NR 12C(O)R 13，其中所述的烷氧基、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个R A所取代；
    R A选自卤素、羟基、氰基、羟烷基、烷氧基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R 6、-C(O)OR 6、-OC(O)R 6、-NR 7R 8、-C(O)NR 7R 8、-SO 2NR 7R 8或-NR 7C(O)R 8，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R 6、-C(O)OR 6、-OC(O)R 6、-NR 7R 8、-C(O)NR 7R 8、-SO 2NR 7R 8或-NR 7C(O)R 8的取代基取代；
    R 7、R 8、R 12和R 13各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-SO 2NR 10R 11或-NR 10C(O)R 11的取代基所取代；
    或者，R 7和R 8与其所连接的原子一起形成一个4～8元杂环基，其中所述4～8元杂环基内含有一个或多个N、O、S或SO 2，并且所述的4～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-SO 2NR 10R 11或-NR 10C(O)R 11的取代基所取代；
    或者，R 12和R 13与其所连接的原子一起形成一个4～8元杂环基，其中所述4～8元杂环基内含有一个或多个N、O、S或SO 2，并且所述的4～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 9、-C(O)OR 9、-OC(O)R 9、-NR 10R 11、-C(O)NR 10R 11、-SO 2NR 10R 11或-NR 10C(O)R 11的取代基所取代；
    环A、环B、R 2-R 4、R 6、R 9-R 11、L 1、m、n、p和q的定义如权利要求1中所述。
  3. 根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为 通式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)或(II-5)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2022110173-appb-100003
    环A、环B、R 1-R 4、L 1、m、n、p和q的定义如权利要求1中所述。
  4. 根据权利要求1～3任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(III-1)或(III-2)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2022110173-appb-100004
    其中：
    环C选自C 4-C 8环烷基、5-6元杂芳基或4-8元杂环基；
    R A相同或不同，各自独立地选自卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷基、烯基、羟基、卤素、氰基、-C(O)NH 2、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或羧基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被羟基、氰基、羧基或酯基所取代；
    或者两个R A与其所连接的同一个碳原子形成一个-C(O)-；t为0、1、2或3；
    环A、环B、R 2-R 4、G 1、L 1、n、p和q的定义如权利要求1中所述。
  5. 根据权利要求1～4任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中环A选自：
    Figure PCTCN2022110173-appb-100005
  6. 根据权利要求1～4任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中环B选自：
    Figure PCTCN2022110173-appb-100006
  7. 根据权利要求4～6任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中环C选自：
    Figure PCTCN2022110173-appb-100007
    Figure PCTCN2022110173-appb-100008
  8. 根据权利要求1～7任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
    R 4选自烷基、-C(O)R 6、-C(O)OR 6或-C(O)NR 7R 8，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自羟基或卤素的取代基所取代；
    R 6选自氢原子、羟基、烷基或烷氧基；
    R 7和R 8各自独立地选自氢原子或烷基。
  9. 根据权利要求1～8任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R 4选自：
    Figure PCTCN2022110173-appb-100009
  10. 根据权利要求1～9中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中所述的化合物为：
    Figure PCTCN2022110173-appb-100010
    Figure PCTCN2022110173-appb-100011
    Figure PCTCN2022110173-appb-100012
    Figure PCTCN2022110173-appb-100013
    Figure PCTCN2022110173-appb-100014
    Figure PCTCN2022110173-appb-100015
    Figure PCTCN2022110173-appb-100016
    Figure PCTCN2022110173-appb-100017
    Figure PCTCN2022110173-appb-100018
    Figure PCTCN2022110173-appb-100019
    Figure PCTCN2022110173-appb-100020
    Figure PCTCN2022110173-appb-100021
    Figure PCTCN2022110173-appb-100022
    Figure PCTCN2022110173-appb-100023
  11. 一种根据权利要求1所述的通式(A-I)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
    Figure PCTCN2022110173-appb-100024
    通式(I-a)化合物与(I-b)化合物与在催化剂作用下发生偶联反应，任选进一步进行一步或多步脱保护、水解、还原、还原胺化或酸胺缩合反应，得到通式(A-I)化合物；
    其中：
    X 1选自卤素；
    环A、环B、X、Y、Z、V、Q、R 1-R 4、L 1、n、m、p、q如权利要求1中所述。
  12. 一种根据权利要求1所述的通式(A-I)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
    Figure PCTCN2022110173-appb-100025
    通式(I-c)化合物与(I-d)化合物与在催化剂作用下发生偶联反应，任选进一步进行一步或多步脱保护、水解、还原、还原胺化或酸胺缩合反应，得到通式(A-I)化合物；
    其中：
    X 2选自卤素；
    环A、环B、X、Y、Z、V、Q、R 1-R 4、L 1、n、m、p、q如权利要求1中所述。
  13. 一种根据权利要求1所述的通式(A-I)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
    Figure PCTCN2022110173-appb-100026
    通式(I-e)化合物与(I-f)化合物在碱性试剂作用下发生取代反应，任选进一步进行脱保护反应，得到通式(A-I)化合物；
    其中：
    X 3选自卤素；
    环A、环B、X、Y、Z、V、Q、R 1-R 4、L 1、n、m、p、q如权利要求1中所述。
  14. [根据细则91更正 28.09.2022]　
    一种药物组合物，其含有根据权利要求1～10中任何一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体。
  15. [根据细则91更正 28.09.2022]　
    根据权利要求1～10中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求14所述的药物组合物在制备LPXC抑制剂中的用途。
  16. [根据细则91更正 28.09.2022]　
    根据权利要求1～10中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求14所述的药物组合物在制备治疗由LPXC介导的疾病的药物中的用途，其中所述的由LPXC介导的疾病选自革兰氏阴性菌导致的细菌感染。
  17. 根据权利要求15所述的用途，其中所述的革兰氏阴性菌选自大肠杆菌、绿脓杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌、布氏杆菌、伤寒杆菌、不动杆菌属、耶尔森菌属、嗜肺军团菌、百日咳杆菌、志贺菌属、巴斯德菌属、霍乱弧菌、脑膜炎双球菌。
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