JP2023533604A - ビシクロヘプタンピロリジンオレキシン受容体アゴニスト - Google Patents

ビシクロヘプタンピロリジンオレキシン受容体アゴニスト Download PDF

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Abstract

本発明は、オレキシン受容体のアゴニストである式（Ｉ）で表されるビシクロ［４．１．０］ヘプタンピロリジン化合物を対象とする。本発明は、さらに、オレキシン受容体が関与する神経学的障害及び疾患並びに精神医学的障害及び疾患の潜在的な治療又は予防における、本明細書中に記載されている化合物の使用も対象とする。本発明は、これらの化合物を含む組成物も対象とする。本発明は、さらに、オレキシン受容体が関与するそのような疾患の潜在的な予防又は治療におけるこれらの組成物の使用も対象とする。【化１】TIFF2023533604000128.tif43150〔式中、TIFF2023533604000129.tif11142【化２】TIFF2023533604000130.tif58159であり、ここで、ｎは、０又は１である］

Description

オレキシン（ヒポクレチン）は、視床下部で産生される２つの神経ペプチド、オレキシンＡ（ＯＸ－Ａ）（３３アミノ酸のペプチド）及びオレキシンＢ（ＯＸ－Ｂ）（２８アミノ酸のペプチド）を含む（Ｓａｋｕｒａｉ Ｔ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ， １９９８， ９２， ５７３－５８５）。オレキシンは、睡眠と覚醒の状態を調節し、ナルコレプシー、特発性過眠症、日中の過度の眠気、交替勤務障害、閉塞性睡眠時無呼吸及び不眠症に対する潜在的に新しい治療アプローチを開く（Ｃｈｅｍｅｌｌｉ Ｒ．Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ， １９９９， ９８， ４３７－４５１）。オレキシンは、ラットにおいて食物消費を刺激することが認められており、このことは、摂食行動を調節する中枢フィードバック機構におけるメディエーターとしてのこれらのペプチドの生理的役割を示唆している（Ｓａｋｕｒａｉ Ｔ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ， １９９８， ９２， ５７３－５８５）。オレキシンは、さらに、覚醒、感情、エネルギー恒常性、報酬、学習及び記憶において役割を果たすことも示されている（Ｐｅｙｒｏｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．， １９９８，１８（２３）：９９９６－１００１５０； Ｈａｒｒｉｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．， ２００６， ２９（１０）， ５７１－５７７）。 哺乳類において、２種類のオレキシン受容体がクローン化され、特徴付けられている。それらは、Ｇタンパク質共役受容体のスーパーファミリーに属する（Ｓａｋｕｒａｉ Ｔ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ， １９９８， ９２， ５７３－５８５）： オレキシン－１受容体（ＯＸ、又は、ＯＸ１Ｒ）は、ＯＸ－Ａに対して部分的に選択的であり、オレキシン－２受容体（ＯＸ２、又は、ＯＸ２Ｒ）は、ＯＸ－Ａ及びＯＸ－Ｂに同様の親和性で結合することができる。オレキシンが関与すると推定される生理作用は、オレキシン受容体の２つのサブタイプとしてのＯＸ１受容体とＯＸ２受容体の一方又は両方を介して発現すると考えられる。
Ｓａｋｕｒａｉ Ｔ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ， １９９８， ９２， ５７３－５８５ Ｃｈｅｍｅｌｌｉ Ｒ．Ｍ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ， １９９９， ９８， ４３７－４５１ Ｐｅｙｒｏｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．， １９９８，１８（２３）：９９９６－１００１５０ Ｈａｒｒｉｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．， ２００６， ２９（１０）， ５７１－５７７
本発明は、オレキシン受容体のアゴニストであるビシクロ［４．１．０］ヘプタンピロリジン化合物を対象とする。本発明は、さらに、オレキシン受容体が関与する神経学的障害及び疾患並びに精神医学的障害及び疾患の潜在的な治療又は予防における、本明細書中に記載されている化合物の使用も対象とする。本発明は、これらの化合物を含む組成物も対象とする。本発明は、さらに、オレキシン受容体が関与するそのような疾患の潜在的な予防又は治療におけるこれらの組成物の使用も対象とする。
本発明は、式Ｉ：
Figure 2023533604000002
 〔式中、
Figure 2023533604000003
Figure 2023533604000004
 であり、ここで、ｎは、０又は１であり；
Ｘは、－Ｏ－若しくは－ＮＨ－であり、又は、Ｘは、Ｒ１への直接結合であることができ；
Ｙは、Ｏ又はＣＨ２であり；
Ｒ１は、
（１） －Ｃ１－６アルキル［ここで、該アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～６の置換基で置換されている］、
（２） －Ｃ３－６シクロアルキル［ここで、該シクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～６の置換基で置換されている］、及び、
（３） －ヘテロシクリル［ここで、該ヘテロシクリルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～３の置換基で置換されている］
から選択され；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、
（１） 水素、
（２） －Ｃ１－６アルキル［ここで、該アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～６の置換基で置換されている］、
（３） －Ｃ３－６シクロアルキル［ここで、該シクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～６の置換基で置換されている］、
（４） －フェニル［ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～３の置換基で置換されている］、及び、
（５） －ヘテロアリール［ここで、該ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル及びピラジニルから選択され、そして、該ヘテロアリールは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～３の置換基で置換されている］
から選択され、但し、Ｒ２ａとＲ２ｂのうちの少なくとも１は、水素であり；
Ｒ２ｃ及びＲ２ｄは、
（１） 水素、及び、
（２） フルオロ
から独立して選択され；
Ｒ３は、
（１） －Ｃ１－６アルキル［ここで、該アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～６の置換基で置換されている］、
（２） －Ｃ３－６シクロアルキル［ここで、該シクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～６の置換基で置換されている］、
（３） －フェニル［ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～３の置換基で置換されている］、
（４） －ＮＲ１０Ｒ１１［ここで、Ｒ１０及びＲ１１は、
（ａ） 水素、及び、
（ｂ） Ｃ１－６アルキル（これは、置換されていないか、又は、１～６のＲ４で置換されている）
から独立して選択される］、
（５） －ヘテロシクリル［ここで、該ヘテロシクリルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～３の置換基で置換されている］、
（６） －ＣＨＦ２、及び、
（７） －ＣＦ３
から選択され；
Ｒ４は、
（１） ヒドロキシル、
（２） ハロゲン、
（３） Ｃ１－６アルキル［これは、置換されていないか、又は、Ｒ７から独立して選択される１～６の置換基で置換されている］、
（４） Ｃ２－４アルケニル、
（５） Ｃ２－４アルキニル、
（６） －Ｃ３－６シクロアルキル［これは、置換されていないか、又は、Ｒ７から独立して選択される１～６の置換基で置換されている］、
（７） －Ｏ－Ｃ１－６アルキル［ここで、該アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ７から独立して選択される１～６の置換基で置換されている］、
（８） －Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、
（９） －ＮＨ２、
（１０） －ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、
（１１） －ＮＯ２、
（１２） フェニル、
（１３） －ＣＯ２Ｈ、
（１４） －ＳＯ２－Ｃ１－６アルキル、
（１５） －Ｃ３－５シクロアルキル（ＳＯ２）、
（１６） －ＣＮ、
（１７） －ヘテロシクリル［ここで、該ヘテロシクリルは、置換されていないか、又は、Ｒ７から独立して選択される１～３の置換基で置換されている］、
（１８） －ＣＨＦ２、及び、
（１９） －ＣＦ３
から独立して選択され；
Ｒ５及びＲ６は、
（１） 水素、
（２） Ｃ１－６アルキル［ここで、該アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～６の置換基で置換されている］、及び、
（３） －Ｃ３－６シクロアルキル［ここで、該シクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～６の置換基で置換されている］
から独立して選択され；
又は、
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって－Ｃ３－６シクロアルキル環［ここで、該シクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～６の置換基で置換されている］を形成し；
Ｒ７は、
（１） ハロゲン、
（２） Ｃ１－６アルキル［これは、置換されていないか、又は、ハロ、フェニル又はシクロアルキルから独立して選択される１～６の置換基で置換されている］、
（３） －ＣＨＦ２、及び、
（４） －ＣＦ３
から独立して選択される〕
で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を対象とする。
本発明は、式ＩＡ：
Figure 2023533604000005
 〔式中、
Ｘは、－Ｏ－若しくは－ＮＨ－であり、又は、Ｘは、Ｒ１への直接結合であることができ；
Ｒ１は、
（１） －Ｃ１－６アルキル［ここで、該アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～６の置換基で置換されている］、及び、
（２） －Ｃ３－６シクロアルキル［ここで、該シクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～６の置換基で置換されている］
から選択され；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、
（１） 水素、
（２） －Ｃ１－６アルキル［ここで、該アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～６の置換基で置換されている］、
（３） －Ｃ３－６シクロアルキル［ここで、該シクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～６の置換基で置換されている］、
（４） －フェニル［ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～３の置換基で置換されている］、及び、
（５） －ヘテロアリール［ここで、該ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル及びピラジニルから選択され、そして、該ヘテロアリールは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～３の置換基で置換されている］
から選択され、但し、Ｒ２ａとＲ２ｂのうちの少なくとも１は、水素であり；
Ｒ２ｃ及びＲ２ｄは、
（１） 水素、及び、
（２） フルオロ
から独立して選択され；
Ｒ３は、
（１） －Ｃ１－６アルキル［ここで、該アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～６の置換基で置換されている］、
（２） －Ｃ３－６シクロアルキル［ここで、該シクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～６の置換基で置換されている］、
（３） －フェニル［ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～３の置換基で置換されている］、及び、
（４） －ＮＲ１０Ｒ１１［ここで、Ｒ１０及びＲ１１は、
（ａ） 水素、及び、
（ｂ） Ｃ１－６アルキル（これは、置換されていないか、又は、１～６のＲ４で置換されている）
から独立して選択される］
から選択され；
Ｒ４は、
（１） ヒドロキシル、
（２） ハロゲン、
（３） Ｃ１－６アルキル［これは、置換されていないか、又は、１～６のフルオロで置換されている］、
（４） Ｃ２－４アルケニル、
（５） Ｃ２－４アルキニル、
（６） －Ｃ３－６シクロアルキル、
（７） －Ｏ－Ｃ１－６アルキル、
（８） －Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、
（９） －ＮＨ２、
（１０） －ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、
（１１） －ＮＯ２、
（１２） フェニル、
（１３） －ＣＯ２Ｈ、
（１４） －ＳＯ２－Ｃ１－６アルキル、
（１５） －Ｃ３－５シクロアルキル（ＳＯ２）、及び、
（１６） －ＣＮ
から選択され；
Ｒ５及びＲ６は、
（１） 水素、
（２） Ｃ１－６アルキル［ここで、該アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～６の置換基で置換されている］、及び、
（３） －Ｃ３－６シクロアルキル［ここで、該シクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～６の置換基で置換されている］
から独立して選択され；
又は、
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって－Ｃ３－６シクロアルキル環［ここで、該シクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～６の置換基で置換されている］を形成する〕
で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を対象とする。
本発明の実施形態は、式ＩＢ：
Figure 2023533604000006
 〔式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、本明細書中で定義されている〕で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を包含する。
本発明の実施形態は、式ＩＣ：
Figure 2023533604000007
 〔式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、本明細書中で定義されている〕で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を包含する。
本発明の実施形態は、式ＩＣ’：
Figure 2023533604000008
 〔式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、本明細書中で定義されている〕で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を包含する。
本発明の実施形態は、式ＩＣ’’：
Figure 2023533604000009
 〔式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｒ３及びＲ５は、本明細書中で定義されている〕で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を包含する。
本発明の実施形態は、式ＩＣ’’’：
Figure 2023533604000010
 〔式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｒ３及びＲ５は、本明細書中で定義されている〕で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を包含する。
本発明の実施形態は、式ＩＤ：
Figure 2023533604000011
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、本明細書中で定義されている〕で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を包含する。
本発明の実施形態は、式ＩＤ’：
Figure 2023533604000012
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、本明細書中で定義されている〕で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を包含する。
本発明の実施形態は、式ＩＤ’’：
Figure 2023533604000013
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｒ３及びＲ５は、本明細書中で定義されている〕で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を包含する。
本発明の実施形態は、式ＩＤ’’’：
Figure 2023533604000014
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｒ３及びＲ５は、本明細書中で定義されている〕で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を包含する。
本発明の実施形態は、式ＩＥ：
Figure 2023533604000015
 〔式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｒ３及びＲ５は、本明細書中で定義されている〕で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を包含する。
本発明の実施形態は、式ＩＥ〔式中、ｎは０である〕で表される化合物を包含する。
本発明の実施形態は、
Figure 2023533604000016
Figure 2023533604000017
 〔ここで、ｎは、０又は１である〕
である化合物を包含する。本発明の実施形態は、
Figure 2023533604000018
Figure 2023533604000019
 であり、そして、ｎは０である、化合物を包含する。
本発明の実施形態は、Ｒ１が、
（１） －Ｃ１－６アルキル［ここで、該アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～３の置換基で置換されている］、
（２） －Ｃ３－６シクロアルキル［ここで、該シクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～３の置換基で置換されている］、及び、
（３） －ヘテロシクリル［ここで、該ヘテロシクリルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～３の置換基で置換されている］
から選択される化合物を包含する。
本発明の実施形態は、Ｒ１が、
（１） －Ｃ１－６アルキル［これは、置換されていないか、又は、フルオロ若しくは－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルで置換されている］、
（２） －Ｃ３－６シクロアルキル、及び、
（３） －ＣＨ２－Ｃ３－６シクロアルキル
から選択される化合物を包含する。
本発明の実施形態は、Ｒ１が－Ｃ１－６アルキル［これは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～４の置換基で置換されている］である化合物を包含する。
本発明の実施形態は、Ｒ１が、
（１） メチル、
（２） エチル、
（３） －ＣＨ２ＯＨ、
（４） －ＣＨ２ＣＦ３、
（５） －ＣＨ２ＣＨＦ２、
（６） －ＣＨ（ＣＨ３）２、
（７） －ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、
（８） シクロプロピル、
（９） －ＣＨ２－シクロプロピル、
（１０） －ＣＨ２－シクロブチル、及び、
（１１） －ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３
から選択される化合物を包含する。
本発明の実施形態は、Ｒ１がメチルである化合物を包含する。
本発明の実施形態は、Ｘが－Ｏ－である化合物を包含する。本発明の実施形態は、Ｘが－Ｏ－であり及びＲ１がメチルである化合物を包含する。本発明の実施形態は、Ｘが－Ｏ－であり及びＲ１がエチルである化合物を包含する。本発明の実施形態は、Ｘが－Ｏ－であり及びＲ１が－ＣＨ（ＣＨ３）２である化合物を包含する。
本発明の実施形態は、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、
（１） 水素、
（２） －Ｃ１－６アルキル［ここで、該アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～３の置換基で置換されている］、
（３） －フェニル［ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～３の置換基で置換されている］、及び、
（４） －ヘテロアリール［ここで、該ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル及びピラジニルから選択され、そして、該ヘテロアリールは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～３の置換基で置換されている］
から選択され、
但し、Ｒ２ａとＲ２ｂのうちの少なくとも１は水素である、化合物を包含する。
本発明の実施形態は、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、
（１） 水素、
（２） －Ｃ１－６アルキル［ここで、該アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のフルオロで置換されている］、
（３） フェニル［これは、置換されていないか、又は、１～３のフルオロ、－ＣＮ若しくは－Ｃ１－６アルキル（ここで、該アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のフルオロで置換されている）で置換されている］、及び、
（４） ヘテロアリール［ここで、該ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル及びピラジニルから選択され、そして、該ヘテロアリールは、置換されていないか、又は、ハロ、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、ＣＮ若しくは－Ｃ１－６アルキル（ここで、該アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のフルオロで置換されている）から選択される１～３の置換基で置換されている］
から選択され、
但し、Ｒ２ａとＲ２ｂのうちの少なくとも１は水素である、化合物を包含する。
本発明の実施形態は、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、
（１） 水素、
（２） －ＣＨ２（ＣＨ３）２、
（３） －ＣＦ３、
（４） －ＣＨ２ＣＨＦ２、
（５） －ＣＨ２ＣＦ３、
（６） ピリジル、
（７） ピリミジニル、
（８） ピラジニル、
（９） フェニル、
（１０） ベンゾチアゾリル、及び、
（１１） チアゾリル
から選択され、ここで、該ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ベンゾチアゾリル又はチアゾリルは、置換されていないか、又は、ハロ、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、ＣＮ若しくは－Ｃ１－６アルキル（ここで、該アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のフルオロで置換されている）で置換されており、
但し、Ｒ２ａとＲ２ｂのうちの少なくとも１は水素である、化合物を包含する。
本発明の実施形態は、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、
（１） 水素、
（２） フェニル［これは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～３の置換基で置換されている］、及び、
（３） ピリミジニル［これは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～３の置換基で置換されている］
から選択され、
但し、Ｒ２ａとＲ２ｂのうちの少なくとも１は水素である、化合物を包含する。
本発明の実施形態は、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、
（１） 水素、
（２） －ＣＨ２（ＣＨ３）２、
（３） －ＣＦ３、
（４） －ＣＨ２ＣＨＦ２、
（５） －ＣＨ２ＣＦ３、
（６） フェニル、
（７） フェニル－ＣＦ３、
（８） フェニル－ＣＨ２ＣＦ３、
（９） フルオロフェニル、
（１０） ジフルオロフェニル、
（１１） トリフルオロフェニル，
（１２） フェニル－ＣＮ、
（１３） ピリジル、
（１４） ピリミジニル［ここで、該ピリミジニルは、置換されていないか、又は、ハロ、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、ＣＮ若しくは－Ｃ１－６アルキル（ここで、該アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のフルオロで置換されている）で置換されている］、及び、
（１５） ピラジニル
から選択され、
但し、Ｒ２ａとＲ２ｂのうちの少なくとも１は水素である、化合物を包含する。
本発明の実施形態は、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、
（１） 水素、及び、
（２） ピリミジニル［ここで、該ピリミジニルは、置換されていないか、又は、ハロ、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、ＣＮ若しくは－Ｃ１－６アルキル（ここで、該アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のフルオロで置換されている）で置換されている］
から選択され、
但し、Ｒ２ａとＲ２ｂのうちの少なくとも１は水素である、化合物を包含する。
本発明の実施形態は、Ｒ２ａが水素である化合物を包含する。
本発明の実施形態は、Ｒ２ｂが水素である化合物を包含する。
本発明の実施形態は、Ｒ２ｃが水素であり及びＲ２ｄが水素である化合物を包含する。
本発明の実施形態は、Ｒ２ｃが水素であり及びＲ２ｄがフルオロである化合物を包含する。本発明の実施形態は、Ｒ２ｃがフルオロであり及びＲ２ｄがフルオロである化合物を包含する。
本発明の実施形態は、Ｒ３が、
（１） －Ｃ１－６アルキル［ここで、該アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～４の置換基で置換されている］、
（２） －Ｃ３－６シクロアルキル［ここで、該シクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～４の置換基で置換されている］、
（３） －フェニル［ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～３の置換基で置換されている］、
（４） －ＮＲ１０Ｒ１１［ここで、Ｒ１０及びＲ１１は、
（ａ） 水素、及び、
（ｂ） Ｃ１－６アルキル（これは、置換されていないか、又は、１～４のＲ４で置換されている）
から独立して選択される］、
（５） －ヘテロシクリル［ここで、該ヘテロシクリルは、アゼチジニル又はオキセタニルであり、そして、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～３の置換基で置換されている］、
（６） －ＣＨＦ２、及び、
（７） －ＣＦ３
から選択される化合物を包含する。
本発明の実施形態は、Ｒ３が、
（１） －Ｃ１－６アルキル［ここで、該アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のフルオロで置換されている］、
（２） －Ｃ３－６シクロアルキル、
（３） －ＮＨ２、
（４） －ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、
（５） －Ｎ（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、及び、
（６） －フェニル
から選択される化合物を包含する。
本発明の実施形態は、Ｒ３が、
（１） メチル、
（２） －ＣＦ３、
（３） －ＣＨＦ２、
（４） －ＣＨ２Ｆ、
（５） エチル、
（６） シクロプロピル、
（７） －ＣＨ（ＣＨ３）２、
（８） －ＮＨ（ＣＨ３）、
（９） －Ｎ（ＣＨ３）２、及び、
（１０） －フェニル
から選択される化合物を包含する。
本発明の実施形態は、Ｒ３が、
（１） メチル、及び、
（２） －Ｎ（ＣＨ３）２
から選択される化合物を包含する。
本発明の実施形態は、Ｒ３が－Ｃ１－６アルキル［ここで、該アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のフルオロで置換されている］である化合物を包含する。
本発明の実施形態は、Ｒ５及びＲ６が、
（１） 水素、
（２） メチル、
（３） エチル、
（４） －ＣＨＦ２、
（５） －ＣＦ３、
（６） －ＣＨ２ＯＨ、
（７） －ＣＨ２ＣＯＨ３、及び、
（８） シクロプロピル
から独立して選択される化合物を包含する。
本発明の実施形態は、Ｒ５がＣ１－６アルキル［ここで、該アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～６の置換基で置換されている］であり及びＲ６が水素である化合物を包含する。本発明の実施形態は、Ｒ５がＣ１－６アルキル［ここで、該アルキルは、置換されていないか、又は、ハロ若しくは－Ｏ－Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１～６の置換基で置換されている］であり及びＲ６が水素である化合物を包含する。本発明の実施形態は、Ｒ５がメチルであり及びＲ６が水素である化合物を包含する。本発明の実施形態は、Ｒ５が水素であり及びＲ６が水素である化合物を包含する。本発明の実施形態は、Ｒ５がエチルであり及びＲ６が水素である化合物を包含する。本発明の実施形態は、Ｒ５がエチルであり及びＲ６がエチルである化合物を包含する。本発明の実施形態は、Ｒ５とＲ６がそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成する化合物を包含する。
本発明の特定の実施形態は、本明細書中の実施例の化合物からなる群から選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩を包含する。
本発明の特定の実施形態は、
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（６－フェニルビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（実施例番号１及び２）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－２－（（（６－（３－フルオロフェニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（３）；
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（３，５－ジフルオロフェニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（４）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（４－シアノフェニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（５）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－５－メチル－２－（（（６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（６）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（７，７－ジフルオロ－６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（７）
イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－５－メチル－２－（（（６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（８）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－５－メチル－２－（（（６－（ピリジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（９）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－５－メチル－２－（（（６－（ピラジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１０）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－５－メチル－２－（（（６－（ピラジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１１）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－５－メチル－２－（（（６－（ピラジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１３）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－５－メチル－２－（（（６－（ピラジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１４）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１６）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１７）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１９）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（２０）
メチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（２１）；
メチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（２４）
メチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（２５）
イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（２６）；
イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（２８）
イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（２９）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（フルオロメチル）スルホンアミド）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（３０）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（（トリフルオロメチル）スルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（３１）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（（２，２，２－トリフルオロエチル）スルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（３２）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（プロピルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（３３）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（（フェニルメチル）スルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（３４）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（（２－メチルプロピル）スルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（３５）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（エチルスルホンアミド）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（３６）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（クロロメチル）スルホンアミド）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（３７）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（（１－メチルエチル）スルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（３８）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（アゼチジン－１－スルホンアミド）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（３９）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（オキセタン－３－スルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（４０）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（（１－メチルプロピル）スルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（４１）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（シクロプロパンスルホンアミド）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（４２）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（アゼチジン－１－スルホンアミド）－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（４３）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（（トリフルオロメチル）スルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（４４）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（（フェニルメチル）スルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（４５）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（（１－メチルエチル）スルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（４６）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（エチルスルホンアミド）－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（４７）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（ジフルオロメチル）スルホンアミド）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（４８）
（３－フルオロシクロブチル）メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（４９）
１，１－ジフルオロブタン－２－イル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（５０）
（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（５１）
３，３－ジフルオロプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（５２）
（１－フルオロシクロブチル）メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（５３）
２－シクロブチル－２－フルオロエチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（５４）
（（１Ｒ，３Ｓ）－２，２－ジフルオロ－３－メチルシクロプロピル）メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（５５）
（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（５６）
（２，２－ジフルオロ－１－メチルシクロプロピル）メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（５７）
２－フルオロプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（５８）
（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（５９）
２，２－ジフルオロブチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（６０）
（１－フルオロシクロプロピル）メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（６１）
２－フルオロエチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（６２）
１，１－ジフルオロプロパン－２－イル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（６３）
２，２－ジフルオロプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（６４）
２，２，２－トリフルオロエチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（６５）
２，２－ジフルオロエチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（６５）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（ジフルオロメチル）スルホンアミド）－５－メチル－２－（（（６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（６７）；
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（ジフルオロメチル）スルホンアミド）－５－メチル－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（６８）；
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（ジフルオロメチル）スルホンアミド）－５－メチル－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（６９）；
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－クロロ－４－メトキシピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（７０）；
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（４，７－ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（７１）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（７２）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（４－（ジフルオロメチル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（７３）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（４－シクロプロピル－５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（７４）メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－（ジフルオロメトキシ）－４－メチルピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（７５）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－フルオロ－４－メトキシピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（７６）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－フルオロ－４－メチルピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（７７）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－クロロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（ジフルオロメチル）スルホンアミド）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（７８）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－クロロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（フルオロメチル）スルホンアミド）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（７９）
イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－クロロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（ジフルオロメチル）スルホンアミド）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（８１）
イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－クロロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（ジフルオロメチル）スルホンアミド）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（８２）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロ－４－メトキシピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（フルオロメチル）スルホンアミド）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（８３）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－クロロ－４－メトキシピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（フルオロメチル）スルホンアミド）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（８４）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－フルオロ－４－メトキシピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（フルオロメチル）スルホンアミド）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（８５）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－クロロ－４－メトキシピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（フルオロメチル）スルホンアミド）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（８６）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－ブロモピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（フルオロメチル）スルホンアミド）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（８７）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－ブロモピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（フルオロメチル）スルホンアミド）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（８９）
イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（ジフルオロメチル）スルホンアミド）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（９０）
イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（ジフルオロメチル）スルホンアミド）－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（９１）
イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（ジフルオロメチル）スルホンアミド）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（９２）イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（ジフルオロメチル）スルホンアミド）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（９３）メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－クロロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（フルオロメチル）スルホンアミド）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（９４）
イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－クロロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（フルオロメチル）スルホンアミド）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（９５）
イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（５－クロロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（フルオロメチル）スルホンアミド）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（９６）
イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（フルオロメチル）スルホンアミド）－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（９９）
イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（フルオロメチル）スルホンアミド）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（１００）
イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－ブロモピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（フルオロメチル）スルホンアミド）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（１０３）
イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（５－ブロモピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（フルオロメチル）スルホンアミド）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（１０４）
イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－ブロモピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（フルオロメチル）スルホンアミド）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（１０５）
イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－クロロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（フルオロメチル）スルホンアミド）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（１０７）
イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－ブロモピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（フルオロメチル）スルホンアミド）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（１０８）
イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（ジフルオロメチル）スルホンアミド）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（１０９）
イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（フルオロメチル）スルホンアミド）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（１１１）メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－５－（ジフルオロメチル）－３－（（ジフルオロメチル）スルホンアミド）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１１２）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－５－（ジフルオロメチル）－３－（（フルオロメチル）スルホンアミド）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１１３）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－クロロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－（ジフルオロメチル）－３－（エチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１１４）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－クロロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－（ジフルオロメチル）－３－（（フルオロメチル）スルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１１５）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（シクロプロパンスルホンアミド）－５－（ジフルオロメチル）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１１６）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－５－（ジフルオロメチル）－３－（エチルスルホンアミド）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－ｌ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１１７）
イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－５－（ジフルオロメチル）－３－（エチルスルホンアミド）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１１８）
イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－５－（ジフルオロメチル）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１１９）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－５－（ジフルオロメチル）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（１－メチルエチル）スルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１２０）
イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（ジフルオロメチル）スルホンアミド）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート；（１２１）
イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（シクロプロパンスルホンアミド）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート；（１２２）
イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（トリフルオロメチル）スルホンアミド）ピペリジン－１－カルボキシレート；（１２３）
イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（フルオロメチル）スルホンアミド）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート；（１２４）
イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（メチルスルホンアミド）ピペリジン－１－カルボキシレート；（１２５）
イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（エチルスルホンアミド）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート；（１２６）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－５－（ジフルオロメチル）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１２７）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－３－（シクロプロパンスルホンアミド）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート；（１２８）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－３－（エチルスルホンアミド）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート；（１２９）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－３－（（フルオロメチル）スルホンアミド）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート；（１３０）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（メチルスルホンアミド）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート；（１３１）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－（メトキシメチル）－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１３２）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（メチルスルホンアミド）－５－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１３３）
メチル（２Ｒ，３ａＳ，６ａＳ）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（メチルスルホンアミド）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－１－カルボキシレート；（１３４）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１３５）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１３６）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（１３７）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－クロロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１４０）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（５－クロロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１４１）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－クロロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１４２）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（チアゾール－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１４５）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（チアゾール－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１４６）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（６－（チアゾール－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１４９）
イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（５－クロロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１５０）
イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－クロロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１５１）
イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－クロロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１５４）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（５－メチルピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１５５）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－メチルピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１５６）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（（（６－（５－メチルピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１５９）
イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（１６０）
イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（１６１）
イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（１６４）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（１６５）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（１６６）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（１６７）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（１６９）
イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－５－メチル－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１７０）
イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－５－メチル－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１７１）
イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－５－メチル－２－（（（６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１７４）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート；（１７５）
メチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１７６）
メチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１７７）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１８０）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１８１）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１８４）
メチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１８５）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－５－メチル－２－（（（６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１８６）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－シアノピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１８８）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－シアノピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（１９０）から選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩を包含する。
本発明の特定の実施形態は、実施例番号：３０、３１、４８、６８、１１５、１２４、１３２、１３３、１３７及び１４２から選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩を包含する。
本発明の特定の実施形態は、実施例番号：３０、４８、６８、１３７及び１４２から選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩を包含する。
「式Ｉ」への言及は、別途示されていない限り、式ＩＡ、式ＩＡ’、式ＩＡ’’、式ＩＡ’’’、式ＩＢ、式ＩＢ’、式ＩＢ’’、式ＩＢ’’’、式ＩＣ、式ＩＣ’、式ＩＣ’’、式ＩＣ’’’、式ＩＤ及び式ＩＥで表される化合物も包含することは理解される。
本発明は、１以上の不斉中心を含み得る化合物を包含する。従って、本発明の化合物には、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得るものが包含される。分子上のさまざまな置換基の種類に応じて、さらなる不斉中心が存在も存在し得る。そのようなそれぞれの不斉中心は、独立して２つの光学異性体を生成し、そして、混合物状態にある及び純粋な又は部分的に精製された化合物としての全ての可能な光学異性体及びジアステレオマーは、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。本発明は、これらの化合物の全てのそのような異性体形態を包含することが意図されている。同様に、本発明は、本明細書中に開示されている化合物の互変異性体形態も包含する。式Ｉ及び本明細書中の他の式（例えば、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ及びＩＤ）は、特定の立体化学を伴わずに、そのクラスの化合物の構造を示している。本出願中に記載されている本発明の化合物の化学名の少なくともいくつかは、市販の化学命名ソフトウェアプログラムを使用して自動的に生成された可能性があり、独立して検証されていない。
これらのジアステレオマーの独立した合成又はそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書中に開示された方法論を適切に修正することにより、当技術分野で知られているように達成することができる。それらの絶対立体化学は、結晶質生成物又は結晶質中間体（これらは、必要に応じて、既知絶対立体配置を有する不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化する）のＸ線結晶学によって確認することができる。絶対立体化学は、極低温電子顕微鏡法などの当技術分野で知られている他の技術によって解明することもできる。相対立体化学は、当技術分野で知られている方法で核磁気共鳴を使用して確認することができる。
立体化学は、異性体の立体化学的に定義された類似した基によって確立された同じ傾向に従って、それらの相対的な生物学的活性に基づいて一連の異性体に対して類推によって割り当てることができる。必要に応じて、該化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように、分離することができる。その分離は、当技術分野でよく知られている方法によって、例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成させ、続いて、分別結晶又はクロマトグラフィーなどの標準的な方法で個々のジアステレオマーを分離することによって、実施することができる。該カップリング反応は、多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸又は塩基を使用した塩の形成である。次いで、そのジアステレオマー誘導体は、付加されたキラル残基を開裂することによって純粋なエナンチオマーに変換させることができる。該化合物のラセミ混合物は、さらにまた、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー法によって直接分離することも可能であり、ここで、そのような方法は当技術分野でよく知られている。本発明の化合物は、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって分離することもできる。異性体は、カラムから出た順に従って命名される（ピーク１、ピーク２など）。「ピーク２、パートｂ」又は「ピーク２ｂ」に類似した名称を有する異性体の場合、当業者は、ピークが、場合により２以上の異性体を含み得ること、及び、半分に切断又は分別されたときに、さらに、１つのピークの「パートａ」及び「パートｂ」を生じ得ることを理解するであろう。さらに、一部の分離では、混合物を単一の異性体に分割するために、同一の精製方法及び／又は別の精製システムによる複数回の精製が必要であった（即ち、ピーク２は、最初の精製後には複数の異性体の混合物であった。それをさらに分割して、ピーク２Ａ及びピーク２Ｂが得られた）。さらに、混合物は、２～４の立体異性体の混合物であり得る。あるいは、化合物の任意のエナンチオマーは、当技術分野でよく知られている方法によって、光学的に純粋な出発物質又は既知の立体配置を有する試薬を用いた立体選択的合成で得ることができる。
当業者には理解されるように、本明細書中で使用されているハロゲン又はハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含することが意図されている。同様に、Ｃ１－６アルキルなどにおけるＣ１－６は、当該基が直鎖状又は分枝鎖状に配置された１、２、３、４、５又は６の炭素を有するものとして識別するために定義され、従って、Ｃ１－６アルキルには、具体的には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル及びヘキシルが包含される。さらに、ヘテロシクリルは、別途明記されていない限り、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む単環式及び二環式の飽和環及び環系を意味し、ここで、該記環は、それぞれ、３～１０個の原子を有し、ここで、結合点は炭素又は窒素であり得る。「ヘテロシクリル」の例としては、限定するものではないが、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、１，４－ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニルなどを挙げることができる。ヘテロ環は、互変異性体形態（例えば、２－ピリドン及び４－ピリドン）で存在することもできる。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは、アゼチジニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピリジル、ピロリジニル又はテトラヒドロフラニルから独立して選択される。本発明の一実施形態では、Ｒ１におけるヘテロシクリルは、テトラヒドロフラニルである。本発明の一実施形態では、Ｒ３におけるヘテロシクリルは、アゼチジニル又はオキセタニルから選択される。置換基で独立して置換されていると示されている基は、複数のそのような置換基で独立して置換されることができる。
本発明は、さらに、１個以上の原子が、同じ原子番号を有するが原子質量又は質量数が自然界で通常見出される原子質量又は質量数とは異なっている原子で置き換えられている、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される全ての同位体変異体も包含する。そのような化合物は、１個以上の原子が、自然界で通常見出される原子質量又は質量数とは異なっている原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられているという事実を除いて、本明細書中で開示されている化合物と同一である。本発明の化合物に含ませるのに適した同位体の例としては、２Ｈ及び３Ｈなどの水素の同位体、１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの炭素の同位体、１３Ｎ及び１５Ｎなどの窒素の同位体、１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏなどの酸素の同位体、３２Ｐなどのリンの同位体、３５Ｓなどの硫黄の同位体、１８Ｆなどのフッ素の同位体、１２３Ｉ及び１２５Ｉなどのヨウ素の同位体、並びに、３６Ｃｌなどの塩素の同位体などがある。式Ｉで表される特定の同位体標識された化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだ化合物は、薬物及び／又は基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム（即ち、３Ｈ）及び炭素－１４（即ち、１４Ｃ）は、組み込みが容易であること及び検出方法が迅速であることに鑑みて、この目的に対して特に有用である。重水素（即ち、２Ｈ）などのより重い同位体による置き換えは、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の延長又は必要な投与量の低減）をもたらし、従って、状況によっては好ましいことがあり得る。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎなどの陽電子放出同位体による置き換えは、基質受容体の占有率を調べるための陽電子放出トポグラフィー（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。本発明の実施形態は、陽電子放出同位体で置換された化合物を包含する。本発明の実施形態は、１１Ｃ同位体で置換された化合物を包含する。本発明の実施形態は、１８Ｆ同位体で置換された化合物を包含する。本発明の化合物において、該原子は、それらの天然の同位体存在度を示すことができ、又は、該原子の１つ以上は、同じ原子番号を有するが原子質量又は質量数が自然界で主に見出される原子質量又は質量数とは異なっている特定の同位体が人為的に濃縮され得る。本発明は、本発明の化合物の全ての適切な同位体変異体を包含することが意図されている。例えば、水素（Ｈ）のさまざまな同位体形態としては、プロチウム（１Ｈ）及び重水素（２Ｈ）などがある。プロチウムは、自然界で見いだされる主な水素同位体である。重水素の濃縮は、特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の延長又は必要な投与量の低減）をもたらすことができ、又は、生物学的サンプルの特性評価の標準として有用な化合物を提供することができる。本発明の同位体濃縮化合物は、過度の実験を行うことなく、適切な同位体濃縮試薬及び／若しくは中間体を使用して、本明細書中のスキーム及び実施例に記載されているプロセスと類似のプロセスによって調製することができるか、又は、当業者によく知られている慣習的な技術によって調製することができる。
波線が慣習的な結合を終結させている場合（構造内の２個の原子を接続するのではなく）、それは、構造への結合点を示している。例えば、
Figure 2023533604000020
 は、示されているヘテロシクリルが、波線で終わる結合を介して式Ｉで表される構造の残りの部分に結合していることを示している。置換部分を表すためにアルファベット表記が使用されている場合、ダッシュは、示された基体への結合点を示すために使用される。例えば、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２Ｃｌは、塩化アセチル部分がメチレン部分を介して結合していることを示している。
任意の可変部分（例えば、Ｒ４、Ｒ７など）が任意の置換基又は式Ｉにおいて２回以上出現する場合、定義の時点で別途明記されていない限り、各出現におけるその定義は、他の全ての出現におけるその定義から独立している。当業者は、構造表示において定義されている様々な置換基（即ち、Ｒ４、Ｒ７など）の組み合わせの選択が、化学構造の結合性及び安定性の周知の原則に従って選択されるべきであること、並びに、置換基及び／又は可変部分の組み合わせが、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容されること、を認識するであろう。
「安定な」化合物は、調製及び単離することが可能で、且つ、その構造及び特性が、本明細書中に記載されている目的（例えば、対象者に対する治療的投与）のために該化合物を使用するのを可能にするのに充分な期間にわたって本質的に変化しないままであるか又は本質的に変化しないままにすることが可能な化合物である。本発明の化合物は、式Ｉによって包含される安定な化合物に限定される。
当業者は、本発明の化合物が塩を形成し得る例を認識するであろう。そのような場合、別の実施形態は、本発明の化合物の薬学的に許容される塩を提供する。従って、本明細書における本発明の化合物への言及は、別途示されていない限り、その塩への言及を包含すると理解される。用語「薬学的に許容される塩」は、無機塩基又は有機塩基及び無機酸又は有機酸を包含する薬学的に許容される無毒性の塩基又は酸から調製される塩を示している。さらに、本発明の化合物が、塩基性部分（例えば、限定するものではないが、ピリジン又はイミダゾール）と酸性部分（例えば、限定するものではないが、カルボン酸）の両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得る。そのような両性イオンも本発明に包含される。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などがある。特定の実施形態には、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が包含される。固体形態にある塩は、２以上の結晶構造で存在することができ、そして、水和物又は溶媒和物の形態にもあり得る。薬学的に許容される有機無毒性塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級及び第三級アミンの塩、置換アミン（これは、天然に存在する置換アミンを包含する）の塩、環状アミンの塩、及び、塩基性イオン交換樹脂（例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなど）の塩などがある。
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸及び有機酸を包含する薬学的に許容される無毒性の酸から調製することができる。そのような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸などがある。特定の実施形態には、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸が包含される。本明細書中で使用されている場合、式Ｉで表される化合物への言及が薬学的に許容される塩も包含することを意図していることは、理解されるであろう。本発明の化合物の塩は、当業者に知られている方法によって、例えば、本発明の化合物を特定の媒体（例えば、その中で当該塩が沈澱する媒体）又は水性媒体の中で特定量（例えば、当量）の酸又は塩基と反応させ、その後、凍結乾燥させることによって、形成させることができる。
本発明の例示は、実施例及び本明細書中に開示された化合物の使用である。本発明の範囲内の特定の化合物には、以下の実施例において開示されている化合物及び薬学的に許容されるその塩並びにその個々のエナンチオマー又はジアステレオマーから選択される化合物が含まれる。
本発明は、さらに、オレキシン受容体活性のアゴニストとしての本明細書中に開示されている化合物の使用も対象とする。対象化合物及び薬学的に許容されるその塩は、対象者（例えば、哺乳動物）におけるオレキシン受容体活性をアゴナイズする方法において有用であり、ここで、該方法は、特定量の該化合物を投与することを含む。霊長類（特に、ヒト）に加えて、様々な他の哺乳動物に本発明の化合物を投与することができる。本発明は、治療において有用であり得る本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩を対象とする。本発明は、さらに、ヒト及び動物におけるオレキシン受容体活性をアゴナイズするための又は本明細書中に記載されている障害及び疾患を治療するための医薬品を製造するための、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用も対象とし得る。
本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩が投与される対象者は、一般に、哺乳動物（例えば、ヒト）の雄又は雌である。対象者に投与される化合物の量は、対象者におけるオレキシン受容体をアゴナイズするのに充分な量である。一実施形態では、化合物の該量は、「有効量」であることができ、ここで、該対象化合物は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医が求めている組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する量で投与される。有効量は、当該化合物の投与に関連する毒性及び安全性を考慮することを必ずしも含まない。当業者が、オレキシン受容体の活性化に関連する神経学的及び精神医学的な障害に対して、有効量の本発明の化合物を用いて該障害に現在罹患している対象者を治療することによって又は該障害に罹患しそうな対象者を予防的に治療することによって影響を及ぼすことができる、ということは認識される。本明細書中で使用されている場合、用語「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」及び「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、本明細書中に記載されている神経学的障害及び精神医学的障害の進行を遅らせること、中断すること、抑えること、制御すること又は停止させることができる全てのプロセスを示しているが、必ずしも全ての障害症状の完全な排除を示すものではなく、並びに、上記疾患（特に、このような疾患又は障害の素因を有する対象者における上記疾患）の予防的療法も示している。用語「化合物の投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」及び又は「化合物を投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」は、当該対象者に本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを提供することを意味するものと理解されるべきである。
本明細書中で使用されている用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、並びに、特定量の特定成分の組合せから直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図されている。そのような用語は、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含む生成物、並びに、任意の２種以上の成分の組合せ、複合体形成若しくは凝集から又は１種以上の成分の解離から又は１種以上の成分の別のタイプの反応若しくは相互作用から、直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図されている。従って、本発明の組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体を混合させることにより製造される任意の組成物を包含する。「薬学的に許容される」は、当該担体、希釈剤又は賦形剤が、その配合物の他の成分と適合性でなければならず、且つ、そのレシピエントにとって有害であってはならないことを意味する。
オレキシン受容体ＯＸ１Ｒ及び／又はＯＸ２Ｒアゴニストとしての本発明による化合物の有用性は、過度の実験を行うことなく、当技術分野で周知の方法論によって容易に確認することができる。ＯＸ１Ｒ及び／又はＯＸ２Ｒ Ｇ共役タンパク質受容体（ＧＰＣＲ）は、両方とも、Ｇαｑシグナル伝達経路を介して結合し、最終的に、イノシトール三リン酸（ＩＰ３）の産生を介してカルシウム動員を促進する。ＩＰ－３の半減期は比較的短く、急速に代謝されてイノシトール一リン酸（ＩＰ－１）になるが、これは、興味深い標的受容体を発現する細胞系と結合した市販のアッセイキット（ＩＰ－Ｏｎｅ； Ｃｉｓｂｉｏ； ｃａｔ＃ ６２１ＰＡＰＥＣ）を使用して容易に検出することができる。オレキシン受容体ＯＸ１Ｒ及び／又はＯＸ２Ｒアゴニストとしての本発明による化合物の有用性は、このアッセイを利用して確認することができる。
典型的な実験では、ＯＸ１及びＯＸ２受容体アゴニスト活性は、以下の一般的な実験方法に従って確認する。ヒトＯＸ１Ｒ及び／又はヒトＯＸ２Ｒを発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、ｇｌｕｔａＭＡＸＴＭ、１％Ｇ４１８、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン及び１０％熱不活化適格ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含むＩｓｃｏｖｅ改変ＤＭＥＭ内で増殖させた。３８４ウェル白色組織培養プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ； ｃａｔ＃ ７８１０８０）に、ＯＸ２Ｒ細胞は１０，０００細胞／ウェル／５０μＬで播種し、ＯＸ１Ｒ細胞は２０，０００細胞／ウェル／５０μＬで播種した。全ての細胞／培地試薬は、ＧＩＢＣＯ－Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐから入手した。播種した細胞プレートを、５％ＣＯ２及び湿度８５％で、３７℃２０～２４時間インキュベートした。アッセイ当日に、アコースティックリキッドハンドラー（ＥＣＨＯ； Ｌａｂｃｙｔｅ）を使用して、アッセイレディ化合物プレートを調製し、これにより、充分な体積の試験化合物ストック（ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）又は１００％ＤＭＳＯを分注して、３８４ウェルダイヤモンドプレート（Ｌａｂｃｙｔｅ）の全ての試験ウェル内で最終体積２０２．５ｎＬ／ウェルの１０ポイント、１／２－対数希釈物を調製した。アッセイレディープレートの完成後、重要なことには、次の３つの段階を遅延を最小限にして実施した：（１）Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（小さなカセット、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ｃａｔ＃２４０７３２９０）を使用して、２０μＬの１×刺激バッファーを化合物プレートに添加した；（２）Ｂｌｕｅｗａｓｈｅｒプレートウォッシャー（穏やかなスピン； ＢｌｕｅＣａｔＢｉｏ）を使用して細胞プレートから培養培地を除去した；（３）Ｂｒａｖｏリキッドハンドラー（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用して１４μＬの化合物／刺激バッファー混合物を細胞プレートに添加した後、細胞プレートを、５％ＣＯ２及び湿度８５％で、３７℃で１又は２時間インキュベートした（ＯＸ１Ｒ及びＯＸ２Ｒ、それぞれ）。このインキュベーション中に、ＩＰ－ｏｎｅ検出試薬を調製した（３８：１：１ 溶解バッファー：Ｄ２：ＡＢ－クリプテート試薬）。Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（ｓｍａｌｌ ｃａｓｓｅｔｔｅ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ｃａｔ＃２４０７３２９０）を使用して、６μＬの混合検出試薬を細胞プレートに添加し、暗所で室温で６０分間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ プレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）［ＬＡＮＣＥ／ＤＥＬＦＩＡ Ｄｕａｌ Ｅｎｈ （Ｅｍ： ＡＰＣ ６６５； Ｅｘ： Ｃｙ５ ６２０）］を使用して、蛍光シグナルを検出した。
各化合物について、データを４パラメーターロジスティックフィット（ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅソフトウェア）に当て嵌め、得られた曲線の変曲点としてＥＣ５０を報告した。各試験化合物の％効果を、サンプル未処理値／平均最大効果の％として決定した。ここで、平均最大効果は、アッセイプレートあたり３２の対照ウェルの平均未処理値から導出した（オレキシンＡ（ｃａｔ＃００３－３０）をヒトＯＸ１Ｒに対して１μＭで使用し、ヒトＯＸ２ＲについてはオレキシンＡとの比較によって以前に確立された１００％の活性を有する参照化合物を１ｕＭで使用した）。本発明において使用することができる化合物の固有のオレキシン受容体アゴニスト活性は、これらのアッセイによって決定することができる。
以下の実施例の最終化合物は全て、上記ＩＰＯｎｅアッセイにおいて、約０．０１ｎＭ～５０００ｎＭのＥＣ５０で、ヒトのオレキシン－２受容体にアゴナイズする活性を有していた。追加のデータを、以下の実施例において提供される。このような結果は、オレキシン－１受容体及び／又はオレキシン－２受容体のアゴニストとしての使用における当該化合物の固有活性の指標である。一般に、当業者は、ある物質が、該ＩＰＯｎｅアッセイにおいて、約５０μＭ未満、又は、より特定的には、１０００ｎＭ未満のＥＣ５０を有する場合、その物質がオレキシン受容体に効果的にアゴナイズすると見なされることを理解するであろう。
オレキシン受容体は、広範囲の生物学的機能に関係づけられてきた。これにより、ヒト又は他の種における様々な疾患プロセスにおけるこれらの受容体の潜在的役割が示唆されてきた。従って、本発明の化合物は、以下の状態又は疾患のうちの１つ以上を包含する、オレキシン受容体に関連した様々な障害を、治療すること、予防すること、改善すること、制御すること又はそのリスク低減させることにおいて、有用性を潜在的に有し得る： ナルコレプシー、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、ナルコレプシーにおける脱力発作、ナルコレプシーにおける過度の日中眠気（ＥＤＳ）、過眠症、特発性過眠症、反復性過眠症、内在性過眠症、日中の過眠症を伴う過眠症、中断される睡眠、睡眠時無呼吸、覚醒、夜行性ミオクローヌス、昏睡などの意識障害、レム睡眠の中断、時差ぼけ、日中の過度の眠気、交替勤務者の睡眠障害、睡眠障害（ｄｙｓｓｏｍｎｉａ）、睡眠障害（ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、睡眠障害（ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ）、鬱病に伴う過眠症、感情／気分障害、アルツハイマー病又は認知障害、パーキンソン病、ギラン・バレー症候群、クライネ・レビン症候群、及び、老化に伴う睡眠障害；アルツハイマーの日暮れ時徴候；概日リズムに関連する状態、並びに、時間帯をまたぐ旅行及び交替勤務スケジュールに関連する精神的及び身体的障害；線維筋痛；心不全；骨量減少に関連する疾患；敗血症；非回復性睡眠及び筋肉痛又は睡眠中の呼吸障害に関連する睡眠時無呼吸によって明らかになる症候群；睡眠の質の低下に起因する状態；及び、一般的なオレキシン系の機能不全に関連する他の疾患。
従って、特定の実施形態において、本発明は、哺乳動物対象者において以下の方法を提供することができ、ここで、該方法は、その対象者に本発明の化合物を投与することを含む： ナルコレプシー、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、ナルコレプシーにおける脱力発作、ナルコレプシーにおける過度の日中眠気（ＥＤＳ）、過眠症、特発性過眠症、反復性過眠症、内在性過眠症、日中の過眠症を伴う過眠症、中断される睡眠、睡眠時無呼吸、意識障害、レム睡眠の中断、時差ぼけ、交替勤務者の睡眠障害、睡眠障害、夜間恐怖症、鬱病に伴う不眠症、感情／気分障害、アルツハイマー病又は認知障害を治療又は制御する方法； 神経疾患（これは、神経因性疼痛及び不穏下肢症候群を包含する）などの疾患に関連する睡眠障害を治療又は制御する方法； 依存症を治療又は制御する方法； 向精神性物質の使用及び乱用を治療又は制御する方法； 認知力を向上させる方法； 記憶保持力を向上させる方法； 肥満を治療又は制御する方法； 糖尿病及び食欲障害、味覚障害、摂食障害又は飲酒障害を治療又は制御する方法； インスリン抵抗性症候群を治療又は制御する方法； 視床下部疾患を治療又は制御する方法； 鬱病を治療又は制御する方法； てんかん（これは、欠神てんかんを包含する）を治療する、制御する、改善する又はそのリスクを低減させる方法； 疼痛（これは、神経因性疼痛を包含する）を治療又は制御する方法； パーキンソン病を治療又は制御する方法； ギラン・バレー症候群を治療又は制御する方法； クライネ・レビン症候群を治療又は制御する方法； 精神疾患を治療又は制御する方法； 気分変調性障害、気分障害、精神病性障害及び不安障害を治療又は制御する方法； 麻酔、麻酔からの覚醒（ｒｅｖｅｒｓａｌ ｏｆ ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ）、手術後の麻酔からの覚醒に起因する副作用又は合併症を治療する方法； 鬱病（これは、大鬱病およ微大鬱病性障害を包含する）を治療又は制御する方法； 双極性障害を治療又は制御する方法；又は、統合失調症を治療する、制御する、改善する又はそのリスクを低減させる方法。
本発明の化合物は、さらに、以下のものを包含する状態又は疾患のうちの１つ以上を包含する、オレキシン受容体に関連した様々な他の障害を、治療すること、予防すること、改善すること、制御すること又はそのリスク低減させることにおいて、有用性を潜在的に有し得る： 睡眠の質の向上、睡眠の質の改善、睡眠効率の上昇、睡眠維持の増強；患者の睡眠時間を患者が入眠努力している時間で割ることで計算される値の増加；睡眠開始の改善；睡眠潜伏期又は開始（寝入るのに要する時間）の短縮；入眠困難の低減；睡眠持続性の増加；睡眠中の覚醒回数の減少；睡眠中の断続的な覚醒の減少；夜間覚醒の減少；最初の睡眠開始後の覚醒時間の減少；睡眠総量の増加；睡眠分断の低減；レム睡眠期間のタイミング、頻度又は持続期間の変更；徐波（即ち、第３又は４期）睡眠期間のタイミング、頻度又は持続期間の変更；第２期睡眠の量及びパーセンテージの増加；徐波睡眠の促進；睡眠中のＥＥＧ－デルタ活動の増強；夜間覚醒、特に早朝覚醒の減少；日中の敏捷性の増加；日中傾眠の低減；日中の過剰な睡眠の治療又は低減；睡眠の深さの満足感の増大；睡眠維持の向上；特発性不眠症；睡眠困難；不眠症；夜驚、不眠症（抑鬱、情緒／気分障害、アルツハイマー病又は認知障害に付随する）、並びに、夢遊病及び夜尿症、及び、加齢に伴う睡眠異常；アルツハイマー型日没症候群；概日リズムに関連した症状並びに時間帯横断旅行及び回転交代勤務制に付随する精神的及び身体的障害；副作用としてレム睡眠の減少をもたらす薬物に起因する症状；線維筋痛症；非回復性睡眠及び筋肉痛によって発症する症候群又は睡眠中の呼吸障害に付随する睡眠時無呼吸；睡眠の質低下から生じる症状；学習増加；記憶増強；記憶保持の増加；過剰な摂食に付随する摂食障害及びそれらに付随する合併症；脅迫性摂食障害；肥満（遺伝的又は環境的を問わない何らかの原因による）、肥満関連障害、過食、食欲不振、病的飢餓、カヘキシー、食欲調節異常、高血圧、糖尿病、高血漿インスリン濃度及びインスリン抵抗性、脂質異常症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌及び結腸癌、骨関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心疾患、肺疾患、異常心拍及び不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈性心疾患、急性及びうっ血性心不全；低血圧；高血圧；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；虚血性又は出血性卒中；クモ膜下出血；潰瘍；アレルギー；良性前立腺肥大；慢性腎不全；腎臓病；グルコース耐性障害；突然死、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラダー－ウィリー症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠損患者、正常変異低身長、ターナー症候群、及び代謝活性の低下を示すか、又は、例えば、急性リンパ芽球性白血病の小児などの安静時エネルギー消費の低下を徐脂肪総体重のパーセンテージとして示す他の病的症状、Ｘ症候群としても知られるメタボリックシンドローム、インスリン抵抗性症候群、生殖ホルモン異常、性機能及び生殖機能不全、例えば、生殖機能障害、不妊、男性の性機能低下及び女性の多毛症、母体肥満に付随する胎児欠陥、胃腸運動障害、腸運動ジスキネジア、肥満関連胃食道逆流、視床下部疾患、下垂体疾患、呼吸障害、例えば、肥満－低換気症候群（ピックウィック症候群）、息切れ、心血管障害、炎症、例えば、脈管系の全身性炎症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、下背部痛、胆嚢疾患、痛風、腎臓癌、麻酔危険度上昇、肥満の二次的結果のリスク低減、例えば、左心室肥大のリスク低減；脳内で異常な振動活動が生じる疾患又は障害（抑鬱、片頭痛、神経障害性疼痛、パーキンソン病、精神病及び統合失調症を含む）、並びに、特に視床を介する活動の異常なカップリングが存在する疾患又は障害；認識機能増強（正常、健康、若年、成人又は加齢集団において一過性又は慢性的に生じる及びまた精神医学性、神経性、心血管性及び免疫性の障害においても一過性又は慢性的に生じる、全てのタイプの注意、学習及び記憶機能における欠損を含む認識機能障害を含む）；ギラン・バレー症候群の治療又は制御；クライネ・レビン症候群の治療又は制御；精神疾患の治療又は制御；気分変調性障害、気分障害、精神病性障害及び不安障害の治療又は制御；麻酔による合併症の治療；記憶増強；記憶保持増加；免疫応答増大；免疫機能増大；ホットフラッシュ；寝汗；寿命延長；統合失調症；心拍のような神経系により課せられる興奮／弛緩リズムによって支配される筋肉関連疾患及び他の心血管系の障害；血管拡張又は血管収縮及び血圧などの細胞増殖に関連する症状；癌；心不整脈；高血圧；うっ血性心不全；生殖器／泌尿系の症状；性機能及び生殖能力の異常；腎機能の充実度；麻酔薬に対する応答性；抑鬱又はさらに具体的には抑鬱障害などの、気分障害、例えば、単一エピソード型又は回帰性大鬱病性障害及び気分変調性障害又は双極性障害、例えば、Ｉ型双極性障害及びＩＩ型双極性障害及び循環気質性障害、一般的な身体疾患に起因する気分障害及び物質誘発性気分障害；情動神経症；抑鬱神経症；不安神経症；不安障害（急性ストレス障害、広所恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、社会不安障害、特定恐怖症、物質誘発性不安障害及び一般的な身体疾患に起因する不安を含む）；急性の神経学的及び精神医学的障害、例えば、心臓バイパス手術及び移植後の脳欠陥、卒中、虚血性卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性ニューロン損傷；ハンチントン舞踏病；ハンチントン病及びトウレット症候群；クッシング症候群／疾患；好塩基性腺腫；プロラクチノーマ；高プロラクチン血症；下垂体腫瘍／腺腫；視床下部疾患；炎症性大腸疾患；胃ジスキネジア；胃潰瘍；フレーリッヒ症候群；アドレナリン下垂体疾患（ａｄｒｅｎｏｈｙｐｏｐｈｙｓｉｓ）；下垂体疾患；アドレナリン下垂体機能低下；アドレナリン下垂体機能亢進症；視床下部性腺機能低下；カールマン症候群（無嗅覚症、嗅覚減退）；機能性又は心因性無月経；下垂体機能低下；下垂体性甲状腺機能低下；視床下部－副腎機能不全；特発性高プロラクチン血症；下垂体障害性成長ホルモン欠損症；特発性発育不全；小人症；巨人症；先端巨大症；筋委縮性側索硬化症；多発性硬化症；眼球損傷；網膜症；認識障害；特発性及び薬物誘発性パーキンソン病；筋痙攣及び筋痙性に付随する障害（震顫、てんかん、痙攣、発作障害、アブサンス発作、複雑部分発作及び全身性発作を含む）；レノックス－ガストー症候群；認知症を含む認識障害（アルツハイマー病、虚血、外傷、血管性の問題又は卒中、ＨＩＶ疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト－ヤコブ病；周産期低酸素症、他の一般的な身体疾患又は物質乱用に付随）；せん妄、健忘症又は加齢関連認識減退；統合失調症又は精神病、例えば、統合失調症（妄想型、解体型、緊張型又は未分化型を含む）、統合失調症型障害、分裂情動性障害、妄想性障害、一過性精神障害、共有精神病性障害、一般的な身体疾患に起因する精神病性障害及び物質誘発性精神病性障害；多重人格症候群及び心因性健忘症を含む、解離障害；物質関連障害、物質使用、物質乱用、物質探求、物質復活、全てのタイプの心理学的及び身体的な嗜癖及び嗜癖行動、応答関連行動（物質誘発性せん妄、持続性認知症、持続性健忘症、精神病性障害又は不安障害）；アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、ハルシノジェン、吸入剤、モルヒネ、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、催眠剤又は抗不安剤を含む物質に対する耐性、嗜癖性摂食、嗜癖性摂食行動、ビンジ／パージ摂食行動、依存症、禁断又は再発；食欲、味覚、摂食又は飲酒障害；運動障害、例えば、運動不能症及び無動－硬直症候群（パーキンソン病、薬剤誘発性パーキンソン病、脳炎後パーキンソン症候群、進行性核上麻痺、多系統委縮症、皮質基底変性症、パーキンソン症－ＡＬＳ認知症複合及び基底核石灰化を含む）、慢性疲労性症候群、疲労（パーキンソン疲労、多発性硬化症性疲労、睡眠障害又は概日リズム障害により生じる疲労を含む）、薬剤誘発性パーキンソニズム（例えば、神経弛緩剤誘発性パーキンソニズム、神経弛緩性悪性症候群、神経弛緩剤誘発性急性ジストニア、神経弛緩剤誘発性急性アカシジア、神経弛緩剤誘発性急性ジスキネジア及び薬剤誘発性姿勢震顫）、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、てんかん及びジスキネジア［震顫（例えば、安静時震顫、本態性震顫、姿勢震顫及び意図震顫）、舞踏病（例えば、シデナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、症候性舞踏病、薬剤誘発性舞踏病及び片側バリズム）、ミオクローヌス（一般的ミオクローヌス及び局限性ミオクローヌスを含む）、チック（単純チック、複合チック及び症候性チックを含む）、むずむず脚症候群及びジストニア（特発性ジストニア、薬剤誘発性ジストニア、症候性ジストニア及び発作（ｐａｒｏｘｙｍａ）ジストニアなどの一般的ジストニア、及び、眼瞼痙攣、口顎部ジストニア、痙攣性発声障害、痙攣性斜頚、軸性ジストニア、書痙及び片麻痺性ジストニアなどの局限性ジストニアを含む）；疾病分類学的実体を含む神経変性疾患、例えば、脱抑制－痴呆－パーキンソニズム－筋委縮複合；淡蒼球－橋－黒質の変性；てんかん；急発作；注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）；行為障害；片頭痛（片側頭痛を含む）；頭痛；痛覚過敏；疼痛；疼痛に対し増強又は強調された感覚、例えば、知覚過敏、灼熱痛及び異痛症；急性疼痛；熱傷性疼痛；非定形顔面痛；神経障害性疼痛；背部痛；複合性局所性疼痛症候群Ｉ型及びＩＩ型；関節炎痛；スポーツ損傷性疼痛；感染、例えば、ＨＩＶに関連した疼痛、化学療法後の疼痛；卒中後疼痛；術後疼痛；神経痛；嘔吐、吐き気、吐出；胃ジスキネジア；胃潰瘍；カールマン症候群（無嗅覚）；喘息；癌、内臓痛に付随する症状、例えば、過敏性腸症候群及びアンギナ；摂食障害；尿失禁；物質耐性；物質禁断（アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、催眠剤などを含む）；精神病；統合失調症；不安（全般性不安障害、パニック障害及び強迫性障害を含む）；気分障害（抑鬱、躁病、双極性障害を含む）；三叉神経痛；聴力損失；耳鳴り；眼球損傷を含むニューロン損傷；網膜症；眼の黄斑変性；嘔吐；脳浮腫；例えば、急性及び慢性の疼痛症状、激痛、難治性疼痛、炎症痛、神経障害性疼痛、外傷後の疼痛、骨及び関節痛（骨関節塩）、反復運動痛、歯痛、癌性疼痛、筋筋膜性疼痛（筋肉損傷、線維筋痛症）、術中疼痛（一般外科、婦人科）、慢性疼痛、神経障害性疼痛、外傷後疼痛、三叉神経痛、片頭痛及び片側頭痛を含む、疼痛、並びに、一般的なオレキシン系の機能不全に関連した他の疾患。
対象化合物は、さらに、本明細書中に示されている疾患、障害及び状態の予防、治療、制御、改善又はそのリスク低減のための方法に潜在的に使用され得る。本明細書の組成物中の活性成分の投与量は、変更してもよいが、該活性成分の量は、適切な投与形態が得られるような量でなければならない。該活性成分は、最適な薬学的効果を与える投与量で、このような治療を要する対象者（動物及びヒト）に投与し得る。選択される投与量は、所望の治療効果、投与経路及び治療期間に依存する。該用量は、疾患の種類及び重篤度、対象者の体重、対象者が受けている特別食、併用医薬及び当業者に認識される他の要因に応じて、対象者ごとに様々であり得る。
一般に、オレキシン受容体の有効なアゴニズムを得るためには、１日当たり、０．０００１～１００ｍｇ／ｋｇ体重の投与量レベルが、対象者（例えば、ヒト、青年及び高齢者）に投与される。投与量範囲は、一般に、１日当たり対象者当たり、約０．５ｍｇ～１０．０ｇであることができ、これを単回投与で又は複数回投与で投与することができる。一実施形態では、該投与量範囲は、１日当たり対象者当たり、約０．５ｍｇ～５００ｍｇであることができ；別の実施形態では、１日当たり対象者当たり、約０．５ｍｇ～２００ｍｇであることができ；及び、さらに別の実施形態では、１日当たり対象者当たり、約５ｍｇ～５０ｍｇであることができる。本発明の医薬組成物は、固形投与製剤で、例えば、約０．５ｍｇ～５００ｍｇの活性成分を含む固形投与製剤で、又は、約１ｍｇ～２５０ｍｇの活性成分を含む固形投与製剤で、提供することができる。該医薬組成物は、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ又は２５０ｍｇの活性成分を含む固形投与製剤で提供することができる。経口投与の場合、該組成物は、治療される対象者に対する投与量を対症的に調節するために、１．０～１０００ミリグラムの活性成分、例えば、１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００及び１０００ミリグラムの活性成分を含む錠剤の形態で提供することができる。該化合物は、１日当たり１～４回（例えば、１日当たり１回又は２回）の投薬計画で投与することができる。該化合物は、１日に、１回又は複数回投与することができる。該化合物は、起床時若しくは朝に、又は、覚醒中に投与することができる。例えば、該化合物は、起床の約１時間後、起床の約３０分後、又は、起床直後に投与することができる。
本発明の化合物は、本発明の化合物又は他の薬剤が有効な疾患又は状態の、治療、予防、制御、改善又はそのリスク低減において１種以上の該他の薬剤と組み合わせて使用することもでき、ここで、該薬剤の組合せは、いずれかの薬剤単独よりも安全であるか又は有効である。そのような他の薬剤は、それらに通常用いられる経路及び量で、本発明の化合物と同時に又は順次に投与することができる。本発明の化合物が１種以上の他の薬剤と同時に使用される場合、そのような他の薬剤と本発明の化合物を含む単位投与形態にある医薬組成物が意図されている。しかしながら、該併用療法は、さらに、本発明の化合物と１種以上の他の薬剤が、重複する異なるスケジュールで投与される療法も包含する。さらに、１種以上の他の活性成分と組み合わせて使用される場合、本発明の化合物及び当該他の活性成分は、各々が単独で使用される場合よりも低用量で使用できることも意図されている。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１種以上の他の活性成分も含む組成物を包含する。上記組合せは、本発明の化合物と１種の他の活性化合物との組合せのみではなく、本発明の化合物と２種以上の他の活性化合物との組合せも包含する。
本発明の化合物と第２の活性成分の重量比は、変更可能であり、そして、各成分の有効用量に依存する。一般に、それぞれの有効用量を使用することができる。従って、例えば、本発明の化合物を別の薬剤と組み合わせる場合、本発明の化合物と該他の薬剤の重量比は、一般に、約１０００：１～約１：１０００の範囲内、例えば、約２００：１～約１：２００の範囲内であろう。本発明の化合物と該他の活性成分の組合せも、一般に、上記の範囲内となるが、いずれの場合にも、各活性成分の有効量を使用するべきである。そのような組合せの場合、本発明の化合物及び他の活性薬剤は、別々に又は一緒に投与することができる。さらに、一方の成分の投与は、他方の薬剤の投与の前、投与と同時又は投与の後であることができる。
本発明の化合物は、ナルコレプシーを治療又は制御するのに有用であることが当技術分野において知られている化合物、例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン、ペモリン、フェネルジン、プロトリプチリン、γ－ヒドロキシ酪酸、オキシベートナトリウム又は他のオキシベート塩、モダフィニル、アルモダフィニル、カフェイン、及び、それらの塩、並びに、それらの組み合わせなどと、組み合わせて投与することができる。
本発明の化合物は、睡眠障害（ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）及び睡眠障害（ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ）の予防及び治療に有用であることが当技術分野において知られている化合物、例えば、鎮静剤、催眠剤、不安緩和剤、抗精神病薬、抗不安薬、抗ヒスタミン剤、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、シクロピロロン、ＧＡＢＡアゴニスト、５ＨＴ－２Ａアンタゴニスト及び５ＨＴ－２Ａ／２Ｃアンタゴニストを含む、５ＨＴ－２アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニストを含むヒスタミンアンタゴニスト、ヒスタミンＨ３インバースアゴニスト、イミダゾピリジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニスト及びアンタゴニスト、メラトニン作動薬、オレキシンアンタゴニスト、他のオレキシンアゴニスト、プロキネチシンアゴニスト及びアンタゴニスト、ピラゾロピリミジン、Ｔ型カルシウムチャンネルアンタゴニスト、トリアゾロピリジンなど、例えば、：アジダゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アルモダフィニル、ＡＰＤ－１２５、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプロモレリン、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼパート、クロレタート、クロザピン、コナゼパム、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクロラルフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、ＥＭＤ－２８１０１４、エプリバンセリン、エスタゾラム、エスゾピクロン、エスクロリノール（ｅｔｈｃｈｌｏｒｙｎｏｌ）、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、ガボキサドール、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イブタモレン、イミプラミン、イニジプロン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、ＬＹ－１５６７３５、マプロチリン、ＭＤＬ－１００９０７、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、メチプリロン、ミダフルル、ミダゾラム、モダフィニル、ネファゾドン、ＮＧＤ－２－７３、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オルノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポホール、プロトリプチリン、クアゼパム、ラメルテオン、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、ＴＡＫ－３７５、テマゼパム、チオリダジン、チアガビン、トラカゾレート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾピクロン、ゾルピデム、及び、それらの塩、並びに、それらの組合せなどと組み合わせて投与することができ、又は、本発明の化合物は、光療法又は電気刺激などの物理的方法の使用と併せて投与することができる。
別の実施形態では、該対象化合物は、当技術分野において既知の他の化合物と併用することができ、そして、別々に又は同一の医薬組成物に含ませて投与することができる。そのような他の化合物としては、限定するものではないが、以下のものなどがある：インスリン増感剤、例えば、（ｉ）ＰＰＡＲγアンタゴニスト、例えば、グリタゾン類（例えば、シグリタゾン；ダルグリタゾン；エングリタゾン；イサグリタゾン（ＭＣＣ－５５５）；ピオグリタゾン；ロシグリタゾン；トログリタゾン；ツラリク；ＢＲＬ４９６５３；ＣＬＸ－０９２１；５－ＢＴＺＤ）、ＧＷ－０２０７、ＬＧ－１００６４１及びＬＹ－３００５１２など）；（ｉｉｉ）ビグアニド、例えば、メトホルミン及びフェンホルミン；（ｂ）インスリン又はインスリン疑似物質、例えば、ビオタ、ＬＰ－１００、ノバラピド、インスリンデテミル、インスリンリスプロ、インスリングラルジン、インスリン亜鉛水性懸濁液（遅効又は超遅効）；Ｌｙｓ－Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ－１（７３－７）（インスリントロピン）及びＧＬＰ－１（７－３６）－ＮＨ２）；（ｃ）スルホニル尿素、例えば、アセトヘキサミド；クロルプロパミド；ダイアビネス；グリベンクラミド；グリピジド；グリブリド；グリメピリド；グリクラジド；グリペンチド；グリキドン；グリソラミド；トラザミド及びトルブタミド；（ｄ）α－グルコシダーゼ阻害剤、例えば、アカルボース；アジポシン；カミグリボース；エミグリテート；ミグリトール；ボグリボース；プラジミシン－Ｑ；サルボスタチン；ＣＫＤ－７１１；ＭＤＬ－２５，６３７；ＭＤＬ－７３，９４５及びＭＯＲ１４など；（ｅ）コレステロール低下剤、例えば、（ｉ）ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（アトルバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン及び他のスタチン類）、（ｉｉ）胆汁酸／金属イオン封鎖剤、例えば、コレスチラミン、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体；コレスチド（Ｃｏｌｅｓｔｉｄ）（登録商標）；ロコレスト（ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ）（登録商標）など、（ｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｉｉ）増殖因子活性化受容体αアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベンザフィブラート）、（ｉｖ）コレステロール吸収阻害剤、例えば、スタノールエステル、ベータ－シトステロール、チケシドなどのステロールグリコシド及び、エゼチミベのようなアゼチジノンなど、並びに、アバシミベ及びメラナミドなどの（アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ））阻害剤、（ｖ）抗酸化剤、例えば、プロブコール、（ｖｉ）ビタミンＥ、及び（ｖｉｉ）甲状腺ホルモン類似薬；（ｆ）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、ベクロフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート及びゲムフィブロジル、及び他のフィブリン酸誘導体、例えば、アトロミド（Ａｔｒｏｍｉｄ）（登録商標）、ロピド（Ｌｏｐｉｄ）（登録商標）及びトリコール（Ｔｒｉｃｏｌ）（登録商標）など、並びに、国際公開第９７／３６５７９号パンフレットに記載されたＰＰＡＲαアゴニスト；（ｇ）ＰＰＡＲδアゴニスト、例えば、国際公開第９７／２８１４９号パンフレットに記載されたもの；（ｈ）ＰＰＡＲα／δアゴニスト、例えば、ムラグリタザール、及び米国特許第６，４１４，００２号明細書に記載された化合物；（ｉ）抗肥満剤、例えば、（１）成長ホルモン分泌促進物質、成長ホルモン分泌促進物質受容体アゴニスト／アンタゴニスト、例えば、ＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ－０６７７、ＳＭ－１３０６８６、ＣＰ－４２４，３９１、Ｌ－６９２、４２９及びＬ－１６３，２５５、並びに、米国特許第５，５３６，７１６号明細書及び米国特許第６，３５８，９５１号明細書、米国特許出願第２００２／０４９１９６号明細書及び米国特許出願第２００２／０２２６３７号明細書及び国際公開第０１／５６５９２号パンフレット及び国際公開第０２／３２８８８号パンフレットに開示されたもの；（２）タンパク質チロシンリン酸化酵素阻害剤－１Ｂ（ＰＴＰ－１Ｂ）阻害剤；（３）カンナビノイド受容体リガンド、例えば、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、例えば、リモナバント、タラナバント、ＡＭＴ－２５１、及び、ＳＲ－１４７７８及びＳＲ１４１７６Ａ（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＬＶ－３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＢＡＹ６５－２５２０（Ｂａｙｅｒ）、及び、米国特許第５，５３２，２３７号明細書、米国特許第４，９７３，５８７号明細書、米国特許第５，０１３，８３７号明細書、米国特許第５，０８１，１２２号明細書、米国特許第５，１１２，８２０号明細書、米国特許第５，２９２，７３６号明細書、米国特許第５，６２４，９４１号明細書、米国特許第６，０２８，０８４号明細書、国際公開第９６／３３１５９号パンフレット、国際公開第９８／３３７６５号パンフレット、国際公開第９８／４３６３６号パンフレット、国際公開第９８／４３６３５号パンフレット、国際公開第０１／０９１２０号パンフレット、国際公開第９８／３１２２７号パンフレット、国際公開第９８／４１５１９号パンフレット、国際公開第９８／３７０６１号パンフレット、国際公開第００／１０９６７号パンフレット、国際公開第００／１０９６８号パンフレット、国際公開第９７／２９０７９号パンフレット、国際公開第９９／０２４９９号パンフレット、国際公開第０１／５８８６９号パンフレット、国際公開第０１／６４６３２号パンフレット、国際公開第０１／６４６３３号パンフレット、国際公開第０１／６４６３４号パンフレット、国際公開第０２／０７６９４９号パンフレット、国際公開第０３／００７８８７号パンフレット、国際公開第０４／０４８３１７号パンフレット及び国際公開第０５／０００８０９号パンフレットに開示されたもの；（４）抗肥満セロトニン作動薬、例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン及びシブトラミン；（５）β３－アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｔａｋｅｄａ）、ＣＬ－３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ－３７３４４、Ｌ－７９６５６８、ＢＭＳ－１９６０８５、ＢＲＬ－３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ－２４３、トレカドリン、ゼネカＤ７１１４、ＳＲ５９１１９Ａ；（６）膵臓リパーゼ阻害剤、例えば、オルリスタット（キセニカル（Ｘｅｎｉｃａｌ）（登録商標））、トリトンＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン、ジエチルウンベリフェリルホスファート及び国際公開第０１／７７０９４号パンフレットに開示されたもの；（７）ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト、例えば、ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ－１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ－３５７８９７、ＣＰ－６７１９０６、ＧＩ－２６４８７９Ａ、及び、米国特許第６，００１，８３６号明細書及び国際公開第９６／１４３０７号パンフレット、国際公開第０１／２３３８７号パンフレット、国際公開第９９／５１６００号パンフレット、国際公開第０１／８５６９０号パンフレット、国際公開第０１／８５０９８号パンフレット、国際公開第０１／８５１７３号パンフレット及び国際公開第０１／８９５２８号パンフレットに開示されたもの；（８）ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト、例えば、ＧＷ－５６９１８０Ａ、ＧＷ－５９４８８４Ａ、ＧＷ－５８７０８１Ｘ、ＧＷ－５４８１１８Ｘ、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ－２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ－３７７８９７、ＰＤ－１６０１７０、ＳＲ－１２０５６２Ａ、ＳＲ－１２０８１９Ａ及びＪＣＦ－１０４、及び、米国特許第６，０５７，３３５号明細書；米国特許第６，０４３，２４６号明細書；米国特許第６，１４０，３５４号明細書；米国特許第６，１６６，０３８号明細書；米国特許第６，１８０，６５３号明細書；米国特許第６，１９１，１６０号明細書；米国特許第６，３１３，２９８号明細書；米国特許第６，３３５，３４５号明細書；米国特許第６，３３７，３３２号明細書；米国特許第６，３２６，３７５号明細書；米国特許第６，３２９，３９５号明細書；米国特許第６，３４０，６８３号明細書；米国特許第６，３８８，０７７号明細書；米国特許第６，４６２，０５３号明細書；米国特許第６，６４９，６２４号明細書及び米国特許第６，７２３，８４７号明細書、欧州特許出願公開第０１０１０６９１号明細書及び欧州特許出願公開第０１０４４９７０号明細書；国際公開第９７／１９６８２号パンフレット、国際公開第９７／２０８２０号パンフレット、国際公開第９７／２０８２１号パンフレット、国際公開第９７／２０８２２号パンフレット、国際公開第９７／２０８２３号パンフレット、国際公開第９８／２４７６８号パンフレット；国際公開第９８／２５９０７号パンフレット；国際公開第９８／２５９０８号パンフレット；国際公開第９８／２７０６３号パンフレット、国際公開第９８／４７５０５号パンフレット；国際公開第９８／４０３５６号パンフレット；国際公開第９９／１５５１６号パンフレット；国際公開第９９／２７９６５号パンフレット；国際公開第００／６４８８０号パンフレット、国際公開第００／６８１９７号パンフレット、国際公開第００／６９８４９号パンフレット、国際公開第０１／０９１２０号パンフレット、国際公開第０１／１４３７６号パンフレット；国際公開第０１／８５７１４号パンフレット、国際公開第０１／８５７３０号パンフレット、国際公開第０１／０７４０９号パンフレット、国際公開第０１／０２３７９号パンフレット、国際公開第０１／０２３７９号パンフレット、国際公開第０１／２３３８８号パンフレット、国際公開第０１／２３３８９号パンフレット、国際公開第０１／４４２０１号パンフレット、国際公開第０１／６２７３７号パンフレット、国際公開第０１／６２７３８号パンフレット、国際公開第０１／０９１２０号パンフレット、国際公開第０２／２２５９２号パンフレット、国際公開第０２４８１５２号パンフレット及び国際公開第０２／４９６４８号パンフレット；国際公開第０２／０９４８２５号パンフレット；国際公開第０３／０１４０８３号パンフレット；国際公開第０３／１０１９１号パンフレット；国際公開第０３／０９２８８９号パンフレット；国際公開第０４／００２９８６号パンフレット及び国際公開第０４／０３１１７５号パンフレットに開示されたもの；（９）メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト、例えば、国際公開第０１／２１５７７号パンフレット及び国際公開第０１／２１１６９号パンフレットに開示されたもの；（１０）メラニン濃縮ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト、例えば、Ｔ－２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）及び国際公開第０１／８２９２５号パンフレット、国際公開第０１／８７８３４号パンフレット、国際公開第０２／０５１８０９号パンフレット、国際公開第０２／０６２４５号パンフレット、国際公開第０２／０７６９２９号パンフレット、国際公開第０２／０７６９４７号パンフレット、国際公開第０２／０４４３３号パンフレット、国際公開第０２／５１８０９号パンフレット、国際公開第０２／０８３１３４号パンフレット、国際公開第０２／０９４７９９号パンフレット、国際公開第０３／００４０２７号パンフレットに開示されたもの；（１１）メラニン濃縮ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（１２）オレキシン受容体アンタゴニスト、例えば、ＳＢ－３３４８６７Ａ及び本明細書の特許公開において開示されたもの；（１３）セロトニン再吸収阻害剤、例えば、フルオキセチン、パロキセチン及びセルトラリン；（１４）メラノコルチンアゴニスト、例えば、メラノタンＩＩ；（１５）Ｍｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト、例えば、Ｃ
ＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ－１０１４２及びＭＥ－１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）；ＰＴ－１４１及びＰＴ－１４（Ｐａｌａｔｉｎ）；（１６）５ＨＴ－２アゴニスト；（１７）５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）アゴニスト、例えば、ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ－１０６５、及び、米国特許第３，９１４，２５０号明細書及び国際公開第０２／３６５９６号パンフレット、国際公開第０２／４８１２４号パンフレット、国際公開第０２／１０１６９号パンフレット、国際公開第０１／６６５４８号パンフレット、国際公開第０２／４４１５２号パンフレット、国際公開第０２／５１８４４号パンフレット、国際公開第０２／４０４５６号パンフレット及び国際公開第０２／４０４５７号パンフレットに開示されたもの；（１８）ガラニンアンタゴニスト；（１９）ＣＣＫアゴニスト；（２０）ＣＣＫ－Ａ（コレシストキニン－Ａ）アゴニスト、例えば、ＡＲ－Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ－１８０、Ａ－７１３７８、Ａ－７１６２３及びＳＲ１４６１３、及び、米国特許第５，７３９，１０６号明細書に記載されたもの；（２１）ＧＬＰ－１アゴニスト；（２２）コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト；（２３）ヒスタミン受容体－３（Ｈ３）モジュレータ；（２４）ヒスタミン受容体－３（Ｈ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、例えば、ヒオペラミド、３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロピルＮ－（４－ペンテニル）カルバメート、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）及びＯ－［３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパノール］－カルバメート；（２５）β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ－１阻害剤（β－ＨＳＤ－１）；（２６）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、例えば、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム及びシロミラスト；（２７）ホスホジエステラーゼ－３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害剤；（２８）ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送阻害剤、例えば、ＧＷ３２０６５９、デシピラミン、タルスプラム及びノミフェンシン；（２９）グレリン受容体アンタゴニスト、例えば、国際公開第０１／８７３３５号パンフレット及び国際公開第０２／０８２５０号パンフレットに開示されたもの；（３０）組換えヒトレプチン（ＰＥＧ－ＯＢ、Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ Ｒｏｓｈｅ）及び組換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）を含むレプチン；（３１）レプチン誘導体；（３２）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト、例えば、［Ｄ－Ｐｈｅ６，ｂｅｔａ－Ａｌａ１１，Ｐｈｅ１３，Ｎｌｅ１４］Ｂｎ（６－１４）及び［Ｄ－Ｐｈｅ６，Ｐｈｅ１３］Ｂｎ（６－１３）プロピルアミド、及び、Ｐｅｐｔ．Ｓｃｉ．２００２ Ａｕｇ；８（８）：４６１－７５に開示された化合物；（３３）ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、例えば、ＧＩ－１８１７７１（Ｇｌａｘｏ－ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンジド、ＰＤ１７０，２９２及びＰＤ１４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）；（３４）ＣＮＴＦ誘導体、例えば、アキソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）；（３５）モノアミン再吸収阻害剤、例えば、シブトラミン；（３６）ＵＣＰ－１（非共役型タンパク質－１）、２又は３アクチベーター、例えば、フィタン酸、４－［（Ｅ）－２－（５，６，７，８－テトラヒドロ－５，５，８，８－テトラメチル－２－ナフタレニル）－１－プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイン酸；（３７）甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えば、ＫＢ－２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）；（３８）ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤、例えば、セルレニン及びＣ７５；（３９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤；（４０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤；（４１）ＡＣＣ２（アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ－２）阻害剤；（４２）グルココルチコイドアンタゴニスト；（４３）アシル－エストロゲン、例えば、ｄｅｌ Ｍａｒ－Ｇｒａｓａ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２－９（２００１）に開示された、オレイル－エストロン；（４４）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ－ＩＶ）阻害剤、例えば、イソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、ＮＶＰ－ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ－２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４－４４４、シタグリプチン及び米国特許第６，６９９，８７１号明細書、国際公開第０３／００４４９８号パンフレット；国際公開第０３／００４４９６号パンフレット；欧州特許出願公開第１２５８４７６号明細書；国際公開第０２／０８３１２８号パンフレット；国際公開第０２／０６２７６４号パンフレット；国際公開第０３／０００２５０号パンフレット；国際公開第０３／００２５３０号パンフレット；国際公開第０３／００２５３１号パンフレット；国際公開第０３／００２５５３号パンフレット；国際公開第０３／００２５９３号パンフレット；国際公開第０３／０００１８０号パンフレット及び国際公開第０３／０００１８１号パンフレットに開示された化合物；（４６）ジカルボキシラーゼトランスポーター阻害剤；（４７）グルコーストランスポーター阻害剤；（４８）ホスファートトランスポーター阻害剤；（４９）メトホルミン（グルコファージ（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ）（登録商標））；（５０）トピラメート（トピマックス（Ｔｏｐｉｍａｘ）（登録商標））；（５０）ペプチドＹＹ、ＰＹＹ３－３６、ペプチドＹＹ類似体、誘導体及びフラグメント、例えば、ＢＩＭ－４３０７３Ｄ、ＢＩＭ－４３００４Ｃ（Ｏｌｉｔｖａｋ，Ｄ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．４４（３）：６４３－４８（１９９９）；（５１）ニューロペプチドＹ２（ＮＰＹ２）受容体アゴニスト、例えば、ＮＰＹ３－３６、Ｎアセチル［Ｌｅｕ（２８，３１）］ＮＰＹ２４－３６、ＴＡＳＰ－Ｖ及びシクロ－（２８／３２）－Ａｃ－［Ｌｙｓ２８－Ｇｌｕ３２］－（２５－３６）－ｐＮＰＹ；（５２）ニューロペプチドＹ４（ＮＰＹ４）アゴニスト、例えば、膵臓ペプチド（ＰＰ）、及び他のＹ４アゴニスト、例えば、１２２９Ｕ９１；（５４）シクロオキシゲナーゼ－２阻害剤、例えば、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、ＢＭＳ３３４７０７０、チラコキシブ又はＪＴＥ５２２、ＡＢＴ９６３、ＣＳ５０２及びＧＷ４０６３８１；（５５）ニューロペプチドＹ１（ＮＰＹ１）アンタゴニスト、例えば、ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ－１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ－３５７８９７、ＣＰ－６７１９０６、ＧＩ－２６４８７９Ａ；（５６）オピオイドアンタゴニスト、例えば、ナルメフェン（レベックス（Ｒｅｖｅｘ）（登録商標））、３－メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン；（５７）１１βＨＳＤ－１（１１－ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型）阻害剤、例えば、ＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３、及び、国際公開第０１／９００９１号パンフレット、国際公開第０１／９００９０号パンフレット、国際公開第０１／９００９２号パンフレット、米国特許第６，７３０，６９０号明細書及び米国特許出願公開第２００４－０１３３０１１号明細書に開示されたもの；（５８）アミノレックス；（５９）アンフェクロラール；（６０）アンフェタミン；（６１）ベンズフェタミン；（６２）クロルフェンテルミン；（６３）クロベンゾレックス；（６４）クロフォレックス；（６５）クロミノレックス；（６６）クロルテルミン；（６７）シクレキセドリン；（６８）デクストロアンフェタミン；（６９）ジフェメトキシジン、（７０）Ｎ－エチルアンフェンタミン；（７１）フェンブトラザート；（７２）フェニソレックス；（７３）フェンプロレックス；（７４）フルドレックス；（７５）フミノレックス；（７６）フルフリルメチルアンフェタミン；（７７）レバンフェタミン；（７８）レボファセトペラン：（７９）メフェノレックス；（８０）メタンフェプラモン；（８１）メタンフェタミン；（８２）ノルプソイドエフェドリン；（８３）ペントレックス；（８４）フェンジメトラジン；（８５）フェンメトラジン；（８６）ピシロレックス；（８７）フィトファーム５７、及び（８８）ゾニサミド、（８９）ニューロメジンＵ及びその類似体若しくは誘導体、（９０）オキシントモジュリン及びその類似体若しくは誘導体、及び、（９１）ニューロキニン－１受容体アンタゴニスト（ＮＫ－１アンタゴニスト）、例えば、米国特許第５，１６２，３３９号明細書、米国特許第５，２３２，９２９号明細書、米国特許第５，２４２，９３０号明細書、米国特許第５，３７３，００３号明細書、米国特許第５，３８７，５９５号明細書、米国特許第５，４５９，２７０号明細書、米国特許第５，４９４，９２６号明細書、米国特許第５，４９６，８３３号明細書及び米国特許第５，６３７，６９９号明細書に開示された化合物。
別の実施形態では、該対象化合物は、ノルエピネフリン再吸収阻害剤（第三級アミン三環系及び第二級アミン三環系を含む）、選択的セロトニン再吸収阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリン再吸収阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α－アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン－１受容体アンタゴニスト、非定形抗鬱剤、ベンゾジアゼピン、５－ＨＴ１Ａアゴニスト又はアンタゴニスト、特に５－ＨＴ１Ａ部分アゴニスト及びコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストを包含する、抗抑鬱剤又は抗不安剤と併用することができる。具体的な薬剤としては、以下のものを挙げることができる：アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン及びトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチン及びプロトリプチリン；シタロプラム、ドロキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリン；イソカルボキサミド、フェネルジン、トラニルシプロミン及びセレギリン；モクロベミド：ベラファキシン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン及びビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼパート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム及びプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン及びイプサピロン、及び、それらの薬学的に許容される塩。
別の実施形態では、該対象化合物は、抗アルツハイマー薬；ベルベセスタットなどのベータセクレターゼ阻害剤；ガンマ－セクレターゼ阻害剤；成長ホルモン分泌促進物質；組換え成長ホルモン；ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；イブプロフェンを含むＮＳＡＩＤ；ビタミンＥ；抗アミロイド抗体；ＣＢ－１受容体アンタゴニスト又はＣＢ－１受容体インバースアゴニスト；ドキシサイクリン及びリファンピシンなどの抗生物質；メマンチンなどのＮ－メチル－Ｄ－アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト；コリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル及びタクリン；成長ホルモン分泌促進物質、例えば、イブタモレン、メシル酸イブタモレン及びカプロモレリン；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ ＩＶ阻害剤；ＧＡＢＡＡインバースアゴニスト又はニューロン性ニコチンアゴニストと併用することができる。
別の実施形態では、該対象化合物は、鎮静剤、催眠剤、不安緩和剤、抗精神病薬、抗不安剤、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニスト及びアンタゴニスト、メラトニン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、５ＨＴ－２アンタゴニストなど、例えば、アジナゾラム、アルバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼパート、クロレタート、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクロラルフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エスクロリノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチチン、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポホール、プロトリプチリン、クアゼパム、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、トラカゾレート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾルピデム及びそれらの塩、並びに、それらの組合せなどと、組み合わせて投与することができ、又は、該対象化合物は、光療法又は電気刺激などの物理的方法の使用と併せて投与することができる。
別の実施形態では、該対象化合物は、アセトフェナジン、アレンテモール、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボトバ、レボドパとベンセラジド、レボドパとカルビドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセン又はトリフルオペラジンと併用することができる。
別の実施形態では、該対象化合物は、フェノチアジン、チオキサンテン、ヘテロ環式ジベンズアゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジン及びインドロンクラスの神経弛緩薬から選択される化合物と併用することができる。フェノチアジン類の適切な例としては、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン及びトリフルオロペラジンなどがある。チオキサンテン類の適切な例としては、クロロプロチキセン及びチオチキセンなどがある。ジベンズアゼピンの一例は、クロザピンである。ブチロフェノンの一例は、ハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの一例は、ピモジドである。インドロンの一例は、モリンドロンである。他の神経弛緩薬としては、ロキサピン、スルプリド及びリペリドンなどがある。
別の実施形態では、該対象化合物は、ニコチンアゴニスト又はニコチン受容体部分アゴニスト、例えば、バレニクリン、オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン（ナルトレキソン・デポを含む）、アンタビュース及びナルメフェン）、ドーパミン作動薬（例えば、アポモルフィン）、ＡＤＤ／ＡＤＨＤ剤（例えば、塩酸メチルフェニデート（例えば、リタリン（Ｒｉｔａｌｉｎ）（登録商標）及びコンセルタ（Ｃｏｎｃｅｒｔａ）（登録商標））、アトモキセチン（例えば、ストラテラ（Ｓｔｒａｔｔｅｒａ）（登録商標））、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、アンフェタミン（例えば、アデラール（Ａｄｄｅｒａｌｌ）（登録商標））、及び抗肥満剤、例えば、ａｐｏ－Ｂ／ＭＴＰ阻害剤、１１ベータ－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ－１（１１ベータ－ＨＳＤ１型）阻害剤、ペプチドＹＹ３－３６又はその類似体、ＭＣＲ－４アゴニスト、ＣＣＫ－Ａアゴニスト、モノアミン再吸収阻害剤、交感神経様作動薬、β３アドレナリン作動性受容体アゴニスト、ドーパミン受容体アゴニスト、色素細胞刺激ホルモン受容体類似体、５－ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト、メラニン濃縮ホルモン受容体アンタゴニスト、レプチン、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニン受容体アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、ボンベシン受容体アゴニスト、ニューロペプチド－Ｙ受容体アンタゴニスト（例えば、ＮＰＹ Ｙ５受容体アンタゴニスト）、甲状腺ホルモン模倣剤、デヒドロエピアンドステロン又はその類似体、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、スボレキサントなどのオレキシン受容体アンタゴニスト、別のオレキシンアゴニスト、グルカゴン様ペプチド－１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子、ヒトアグーチ関連タンパク質アンタゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、及び、ニューロメジンＵ受容体アゴニスト、及び、それらの薬学的に許容される塩と併用することができる。
別の実施形態では、該対象化合物は、薬剤、例えば、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェタミン、クロベンゾレックス、クロフォレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、シクレキセドリン、デクスフェンフルラミン、デクストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ－エチルアンフェタミン、フェンブトラザート、フェンフルラミン、フェニソレックス、フェンプロポレックス、フルドレックス、フルミノレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックス及びシブトラミン；選択的セロトニン再吸収阻害剤（ＳＳＲＩ）；ハロゲン化アンフェタミン誘導体、例えば、クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレックス、及びシブトラミン、及び、それらの薬学的に許容される塩と併用することができる。
別の実施形態では、該対象化合物は、オピエートアゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば、５－リポキシゲナーゼの阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、シクロオキシゲナーゼ－２阻害剤、インターロイキン阻害剤、例えば、インターロイキン－１阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、酸化窒素の阻害剤又は酸化窒素合成の阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤又はサイトカイン抑制抗炎症剤、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド性鎮痛剤、スフェンタニル、スリンダク、テニダップの化合物などと併用することができる。同様に、該対象化合物は、鎮痛剤；相乗剤、例えば、カフェイン、Ｈ２－アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウム又は水酸化マグネシウム；うっ血除去剤、例えば、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン又はレボ－デスオキシ－エフェドリン；鎮咳剤、例えば、コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン又はデキストラメトルファン；利尿剤及び鎮静性又は非鎮静性の抗ヒスタミン剤と一緒に投与することができる。
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射又は注入、皮下注射又はインプラント）、吸入スプレー、鼻腔内、膣内、直腸内、舌下又は局所の投与経路により投与することができ、そして、単独で又は組み合わせて、各投与経路に適した慣習的な無毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント及びビヒクルを含む適切な投与単位製剤として製剤することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどなどの温血動物の治療に加えて、本発明の化合物は、ヒトにおける使用に有効であり得る。
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は、好都合には、投与単位形態で供することができ、そして、薬学の技術分野において周知の任意の方法で調製することができる。
全ての方法は、該活性成分を、１種以上の副成分を構成する担体と合する段階を含む。一般に、該医薬組成物は、該活性成分を、液体担体又は微粉化固形担体又はその両方と均一且つ緊密に合し、次いで、必要に応じて、その生成物を所望の製剤に成型することによって調製する。該医薬組成物においては、当該活性な目的化合物は、疾患のプロセス又は状態に対し所望の効果を生じるのに充分な量で含まれる。本明細書中で使用されている場合、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、並びに、特定の量の特定の成分の組合せから直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図されている。
経口使用を意図した医薬組成物は、医薬組成物の製造の技術分野において既知の任意の方法に従って調製することができ、そして、そのような組成物は、薬学的に洗練された好ましい製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、該活性成分を、錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合された状態で含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム、及び、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクでなどであり得る。該錠剤は、コーティングされていなくてもよく、又は、それらは、胃腸管内での崩壊及び吸収を遅らせ、それにより、長期間にわたる持続作用を提供するために、既知技術によってコーティングされてもよい。経口用の組成物は、さらに、該活性成分がその中で不活性な固形希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合されている硬ゼラチンカプセルとして、又は、該活性成分がその中で水又は油性媒体（例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン又はオリーブ油）と混合されている軟ゼラチンカプセルとして、提供することもできる。水性懸濁液は、該活性物質を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された状態で含む。油性懸濁液は、該活性成分を適当な油に懸濁させることにより製剤することができる。水中油型エマルションも使用することができる。水を添加することによって水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末及び顆粒は、該活性成分を分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１種以上の保存剤と混合された状態で提供する。本発明の医薬組成物は、無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁液の形態にあることもできる。本発明の化合物は、さらに、直腸投与用の坐剤の形態で投与することもできる。局所使用の場合、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液などを使用することができる。本発明の化合物は、さらに、吸入による投与用に製剤することもできる。本発明の化合物は、さらに、当技術分野において既知の方法により、経皮パッチで投与することもできる。
本発明の化合物を調製するための幾つかの方法について、以下のスキーム及び実施例において例証する。出発物質は、当技術分野において既知の方法に従って、又は、本明細書中において例示されているようにして、製造する。本明細書においては、以下の略語が使用される： Ｍｅ：メチル； Ｅｔ：エチル； ｔ－Ｂｕ：ｔｅｒｔ－ブチル； Ａｒ：アリール； Ｐｈ：フェニル； ＢＩＮＡＰ：２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル； Ｂｎ：ベンジル； Ａｃ：アセチル； ＡＣＮ：アセトニトリル； Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル； ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン； Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル； ＣｂｚＣｌ：ベンジルクロロホルメート； ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール； ＤＣＭ（ＣＨ２Ｃｌ２）：ジクロロメタン； ＤＣＥ：ジクロロエタン； ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート； ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン； ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン； ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド； ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド； ＥＤＣ：Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド； Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン； ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル； ＥｔＯＨ：エタノール； ＨＣｌ：塩化水素； ＨＯＡｔ：１－ヒドロキシ－７－アザ－ベンゾトリアゾール； ＨＯＢＴ：ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物； ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー； ヒューニッヒ塩基：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン； （ｉＰｒ）３ＳｉＨ：トリイソプロピルシラン； ＭｅＯＨ：メタノール； ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム； Ｍｓ：メタンスルホニル； ＭｓＣｌ：メタンスルホニルクロリド； ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル； ＮａＨＣＯ３：重炭酸ナトリウム； ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム； ＮＭＭ：Ｎ－メチルモルホリン； Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド； ＰＭＢ：ｐ－メトキシベンジル； ＰＭＢＮＨ２：４－メトキシベンジルアミン； ＰｔＯ２：酸化白金； ＰｙＣｌｕ：１－（クロロ－１－ピロリジニルメチレン）－ピロリジニウムヘキサフルオロホスフェート； ｒｔ：室温； ＳＯＣｌ２：塩化チオニル； ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー； ＳＴＡＢ：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム； Ｔ３Ｐ：２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド； ＴＢＡＦ：テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド； ＴＢＳ：ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル； ＴＢＳＣｌ：ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド； ＴＥＡ：トリエチルアミン； ＴＥＳ：トリエチルシリル； ＴＥＳＣｌ：クロロトリエチルシラン； ＴＦＡＡ：トリフルオロ酢酸無水物； ＴＨＦ：テトラヒドロフラン； ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸； ＴＭＳＯＴｆ：トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート； Ｘ－Ｐｈｏｓ：２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル。
本発明の化合物は、様々な方法で調製することができる。場合により、例えば、置換基を操作することにより、最終生成物をさらに修飾することができる。これらの操作としては、限定するものではないが、還元反応、酸化反応、アルキル化反応、アシル化反応及び加水分解反応などがあり、これらの反応は当技術分野において一般に知られている。場合により、上記反応スキームを実施する順序を変更して、反応を促進することができるか又は望ましくない反応生成物を避けることができる。以下の実施例は、本発明がより充分に理解され得るように、提供されている。これらの実施例は、単なる例証であって、決して本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
中間体Ａ
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）（４－メトキシベンジル）アミノ）－５－メチル－２－（（（トリエチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023533604000021
段階１： メチル（Ｒ）－５－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－オキソヘキサノエート（Ａ－２）
（Ｒ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタン酸（Ａ－１）（６．２５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下、ジ（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（６．４１ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、予め混合させたＭｇＣｌ２（４．６４ｍＬ、５２．７ｍｍｏｌ）と３－メトキシ－３－オキソプロパン酸カリウム（８．２３ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｎ２下、室温でさらに１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。
LC-MS 294 (M+1).
段階２： メチル（Ｒ）－５－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－ジアゾ－３－オキソヘキサノエート（Ａ－３）
メチル（Ｒ）－５－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－オキソヘキサノエート（Ａ－２）（６．２ｇ、２１．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下、Ｅｔ３Ｎ（６．４２ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）及び４－アセトアミドベンゼン－スルホニルアジド（５．０８ｇ、２１．１４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。粗製物を２００ｍＬのＤＣＭで希釈し、次いで、５０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。有機層を集め、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０－１００％酢酸エチル）に付して、標題化合物が得られた。
LC-MS 320 (M+1).
段階３： １－ベンジル２－メチル（５Ｒ）－５－メチル－３－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（Ａ－４）
メチル（Ｒ）－５－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－ジアゾ－３－オキソヘキサノエート（Ａ－３）（２．０ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下、ジアセトキシロジウム（０．１３８ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１０分間脱ガスし、次いで、８０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。その反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃ）に付して、標題化合物が得られた。
LC-MS 292.28 (M+1).
段階４： メチル（Ｒ）－５－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－オキソヘキサノエート（Ａ－５）
１－ベンジル２－メチル（５Ｒ）－５－メチル－３－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（Ａ－４）（５０００ｍｇ、１７．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、４－メトキシベンジルアミン（２．４６７ｍＬ、１８．８８ｍｍｏｌ）及び触媒量の酢酸（０．０４９ｍＬ、０．８５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、その混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．３７ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で一晩撹拌した。その反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ ０－１００％）で精製して、標題化合物が得られた。
LC-MS 413 (M+1).
段階５： １－ベンジル２－メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）（４－メトキシベンジル）アミノ）－５－メチルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（Ａ－６）
２０００ｍＬ容４つ口丸底フラスコ中に、ＤＣＭ（４５０ｍＬ）、１－ベンジル２－メチル（５Ｒ）－３－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－５－メチルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（Ａ－５）（１５０ｇ、１ｅｑ）及び１－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムトリフルオロメタンスルホネート（３７０ｇ、３ｅｑｕｉｖ）を入れた。得られた溶液を油浴中で８０℃で３日間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１／５－１／４）を使用するシリカゲルカラムに適用して、所望の生成物が得られた。
段階６： ベンジル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（Ａ－７）
窒素の不活性雰囲気でパージし、窒素の不活性雰囲気を維持した２０００ｍＬ容３つ口丸底フラスコ中に、１－ベンジル２－メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）（４－メトキシベンジル）アミノ）－５－メチルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（Ａ－６）（４０ｇ、８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中の溶液を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらＬｉＢＨ４（７ｇ、３１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を４０℃で１６時間撹拌した。次いで、その反応物を水／氷を添加することによってクエンチした。得られた溶液を３×５００ｍＬのＥＡで抽出し、有機層を合し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、所望の生成物が得られた。
(ESI, m/z): (M+Na) +: 514
段階７： ベンジル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）（４－メトキシベンジル）アミノ）－５－メチル－２－（（（トリエチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体Ａ）
窒素の不活性雰囲気でパージし、窒素の不活性雰囲気を維持した１０００ｍＬ容３つ口丸底フラスコ中に、ベンジル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）（４－メトキシベンジル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（Ａ－７）（３４ｇ、６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３４０ｍＬ）中の溶液を入れ、Ｎ２下、室温でＴＥＡ（８．３６ｇ、８３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この系にＤＭＡＰ（１．６８ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。これに続いて、０℃で撹拌しながら、ＴＥＳＣｌ（１２．５ｇ、８３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を２５℃で３時間撹拌した。次いで、その反応物を水／氷を添加することによってクエンチした。得られた溶液を２×３００ｍＬのＥＡで抽出した。有機層を２００ｍＬのブラインで洗浄し、その有機層を合し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。その残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１５／１）を使用するシリカゲルカラムに適用して、所望の生成物が得られた。
(ESI, m/z): (M+Na) +:606.
中間体Ｂ
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－５－メチル－２－（（（トリエチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023533604000022
 ベンジル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－５－メチル－２－（（（トリエチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体Ｂ）は、適切な試薬をメチルスルホニルクロリドで置き換えることにより、中間体Ａにおいて提供された手順と同じ手順に従って調製した。
中間体Ｃ
６－フェニルビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン
Figure 2023533604000023
段階１： ８－フェニル－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン（Ｃ－２）
Ｃ－１（１０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）と水（２０．００ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下、フェニルボロン酸（４．６５ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７．３５ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．５４ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。その反応混合物を水（３００ｍＬ）の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、濃縮した後、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（６％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル 勾配）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.42-7.35 (m, 3H), 7.33-7.20 (m, 2H), 5.98 (tt, J = 1.8, 3.7 Hz, 1H), 4.08-3.98 (m, 4H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.48 (br d, J = 0.8 Hz, 2H), 1.93 (t, J = 6.5 Hz, 2H).
段階２： ６－フェニルスピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３，２’－［１，３］ジオキソラン］（Ｃ－３）
ジエチル亜鉛（１３．８７ｍＬ、１３．８７ｍｍｏｌ）（ヘキサン中１．０Ｍ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３．３１ｍＬ、４３．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液を０℃で３０分間かけて添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、上記溶液にジヨードメタン（３．２４ｍＬ、４０．２ｍｍｏｌ）を添加し、Ｃ－２（３ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液を５分間かけて添加した。添加が完了した後、得られた溶液を３０℃まで昇温させ、さらに５０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。赤色の溶液を１Ｍ ＨＣｌ（２５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、逆相ＭＰＬＣ（０％～６１％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．５‰ＴＦＡ） 勾配）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS m/z (M+H): 231.2 必要値. 231.2 実測値.
段階３： ６－フェニルビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン（中間体Ｃ）
Ｃ－３（１．１ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中の溶液に塩化水素（３ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）（２．０Ｍ）を添加し、２５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、逆相ＭＰＬＣ（０％～２５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．５‰ＴＦＡ））で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.32-7.22 (m, 4H), 7.20-7.12 (m, 1H), 2.81 (dd, J = 5.0, 18.6 Hz, 1H), 2.71-2.58 (m, 1H), 2.49-2.32 (m, 2H), 2.28-2.12 (m, 2H), 1.45 (dtd, J = 2.6, 5.3, 8.2 Hz, 1H), 1.05 (dd, J = 5.8, 9.0 Hz, 1H), 0.99-0.90 (m, 1H).
中間体Ｄ
６－（３－フルオロフェニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン
Figure 2023533604000024
段階１： １，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン－８－イルトリフルオロメタンスルホネート（Ｄ－２）
Ｄ－１（２０ｇ、１２８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（５０．３ｇ、１４１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の－７８℃の溶液に、Ｎ２下、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１４１ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中１Ｍ）を－７８℃で添加した。混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、３時間２５℃まで昇温させた。その反応混合物を水（５００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、濃縮した後、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.63 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.01-3.92 (m, 4H), 2.55-2.47 (m, 2H), 2.40-2.35 (m, 2H), 1.88 (t, J = 6.6 Hz, 2H)
段階２： ８－（３－フルオロフェニル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン（Ｄ－３）
Ｄ－２（９．２ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８５ｍＬ）と水（１７ｍＬ）中の溶液に、（３－フルオロフェニル）ボロン酸（４．９１ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８．８２ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２．３３５ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を、Ｎ２下、９０℃で２時間撹拌した。次いで、その混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.19 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 7.06 (td, J = 2.0, 10.9 Hz, 1H), 6.92-6.85 (m, 1H), 6.02-5.98 (m, 1H), 4.00 (s, 4H), 2.61 (ddd, J = 1.7, 4.5, 8.4 Hz, 2H), 2.45 (br s, 2H), 1.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
段階３： ６－（３－フルオロフェニル）スピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３，２’－［１，３］ジオキソラン］（Ｄ－４）
ジエチル亜鉛（４０．１ｍＬ、４０．１ｍｍｏｌ）（１．０Ｍ）のＤＣＭ（２６ｍＬ）中の溶液に、ＣＨ２Ｉ２（６．４５ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。反応混合物を撹０℃で１５分間撹拌した。次いで、Ｄ－３（４．７ｇ、２０．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液を５分間かけて添加した。添加が完了した後、得られた溶液を２５℃まで昇温させ、さらに１５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。その溶液を１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS m/z (M+H): 249 必要値. 249.0 実測値. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.16 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (br d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.87-6.79 (m, 1H), 4.02-3.83 (m, 4H), 2.37-2.09 (m, 3H), 1.80 (dd, J = 1.0, 14.4 Hz, 1H), 1.69-1.58 (m, 1H), 1.51-1.38 (m, 1H), 1.30-1.18 (m, 1H), 1.01 (dd, J = 4.9, 9.3 Hz, 1H), 0.77 (t, J = 5.3 Hz, 1H).
段階４： ６－（３－フルオロフェニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン（中間体Ｄ）
Ｄ－４（２ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）のアセトン（８０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（１６ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）（水中２Ｍ）を添加し、その溶液を２０℃で３時間撹拌した。
次いで、その混合物をＮａＯＨ（１５０ｍＬ）（水中１Ｍ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３Ｌ）で抽出した。その混合物をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカクロマトグラフィー（０～１５％酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.20 (m, 1H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (td, J = 2.0, 10.5 Hz, 1H), 6.92-6.82 (m, 1H), 2.89-2.77 (m, 1H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.52-2.34 (m, 2H), 2.31-2.13 (m, 2H), 1.54-1.41 (m, 1H), 1.11-0.94 (m, 2H).
中間体Ｅ、中間体Ｆ及び中間体Ｇ
６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン（中間体Ｅ）、６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン（中間体Ｆ）、及び、６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン（中間体Ｇ）
Figure 2023533604000025
段階１： ２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン－８－イル）ピリミジン（Ｅ－２）
２－ブロモピリミジン（１２ｇ、７５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２４０ｍＬ）と水（８０ｍＬ）中の溶液に、Ｅ－１（２２．１０ｇ、８３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０．８６ｇ、１５１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５．５２ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その混合物を８０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。その反応混合物を水（３００ｍＬ）の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～４０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
段階２： ２－（スピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３，２’－［１，３］ジオキソラン］－６－イル）ピリミジン（Ｅ－３）
トリメチルスルホキソニウムヨージド（１１．９５ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１６０ｍＬ）中の溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブロキシド（５．７８ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で５０分間撹拌した。ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のＥ－２（３ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を水（３００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～１４％酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J=5.1 Hz, 2H), 7.00 (t, J=4.7 Hz, 1H), 4.00-3.88 (m, 4H), 3.10 (ddd, J=5.7, 10.3, 14.2 Hz, 1H), 2.28-2.12 (m, 2H), 1.91 (d, J=14.5 Hz, 1H), 1.87-1.78 (m, 1H), 1.71 (dtd, J=2.0, 5.8, 13.4 Hz, 1H), 1.61-1.48 (m, 2H), 1.04 (dd, J=3.9, 6.3 Hz, 1H).
段階３： ６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン（中間体Ｅ）
Ｅ－３（３ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液に、塩化水素（２５．８ｍＬ、５１．７ｍｍｏｌ）（Ｈ２Ｏ中２．０Ｍ）を添加し、３０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、その反応が完了したことを示した。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物が得られた。
段階４： ６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン（中間体Ｆ）、及び、６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン（中間体Ｇ）
中間体Ｅ（２．３ｇ、１２．２２ｍｍｏｌ）をＳＦＣで分割して、中間体Ｆ（ＲＴ＝３．３５０）及び中間体Ｇ（ＲＴ＝４．５９３）が得られた。
ＳＦＣ条件：
カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０ｕｍ）
条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ
最初 Ｂ：４０％
最終 Ｂ：４０％
流量（ｍＬ／分）：２００。
中間体Ｆ： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J=5.1 Hz, 2H), 7.06 (t, J=4.9 Hz, 1H), 2.99 (ddd, J=5.5, 10.4, 14.3 Hz, 1H), 2.81 (dd, J=5.5, 18.4 Hz, 1H), 2.66-2.56 (m, 1H), 2.54-2.45 (m, 1H), 2.36 (td, J=5.7, 14.1 Hz, 1H), 2.31-2.20 (m, 1H), 1.90 (dtd, J=3.1, 5.8, 8.8 Hz, 1H), 1.72 (dd, J=4.7, 9.0 Hz, 1H), 1.14 (t, J=5.3 Hz, 1H).
中間体Ｇ： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J=4.7 Hz, 2H), 7.06 (t, J=4.9 Hz, 1H), 2.99 (ddd, J=5.7, 10.2, 14.3 Hz, 1H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.55-2.45 (m, 1H), 2.36 (td, J=5.5, 14.1 Hz, 1H), 2.31-2.19 (m, 1H), 1.90 (dtd, J=3.1, 5.6, 8.8 Hz, 1H), 1.72 (dd, J=5.1, 9.0 Hz, 1H), 1.14 (t, J=5.3 Hz, 1H).
中間体Ｈ
６－（３，５－ジフルオロフェニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン
Figure 2023533604000026
段階１： ８－（３，５－ジフルオロフェニル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン（Ｈ－２）
１，４－ジオキサン（８５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）中のＨ－１（６．７ｇ、２３．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、（３，５－ジフルオロフェニル）ボロン酸（４．０４ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６．４３ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．８５０ｇ、１．１６２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。その混合物を、Ｎ２保護下、９０℃で２時間撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS m/z (M+H): 253.3 実測値, 253.1 必要値.
段階２： ６－（３，５－ジフルオロフェニル）スピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３，２’－［１，３］ジオキソラン］（Ｈ－３）
ジエチル亜鉛（３９．６ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ）（ヘキサン中１．０Ｍ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ジヨードメタン（６．３８ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液を－７８℃で添加した。次いで、その反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、その混合物にＤＣＭ（５ｍＬ）中のＨ－２（５ｇ、１９．８２ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加した。添加が完了した後、得られた溶液を２５℃まで昇温させ、さらに１６時間撹拌した。赤色の溶液をＮａＨＣＯ３（１０ｍｍｏｌ，５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS m/z (M+H): 267.1 必要値, 267.3 実測値.
段階３： ６－（３，５－ジフルオロフェニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン（中間体Ｈ）
Ｈ－３（２ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（７．４５ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）（水中４Ｍ）を添加し、その溶液を２０℃で５時間撹拌した。次いで、その混合物をＮａＯＨ（水中１Ｍ）（５０ｍＬ）で塩基性化した。その酸性水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾液を濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（ＴＦＡ調節剤含有））で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS m/z (M+H+41): 264.09 必要値. 264.3 実測値. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.80 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 2H), 6.72-6.62 (m, 1H), 2.91-2.77 (m, 1H), 2.77-2.59 (m, 1H), 2.55-2.37 (m, 2H), 2.35-2.14 (m, 2H), 1.59-1.44 (m, 1H), 1.17-1.00 (m, 2H).
中間体Ｉ
４－（４－オキソビシクロ［４．１．０］ヘプタン－１－イル）ベンゾニトリル
Figure 2023533604000027
段階１： ４－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン－８－イル）ベンゾニトリル（Ｉ－２）
１，４－ジオキサン（８５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）中の１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン－８－イルトリフルオロメタンスルホネート（５ｇ、１７．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｉ－１（２．８０ｇ、１９．０８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．７９ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．６３５ｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を、Ｎ２保護下、９０℃で２時間撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、その濾液を濃縮した。粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS m/z (M+H+41): 283.3 実測値, 283.1 必要値.
段階２： ４－（スピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３，２’－［１，３］ジオキソラン］－６－イル）ベンゾニトリル（Ｉ－３）
ジエチル亜鉛（２０．７２ｍＬ、２０．７２ｍｍｏｌ）（ヘキサン中１．０Ｍ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、ジヨードメタン（１１．１０ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液を－７８℃で添加した。次いで、その反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＩ－２（２．５ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加した。添加が完了した後、得られた溶液を２５℃まで昇温させ、さらに１６時間撹拌した。黄色の溶液をＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～３０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS m/z (M+H): 256.1 必要値. 256.3 実測値.
段階３： ４－（４－オキソビシクロ［４．１．０］ヘプタン－１－イル）ベンゾニトリル（中間体Ｉ）
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＩ－３（３００ｍｇ、１．１７５ｍｍｏｌ）の混合物にＨＣｌ（１．１６６ｍＬ、４．６６ｍｍｏｌ）（水中４Ｍ）を添加し、その溶液を２５℃で２時間撹拌した。次いで、その混合物をＮａＯＨ（水中１Ｍ）（５ｍＬ）で塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。その混合物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS m/z (M+H): 212.1 必要値. 212.3 実測値. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 2.87 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.54-2.42 (m, 2H), 2.37-2.20 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 1H), 1.26-1.11 (m, 2H).
中間体Ｊ
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）（４－メトキシベンジル）アミノ）－５－メチル－２－（（（トリエチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023533604000028
段階１： Ｊ－１
中間体Ａ（２５０ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ－Ｃ（４３．９ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液をＨ２（１５ｐｓｉ）下２０℃で１時間撹拌した。その混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物が得られた。
LCMS m/z (M+H): 472.3 必要値, 472.3 実測値.
段階２： メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）（４－メトキシベンジル）アミノ）－５－メチル－２－（（（トリエチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体Ｊ）
Ｊ－１（１９５ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（０．１１５ｍＬ、０．８２７ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸メチル（４６．９ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の物質が形成されたことを示した。その混合物を水（５ｍＬ）の中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、濃縮した後、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（８０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS m/z (M+H): 530.3 必要値, 530.3 実測値.
中間体Ｋ
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－５－メチル－２－（（（トリエチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023533604000029
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－５－メチル－２－（（（トリエチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体Ｋ）は、中間体Ｂから出発して、中間体Ｊにおいて提供された手順と同じ手順に従って調製した。
中間体Ｌ
イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）（４－メトキシベンジル）アミノ）－５－メチル－２－（（（トリエチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023533604000030
イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）（４－メトキシベンジル）アミノ）－５－メチル－２－（（（トリエチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体Ｌ）は、適切な試薬をクロロギ酸イソプロピルで置き換えることにより、中間体Ｊにおいて提供された手順と同じ手順に従って調製した。
中間体Ｍ
７，７－ジフルオロ－６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン
Figure 2023533604000031
段階１： ２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン－８－イル）ピリミジン（Ｍ－２）
２－ブロモピリミジン（５ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）と水（３５ｍＬ）中の溶液に、Ｍ－１（９．２１ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８．６９ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．３０１ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。その反応混合物を水（２００ｍＬ）の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～４０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS m/z (M+H): 219.2 必要値, 219.1 実測値.
段階２： ２－（７，７－ジフルオロスピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３，２’－［１，３］ジオキソラン］－６－イル）ピリミジン（Ｍ－３）
Ｍ－２（２ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中の溶液に、テトラブチルアンモニウムブロミド（１．４７７ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）及び（ブロモジフルオロメチル）トリメチルシラン（７．１０ｍＬ、４５．８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１１０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物が形成されたことを示した。その反応物を水（３０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS m/z (M+H): 269.2 必要値, 269.3 実測値.
段階３： ７，７－ジフルオロ－６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン（中間体Ｍ）
Ｍ－３（５００ｍｇ、１．８６４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）と水（１％ＴＦＡ、Ｗ％）（５ｍＬ）に溶解させ、その溶液を４０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物が形成されたことを示した。その反応物をＨＰＬＣ（ＴＥＡ）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS m/z (M+H): 225.2 必要値, 225.3 実測値.
中間体Ｎ
６－（ピリジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン
Figure 2023533604000032
段階１： ２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン－８－イル）ピリジン（Ｎ－２）
Ｎ－１（１．７１８ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）と水（４ｍＬ）中の溶液に、２－ブロモピリジン（０．８５ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．７１１ｇ、１６．１４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３９４ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の物質が形成されたことを示した。その混合物を水（２０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、濃縮した後、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS m/z (M+H): 218.2 必要値, 218.2 実測値.
段階２： ２－（スピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３，２’－［１，３］ジオキソラン］－６－イル）ピリジン（Ｎ－３）
ジエチル亜鉛（７．３６ｍＬ、７．３６ｍｍｏｌ）（ヘキサン中１．０Ｍ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＣＨ２Ｉ２（１．１８５ｍＬ、１４．７３ｍｍｏｌ）を－７８℃で３０分間かけて添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ－２（８００ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加した。添加が完了した後、得られた溶液を２０℃まで昇温させ、２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。その溶液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS m/z (M+H): 232.1 必要値. 232.1 実測値.
段階３： ６－（ピリジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン（中間体Ｎ）
Ｎ－３（１００ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（１．０８１ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）（水中４Ｍ）を添加し、その溶液を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物が得られた。
LCMS m/z (M+H): 188.1 必要値. 188.1 実測値. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.51 (td, J=0.9, 4.0 Hz, 1H), 7.62 (dt, J=1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.16-7.01 (m, 1H), 2.88-2.78 (m, 1H), 2.75-2.69 (m, 2H), 2.55-2.46 (m, 1H), 2.44-2.37 (m, 1H), 2.34-2.24 (m, 1H), 1.82 (dtd, J=3.0, 5.5, 8.5 Hz, 1H), 1.48 (dd, J=5.4, 9.1 Hz, 1H), 1.10 (t, J=5.5 Hz, 1H).
中間体Ｏ及び中間体Ｐ
６－（ピラジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン（中間体Ｏ）、及び、６－（ピラジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン（中間体Ｐ）
Figure 2023533604000033
段階１： ４，４，５，５－テトラメチル－２－（スピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３，２’－［１，３］ジオキソラン］－６－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（Ｏ－２）
Ｏ－１（１２ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）のフッ素ベンゼン（１２０ｍＬ）中の溶液に、ジエチル亜鉛（１８０ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）（Ｔｏｌ中１Ｍ）を－５℃で１５分間かけて添加した。反応混合物を－５℃で１５分間撹拌した。次いで、クロロヨードメタン（６３．６ｇ、３６１ｍｍｏｌ）のフッ素ベンゼン（５６ｍＬ）中の溶液を１５分間かけて添加した。その反応物を－５℃で２時間撹拌した。その溶液を水性ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.95-3.79 (m, 4H), 2.31-2.19 (m, 1H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.72-1.65 (m, 1H), 1.49-1.34 (m, 2H), 1.23-1.12 (m, 13H), 0.86-0.79 (m, 1H), 0.58-0.48 (m, 1H).
段階２： トリフルオロ（スピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３，２’－［１，３］ジオキソラン］－６－イル）－ｌ４－ボラン、カリウム塩（Ｏ－３）
Ｏ－２（１２ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の溶液に、フッ化水素カリウム（４６．８ｇ、６００ｍｍｏｌ）（水中４．５Ｍ）を２０℃で１０分間かけて添加した。その反応混合物を２０℃で３２時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、凍結乾燥させた。固体をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）に再度懸濁させ、濾過した。沈澱物を収集し、熱アセトンに再度懸濁させ、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物が得られた。
段階３： ２－（スピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３，２’－［１，３］ジオキソラン］－６－イル）ピラジン（Ｏ－５）
Ｏ－３（３ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）と水（１２ｍＬ）中の溶液に、２－ブロモピラジン（２．２００ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１．２７ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．８４４ｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の物質が形成されたことを示した。その混合物を水（５０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、濃縮した後、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS m/z (M+H): 233.0 必要値, 233.0 実測値.
段階４： ６－（ピラジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン（中間体Ｏ）、及び、６－（ピラジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン（中間体Ｐ）
Ｏ－５（１．３ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）中の溶液にＴＦＡ（１．２９４ｍＬ、１６．７９ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を２０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。次いで、その混合物を濾過し、ＨＰＬＣ（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（ＴＦＡ調節剤含有））で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS m/z (M+H): 189.2 必要値. 189.2 実測値.
その混合物をＳＦＣで分割して、中間体Ｏ（ピーク１）及び中間体Ｏ（ピーク２）が得られた。
ＳＦＣ条件：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．３ｕｍ
移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）
勾配：５分間で５％→４０％のＢ、及び、２．５分間４０％で保持、次いで、２．５分間５％のＢ
流量：２．５ｍＬ／分、カラム温度：３５℃、ＡＢＰＲ：１５００ｐｓｉ。
中間体Ｑ
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－アミノ－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023533604000034
段階１： メチル５－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］－３－オキソペンタノエート（Ｑ－２）
窒素の不活性雰囲気でパージし、窒素の不活性雰囲気を維持した２０Ｌ容４つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（５Ｌ）中のＣＤＩ（５１４ｇ、１．２ｅｑｕｉｖ）を入れた。これに続いて、３－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］プロパン酸（５００ｇ、１ｅｑｕｉｖ）を添加した。その混合物を室温で３時間撹拌した。これに、プロパン二酸１－メチル３－カリウム（８２５ｇ、２ｅｑｕｉｖ）及びＭｇＣｌ２（２５０ｇ、１ｅｑｕｉｖ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を１０ＬのＥＡで希釈した。その溶液のｐＨ値を水性ＫＨＳＯ４（５％）を用いて４に調節した。有機層を分離し、水性ＮａＨＣＯ３（３Ｌ）で洗浄し、次いで、Ｈ２Ｏ（３Ｌ）で洗浄した。ＥＡ層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、標題化合物が得られた。
段階２： メチル５－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］－２－ジアゾ－３－オキソペンタノエート（Ｑ－３）
窒素の不活性雰囲気でパージし、窒素の不活性雰囲気を維持した２０Ｌ容４つ口丸底フラスコに、ＤＣＥ（６．５Ｌ）中のメチル５－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］－３－オキソペンタノエート（Ｑ－２）（６５０ｇ、１ｅｑｕｉｖ）を入れた。
次いで、４－アセトアミドベンゼン－１－スルホニルアジド（６６９ｇ、１．０５ｅｑｕｉｖ）を添加した。これに続いて、５℃で１時間撹拌しながらトリエチルアミン（８０５ｇ、３ｅｑｕｉｖ）を滴下して加えた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。固体を濾去した。溶液のｐＨ値を水性ＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）を用いて２に調節した。得られた溶液をＤＣＥで抽出し、有機層を合した。得られた混合物を２Ｌの水性ＮａＨＣＯ３及び２Ｌの水性ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、直接次の段階で使用した。
段階３： １－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル３－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（Ｑ－４）
窒素の不活性雰囲気でパージし、窒素の不活性雰囲気を維持した１０Ｌ容４つ口丸底フラスコに、ＤＣＥ（１５０ｍＬ）中の［（ＣＨ３ＣＮ）４Ｃｕ］ＰＦ６（１２ｇ、０．０１２ｅｑｕｉｖ）を入れた。その混合物を７５℃まで昇温させた。続いて、撹拌しながら、メチル５－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］－２－ジアゾ－３－オキソペンタノエート（Ｑ－３）（７１９ｇ、１ｅｑｕｉｖ）のＤＣＥ（７．５Ｌ）中の溶液を滴下して加えた。得られた溶液を７５℃で２時間撹拌した。濃縮し、残渣をＥＡ：ＰＥ＝１５％を使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物が得られた。
段階４： １－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アミノ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（Ｑ－５）、及び、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－（（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アミノ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（Ｑ－６）
窒素でパージし、窒素を維持した２Ｌ容４つ口丸底フラスコに、ＤＣＭ（８００ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル３－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（Ｑ－３）（８０ｇ、０．３３ｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）を装入した。（Ｓ）－１－フェニルエタン－１－アミン（４３ｇ、０．３６ｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）及びＡｃＯＨ（９．９ｇ、０．１６５ｍｏｌ、０．５ｅｑｕｉｖ）を室温で添加した。その混合物を３０分間撹拌した。次いで、ＳＴＡＢ（２０６ｇ、０．９９ｍｏｌ、３ｅｑｕｉｖ）を添加した。その混合物をさらに２時間撹拌した。溶液を１Ｌの水でクエンチし、ＤＣＭ（２×１Ｌ）で抽出した。有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をカラム（ＥＡ：ＰＥ＝０％－３０％）で精製して、標題化合物の混合物が得られた。
段階５： １－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アミノ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（Ｑ－５）
化合物Ｑ－５と化合物Ｑ－６の混合物（５０ｇ）を、Ｐｒｅｐ－ＳＦＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ ５×２５ｃｍ、１０ｕｍ； ＣＯ２：ＩＰＡ（２ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）＝８０：２０； 流量＝１６０ｇ／分）で分離した。これによって、純粋なＱ－５が得られた。
段階６： ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－３－（（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート（Ｑ－７）
窒素でパージし、窒素を維持した１Ｌ容４つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（２５７ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アミノ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（Ｑ－５）（２７ｇ、７６ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）を装入した。ＴＨＦ中のＬｉＢＨ４（１１０．５ｍＬ、２ｍｏｌ／Ｌ、２２１ｍｍｏｌ、２ｅｑｕｉｖ）を室温で滴下して加えた。混合物を一晩撹拌した。溶液を２５７ｍＬのＭｅＯＨでクエンチした。濃縮し、残渣をＥＡ（２×２００ｍＬ）で溶解させた。有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をカラム（ＥＡ：ＰＥ＝２０％－５０％）で精製して、標題化合物が得られた。
段階７： ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（Ｑ－８）
パージした５００ｍＬ容３つ口丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－３－（（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート（Ｑ－７）（２０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）を装入した。Ｐｄ／Ｃ（４ｇ、２０ｗ／ｗ％）を添加した。次いで、その中に水素を通した。次いで、混合物を水素下で一晩撹拌した。その混合物を濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物が得られた。
LC-MS: (m/z): 239.1 [M+Na]+.
1H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 3.61-3.62 (m, 2H), 3.11-3.44 (m, 6H), 1.88-1.90 (m, 1H), 1.62-1.71 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).
段階８： ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－アミノ－２－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体Ｑ）
窒素の不活性雰囲気でパージし、窒素の不活性雰囲気を維持した５００ｍＬ容３つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（Ｑ－８）（３７．００ｇ、１７１．０７４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、ＤＭＦ（１１１．００ｍＬ）を入れた。次いで、イミダゾール（２３．２９ｇ、３４２．１４７ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ）を０℃で添加した。
これに続いて、０℃で撹拌しながら、ＴＢＳＣｌ（２５．７８ｇ、１７１．０７４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）のＤＭＦ（７４ｍＬ）中の溶液を３０分間で滴下して加えた。
得られた溶液を、撹拌しながら２５℃でさらに１６分間反応させた。次いで、その反応物を、５００ｍＬの水／氷を添加することによってクエンチした。得られた溶液を２×５００ｍＬのＭＴＢＥで抽出し、有機層を合した。得られた混合物を３×３００ｍＬの水で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。粗製生成物をジクロロメタン／メタノール（１０／１）を使用するシリカゲルカラムに適用して、標題化合物が得られた。
LC-MS: (ES, m/z): 331.15 [M+H]+. 1H NMR: (300 MHz, クロロホルム-d, ppm): δ 4.16 - 3.81 (m, 2H), 3.74 - 3.16 (m, 4H), 2.06 (q, J = 10.4, 7.0 Hz, 1H), 1.91 (p, J = 10.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 11H), 0.90 (s, 9H), 0.06 (d, J = 1.9 Hz, 6H).
中間体Ｒ
メチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023533604000035
段階１： ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－（（４－メトキシベンジル）アミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート（Ｒ－１）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－アミノ－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体Ｑ）（７５０ｍｇ、２．２６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の溶液に、４－メトキシベンズアルデヒド（３７１ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）及び触媒量の酢酸（６５μＬ、１．１３４ｍｏｌ）及び硫酸マグネシウム（０．８ｇ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、その混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６２５ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で３日間撹拌した。その反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水した。濾過し、濃縮して、黄色の油状物が残った。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（０％～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 452.6 (M+1).
段階２： ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（Ｒ－２）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－（（４－メトキシベンジル）アミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート（Ｒ－１、９１７ｍｇ、２．０３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．００ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下、Ｅｔ３Ｎ（０．８５１ｍＬ、６．１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて、Ｍｓ－Ｃｌ（０．１９０ｍＬ、２．４４２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１９．８９ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温まで昇温させ、室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（０％～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 530.4 (M+1).
段階３： Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）メタンスルホンアミド（Ｒ－３）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（Ｒ－２、４７７ｍｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中の溶液に、０℃で、２，６－ジメチルピリジン（０．８４１ｍＬ、７．２２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．４９０ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下０℃で１５分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の３％７Ｎ ＮＨ３で溶離させるｐｒｅｐシリカゲルＴＬＣで精製して、標題化合物が得られた。
MS: 430.2 (M+1).
段階４： メチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体Ｒ）
Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）メタンスルホンアミド（Ｒ－３、３４０ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＴＥＡ（３３２μＬ、２．３７９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、クロロギ酸メチル（７４μＬ、０．９５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。その反応混合物をＭｅＯＨでクエンチした。残渣を２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させるｐｒｅｐシリカゲルＴＬＣで精製して、標題化合物が得られた。
MS: 487.2 (M+1).
中間体Ｓ
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－３－（Ｎ－ベンジル－２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－２－（（（トリエチルシリル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2023533604000036
段階１： メチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－セリネート（Ｓ－２）
化合物Ｓ－１（５００ｇ、２．０９ｍｏｌ、１．００ｅｑ）を、ＭｅＯＨ（３．５Ｌ）に１０～２０℃で添加する。混合物に、ＳＯＣｌ２（２４８ｇ、２．０９ｍｏｌ、１５１ｍＬ、１．００ｅｑ）を０～５℃で滴下して加える。その混合物を７０～８０℃で２時間撹拌する。その混合物を濃縮して、標題化合物が得られる。
段階２： メチルＮ－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｌ－セリネート（Ｓ－３）
化合物Ｓ－２（４８０ｇ、１．９０ｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＤＭＦ（２．４Ｌ）に１０～２０℃で添加する。その混合物に、イミダゾール（１５４ｇ、２．２７ｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を添加する。その混合物に、ＴＢＳＣｌ（３１４ｇ、２．０８ｍｏｌ、２５５ｍＬ、１．１０ｅｑ）を０℃で添加する。その混合物を１０～２０℃で１２時間撹拌する。その混合物を氷水（３．５Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３Ｌ）で希釈する。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ブライン（２Ｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られる。
段階３： ベンジル（Ｒ）－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）カルバメート（Ｓ－４）
化合物Ｓ－３（６２０ｇ、１．６９ｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＴＨＦ（２．４８Ｌ）とＥｔＯＨ（３．７２Ｌ）に１０～２０℃で添加する。ＣａＣｌ２（３７４ｇ、３．３７ｍｏｌ、２．００ｅｑ）を混合物に添加する。その混合物に、ＮａＢＨ４（２５５ｇ、６．７５ｍｏｌ、４．００ｅｑ）を０℃で添加する。その混合物を２０～３０℃で３時間撹拌する。その混合物を氷冷０．５Ｍ ＨＣｌ溶液（４Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４Ｌ）で希釈する。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で抽出し、合わせた有機層をＮａＨＣＯ３溶液（４Ｌ）と飽和ブライン（４Ｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られる。
段階４： ベンジル（Ｓ）－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｓ－５）
化合物Ｓ－４（５１０ｇ、１．５０ｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＤＣＭ（５．１Ｌ）に添加する。その混合物に、デス・マーチン（９５５ｇ、２．２５ｍｏｌ、６９７ｍＬ、１．５０ｅｑ）を添加する。その混合物を２０～３０℃で３時間撹拌する。その混合物を濾過して、濾液が得られる。濾液をＮａ２ＣＯ３溶液（３Ｌ）で洗浄する。有機層を分離し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られる。
段階５： ベンジル（（１Ｒ，２Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－オキソシクロペンチル）プロパン－２－イル）カルバメート（Ｓ－６）
化合物Ｓ－５（４４０ｇ、１．３０ｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＤＭＡ（４．４Ｌ）に添加する。その混合物に、化合物Ｓ－５－１（１１００ｇ、１３．０ｍｏｌ、１０．０ｅｑ）及びＬ－プロリン（７５．０ｇ、０．６５ｍｏｌ、０．５０ｅｑ）を添加する。その混合物を１０～２０℃で１２時間撹拌する。その混合物を氷水（５Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４Ｌ）で希釈する。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ブライン（５Ｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮して粗製生成物が得られる。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１／１）で精製して、標題化合物が得られる。
1HNMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 7.30-7.39 (m, 5H), 5.19-5.21 (m, 1H), 5.11-5.14 (m, 2H), 4.10-4.17 (m, 1H), 4.00-4.03 (m, 1H), 3.80-3.88 (m, 1H), 3.74-3.77 (m, 1H), 2.86-2.88 (m, 2H), 2.29-2.33 (m, 1H), 2.08-2.14 (m, 2H), 2.05-2.07 (m, 1H), 1.76-1.78 (m, 1H), 0.77-0.92 (m, 9H), 0.07-0.10 (m, 6H).
段階６： （２Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－オール（Ｓ－７）
Ｐｄ／Ｃ（１５．５ｇ、１０％純度）をＭｅＯＨ（７７５ｍＬ）とＴＨＦ（７７５ｍＬ）に添加する。その混合物に、化合物Ｓ－６（１５５ｇ、３６７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＴＦＡ（４．１９ｇ、３６．７ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）を添加する。混合物をＨ２下２５℃で１２時間撹拌する。その混合物を後処理し、濾過して、濾液が得られる。その濾液を濃縮して、標題化合物が得られる。
段階７： ベンジル（２Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート（Ｓ－８）
化合物Ｓ－７（１７０ｇ、０．６２ｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＤＣＭ（１．１９Ｌ）に添加する。その混合物に、ＤＩＰＥＡ（２４２ｇ、１．８８ｍｏｌ、３．００ｅｑ）を添加する。その混合物に、ＣｂｚＣｌ（１１７ｇ、０．６８ｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を０～１０℃で滴下して加える。その混合物を１０～２０℃で２時間撹拌する。その混合物を氷水（１Ｌ）に注ぎ、その混合物を１．０Ｍ ＨＣｌ溶液（１Ｌ）を用いてｐＨ＝４～５に調節し、ＤＣＭ（１Ｌ）で希釈する。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａＨＣＯ３溶液（２Ｌ）及び飽和ブライン（２Ｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、粗製生成物が得られる。その粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１／１）で精製して、標題化合物が得られる。
段階８： ベンジル（２Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート（Ｓ－９）
化合物Ｓ－８（１６０ｇ、３９４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＤＣＭ（１．６Ｌ）に添加する。その混合物に、デス・マーチン（２５０ｇ、５９１ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を添加する。その混合物を２０～３０℃で３時間撹拌する。その混合物を濾過して濾液が得られる。濾液をＮａ２ＣＯ３溶液（２Ｌ）で洗浄する。有機層を分離し、減圧下で濃縮して、粗製生成物が得られる。その粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１／１）で精製して、標題化合物が得られる。
1HNMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 7.32-7.39 (m, 5H), 5.14-5.26 (m, 2H), 4.61-4.63 (m, 1H), 4.10-4.21 (m, 1H), 3.96-4.02 (m, 2H), 2.90-2.96 (m, 1H), 2.05-2.10 (m, 1H), 1.90-1.97 (m, 2H), 1.74-1.88 (m, 1H), 1.70-1.73 (m, 1H), 1.50-1.52 (m, 1H), 1.54-1.59 (m, 1H), 0.85 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
段階９： ベンジル（２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）－３－（ベンジルアミノ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート（Ｓ－１０）
化合物Ｓ－９（１３５ｇ、３３４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をトルエン（１．３５Ｌ）に１０～２０℃で添加する。その混合物に、ＴｉＣｌ４（１．００Ｍ、６０２ｍＬ、１．８０ｅｑ）を－１０～－５℃で滴下して加える。その混合物に、ＢｎＮＨ２（１７９ｇ、１６７０ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）を－５～０℃で滴下して加え、その混合物を－５℃で０．５時間撹拌する。その混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４１ｇ、６６９ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を－５℃で添加する。その混合物を２０～３０℃で２時間撹拌する。その混合物をＮａ２ＣＯ３溶液（１．５Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で希釈し、その混合物を濾過して、濾液が得られる。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ブライン（３Ｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、粗製生成物が得られる。その粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～１／１）で精製して、標題化合物が得られる。
段階１０： ベンジル（２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）－３－（ベンジルアミノ）－２－（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート（Ｓ－１１）
化合物１０（８０．０ｇ、１６１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＴＨＦ（５６０ｍＬ）に１０～２０℃で添加する。混合物に、ＴＢＡＦ（５９．２ｇ、２２６ｍｍｏｌ、１．４０ｅｑ）を０～１０℃で添加する。その混合物を１０～２０℃で３時間撹拌する。その混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液（８００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａＨＣＯ３溶液（６００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られる。
段階１１： ベンジル（２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）－３－（ベンジルアミノ）－２－（（（トリエチルシリル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート（Ｓ－１２）
化合物Ｓ－１１（６０．０ｇ、１５７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＤＣＭ（４２０ｍＬ）に１０～２０℃で添加する。その混合物に、イミダゾール（１２．８ｇ、１８９ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を添加する。その混合物に、ＴＥＳＣｌ（２６．１ｇ、１７３ｍｍｏｌ、２９．５ｍＬ、１．１０ｅｑ）を０℃で添加する。その混合物を１０～２０℃で２時間撹拌する。その混合物を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、粗製生成物が得られる。その粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１／１）で精製して、標題化合物が得られる。
段階１２： ベンジル（２Ｒ，３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－３－（Ｎ－ベンジル－２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－２－（（（トリエチルシリル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート（中間体Ｓ）
化合物Ｓ－１２（５０．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＤＣＭ（３５０ｍＬ）に１０～２０℃で添加する。その混合物に、ＴＥＡ（２０．４ｇ、２０２ｍｍｏｌ、２８．１ｍＬ、２．００ｅｑ）及びＤＭＡＰ（６．１７ｇ、５０．５ｍｍｏｌ、０．５０ｅｑ）を添加する。その混合物に、ＴＦＡＡ（２５．４ｇ、１２１ｍｍｏｌ、１６．８ｍＬ、１．２０ｅｑ）を０～１０℃で滴下して加える。その混合物を２０～３０℃で３時間撹拌する。その混合物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、その混合物を０．５Ｍ ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）を用いてｐＨ＝４～５に調節する。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、粗製生成物が得られる。その粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１／１）で精製して、標題化合物が得られる。
1HNMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 7.29-7.35 (m, 8H), 7.05-7.25 (m, 2H), 4.85-5.14 (m, 5H), 4.23-4.47 (m, 1H), 3.89-4.14 (m, 2H), 3.57-3.70 (m, 1H), 2.37-2.66 (m, 1H), 2.18-2.65 (m, 1H), 1.90-2.06 (m, 1H), 1.56-1.80 (m, 2H), 1.25-1.31 (m, 2H), 0.84-1.02 (m, 9H), 0.54-0.62 (m, 6H).
中間体Ｔ
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－５－（メトキシメチル）－２－（（（トリエチルシリル）オキシ）メチル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023533604000037
段階１： ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－メトキシブタノエート（Ｔ－２）
ＤＣＭ（１Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－ヒドロキシブタノエート（Ｔ－１）（１００ｇ、０．３２４ｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）の混合物に、０℃で、ヨードメタン（７３．５ｇ、０．５１８ｍｏｌ、１．６ｅｑｕｉｖ）、２、６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルピリジン（１３２．８ｇ、０．６４８ｍｏｌ、２ｅｑｕｉｖ）及びトリフルオロメタンスルホン酸銀（１３３．１ｇ、０．０．５１８ｍｏｌ、１．６ｅｑｕｉｖ）を添加した。混合物を周囲温度まで昇温させ、一晩撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２％～７５％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）で精製して、標題化合物が得られた。
段階２： （Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－メトキシブタン酸（Ｔ－３）
窒素の不活性雰囲気でパージし、窒素の不活性雰囲気を維持した１Ｌ容３つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－メトキシブタノエート（Ｔ－２）（６６ｇ、０．２０４ｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）のＤＣＭ（３３０ｍＬ）中の溶液を入れた。これに続いて、室温で撹拌しながら、ＴＦＡ（３０ｇ、０．３０６ｍｏｌ、１．５０ｅｑｕｉｖ）を滴下して加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、その反応物を３００ｍＬの水／氷を添加することによってクエンチした。得られた混合物を３×２００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。その混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル ０％－２５％）に適用して、標題化合物が得られた。
段階３： メチル（Ｓ）－５－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－６－メトキシ－３－オキソヘキサノエート（Ｓ－４）
窒素の不活性雰囲気でパージし、窒素の不活性雰囲気を維持した５００ｍＬ容３つ口丸底フラスコに、（Ｓ）－３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－メトキシブタン酸（Ｓ－３）（２６．７ｇ、１００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）のＴＨＦ（２６７ｍＬ）中の溶液を入れた。これに続いて、室温で撹拌しながら、ＣＤＩ（２１．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑｕｉｖ）を滴下して加えた。得られた溶液を３時間室温で撹拌した。これに続いて、室温で撹拌しながら、ＭｇＣｌ２（１９．０ｇ、２００ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ）及びプロパン二酸１－メチル３－カリウム（３１．２ｇ、２００ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ）を滴下して加えた。得られた溶液を、撹拌しながら室温でさらに２日間反応させた。得られた溶液を１５０ｍＬのＥＡで希釈した。次いで、その反応物を１００ｍＬの水／氷を添加することによってクエンチした。得られた混合物を２×２００ｍＬのＮａＨＣＯ３で洗浄した。得られた溶液を２×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、その有機層を合した。得られた混合物を１×２００ｍＬのＮａＣｌで洗浄した。その混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、標題化合物が得られた。
段階４： メチル（Ｓ）－５－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－ジアゾ－６－メトキシ－３－オキソヘキサノエート（Ｓ－５）
窒素の不活性雰囲気でパージし、窒素の不活性雰囲気を維持した５００ｍＬ容３つ口丸底フラスコに、メチル（Ｓ）－５－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－６－メトキシ－３－オキソヘキサノエート（Ｓ－４）（３４．００ｇ、粗製）のＤＣＭ（３４０ｍＬ）中の溶液を入れた。これに続いて、室温で撹拌しながら、トリエチルアミン（３０．３０ｇ、３００ｍｍｏｌ、３ｅｑｕｉｖ）及び４－アセトアミドベンゼンスルホニルアジド（２４．００ｇ、１００ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）を滴下して加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。固体を濾去した。濾液を２×１００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。
得られた混合物を１×１００ｍＬのクエン酸と１×２００ｍＬのＮａＣｌで洗浄した。その混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、標題化合物が得られた。
段階５： メチル（Ｓ）－５－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－ジアゾ－６－メトキシ－３－オキソヘキサノエート（Ｓ－６）
窒素の不活性雰囲気でパージし、窒素の不活性雰囲気を維持した５００ｍＬ容３つ口丸底フラスコに、メチルメチル（Ｓ）－５－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－ジアゾ－６－メトキシ－３－オキソヘキサノエート（Ｓ－５）（３４．００ｇ、粗製）のトルエン（３４０ｍＬ）中の溶液、（アセチルオキシ）ロディオアセテート（２．２１ｇ、１０ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑｕｉｖ）を入れた。得られた溶液を油浴中で８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水溶を用いて冷却した。固体を濾去した。濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル ０％－２０％）に適用して、標題化合物が得られた。
段階６： １－ベンジル２－メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（Ｓ－７）
窒素の不活性雰囲気でパージし、窒素の不活性雰囲気を維持した５００ｍＬ容３つ口丸底フラスコに、メチル（Ｓ）－５－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－ジアゾ－６－メトキシ－３－オキソヘキサノエート（Ｓ－６）（２０．００ｇ、６２．３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液、（４－メトキシフェニル）メタンアミン（１０．２ｇ、７４．８ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑｕｉｖ）を入れた。
これに続いて、０℃で撹拌しながら、Ｔｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４（１７．７ｇ、６２．３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）を滴下して加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。これに、ＳＴＡＢ（９２．４５ｇ、４３６．１ｍｍｏｌ、７．００ｅｑｕｉｖ）を何回かに分けて添加した。得られた溶液を、撹拌しながら室温でさらに２日間反応させた。得られた溶液を１００ｍＬのＥＡで希釈した。次いで、その反応物を２００ｍＬのＮａＨＣＯ３を添加することによってクエンチした。固体を濾去した。得られた溶液を２×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合した。得られた混合物を２×２００ｍＬのＮａＣｌで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル ０％－４５％）に適用して、標題化合物が得られた。
段階７： ベンジル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－３－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（Ｓ－８）
窒素の不活性雰囲気でパージし、窒素の不活性雰囲気を維持した１００ｍＬ容３つ口丸底フラスコに、１－ベンジル２－メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－５－（メトキシメチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（Ｓ－７）（８．２ｇ、１８．５６９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を入れた。これに続いて、室温で撹拌しながら、ＬｉＢＨ４（１．２１ｇ、５５．７０８ｍｍｏｌ、３．００ｅｑｕｉｖ）を滴下して加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、その反応物を２０ｍＬのＥＡを添加することによってクエンチした。得られた溶液を５０ｍＬのＨ２Ｏ／氷で希釈した。得られた溶液を２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合した。得られた混合物を２×５０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ ３５％－５７％）で精製して、標題化合物が得られた。
段階８： ベンジル（５Ｓ）－５－（メトキシメチル）－３－［［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－２－［［（トリエチルシリル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（Ｓ－９）
窒素の不活性雰囲気でパージし、窒素の不活性雰囲気を維持した２５０ｍＬ容３つ口丸底フラスコに、ベンジル（５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（メトキシメチル）－３－［［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］ピロリジン－１－カルボキシレート（Ｓ－８）（１０．００ｇ、２４．１２５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液、ＴＥＡ（３．１７ｇ、３１．３６３ｍｍｏｌ、１．３０ｅｑｕｉｖ）、ＤＭＡＰ（０．２９ｇ、２．４１３ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑｕｉｖ）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながら、クロロトリエチルシラン（４．００ｇ、２６．５３８ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑｕｉｖ）を滴下して加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を１００ｍＬの水／氷を添加することによってクエンチした。得られた溶液を２×５０ｍＬのＤＣＭで抽出し、有機層を合した。得られた混合物を２×１００ｍＬのＮａＣｌで洗浄した。その混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、標題化合物が得られた。
段階９： ベンジル（５Ｓ）－５－（メトキシメチル）－２－［［（トリエチルシリル）オキシ］メチル］－３－［２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］アセトアミド］ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体Ｔ）
窒素の不活性雰囲気でパージし、窒素の不活性雰囲気を維持した２５０ｍＬ容３つ口丸底フラスコに、ベンジル（５Ｓ）－５－（メトキシメチル）－３－［［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－２－［［（トリエチルシリル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（Ｓ－９）（１３．００ｇ、２４．５８６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）のＤＣＭ（１３０ｍＬ）中の溶液、ＴＥＡ（４．９８ｇ、４９．１７１ｍｍｏｌ、２．００ｅｑｕｉｖ）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながらＴＦＡＡ（６．２０ｇ、２９．５０３ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑｕｉｖ）を滴下して加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。粗製生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ ８７％－１００％）で精製して、標題化合物が得られた。
LC-MS: (ES, m/z): 625 [M+1]+. H-NMR: (300 MHz, クロロホルム-d, ppm): δ 7.36 (s, 5H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.26 - 5.00 (m, 2H), 4.94-4.80 (m, 2H), 4.67 - 4.37 (m, 2H), 3.98-3.71 (m, 6H), 3.60-3.44 (m, 1H), 3.40-3.15 (m, 4H), 2.42 - 2.07 (m, 1H), 1.85 (dt, J = 12.9, 7.1 Hz, 1H), 0.96 (t, J = 8.0 Hz, 9H), 0.71-0.52 (m, 6H).
中間体Ｕ、中間体Ｖ及び中間体Ｗ
６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン（中間体Ｕ）、（１Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン（中間体Ｖ）、及び、（１Ｒ，６Ｓ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン（中間体Ｗ）
Figure 2023533604000038
段階１： ５－フルオロ－２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン－８－イル）ピリミジン（Ｕ－２）
化合物Ｕ－１（１００ｇ、３７５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、Ｎ２下、２５℃でジオキサン（１．５０Ｌ）とＨ２Ｏ（５００ｍＬ）に添加する。その混合物に、化合物１Ａ（４４．８ｇ、３３８ｍｍｏｌ、４１．９ｍＬ、０．９ｅｑ）及びＫ２ＣＯ３（１０３ｇ、７５１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加し、２５℃でＮ２で３回パージする。その混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、０．０４ｅｑ）を添加する。反応溶液を、再度、Ｎ２で３回パージし、次いで、その混合物を８０℃まで昇温させる。その混合物を８０℃で２時間撹拌する。その混合物を水（２．５０Ｌ）中に注ぎ入れ、その混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、その混合物を酢酸エチル（１．００Ｌ×２）で抽出し、有機層を合し、それをブライン（１．００Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、残渣が得られる。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～３：１）で精製して、標題化合物が得られる。
段階２： ５－フルオロ－２－（スピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３，２’－［１，３］ジオキソラン］－６－イル）ピリミジン（Ｕ－３）
ｔ－ＢｕＯＫ（３８．０ｇ、３３８ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）及びＭｅ３ＳＯＩ（７４．５ｇ、３３８ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）をＤＭＳＯ（６００ｍＬ）に２５℃で添加する。その混合物を１時間３０℃に加熱する。その混合物に、ＤＭＳＯ（８０．０ｍＬ）中の化合物Ｕ－２（２０．０ｇ、８４．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を３０℃で添加する。その混合物を５０℃で１２時間撹拌する。その溶液を２５℃まで冷却し、後処理し、その混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２．５０ｍＬ）中に撹拌しながら注ぎ入れ、その混合物を酢酸エチル（１．５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合し、それをブライン（１．５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して残渣が得られる。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～４０：１）で精製して、標題化合物が得られる。
段階３： ６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン（中間体Ｕ）
化合物Ｕ－３（３２．０ｇ、１２７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に３０℃で添加する。混合物に水性ＨＣｌ（２Ｍ、２５５ｍＬ、４．０ｅｑ）を３０℃で添加する。その混合物を３０℃で１時間撹拌する。その混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、その混合物を撹拌しながら水性ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ＝８に調節する。その混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合し、その混合物をブライン（１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られる。
LCMS m/z (M+H): 207.2.
段階４： （１Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン（中間体Ｖ）、及び、（１Ｒ，６Ｓ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン（中間体Ｗ）
化合物中間体ＵをＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０ｕｍ）； 移動相：［Ｎｅｕ－ＥｔＯＨ］；Ｂ％：４０％－４０％、６分）で精製する。
中間体Ｖ： 1HNMR: (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 2H), 2.95-2.96 (m, 1H), 2.77-2.78 (m, 1H), 2.62-2.63 (m, 1H), 2.57-2.58 (m, 1H) , 2.38-2.50 (m, 2H), 1.85-1.87 (m, 1H), 1.66-1.69 (m, 1H), 1.13-1.15 (t, 1H).
中間体Ｗ： 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 2H), 2.95-2.98 (m, 1H), 2.77-2.79 (m, 1H), 2.62-2.63 (m, 1H), 2.58-2.59 (m, 1H) , 2.38-2.47 (m, 2H), 1.86-1.87 (m, 1H), 1.66-1.70 (m, 1H), 1.13-1.16 (t, 1H).
中間体Ｘ
（＋／－）ベンジル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－（ジフルオロメチル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023533604000039
段階１： エチル３－アミノ－４，４－ジフルオロブタノエート（Ｘ－２）
化合物Ｘ－１（４００ｇ、２．４１ｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＮＨ４ＯＡｃ（２７８ｇ、３．６１ｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を、ＥｔＯＨ（２８００ｍＬ）に２５℃で添加する。その混合物を２５℃で１２時間撹拌する。その混合物を０℃まで冷却する。ＮａＢＨ３ＣＮ（２２６ｇ、３．６１ｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を０℃で添加する。その混合物を２５℃まで昇温させる。その混合物を２５℃で５時間撹拌する。その混合物を４５℃で濃縮して、粗製生成物が得られる。その混合物を酢酸エチル（１．５０Ｌ）で溶解させ、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１．００Ｌ）及びブライン（１．００Ｌ）で洗浄する。その混合物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物が得られる。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.59 - 6.18 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.12 - 4.19 (m, 1H), 3.39 - 3.43 (m, 1H), 2.61 - 2.65 (m, 1H), 2.45 - 2.61 (m, 1H), 2.39 - 2.43 (m, 1H),2.02 (s, 1H), 1.86 (br s, 1H),1.24 (t, J = 0.01 Hz, 2H).
段階２： エチル３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４，４－ジフルオロブタノエート（Ｘ－３）
化合物Ｘ－２（４００ｇ、２．３９ｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＤＣＭ（２．８０Ｌ）に２５℃で添加する。その混合物にＫ２ＣＯ３（２１４ｇ、１．５６ｍｏｌ、０．６５ｅｑ）を添加し、水層をｐＨ～４からｐＨ～９に調節する（１．８０Ｌの１０％水溶液が必要）。その混合物を０℃まで冷却する。その混合物にＣｂｚＣｌ（３２６ｇ、１．９１ｍｏｌ、２７２ｍＬ、０．８０ｅｑ）を０℃で０．５時間にわたって滴下して加える。その混合物を２５℃まで昇温させる。その混合物を２５℃で５時間撹拌する。ＮａＨＣＯ３の溶液（１．５０Ｌ）でクエンチする。ＤＣＭ（１．００Ｌ）で抽出する。Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮する。粗製生成物をＭＴＢＥ（１．３０Ｌ）を用いて２０℃で３０分間摩砕する。濾過し、乾燥させて、標題化合物が得られた。
1HNMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 7.31 - 7.41 (m, 5H), 5.95 - 6.09 (m, 1H), 5.43 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.40 (br s, 1H),4.15 - 4.20 (m, 2H), 2.68 - 2.70 (m, 2H), 1.25 - 1.29 (m, 3H).
段階３： ３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４，４－ジフルオロブタン酸（Ｘ－４）
化合物Ｘ－３（４６０ｇ、１．５３ｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＭｅＯＨ（１３００ｍＬ）とＴＨＦ（１３００ｍＬ）に２０℃で添加する。混合物を０℃まで冷却する。その混合物にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２Ｍ、１．５３Ｌ、２．００ｅｑ）を０℃で添加する。その混合物を２０℃まで昇温させる。その混合物を２０℃で１２時間撹拌する。４５℃で濃縮して、粗製生成物が得られる。その粗製生成物をＨ２Ｏ（１０．０Ｌ）の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（４．００Ｌ）で抽出する。水層を０℃で１Ｍ ＨＣｌを用いて酸性化してｐＨ＝５とし、ＭＴＢＥ（２．００Ｌ×２）で抽出する。濾過し、濃縮して、標題化合物が得られる。
1HNMR: (400 MHz, MeOH) δ: 7.33 - 7.38 (m, 5H), 5.77 - 6.05 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.37 (br s, 1H), 2.53 - 2.74 (m, 2H).
段階４： メチル５－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－６，６－ジフルオロ－３－オキソヘキサノエート（Ｘ－５）
化合物Ｘ－４（３６０ｇ、１．３２ｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＣＤＩ（３２０ｇ、１．９８ｍｏｌ、１．５０ｅｑ）をＴＨＦ（２５００ｍＬ）に２５℃で添加する。２５℃で１時間撹拌する。次いで、その混合物に、化合物Ｘ－４ａ（４１１ｇ、２．６４ｍｏｌ、２．００ｅｑ）及びＭｇＣｌ２（２５０ｇ、２．６４ｍｏｌ、１０８ｍＬ、２．００ｅｑ）を２５℃で添加する。２５℃で２０時間撹拌する。ＮａＨＣＯ３の溶液（１．５０Ｌ）でクエンチする。ＥｔＯＡｃ（３．００Ｌ）で抽出する。有機層をブライン（１．５０Ｌ）で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で脱水する。濃縮して生成物が得られる。粗製生成物をＭＴＢＥを用いて２０℃で３０分間摩砕して、標題化合物が得られた。
1HNMR: (400 MHz, MeOH) δ: 7.06 - 7.34 (m, 5H), 5.75 - 6.03 (m, 1H), 5.14 - 5.09 (m, 1H), 4.29 (br s, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.97 - 2.83 (m, 1H).
段階５： メチル５－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－ジアゾ－６，６－ジフルオロ－３－オキソヘキサノエート（Ｘ－６）
化合物Ｘ－５（１８４ｇ、０．２８ｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＤＣＭ（１２５０ｍＬ）に２０℃で添加する。その混合物に、ＴＥＡ（３３９ｇ、０．８４ｍｏｌ、３．００ｅｑ）及び化合物Ｘ－５ａ（１６５ｇ、０．８４ｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を２０℃で添加する。その混合物を２０℃で２時間撹拌する。水（１．００Ｌ）で希釈する。ＤＣＭ（２．００Ｌ）で抽出する。有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗製生成物が得られる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１、２／１）で精製して、標題化合物が得られた。
1HNMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 7.22 - 7.29 (m, 5H), 5.82 - 6.11 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 5.37 (br s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.49 (br s, 1H) 3.85 (s, 3H), 2.43 (s, 1H).
段階６： １－ベンジル２－メチル５－（ジフルオロメチル）－３－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（Ｘ－７）
化合物Ｓ－６（３６０ｇ、１．０１ｍｏｌ、１．００ｅｑ）をトルエン（２５００ｍＬ）に２５℃で添加する。その混合物に、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（２２．３９ｇ、５０．７ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を２５℃で添加する。その混合物溶液を８５℃まで加熱する。その混合物溶液を８５℃２時間撹拌する。その混合物を周囲温度まで冷却する。その混合物を濾過して触媒を除去する。その混合物溶液を濃縮して、標題化合物が得られる。
1HNMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 7.32 - 7.41 (m, 5H), 5.86 - 6.43 (m, 1H), 5.05 - 5.33 (m, 2H), 4.53 - 4.80 (m, 1H), 3.84 (d, J = 0.01Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.88 (s, 2H), 2.32 - 2.39 (m, 1H).
段階７： １－ベンジル２－メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－５－（ジフルオロメチル）－３－（（４－メトキシベンジル）アミノ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（Ｘ－８）
化合物Ｘ－７（１０．０ｇ、４５８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＴＨＦ（９００ｍＬ）に２０℃で添加する。その混合物を０℃まで冷却する。ＰＭＢＮＨ２（５．０３ｇ、３６０ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を０℃で添加する。その混合物に、Ｔｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４（８．６８ｇ、３００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を０℃で１０分間にわたって滴下して加える。その混合物を２０℃まで昇温させ、５時間撹拌する。その混合物を０℃まで冷却する。その混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１９．４０ｇ、１．３７ｍｏｌ、３．００ｅｑ）を０℃で添加する。その混合物を２０℃まで昇温させ、１２時間撹拌する。その混合物を０℃まで冷却する。その混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１９．４０ｇ、１．３７ｍｏｌ、３．００ｅｑ）を０℃で添加する。その混合物を２０℃まで昇温させ、１２時間撹拌する。その混合物溶液をＥｔＯＡｃ（１．００Ｌ）で希釈する。その混合物をＮａＨＣＯ３の溶液（１．００Ｌ）でクエンチする。液体を分離し、有機層をＥｔＯＡｃ（１．００Ｌ）で抽出する。Ｎａ２ＳＯ４で脱水する。濃縮して、粗製生成物が得られる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１、１／１）で精製して、生成物が得られた。その粗製生成物をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）を用いて２０℃で３０分間摩砕して、標題化合物が得られた。
1HNMR: (400 MHz, DMSO) δ 7.32-7.40 (m, 5H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.20 - 6.48 (m, 1H), 5.03 - 5.13 (m, 2H), 4.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.24 (br s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.63 (s, 5H), 3.52 (br s, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.92 - 1.96 (m, 1H).
段階８： ベンジル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－５－（ジフルオロメチル）－２－（ヒドロキシメチル）－３－（（４－メトキシベンジル）アミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート（Ｘ－９）
化合物Ｘ－９（２５．０ｇ、５５．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に２０℃で添加する。Ｎ２で３回パージする。その混合物を０℃まで冷却し、その混合物に、ＬｉＢＨ４（２Ｍ、４１．８ｍＬ、１．５ｅｑ）を少量ずつ添加する。その混合物を２０℃まで昇温させ、その混合物を２０℃で１２時間撹拌する。その混合物に水（１０００ｍＬ）を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出し、その２つの有機層を合し、その有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、残渣が得られる。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１～０／１）で精製して、標題化合物が得られた。
1HNMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.39 (m, 5H), 7.19-7.21 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.86-6.88 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.14-6.43 (t, J = 60 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.07-4.12 (m, 1), 3.77-3.83 (m, 8H), 3.44-3.46 (m, 1H), 2.28-2.30 (m, 1H), 2.25-2.28 (m, 1H).
段階９： ベンジル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－（ジフルオロメチル）－３－（（４－メトキシベンジル）アミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート（Ｘ－１０）
ＴＢＳＣｌ（１３．０ｇ、８６．３ｍｍｏｌ、１０．６ｍＬ、１．１ｅｑ）をＤＣＭ（１９０ｍＬ）に２０℃で添加する。その混合物に、化合物Ｘ－９（３３．０ｇ、７８．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、イミダゾール（１６．０ｇ、２３５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を２０℃で添加する。その混合物を２０℃で１時間撹拌する。その混合物を減圧下で濃縮して、残渣が得られる。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１～５／１）で精製して、標題化合物が得られた。
1HNMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 7.34-7.37 (m, 5H), 7.23-7.25 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.85-6.87 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.12-6.45 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.02-4.05 (m, 2H), 3.73-3.87 (m,7H), 3.37-3.73 (m, 2H), 2.05-2.23 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.01-0.11 (m, 6H).
段階１０： （＋／－）ベンジル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－（ジフルオロメチル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体Ｘ）
化合物Ｘ－１０（２６．０ｇ、４８．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＣＭ（１６０ｍＬ）に添加する。その混合物に、ＴＥＡ（１４．７ｇ、１４６ｍｍｏｌ、２０．３ｍＬ、３．０ｅｑ）を添加する。その混合物を０℃まで冷却する。その混合物に、ＴＦＡＡ（１５．３ｇ、７２．９ｍｍｏｌ、１０．１ｍＬ、１．５ｅｑ）を添加し、その温度を０℃で０．５時間維持する。その混合物にＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）を添加してｐＨ＝８に調節し、その混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合し、それをブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、残渣が得られる。その残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル ３０：１～０：１）で精製して、標題化合物が得られた。
1HNMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 7.33-7.39 (m, 5H), 7.03-7.05 (d, J = 8 Hz 2H), 6.89-6.91(d, J = 8 Hz, 2H), 6.22-6.50 (t, J = 64 Hz, 1H), 5.05-5.23 (m, 2H), 4.81-4.96 (m, 2H), 4.45-4.55 (m, 2H), 3.89-4.12 (m, 5H), 3.50-3.53 (m, 1H), 2.47-2.53 (m, 1H), 1.61-1.69 (m, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.005-0.084 (m, 6 H).
中間体Ｙ
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド）－５－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023533604000040
段階１： エチル（Ｚ）－３－（ベンジルアミノ）－４，４，４－トリフルオロブタ－２－エノエート（Ｙ－２）
化合物Ｙ－１（５００ｇ、２．７２ｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＰｈＣＨ２ＮＨ２（３２５ｇ、３．０３ｍｏｌ、１．１０ｅｑ）及びＣＨ３ＣＯＯＨ（１８５ｇ、３．０８ｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を、ＥｔＯＨ（２．００Ｌ）に２５℃で添加する。混合物を２５℃で１２時間撹拌する。その混合物を４５℃で濃縮して、粗製生成物が得られる。その混合物を酢酸エチル（１．００Ｌ）で溶解させ、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１．００Ｌ）及びブライン（０．５０Ｌ）で洗浄する。その混合物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物が得られる。
1HNMR: (400 MHz, CDCl3). δ 8.46 (br s, 1H), 7.29 - 7.39 (m, 5H), 5.18 (s, 1H), 4.49 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
段階２： エチル３－アミノ－４，４，４－トリフルオロブタノエート（Ｙ－３）
化合物Ｙ－２（９０．０ｇ、０．３９ｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＥｔＯＨ（０．６０Ｌ）に１５℃で添加する。Ａｒ下、Ｐｄ／Ｃ（１６．０ｇ、０．３９ｍｏｌ、１０％純度、１．００ｅｑ）を添加する。懸濁液を、脱ガス及びＨ２によるパージに１２回付す。その混合物を、Ｈ２（５０Ｐｓｉ）下、５０℃で１２時間撹拌する。その反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られる。
1HNMR: (400 MHz, CDCl3). δ: 4.20 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.73 - 3.77 (m, 1H), 2.71 - 2.75 (m, 1H), 2.42 - 2.49 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
段階３： エチル３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４，４，４－トリフルオロブタノエート（Ｙ－４）
化合物Ｙ－３（３６０ｇ、１．９４ｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＣｂｚＣｌ（３９８、２．３３ｍｏｌ、１．２０ｅｑ）及びピリジン（６１５ｇ、７．７８ｍｏｌ、４．００ｅｑ）を、ＤＣＭ（２．４０Ｌ）に１５℃で添加する。反応混合物を１５℃で３時間撹拌する。水層を０℃で１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ＝２とする。混合物を３０分間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３の溶液（１．００Ｌ）でクエンチする。ＤＣＭ（１．００Ｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮する。粗製生成物を石油エーテル（０．６０Ｌ）を用いて２０℃で３０分間摩砕する。濾過し、乾燥させて、標題化合物が得られる。
1HNMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 7.32 - 7.41 (m, 5H), 5.55 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.75 - 2.80 (m, 1H), 2.60 - 2.66 (m, 1H) 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
段階４： ３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－４，４，４－トリフルオロブタン酸（Ｙ－５）
化合物Ｙ－４（３５０ｇ、１．１０ｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＭｅＯＨ（２．８０Ｌ）に２０℃で添加する。混合物を０℃まで冷却する。その混合物に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２Ｍ、１．１０Ｌ、２．００ｅｑ）を０℃で添加する。その混合物を２０℃まで昇温させる。その混合物を２０℃で２時間撹拌する。４５℃で濃縮して、粗製生成物が得られる。その粗製生成物をＨ２Ｏ（３．００Ｌ）の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２．００Ｌ）で抽出する。水層を０℃で１Ｍ ＨＣｌを用いて酸性化してｐＨ＝５とし、ＥｔＯＡｃ（１．００Ｌ×２）で抽出する。Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物が得られる。
1HNMR: (400 MHz, MeOH). δ: 7.29 - 7.34 (m, 5H), 5.08 - 5.14 (m, 2H), 4.7 - 4.74 (m, 1H), 2.75 - 2.80 (m, 1H), 2.57 - 2.64 (m, 1H).
段階５： メチル５－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－６，６，６－トリフルオロ－３－オキソヘキサノエート（Ｙ－６）
化合物Ｙ－５（３２０ｇ、１．１０ｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＣＤＩ（１９６ｇ、１．２１ｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を、ＡＣＮ（２．１０Ｌ）に２５℃で添加する。２５℃で１時間撹拌する。混合物に、化合物Ｙ－４ａ（３４３ｇ、２．２０ｍｏｌ、２．００ｅｑ）、ＴＥＡ（３３４ｇ、３．３０ｍｏｌ、３．００ｅｑ）及びＭｇＣｌ（２６１ｇ、２．７５ｍｏｌ、２．５０ｅｑ）を２５℃で添加する。７５℃で２．５時間撹拌する。粗製生成物をＨ２Ｏ（１．００Ｌ）の中に注ぎ入れる。水層を０℃で１Ｍ ＨＣｌを用いて酸性化してｐＨ＝５とし、ＥｔＯＡｃ（１．００Ｌ×２）で抽出する。Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物が得られる。
1HNMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 7.32 - 7.39 (m, 5H), 5.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.09 - 5.17 (m, 2H), 4.81 - 4.84 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.45 -3.50 (m, 2H), 2.94 - 3.04 (m, 2H).
段階６： メチル５－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２－ジアゾ－６，６，６－トリフルオロ－３－オキソヘキサノエート（Ｙ－７）
化合物Ｙ－６（３２０ｇ、０．９４ｍｏｌ、１．００ｅｑ）、化合物Ｙ－５ａ（２６６ｇ、１．０１ｍｏｌ、７５％純度、１．１０ｅｑ）、ＴＥＡ（２７９ｇ、２．７６ｍｏｌ、３．００ｅｑ）をＤＣＭ（４．００Ｌ）に１５℃で添加する。混合物を２０℃で２時間撹拌する。混合物に水（１．００Ｌ）を２５℃で添加する。ＤＣＭ（１．００Ｌ）で抽出する。有機層をブライン（１．００Ｌ）で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗製生成物が得られる。その粗製生成物をＭＴＢＥ（１．００Ｌ）を用いて２０℃で３０分間摩砕する。濾過し、乾燥させて、標題化合物が得られる。
1HNMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 7.32 - 7.38 (m, 5H), 5.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.88 (br s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.28 - 3.34 (m, 1H), 3.16 - 3.21 (m, 1H).
段階７： １－ベンジル２－メチル３－オキソ－５－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（Ｙ－８）
化合物Ｙ－７（２３７ｇ、０．６３ｍｏｌ、１．００ｅｑ）をトルエン（１．４０Ｌ）に２５℃で添加する。その混合物に、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（１４．０ｇ、０．０３ｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を２５℃で添加する。その混合物溶液を８５℃に加熱する。その混合物溶液を８５℃で２時間撹拌する。その混合物を周囲温度まで冷却する。その混合物を濾過して触媒を除去する。その混合物溶液を濃縮して、標題化合物が得られる。
段階８： １－ベンジル２－メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（Ｙ－９）
化合物Ｙ－８（１９０ｇ、０．５５ｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＴＨＦ（１．３０Ｌ）に２０℃で添加する。その混合物を０℃まで冷却する。ＰＭＢＮＨ２（９１．０ｇ、０．６６ｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を０℃で添加する。Ｔｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４（１５６ｇ、０．５５ｍｏｌ、１．００ｅｑ）を０℃で滴下して加える。その混合物を２０℃まで昇温させ、５時間撹拌する。その混合物を０℃まで冷却する。その混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３４９ｇ、１．６５ｍｏｌ、３．００ｅｑ）を０℃で添加する。その混合物を２０℃まで昇温させ、１２時間撹拌する。その混合物を０℃まで冷却する。その混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３４９ｇ、１．６５ｍｏｌ、３．００ｅｑ）を０℃で添加する。その混合物溶液をＥｔＯＡｃ（１．００Ｌ）で希釈する。その混合物をＮａＨＣＯ３の溶液（１．００Ｌ）でクエンチする。液体を分離し、有機層をＥｔＯＡｃ（１．００Ｌ）で抽出する。Ｎａ２ＳＯ４で脱水する。濃縮して、粗製生成物が得られる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、３０／１－１／１）で精製して、標題化合物が得られる。
1HNMR: (400 MHz, MeOH) δ: 7.30 - 7.38 (m, 5H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.10 - 5.18 (m, 2H), 4.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.57 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.65 - 3.72 (m, 5H), 3.54 - 3.60 (m, 1H), 2.44 - 2.50 (m, 1H), 2.11 - 2.17 (m, 1H).
段階９： ベンジル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－３－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（Ｙ－１０）
化合物Ｙ－９（３５．５ｇ、０．０７ｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＴＨＦ（０．２０Ｌ）に１５℃で添加する。その混合物を０℃まで冷却する。その混合物に、ＬｉＢＨ４（２Ｍ、５２．２ｍＬ、１．４０ｅｑ）を０℃で１分間にわたって滴下して加える。その混合物溶液を２５℃で１２時間撹拌する。その混合物を氷浴中で冷却した。水（２００ｍＬ）を添加し、その混合物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗製生成物が得られる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、３０／１－１／１）で精製して、標題化合物が得られた。
段階１０： ベンジル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（Ｙ－１１）
化合物Ｙ－１０（２７．０ｇ、６１．５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＴＢＳＣｌ（１０．２ｇ、６７．７ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）及びイミダゾール（１２．６ｇ、１８５ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）をＤＣＭ（１８０ｍＬ）に１５℃で添加する。混合物溶液を２０℃で１２時間撹拌する。その混合物溶液をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈する。その混合物をＨ２Ｏの溶液（１５０ｍＬ）でクエンチする。液体を分離し、有機層をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出する。Ｎａ２ＳＯ４で脱水する。濃縮して、標題化合物が得られる。
1HNMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.39 (m, 5H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.15(s, 1H), 4.20-4.36 (m, 2H), 3.90-3.94 (m, 1H), 3.76-3.81 (m, 6H), 3.30-3.35 (m, 1H), 2.42-2.45 (m, 1H), 2.01 -2.06 (m, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
段階１１： ベンジル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド）－５－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（Ｙ－１２）
化合物Ｙ－１１（３４．０ｇ、６１．５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＴＥＡ（１８．７ｇ、１８４ｍｍｏｌ、３．００ｅｑ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）に１５℃で添加する。
混合物を０℃まで冷却する。混合物にＴＦＡＡ（１９．４ｇ、９２．３ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を０℃で添加する。その混合物を０℃で２時間撹拌した。その混合物溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈する。その混合物をＨ２Ｏの溶液（１００ｍＬ）でクエンチする。液体を分離し、有機層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出する。Ｎａ２ＳＯ４で脱水する。
濃縮して、粗製生成物が得られる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、３０／１－１／１）で精製して、標題化合物が得られた。
1HNMR: (400 MHz, DMSO) δ: 7.33-7.39 (m, 5H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.09 - 5.22 (m, 2H), 4.79 - 4.91 (m, 2H), 4.55 (br s, 1H), 4.41 (br s, 1H), 4.26 (br s, 1H), 3.81 (br s, 1H) 3.80 (s, 3H), 3.60 ((d, J = 12 Hz, 1H)), 2.59 (br s, 1H), 1.85-2.05 (m, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
段階１２： ベンジル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド）－５－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体Ｙ）、及び、ベンジル（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド）－５－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（Ｙ－１３）
化合物Ｙ－１２（３９．０ｇ、６０．１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＳＦＣ（カラム：ＲＥＧＩＳ（ｓ，ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ×５０ｍｍ，１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］；Ｂ％：４０％－４０％，４．４分）で分離した。
有機層を減圧下で濃縮した。
中間体Ｙ： 1HNMR: (400MHz, CDCl3) δ: 7.33-7.39 (m, 5H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.09 - 5.22 (m, 2H), 4.79 - 4.91 (m, 2H), 4.55 (br s, 1H), 4.41 (br s, 1H), 4.26 (br s, 1H), 3.81 (br s, 1H) 3.80 (s, 3H), 3.60 ((d, J = 12 Hz, 1H)), 2.59 (br s, 1H), 1.85-2.05 (m, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
中間体Ｚ
カリウム（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）－４－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－５－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド）ピロリジン－２－イル）メトキシ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－１－イル）トリフルオロボレート
Figure 2023533604000041
Figure 2023533604000042
段階１： １，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン－８－イルトリフルオロメタンスルホネート（Ｚ－１）
窒素の不活性雰囲気でパージし、窒素の不活性雰囲気を維持した２０Ｌ容４つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（５Ｌ）、１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オン（１ｋｇ、６．４０ｍｏｌ、１．００ｅｑ．）及び１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－トリフルオロメタンスルホニルメタンスルホンアミド（２．４０ｋｇ、６．７２ｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）を添加した。上記混合物に、ＫＨＭＤＳ（６．８Ｌ、１ｍｏｌ／Ｌ、１．０５ｅｑ．）を－２５℃で１時間かけて滴下して加えた。得られた混合物を２５℃でさらに２時間撹拌した。その反応物を０℃で１０Ｌの氷水を添加することによってクエンチし、さらに３０分間撹拌した。得られた混合物をＰＥ（３×１０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
段階２： ２－｛１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン－８－イル｝－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（Ｚ－２）
窒素の不活性雰囲気でパージし、窒素の不活性雰囲気を維持した２０Ｌ容４つ口丸底フラスコに、ジオキサン（１２Ｌ）、１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン－８－イルトリフルオロメタンスルホネート（Ｚ－１）（１．６ｋｇ、５．５５ｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．８３ｋｇ、７．２２ｍｏｌ、１．３ｅｑ．）、ＫＯＡｃ（１．６３ｋｇ、１６．６ｍｏｌ、３ｅｑ．）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４５．２２ｇ、５５．５ｍｍｏｌ、０．０１ｅｑ．）を添加した。上記混合物を、Ｎ２雰囲気下、３時間１００℃に加熱した。その混合物を２５℃まで冷却した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をブライン（１５Ｌ）で希釈した。得られた混合物をＰＥ（２×１５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。次いで、０℃で一晩放置し、濾過して、標題化合物が得られた。
段階３： １，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン－８－イルボロン酸（Ｚ－３）
窒素の不活性雰囲気でパージし、窒素の不活性雰囲気を維持した２×２０Ｌ容４つ口丸底フラスコに、２－｛１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン－８－イル｝－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（Ｚ－２）（２×６００ｇ、４．５１ｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、アセトン（２×６．００Ｌ）、ＮＨ４ＯＡｃ（２×５２１ｇ、１３．５ｍｏｌ、３ｅｑ．）、ＮａＩＯ４（２×１．４５ｋｇ、１３．５ｍｏｌ、３ｅｑ．）及びＨ２Ｏ（２×６．００Ｌ）を添加した。上記混合物を２５℃で６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥＡ（２×５Ｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた混合物をＥＡ（３×１０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。その残渣をＥｔ２Ｏ：ＰＥ（１：１）（１×４．８Ｌ）を用いてスラリーにした。沈澱した固体を集めて、標題化合物が得られた。
段階４： （１Ｓ，２Ｓ）－１，２－ジフェニルエタン－１，２－ジオール（Ｚ－４） 窒素の不活性雰囲気でパージし、窒素の不活性雰囲気を維持した５Ｌ容４つ口丸底フラスコに、ＴＥＡ（２．１２ｋｇ、２０．９３ｍｏｌ、４．４ｅｑ．）を添加した。上記混合物に、ＨＣＯＯＨ（９６３ｇ、２０．９３ｍｏｌ、４．４ｅｑ．）を－２０℃で３０分間かけて滴下して加えた。得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下、０℃で３０分間撹拌した。
上記混合物に、Ｎ２雰囲気下、ベンジル（１ｋｇ、４．７６ｍｏｌ、１．００ｅｑ．）及びＲｕＣｌ（ｐ－シメン）［（Ｒ，Ｒ）－Ｔｓ－ＤＥＮＥＢ（３．１ｇ、４．７６９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を、Ｎ２下、４０℃でさらに１５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をＨ２Ｏ（１０Ｌ）で希釈し、１時間撹拌した。沈澱した固体を濾過によって集め、Ｈ２Ｏ（１×３Ｌ）で洗浄した。得られたウェットケーキを自然風で乾燥させた。粗製生成物をＥｔＯＨ（３Ｌ）から再結晶させて、標題化合物が得られた。
段階５： （４Ｓ，５Ｓ）－２－｛１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン－８－イル｝－４，５－ジフェニル－１，３，２－ジオキサボロラン（Ｚ－５）
窒素の不活性雰囲気でパージし、窒素の不活性雰囲気を維持した２０Ｌ容４つ口丸底フラスコに、１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン－８－イルボロン酸（Ｚ－３）（５００ｇ、２．７２ｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、（１Ｓ，２Ｓ）－１，２－ジフェニルエタン－１，２－ジオール（Ｚ－４）（６４０ｇ、２．９９ｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、ＭｇＳＯ４（１．６４ｇ、１３．６ｍｏｌ、５ｅｑ．）及びトルエン（１５Ｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下、２５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥＡ（１Ｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物をＰＥ（１．５Ｌ）でスラリーにした。沈澱した固体を濾過によって集めて、標題化合物が得られた。
段階６： （４Ｓ，５Ｓ）－４，５－ジフェニル－２－［（１Ｓ，６Ｓ）－スピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３，２’－［１，３］ジオキソラン］－６－イル］－１，３，２－ジオキサボロラン（Ｚ－６）
窒素の不活性雰囲気でパージし、窒素の不活性雰囲気を維持した２０Ｌ容４つ口丸底フラスコに、（４Ｓ，５Ｓ）－２－｛１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン－８－イル｝－４，５－ジフェニル－１，３，２－ジオキサボロラン（Ｚ－５）（８００ｇ、２．２１ｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、（１Ｓ）－１－フェニルプロパン－１－アミン（５９７．２３ｇ、４．４２ｍｏｌ、２ｅｑ．）、ＤＣＭ（８Ｌ）を添加した。上記混合物にジエチル亜鉛（８．８３Ｌ、８．８３ｍｏｌ、４ｅｑ．）を－４０℃で２時間かけて滴下して加えた。得られた混合物を－４０℃でさらに３０分間撹拌した。上記混合物にジヨードメタン（３．５５ｋｇ、１３．３ｍｏｌ、６ｅｑ．）を－２０℃で３０分間かけて滴下して加えた。得られた混合物を－２０℃でさらに６時間撹拌した。得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下、１０℃で一晩撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ（８Ｌ）で希釈した。その反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０Ｌ）を添加することによってクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（８Ｌ）で抽出した。水層をＤＣＭ（８Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１５Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ（比率 １０：１→４：１））で精製して、６００ｇの粗製生成物が得られた。その粗製生成物をｎ－ヘキサン（３Ｌ）から３回再結晶させて、標題化合物が得られた。
段階７： （１Ｓ，６Ｓ）－６－［（４Ｓ，５Ｓ）－４，５－ジフェニル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル］ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン（Ｚ－７） 窒素の不活性雰囲気でパージし、窒素の不活性雰囲気を維持した３Ｌ容４つ口丸底フラスコに、（４Ｓ，５Ｓ）－４，５－ジフェニル－２－［（１Ｓ，６Ｓ）－スピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３，２’－［１，３］ジオキソラン］－６－イル］－１，３，２－ジオキサボロラン（Ｚ－６）（２８０ｇ、７４４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、テトラヒドロフラン（１．４Ｌ）を添加した。上記混合物に塩酸水溶液（３７２ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ、２ｅｑ．）を０℃で２０分間かけて滴下して加えた。得られた混合物を２５℃でさらに２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔ２Ｏ（２×１．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×１．５Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた油状物を２５℃で一晩放置して、標題化合物が得られた。
H NMR: (400 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 7.46 - 7.35 (m, 6H), 7.33 - 7.29 (m, 4H), 5.18 (s, 2H), 2.82 (dd, J = 17.9, 5.6 Hz, 1H), 2.65 - 2.49 (m, 2H), 2.38 (dt, J = 18.0, 6.0 Hz, 1H), 2.20 (ddd, J = 18.1, 9.3, 6.0 Hz, 1H), 2.02 (dt, J = 14.3, 6.1 Hz, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.24 (dd, J = 8.2, 4.7 Hz, 1H), 0.80 (t, J = 4.9 Hz, 1H).
段階８： ベンジル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（｛［（１Ｓ，６Ｓ）－６－［（４Ｓ，５Ｓ）－４，５－ジフェニル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル］ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル］オキシ｝メチル）－５－メチル－３－｛２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］アセトアミド｝ピロリジン－１－カルボキシレート（Ｚ－８）
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－｛［（トリエチルシリル）オキシ］メチル｝－３－｛２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］アセトアミド｝ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体ＣＣ）（１１１ｇ、１８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）と（１Ｓ，６Ｓ）－６－［（４Ｓ，５Ｓ）－４，５－ジフェニル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル］ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン（Ｚ－７）（７４．４ｇ、２２４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）のＡＣＮ（７５０ｍＬ）とＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下、ＤＣＭ（３００ｍＬ）中のトリエチルシラン（２６ｇ、２２４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）及び３００ｍＬ（ＡＣＮ：ＤＣＭ＝３：１）中のＴＭＳＯＴＦ（２０．７ｇ、９３．３ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ．）を－３０℃で滴下して加えた。得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下、－３０℃で２時間撹拌した。その反応物を－３０℃で飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ １０：１）で精製して、標題化合物が得られた。
段階９： カリウム（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）－４－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－５－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド）ピロリジン－２－イル）メトキシ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－１－イル）トリフルオロボレート（中間体Ｚ）
５００ｍＬ容フラスコに、ＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）中のベンジル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（｛［（１Ｓ，６Ｓ）－６－［（４Ｓ，５Ｓ）－４，５－ジフェニル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル］ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル］オキシ｝メチル）－５－メチル－３－｛２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］アセトアミド｝ピロリジン－１－カルボキシレート（Ｚ－８）（１２ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、及び、Ｈ２Ｏ（２４ｍＬ）中のＫＨＦ２（４．７１ｇ、６０．２ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）を、２０℃で添加した。得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下、２０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をアセトン（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをアセトン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）によるスラリー化で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS: (ES, m/z): M+1:619. H-NMR: (300 MHz, クロロホルム-d, ppm): δ 7.26 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.21 (s, 1H), 3.12 (s, 2H), 2.28 (s, 1H), 1.80 (s, 5H), 1.32 (s, 4H), 1.19 (s, 3H), 0.72 (s, 1H), 0.46 (s, 1H).
中間体ＡＡ
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023533604000043
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－３－｛２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］アセトアミド｝－２－（｛［（１Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（トリフルオロ－λ４－ボラニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル］オキシ｝メチル）ピロリジン－１－カルボキシレートカリウム（中間体Ｚ）（６０ｇ、８８．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）と２－ブロモ－５－フルオロピリミジン（３１．２ｇ、１７６ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）とＣｓ２ＣＯ３（８６．２ｇ、２６４ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（１４．４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）のトルエン（１．２Ｌ）とＨ２Ｏ（２４０ｍＬ）中の溶液を、Ｎ２雰囲気下、８８℃で１６時間撹拌した。その混合物を２０℃まで冷却した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥＡで洗浄した。得られた混合物をＥＡ（１×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ（１×５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ １０：１）で精製して、ラセミ生成物が得られた。そのラセミ生成物をＳＦＣ（カラム：ＯｐｔｉＣｈｉｒａｌ－Ｃ９－１０、５×２５ｃｍ、１０μｍ； 移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ－－－－－分取； 流量：２００ｍＬ／分； 勾配：定組成 ４０％Ｂ； カラム温度（℃）：３５； 逆圧（ｂａｒ）：１００； 波長：２７０ｎｍ； ＲＴ１（分）：４．５３； ＲＴ２（分）：５．３７； サンプル溶媒：ＭｅＯＨ－－－－－分取； 注入体積：１０ｍＬ； 実行回数：２５）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS: (ES, m/z): M+1:671. H-NMR: (400 MHz, クロロホルム-d, ppm) δ 8.46 (s, 2H), 7.34 (d, J = 5.7 Hz, 4H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.17 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 5.05 (d, J = 12.6 Hz, 0H), 4.90 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.78 (s, 0H), 4.49 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.58 (d, J = 10.7 Hz, 0H), 3.28 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.66 (s, 1H), 2.51 (s, 1H), 2.30 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 1.48 (dd, J = 9.5, 4.0 Hz, 1H), 1.29 (s, 2H), 1.26 - 1.16 (m, 1H), 0.97 (t, J = 5.2 Hz, 1H).
中間体ＢＢ
Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－３－イル）メタンスルホンアミド
Figure 2023533604000044
段階１： ベンジル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（ＢＢ－１）
撹拌棒付きの１００ｍＬ容ｒｂｆに、ベンジル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体ＡＡ）（１ｇ、１．４９１ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１４．９１ｍＬ）及びメタンスルホン酸（１．００２ｍＬ、１５．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０分間撹拌した。その反応物をＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物が得られた。
MS: 551.4 (M+H).
段階２： ベンジル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（ＢＢ－２） 撹拌棒付きの２００ｍＬ容ｒｂｆに、ＢＢ－１（８２１ｍｇ、１．４９１ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（０．２３８ｍＬ、１４．９１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．５６５ｍＬ）、メタノール（１２．７４ｍＬ）及び水（８．０５ｍＬ）を添加した。反応物を５０度で１時間撹拌した。溶媒の大部分を減圧下で除去した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（０％～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ含有））で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 455.4 (M+H).
段階３： ベンジル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（ＢＢ－３）
撹拌棒付きのバイアルに、ＢＢ－２（６６０ｍｇ、１．４５２ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（４４００μＬ）を添加した。反応物を０度まで冷却し、トリエチルアミン（８０５μＬ、５．８１ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（２９２μＬ、２．９０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を０度で２０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、混合物を直接シリカカラムクロマトグラフィー（５％～５０％３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 533.4 (M+H).
段階４： Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－３－イル）メタンスルホンアミド（中間体ＢＢ）
撹拌棒付きのバイアルに、アセトニトリル（２８７３μＬ）中のＢＢ－３（７６５ｍｇ、１．４３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０度まで冷却し、ヨードトリメチルシラン（３０７μＬ、２．１５４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その反応物を０度で３０分間撹拌した。残渣を直接シリカカラムクロマトグラフィー（０％～１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１％ＮＨ４ＯＨ含有））で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 399.3 (M+H).
中間体ＣＣ
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（（（トリエチルシリル）オキシ）メチル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023533604000045
段階１： ベンジル（Ｒ）－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－オキソブタン－２－イル）カルバメート（ＣＣ－１）
５Ｌ容４つ口丸底フラスコに、ＣＤＩ（１０７．６４ｇ、６６３．８３ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑｕｉｖ）、ＴＨＦ（７５０．００ｍＬ）を入れた。これに、（３Ｒ）－３－［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］ブタン酸（１５０．００ｇ、６３２．２３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）を、０－５℃で３０分間で少量ずつ添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。これは、それ以上精製することなく次の段階で使用した。
段階２： メチル（５Ｒ）－５－［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］－３－オキソヘキサノエート（ＣＣ－２）
３Ｌ容４つ口丸底フラスコに、プロパン二酸１－メチル３－カリウム（１４７ｇ、９４１．２３ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑｕｉｖ）、ＴＨＦ（７５０ｍＬ）を入れた。これに続いて、ＭｇＣｌ２（４５ｇ、４７０．６１ｍｍｏｌ、０．７５ｅｑｕｉｖ）を２５℃で少量ずつ添加した。得られた溶液を４０℃で４時間撹拌した。これに、段階１の溶液を２５℃で添加した。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、その反応物を１Ｌの水／氷を添加することによってクエンチした。その溶液のｐＨ値をＨＣｌ（２ｍｏｌ／Ｌ）を用いて４に調節した。得られた溶液を２×２Ｌの酢酸エチルで抽出し、有機層を合した。得られた混合物を１×１ＬのＨ２Ｏ及び１×１Ｌのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、標題化合物が得られた。
段階３： メチル（５Ｒ）－５－［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］－２－ジアゾ－３－オキソヘキサノエート（ＣＣ－３）
５Ｌ容４つ口丸底フラスコには、メチル（５Ｒ）－５－［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］－３－オキソヘキサノエート（ＣＣ－２）（１６７．００ｇ、５６９．３４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、ＡＣＮ（１．７０Ｌ）及び４－アセトアミドベンゼンスルホニルアジド（１３６．７８ｇ、５６９．３４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）を０℃である。ＴＥＡ（１１．５２ｇ、１１３．８４ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑｕｉｖ）を０℃で滴下。フラスコをアルミホイルで覆い、得られた溶液を水／氷浴内で室温で３時間撹拌した。固体を濾過によって濾過した。反応物を２Ｌの水でクエンチした。濾液をＥＡ（２×２．７Ｌ）で抽出し、有機層を合した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
段階４： １－ベンジル２－メチル（２Ｒ，５Ｒ）－５－メチル－３－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（ＣＣ－４）
５Ｌ容丸底フラスコに、メチル（５Ｒ）－５－［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］－２－ジアゾ－３－オキソヘキサノエート（ＣＣ－３）（１４０ｇ、４３８．４０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、トルエン（１．４０Ｌ）、１，１，１－トリス（アセチルオキシ）ジロジウム－１－イルアセテート（１９．４ｇ、４３．８４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑｕｉｖ）を入れた。得られた溶液を７５℃で１６時間撹拌した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＴＨＦ＝１：１）に適用して、標題化合物が得られた。
段階５： １－ベンジル２－メチル（２Ｒ，５Ｒ）－３－（（４－メトキシベンジル）イミノ）－５－メチルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（ＣＣ－５）
５Ｌ容４つ口丸底フラスコに、１－ベンジル２－メチル５－メチル－３－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（ＣＣ－４）（９５．００ｇ、３２６．１２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、ＴＨＦ（１．８０Ｌ）、４－メトキシ－ベンゼンメタンアミン（４４．７４ｇ、３２６．１２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）及びテトライソプロポキシ（メチル）チタン（９７．５９ｇ、３２６．１２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液は、直接次の段階で使用した。
段階６： ベンジル２－メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－［［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－５－メチルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート塩酸塩（ＣＣ－６）
段階５の混合物に、ビス（アセチルオキシ）（ナトリウム）－λ４－ボラニルアセテート（４８３ｇ、２．２８ｍｏｌ、７．００ｅｑｕｉｖ）を３０分に１回添加し、合計で７回添加した。得られた溶液を３０℃で一晩撹拌した。次いで、その反応物を５Ｌの水／氷を添加することによってクエンチし、１時間撹拌した。得られた溶液を１×１．８Ｌの酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。生成物を４ＬのＭＴＢＥに溶解させ、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、４５ｍＬ）を添加した。５時間撹拌した後、白色の固体を吸引濾過によって収集して、標題化合物が得られた。
段階７： ベンジル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－３－［［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（ＣＣ－７）
２Ｌ容丸底フラスコに、ベンジル２－メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－［［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－５－メチルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート塩酸塩（ＣＣ－６）（７２ｇ、０．１６ｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）及びＥＡ（１Ｌ）を添加し、これに、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ）４０ｍＬを添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。次いで、その反応物を濾過し、濾液を濃縮した。これによって、６０ｇの１－ベンジル２－メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－［［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－５－メチルピロリジン－１，２－ジカルボキシレートが得られた。次いで、２Ｌ容４つ口丸底フラスコに、１－ベンジル２－メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－［［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－５－メチルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（６０．００ｇ、１４５．４５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、ＴＨＦ（１２００ｍＬ）を入れた。これに続いて、リチオ－λ５－ボラン（１２．６７ｇ、５８１．８３ｍｍｏｌ、４．００ｅｑｕｉｖ）を数回に分けて添加した。得られた溶液を４０℃で１６時間撹拌した。次いで、その反応物を３Ｌの水／氷を添加することによってクエンチした。得られた溶液をＥＡ（２×１．２Ｌ）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）に適用して、標題化合物が得られた。
段階８： ベンジル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－［［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－５－メチル－２－［［（トリエチルシリル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（ＣＣ－８）
窒素の不活性雰囲気でパージし、窒素の不活性雰囲気を維持した１Ｌ容３つ口丸底フラスコに、ベンジル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－３－［［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（ＣＣ－７）（４０．００ｇ、１０４．０３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑｕｉｖ）、トリエタノールアミン（１８．６３ｇ、１２４．８７ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑｕｉｖ．）、ＤＣＭ（３００ｍＬ）、４－ジメチルアミノピリジン（２．５４ｇ、２０．７９ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑｕｉｖ．）を入れた。その混合物に、クロロトリエチルシラン（１８．８２ｇ、１２４．８６ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑｕｉｖ）を０℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、その反応物を１Ｌの水／氷を添加することによってクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＴＨＦ＝５：１～３：１）に適用して、標題化合物が得られた。
段階９： ベンジル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－［［（トリエチルシリル）オキシ］メチル］－３－［２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］アセトアミド］ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体ＣＣ）
１Ｌ容３つ口丸底フラスコに、ベンジル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－［［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－５－メチル－２－［［（トリエチルシリル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（ＣＣ－８）（４２．０ｇ、８４．２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）、トリエタノールアミン（１８．９ｇ、８８．４０ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑｕｉｖ）及び塩化メチレン（４００ｍＬ）を入れた。これに、トリフルオロ酢酸（１０．０８ｇ、８８．４ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑｕｉｖ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を１×２００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。得られた溶液をＤＣＭ（２×４００ｍＬ）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）に適用して、標題化合物が得られた。
LC-MS: (ES, m/z): 595 [M+H]+. 1H-NMR: (300 MHz, CDCl3, ppm) δ 7.36 (s, 5H), 7.03 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.28-4.99 (m, 2H), 4.98-4.80 (m, 2H), 4.63-4.38 (m, 2H), 4.08-3.63 (m, 5H), 3.56-3.43 (m, 1H), 2.06-1.91 (m, 1H), 1.77-1.63 (m, 1H), 1.37-1.22 (m, 3H), 0.98 (t, J=7.5 Hz, 10H), 0.64 (t, J=8.2 Hz, 7H).
中間体ＤＤ
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－メチル－２－（（（６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023533604000046
段階１： ベンジル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（（（６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（ＤＤ－１）
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（（（トリエチルシリル）オキシ）メチル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体ＣＣ）（１００ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン（中間体Ｅ）（４１．１ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリエチルシラン（０．０８１ｍＬ、０．５０４ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。０℃で５分間撹拌した後、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．１８３ｍＬ、１．００９ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１０分間撹拌した後、その反応混合物を氷浴中で飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチした。反応混合物を１０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を収集し、濃縮した。残渣をＣ１８でのカラムクロマトグラフィー（５－９５％ＭｅＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ調節剤含有））で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 653.5 (M+1).
段階２： ２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（（（６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－３－イル）アセトアミド（ＤＤ－２）
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（（（６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（ＤＤ－１、３２０ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＴＭＳ－Ｉ（１００μＬ、０．７３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で８０分間撹拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチした。混合物を直接ｐｒｅｐシリカゲルＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の５％７Ｎ ＮＨ３で溶離）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 519.5 (M+1).
段階３： メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（（（６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（ＤＤ－３）
２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（（（６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－３－イル）アセトアミド（ＤＤ－２、２０５ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（０．１６５ｍＬ、１．１８６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、クロロギ酸メチル（０．０４０ｍＬ、０．５１４ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨでクエンチした。混合物を直接ｐｒｅｐシリカゲルＴＬＣ（４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 577.5 (M+1).
段階４： メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（（（６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（ＤＤ－４）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（（（６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（ＤＤ－３、２４６ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＯＨ（０．４１６ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。その反応混合物を水とＤＣＭの間で分配させた。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物が得られた。
MS: 457.4 (M+1).
段階５： メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－メチル－２－（（（６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体ＤＤ）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（（（６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（ＤＤ－４、１９５ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）とＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、水酸化リチウム（１０２ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、水（２．５ｍＬ）を添加した。その混合物を５０℃で２０分間加熱した。溶媒の大部分を減圧下で除去した。残渣をｐｒｅｐシリカゲルＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の５％７Ｎ ＮＨ３で溶離）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 361.3 (M+1).
中間体ＥＥ
カリウムトリフルオロ（４－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－１－（メトキシカルボニル）－５－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－１－イル）ボレート
Figure 2023533604000047
段階１： ４，４，５，５－テトラメチル－２－（スピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３，２’－［１，３］ジオキソラン］－６－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（ＥＥ－１）
４，４，５，５－テトラメチル－２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン－８－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（９．０ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）のフルオロベンゼン（９０ｍＬ）中の溶液に、－５℃で、ジエチル亜鉛（ヘキサン中１．０Ｍ、１３５ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）を１５分間かけて添加した。反応混合物を－５℃で１５分間撹拌した。次いで、クロロヨードメタン（１９．６４ｍＬ、２７１ｍｍｏｌ）のフッ素ベンゼン（４５ｍＬ）中の溶液を１５分間かけて添加した。その反応物を－５℃で２時間撹拌した。その反応混合物を水性 ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０－２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン 勾配）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 280.2 (M).
段階２： ６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン（ＥＥ－２）
４，４，５，５－テトラメチル－２－（スピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３，２’－［１，３］ジオキソラン］－６－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（ＥＥ－１、３．０ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４８ｍＬ）中の溶液に、２Ｍ ＨＣｌ（２１．４２ｍＬ、４２．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３（１２０ｍＬ）でクエンチしてＰＨ＝７とし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 237.2 (M+1).
段階３： メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－５－メチル－２－（（（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（ＥＥ－３）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－５－メチル－２－（（（トリエチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体Ｋ、５００ｍｇ、１．６９８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１６．０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン（ＥＥ－２、４５３ｍｇ、１．９１８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリイソプロピルシラン（０．９６５ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。０℃で５分間撹拌した後、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．３０７ｍＬ、１．６９８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を０℃で４０分間撹拌し続けた。反応混合物を氷浴中で飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチした。その反応混合物を３０ｍＬのＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を収集し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐシリカゲルＴＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 607.5 (M+1).
段階４： カリウムトリフルオロ（４－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－１－（メトキシカルボニル）－５－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－１－イル）ボレート（中間体ＥＥ）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－５－メチル－２－（（（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（ＥＥ－３、７７５ｍｇ、１．２７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１７ｍＬ）中の溶液に、室温で、フッ化水素カリウム（水中４．５Ｍ、２．５６ｍＬ、１１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮して、白色の固体が残った。その固体をＭＴＢＥ（６０ｍＬ）に再懸濁させ、濾過した。沈澱物を集め、熱アセトンに再懸濁させ、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物が得られた。
MS: 525.4 (M+1).
中間体ＦＦ
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－２－（（（６－（５－クロロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023533604000048
段階１： ２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（（（トリエチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－３－イル）アセトアミド（ＦＦ－１）
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（（（トリエチルシリル）オキシ）メチル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体ＣＣ、５．５ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中の溶液に、炭素担持１０％パラジウム（７８７ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、３回、脱ガス及びバルーンからのＨ２の再充填に付した。その反応混合物を、水素バルーン下、室温で１．５時間撹拌した。その反応混合物をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物が得られた。
MS: 462.4 (M+1).
段階２： メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（（（トリエチルシリル）オキシ）メチル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（ＦＦ－２）
２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（（（トリエチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－３－イル）アセトアミド（ＦＦ－１、２．４ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（２．１７９ｍＬ、１５．６３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、クロロギ酸メチル（０．５２３ｍＬ、６．７７ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、室温まで昇温させ、室温で一晩撹拌した。その反応混合物を水でクエンチした。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、無色の油状物が残った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０－２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 519.3 (M+1).
段階３： メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（（（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（ＦＦ－３）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（（（トリエチルシリル）オキシ）メチル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（ＦＦ－２、１．７６ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン（ＥＥ－２、９６２ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリイソプロピルシラン（１．３９０ｍＬ、６．７９ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。０℃で５分間撹拌した後、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．６１４ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を０℃で４０分間撹拌し続けた。その反応混合物を氷浴内で飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチした。その反応混合物を３０ｍＬのＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を収集し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０－２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 625.4 (M+1).
段階４： カリウムトリフルオロ（４－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－１－（メトキシカルボニル）－５－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド）ピロリジン－２－イル）メトキシ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－１－イル）ボレート（ＦＦ－４）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（（（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（ＦＦ－３、１．５３ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２６ｍＬ）中の溶液に、室温で、フッ化水素カリウム（水中４．５Ｍ、４．３６ｍＬ、１９．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮して、白色の固体が残った。その固体をＭＴＢＥ（６０ｍＬ）に再懸濁させ、濾過した。沈澱物を収集し、熱アセトンに再懸濁させ、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物が得られた。
MS: 543.5 (M+1).
段階５：メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－クロロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（ＦＦ－５）
カリウムトリフルオロ（４－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－１－（メトキシカルボニル）－５－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド）ピロリジン－２－イル）メトキシ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－１－イル）ボレート（ＦＦ－４、４５０ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）と２－ブロモ－５－クロロピリミジン（１８７ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）と１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１８２ｍｇ、２２３μｍｏｌ）と炭酸セシウム（７２８ｍｇ、２．２３３ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）と水（１．２ｍＬ）中の懸濁液に、窒素を５分間通気させた。反応混合物を反応バイアル内で密閉し、９５℃で一晩加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配させた。
有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐシリカゲルＴＬＣ（３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 611.5 (M+1).
段階６： メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－クロロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（ＦＦ－６）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－クロロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（ＦＦ－５、４１０ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＯＨ（１．３０７ｍＬ、２０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。その反応物を濃縮して、赤色の油状物が残った。残渣をｐｒｅｐシリカゲルＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 491.4 (M+1).
段階７： メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－２－（（（６－（５－クロロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（中間体ＦＦ）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－クロロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（ＦＦ－６、９９ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．２ｍＬ）とＭｅＯＨ（１．６ｍＬ）中の撹拌溶液に、水酸化リチウム（４８．４３ｍｇ、２．０１７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、水（１．０ｍＬ）を添加した。その混合物を５０℃で２５分間加熱した。溶媒の大部分を減圧下で除去した。残渣をｐｒｅｐシリカゲルＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の５％７Ｎ ＮＨ３で溶離）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 395.3 (M+1).
中間体ＧＧ、中間体ＨＨ及び中間体ＩＩ
６－（５－クロロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン（中間体ＧＧ）、６－（５－メチルピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン（中間体ＨＨ）、及び、６－（チアゾール－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン（中間体ＩＩ）
Figure 2023533604000049
６－（５－クロロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン（中間体ＧＧ）、６－（５－メチルピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン（中間体ＨＨ）及び６－（チアゾール－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン（中間体ＩＩ）は、適切なハロゲン化アリールから出発して、前述の手順と同様の方法で調製した。
中間体ＪＪ
（＋／－）ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（ヒドロキシメチル）－３－（（４－メトキシベンジル）アミノ）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－１－カルボキシレート
Figure 2023533604000050
段階１： メチル（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（２－（ベンジルオキシ）－２－オキソエチル）アミノ）テトラヒドロフラン－３－カルボキシレート（ＪＪ－２）
磁気撹拌機及び窒素注入口が付いている丸底フラスコに、ＪＪ－１（０．７９５ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を装入し、ＤＭＡ（８ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（２．２ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を装入した。そのフラスコの空気を排気し、次いで、窒素を充填した。ベンジルブロモアセテート（０．７ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を室温で１回で添加した。その反応物を室温で一晩熟成させた。反応物を、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を含むフラスコに逆添加することでクエンチした。層を分離し、水層を５０ｍＬの新たなＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層をブラインで脱水し、次いで、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。その有機層を濃縮し、次いで、シリカゲルカラム（０－１００％Ｈｅｘ／３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）に付して、標題化合物が得られた。
LC/MS (M+1=294).
段階２： メチル（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（２－（ベンジルオキシ）－２－オキソエチル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロフラン－３－カルボキシレート（ＪＪ－３）
磁気撹拌機及び窒素注入口が付いている丸底フラスコに、ＪＪ－２（１．８８ｇ、６．４１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を装入し、ＤＣＥ（２０ｍＬ）を装入した。Ｂｏｃ無水物を固体（２．８０ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）として１回で添加し、続いて、触媒量のＤＭＡＰ（０．０７８ｇ、０．６４１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加し、そのフラスコを２時間５０℃に加熱した。反応物を、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を含むフラスコに添加することによってクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで脱水し、次いで、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。その有機層を濃縮し、次いで、シリカゲルカラム（０－１００％Ｈｅｘ／３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）に付して、標題化合物が得られた。
LC/MS (M+1=394).
段階３： ２－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）（３ａＲ，６ａＳ）－３－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－１，２－ジカルボキシレート（ＪＪ－４）
磁気撹拌機及び窒素注入口が付いている丸底フラスコに、ＪＪ－３（２．３ｇ、５．８５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＴＨＦ（４２ｍＬ）を装入した。その反応物を－２５℃まで冷却した。ビス（２，２，６，６－テトラメチルピペリジニル）亜鉛（トルエン中０．５Ｍ）（５８．５ｍＬ、１７．５４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を５分間かけて装入した。その反応物を－２５℃で２０分間熟成させた。次いで、容器を－１０℃まで昇温させ、３０分間熟成させた。次いで、容器を０℃まで昇温させ、その反応が完了するまで維持した。その反応が完了したら室温まで昇温させ、ｐＨ７の緩衝されている水層とＥｔＯＡｃを含むフラスコに逆クエンチした。その反応物を３分の１ずつ添加し、ｐＨをチェックしてｐＨが７を超えていないことを確認した。層を分離し、有機層をブライン及びＭｇＳＯ４で洗浄して脱水し、濃縮した。その有機層を濃縮し、次いで、シリカゲルカラム（０－１００％Ｈｅｘ／３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）に付して、標題化合物が得られた。
LC/MS (M+1=362).
段階４： ２－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－３－（ベンジルアミノ）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－１，２－ジカルボキシレート（ＪＪ－５）
磁気撹拌機、内部温度プローブ及び窒素注入口が付いている丸底フラスコに、ＪＪ－４（０．９５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＴＨＦ（９ｍＬ）を装入し、続いて、ＡｃＯＨ（１５０ｕＬ、２．６３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＰＭＢＮＨ２（４１２ｕＬ、３．１５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を装入し、室温で一晩熟成させた。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１１ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を固体として１回で添加し、２時間熟成させた。スラリーを、半飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を含むフラスコに逆クエンチした。二相混合物をセライトを通して濾過し、分液漏斗に移した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。その有機層を濃縮し、次いで、シリカゲルカラム（０－１００％Ｈｅｘ／３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）に付して、標題化合物が得られた。
LC/MS (M+1=483).
段階５： （＋／－）ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（ヒドロキシメチル）－３－（（４－メトキシベンジル）アミノ）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－１－カルボキシレート（中間体ＪＪ）
磁気撹拌機及び窒素注入口が付いている丸底フラスコに、ＪＪ－５（１．４０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＴＨＦ（１４ｍＬ）を装入した。ＬｉＢＨ４（０．０９５ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を固体として室温で１回で添加した。反応物を５時間５０℃に加熱した。半飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の中に逆クエンチする。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。その有機層を濃縮し、次いで、シリカゲルカラム（０－１００％Ｈｅｘ／３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）に付して、標題化合物が得られた。
LC/MS (M+1=378).
中間体ＫＫ
メチル（２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）－３－アミノ－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート
Figure 2023533604000051
段階１： ２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－２－（（（トリエチルシリル）オキシ）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イルｌ）アセトアミド（ＫＫ－１）
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のベンジル（２Ｒ，３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－３－（Ｎ－ベンジル－２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－２－（（（トリエチルシリル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート（中間体Ｓ）（２．７５ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（０．９９１ｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ２下、室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮して、標題化合物が得られた。
MS: 368.4 (M+1)
段階２： メチル（２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）－２－（（（トリエチルシリル）オキシ）メチル）－３－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート（ＫＫ－２）
クロロギ酸メチル（０．３８３ｍＬ、５．５９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－２－（（（トリエチルシリル）オキシ）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－３－イル）アセトアミド（ＫＫ－１）（１．７０８ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）の撹拌下の０℃に冷却した混合物に添加し、その混合物を室温とし、室温で１５分間撹拌した。その混合物を濃縮して、標題化合物が得られた。
MS: 425.3 (M+1)
段階３： メチル（２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）－３－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート（ＫＫ－３）
ＬｉＯＨ（０．５５８ｇ、２３．３０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）中のメチル（２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）－２－（（（トリエチルシリル）オキシ）メチル）－３－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート（ＫＫ－２）（１．９７８ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、その混合物を５０℃で３０分間撹拌した。濃縮し、脱水し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－２０％ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０％ＮＨ３））で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 215.2 (M+1)
段階４： メチル（２Ｒ，３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート（ＫＫ－４）
無水フタル酸（１６３ｍｇ、１．１０１ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）中のメチル（２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）－３－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート（ＫＫ－３）（１１８ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．４８１ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、その混合物を１１０℃で一晩撹拌した。その混合物を冷却し、水性塩化アンモニウム（飽和、２０ｍＬ）を添加し、その混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機フラクションをブライン（飽和、２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 345.3 (M+1)
段階５： メチル（２Ｒ，３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート（ＫＫ－５）
イミダゾール（１４７ｍｇ、２．１６０ｍｍｏｌ）及びＴＢＳ－Ｃｌ（１１９ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル（２Ｒ，３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート（ＫＫ－４）（２４８ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。その溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 460.4 (M+1)
段階６： メチル（２Ｒ，３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート（ＫＫ－６）
トリイソプロピルシラン（０．８６９ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中のメチル（２Ｒ，３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート（ＫＫ－５）（３８９ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）と６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン（中間体Ｕ）（２１０ｍｇ、１．０１８ｍｍｏｌ）の攪拌下の０℃に冷却した混合物に添加した。その反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、反応物を０℃とし、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．７６８ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を空気に開放し、その反応混合物を０℃で３時間撹拌した。水性炭酸水素ナトリウム（飽和、３０ｍＬ）を添加し、その混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機フラクションをブライン（飽和、２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（４：１）で溶離）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 536.4 (M+1)
段階７： メチル（２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）－３－アミノ－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート（中間体ＫＫ）
ヒドラジン（０．０２１ｍＬ、０．６７０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のメチル（２Ｒ，３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート（ＫＫ－６）（７１．６ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、その混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ＴＦＡ（０．１０３ｍＬ、１．３３９ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。濾過し、その溶液を分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ－１８）（アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶離）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 405.4 (M+1)
中間体ＬＬ
イソプロピル３－アミノ－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023533604000052
段階１： ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－（（４－メトキシベンジル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（ＬＬ－１）
１，２－ジクロロエタン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（５ｇ、１４．５５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、４－メトキシベンジルアミン（２．８５ｍＬ、２１．８３ｍｍｏｌ）を添加した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９．２５ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。水性炭酸水素ナトリウム（１Ｍ、８０ｍＬ）を添加し、その混合物を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機フラクションをブライン（飽和、５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（０－５０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン、次いで、１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１））で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 466.5 (M+1)
段階２： ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（ＬＬ－２）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－（（４－メトキシベンジル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（ＬＬ－１）（１．２１ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（１．０８９ｍＬ、７．８１ｍｍｏｌ）の攪拌下の０℃まで冷却した混合物に、ＴＦＡＡ（０．５４３ｍＬ、３．９１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で３０分間撹拌した。水性炭酸水素ナトリウム（飽和、５０ｍＬ）を添加し、その混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機フラクションをブライン（飽和、５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 562.5 (M+1)
段階３： Ｎ－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド（ＬＬ－３）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（ＬＬ－２）（１．１９ｇ、２．１２２ｍｍｏｌ）と２，６－ジメチルピリジン（１．９７７ｍＬ、１６．９８ｍｍｏｌ）の攪拌下の０℃まで冷却した混合物に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１．１５２ｍＬ、６．３７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、その混合物を０℃で１５分間撹拌した。水性炭酸水素ナトリウム（飽和５０ｍＬ）に注ぎ入れた。その混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機フラクションをブライン（飽和、５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物が得られた。
MS: 461.0 (M+1)
段階４： イソプロピル２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（ＬＬ－４）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド（ＬＬ－３）（０．９７７ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．１１１ｍＬ、６．３６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、クロロギ酸イソプロピル（トルエン中１Ｍ）（３．１８ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１５分間撹拌した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 548.5 (M+1)
段階５： イソプロピル２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（ＬＬ－５）
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のイソプロピル２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（ＬＬ－４）（４１３．７ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）と６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン（中間体Ｕ）（１８７ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）の攪拌下の０℃まで冷却した混合物に、トリエチルシラン（０．３６３ｍＬ、２．２７０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．８２２ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。水性炭酸水素ナトリウム（飽和、３０ｍＬ）を添加し、その混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機フラクションをブライン（飽和、２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ逆相（アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 623.5 (M+1)
段階６： イソプロピル２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（ＬＬ－６）
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のイソプロピル２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（ＬＬ－５）（２２１ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）の室温の撹拌混合物に、メタンスルホン酸（０．０６９ｍＬ、１．０６５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。水性炭酸水素ナトリウム（飽和、２０ｍＬ）を添加し、その混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機フラクションをブライン（飽和、２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物が得られた。
MS: 503.4 (M+1)
段階７： イソプロピル３－アミノ－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体ＬＬ）
ＴＨＦ（１ｍＬ）／メタノール（４ｍＬ）／水（２ｍＬ）中のイソプロピル２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（ＬＬ－６）（１７５ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＬｉＯＨ（４１．７ｍｇ、１．７４１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を５０℃で１時間撹拌した。濃縮し、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に再溶解させ、濾過し、その溶液を分取ＨＰＬＣ逆相（アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 407.4 (M+1)
中間体ＭＭ
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－（ジフルオロメチル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023533604000053
段階１： （＋／－）Ｎ－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－（ジフルオロメチル）ピロリジン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド（ＭＭ－１）
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のベンジル２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－（ジフルオロメチル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体Ｘ）（１．６２ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（０．５４７ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ２下、室温で３０分間撹拌した。その混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、その溶液を濃縮して、標題化合物が得られた。
MS: 497.4 (M+1)
段階２： メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－（ジフルオロメチル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体ＭＭ）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（＋／－）Ｎ－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－５－（ジフルオロメチル）ピロリジン－３－イル）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド（ＭＭ－１）（１．２７ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の攪拌下の０℃まで冷却した混合物に、クロロギ酸メチル（０．２１０ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温とし、室温で１５分間撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製して、エナンチオマーの混合物が得られた。ＳＦＣキラル分離に付して、標題化合物が得られた。
MS: 556.5 (M+1)
中間体ＮＮ
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（（（トリエチルシリル）オキシ）メチル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023533604000054
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（（（トリエチルシリル）オキシ）メチル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体ＮＮ）は、中間体Ｔから出発して、中間体ＭＭにおいて提供された手順と同じ手順に従って、但し、ＳＦＣは行うことなく、調製した。
中間体ＯＯ
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－アミノ－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023533604000055
段階１： ベンジル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド）－５－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（ＯＯ－１）
アセトニトリル（３０ｍＬ）中のベンジル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド）－５－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体Ｙ）（１．０１８２ｇ、１．５７０ｍｍｏｌ）と６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン（中間体Ｕ）（０．３８８ｇ、１．８８３ｍｍｏｌ）の攪拌下の０℃まで冷却した混合物に、トリエチルシラン（０．７５２ｍＬ、４．７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その反応混合物を室温で１０分間撹拌し、１０分間０℃に戻した。トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１．７０４ｍＬ、９．４２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。水性炭酸水素ナトリウム（飽和、３０ｍＬ）を添加し、その混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機フラクションをブライン（飽和、５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 725.6 (M+1)
段階２： ２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－イル）アセトアミド（ＯＯ－２）
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のベンジル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド）－５－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（ＯＯ－１）（５５．１ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の室温の撹拌混合物に、メタンスルホン酸（０．０５ｍＬ、０．７７１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。水性炭酸水素ナトリウム（飽和、２０ｍＬ）を添加し、その混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機フラクションをブライン（飽和、３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を濃縮して、残渣が得られた。残渣を分取ＨＰＬＣ逆相（アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 471.4 (M+1)
段階３： メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－５－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（ＯＯ－３）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－（トリフルオロメチル）ピロリジン－３－イル）アセトアミド（ＯＯ－２）（２９．５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の攪拌下の室温まで冷却した混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０３３ｍＬ、０．１８８ｍｍｏｌ）、クロロギ酸メチル（５．８３μＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１５分間撹拌した。濃縮し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に再溶解させ、その溶液を分取ＨＰＬＣ逆相（アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 529.4 (M+1)
段階４： メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－アミノ－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体ＯＯ）
ＴＨＦ（１ｍＬ）／メタノール（４ｍＬ）／水（２ｍＬ）中のメチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－５－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（ＯＯ－３）（３３ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＬｉＯＨ（７．４８ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を６０℃で１時間撹拌した。濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ逆相（アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 433.4.4 (M+1)
中間体ＰＰ及び中間体ＱＱ
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（中間体ＰＰ）、及び、メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（中間体ＱＱ）
Figure 2023533604000056
段階１： メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（（（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（ＰＰ－１）
６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン（ＥＥ－２）（８００ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）とメチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（（（トリエチルシリル）オキシ）メチル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（ＦＦ－２）（１９３３ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下、トリイソプロピルシラン（１０７３ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その反応混合物を５分間撹拌して均質な溶液とした。その反応混合物を－１０℃まで冷却し、次いで、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（９０４ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温まで昇温させ、４時間撹拌した。２ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加し、有機層を５０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解した。その有機層を集め、濃縮し、粗製物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、０－８０％）に付して、標題化合物が得られた。
LC-MS 625.5 (M+1).
段階２： メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（（（６－（トリフルオロ－ｌ４－ボランイル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート、カリウム塩（ＰＰ－２）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（（（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（ＰＰ－１）（１９００ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、フッ化水素カリウム（７１３ｍｇ、９．１３ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）に溶解させた溶液を室温で添加した。その反応混合物を２時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、１０ｍＬのメチルｔ－ブチルエーテルを用いて摩砕し、再度減圧下で乾燥させた。白色の固体を１０ｍＬのアセトンに溶解させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
段階３： メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（ＰＰ－３）
１００ｍＬのＲＢＦに、炭酸セシウム（１９４１ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－５－フルオロピリミジン（５２７ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（（（６－（トリフルオロ－ｌ４－ボランイル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート、カリウム塩（ＰＰ－２）（１２００ｍｇ、１．９８５ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１４５ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トルエン（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を添加した。その反応混合物を１５分間脱ガスし、次いで、９５℃で一晩加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、次いで、有機層を２０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解した。その有機層を集め、濃縮し、粗製物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０－６０％）に付して、標題化合物が得られた。
LC-MS 595.5 (M+1).
段階４： メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（ＰＰ－４）、及び、メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（ＱＱ－１）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）アセトアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（ＰＰ－３）（８１０ｍｇ、１．３６２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下、メタンスルホン酸（３９３ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。粗製物を、２０ｍＬのＤＣＭと２ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ３の撹拌下にある混合物に添加した。有機層を集め、濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０－８０％）に付して、所望のラセミ生成物が得られた。
LC-MS 475.5 (M+1).
そのラセミ体のメチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ピロリジン－１－カルボキシレートを、キラル分割（分取法：カラム：ＯＪ－Ｈ、２１×２５０ｍｍ； 注入体積：０．５ｍＬ； 共溶媒：３５％ＭｅＯＨ； ＵＶ波長：２１０ｎｍ； 濃度：９ｍＬのＭｅＯＨ中の５６ｍｇ）を用いて精製して、所望のキラル中間体が得られた。
ＰＰ－３： LC-MS 475.5 (M+1).
ＱＱ－１： LC-MS 475.5 (M+1).
段階５： メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（中間体ＰＰ）、及び、メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（中間体ＱＱ）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（ＰＰ－３）（１８０ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下、水性ＬｉＯＨ（２Ｎ）を室温で添加した。反応混合物を室温２時間で撹拌した。その反応混合物を濾過し、次いで、濃縮し、２ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、次いで、粗製物を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中アセトニトリル、１０－１００％）を用いて精製して、標題化合物が得られた。中間体ＰＰ： LC-MS 379.4 (M+1).
同じ手順を用いて、メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（中間体ＱＱ）を調製した。
LC-MS 379.4 (M+1).
中間体ＲＲ
１－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムトリフルオロメタンスルホネート
Figure 2023533604000057
段階１： メチル（Ｒ）－５－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－オキソヘキサノエート（ＲＲ－１）
ＤＣＭ（１０．１００ｍＬ）中の１Ｈ－イミダゾール（２２６ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、周囲温度でトリエチルアミン（０．５０９ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ジフルオロメタンスルホニルクロリド（５００ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌを滴下して加えた。混合物を１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）でクエンチした。その混合物をＤＣＭ（３×＠２５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（５％～８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して、標題化合物が得られた。
LCMS: 182.9 (M+H).
段階２： １－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムトリフルオロメタンスルホネート（中間体ＲＲ）
ＤＣＭ（６６５５μＬ）中の１－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－１Ｈ－イミダゾール（ＲＲ－１）（４００ｍｇ、２．１９６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（２６６μＬ、２．４１６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を１時間撹拌した後、濃縮し、減圧下に置いて、標題化合物が得られた。
実施例１及び実施例２
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（６－フェニルビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１、ピーク１）、及び、メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（６－フェニルビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２、ピーク２）
Figure 2023533604000058
段階１： メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－５－メチル－２－（（（６－フェニルビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１－１）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－５－メチル－２－（（（トリエチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体Ｋ）（１６０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、６－フェニルビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン（中間体Ｃ）（８９ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）及びトリイソプロピルシラン（１３１μＬ、０．６３９ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で５分間撹拌し、次いで、－３５℃まで冷却した。次いで、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（５７．７μＬ、０．３２０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、その混合物を－３５℃（ドライアイスを用いて温度を維持）で３時間撹拌した。３０分間０℃まで昇温させ、次いで、－３５℃で飽和水性ＮａＨＣＯ３を用いてクエンチした。室温まで昇温させた後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物が得られた。その粗製物をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン ０－６０％）で精製して、標題化合物が得られた。
LC-MS: m/z = 557.2 (M+1).
段階２： メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（６－フェニルビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１－２）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－５－メチル－２－（（（６－フェニルビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１－１）（５７ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５１２μＬ）中の溶液をメタンスルホン酸（６６．５μＬ、１．０２４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を２５℃で３時間撹拌した。０℃で、その反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチした。次いで、その混合物をＤＣＭ（×２）で抽出し、有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物が得られた。その粗製物をシリカゲル（酢酸エチル：エタノール（３：１）／ヘキサン ０－４０％）で精製して、標題化合物が得られた。
LC-MS: m/z = 437.3 (M+1).
段階３： メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（６－フェニルビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１、ピーク１）、及び、メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（６－フェニルビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２、ピーク２）
１－２の混合物を、次いで、２５％ＭｅＯＨで共溶離させるＳＦＣによるキラルＯＪ－Ｈ（２１×２５０ｍｍ）カラムで分割させて、１（ピーク１）及び２（ピーク２）が得られた。
実施例３
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－２－（（（６－（３－フルオロフェニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（混合物）
Figure 2023533604000059
６－（３－フルオロフェニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン（中間体Ｄ）（４８．２ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）と中間体Ｊ（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＭＳＯＴｆ（８４ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、０℃で１時間撹拌した。トリエチルシラン（４３．９ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。その混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。
濾液を濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（Ｃ１８ Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（ＮＨ４ＨＣＯ３調節剤含有））で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS m/z (M+H): 484.2 必要値, 484.2 実測値. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.27 (dt, J = 6.2, 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (td, J = 2.1, 10.6 Hz, 1H), 6.87 (dt, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 4.06 (br s, 1H), 3.91-3.67 (m, 7H), 3.49-3.38 (m, 1H), 2.80 (d, J = 2.4 Hz, 6H), 2.67-2.51 (m, 1H), 2.43-2.21 (m, 2H), 2.12-1.75 (m, 3H), 1.60-1.48 (m, 1H), 1.38-1.20 (m, 5H), 0.99 (td, J = 4.3, 9.2 Hz, 1H), 0.83 (t, J = 5.1 Hz, 1H).
実施例４
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（３，５－ジフルオロフェニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（混合物）
Figure 2023533604000060
６－（３，５－ジフルオロフェニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン（中間体Ｈ）（５２．４ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）と中間体Ｊ（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＭＳＯＴｆ（８４ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、０℃で６０分間撹拌した。トリエチルシラン（４３．９ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。その混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２ｍＬ×３）で抽出し、分離した。有機層を合し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。その溶液を濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（Ｃ１８ Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（ＮＨ４ＨＣＯ３調節剤含有））で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS m/z (M+H): 502.2 必要値, 502.2 実測値. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.83-6.74 (m, 2H), 6.62 (tt, J = 2.3, 9.1 Hz, 1H), 3.96 (br s, 1H), 3.82-3.56 (m, 7H), 3.45-3.28 (m, 1H), 2.71 (d, J = 2.3 Hz, 6H), 2.58-2.42 (m, 1H), 2.32-2.12 (m, 2H), 2.02-1.66 (m, 3H), 1.55-1.41 (m, 1H), 1.28-1.11 (m, 5H), 0.91 (td, J = 4.4, 9.3 Hz, 1H), 0.78 (t, J = 5.3 Hz, 1H).
実施例５
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（４－シアノフェニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（混合物）
Figure 2023533604000061
４－（４－オキソビシクロ［４．１．０］ヘプタン－１－イル）ベンゾニトリル（中間体Ｉ）（２９．９ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）と中間体Ｊ（３０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＭＳＯＴｆ（５０．３ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、０℃で１時間撹拌した。トリエチルシラン（２６．３ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が見いだされたことを示した。その混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。その溶液を濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（Ｃ１８ Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（ＴＦＡ調節剤含有））で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS m/z (M+H): 491.2 必要値, 491.2 実測値. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.03 (br s, 1H), 3.87-3.61 (m, 7H), 3.42 (br s, 1H), 2.77 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 2.61 (br d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.37-2.26 (m, 2H), 2.04-1.79 (m, 3H), 1.57 (br d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.35-1.24 (m, 5H), 1.03 (br dd, J = 4.1, 9.6 Hz, 1H), 0.91 (t, J = 5.5 Hz, 1H).
実施例６
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－５－メチル－２－（（（６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（混合物）
Figure 2023533604000062
６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン（中間体Ｅ）（１０．６６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）と中間体Ｊ（３０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＭＳＯＴｆ（５０．３ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、０℃で１時間撹拌した。トリエチルシラン（２６．３ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が見いだされたことを示した。その混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。その溶液を濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（ＴＦＡ調節剤含有））で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS m/z (M+H): 468.2 必要値, 468.2 実測値. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.68-8.58 (m, 2H), 7.29-7.13 (m, 1H), 4.06 (br s, 1H), 3.91-3.63 (m, 7H), 3.42-3.34 (m, 1H), 2.82-2.67 (m, 7H), 2.60-2.43 (m, 1H), 2.41-2.24 (m, 2H), 2.02-1.60 (m, 4H), 1.52-1.44 (m, 1H), 1.38-1.30 (m, 4H), 1.05 (dd, J = 4.0, 6.2 Hz, 1H).
実施例７
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（７，７－ジフルオロ－６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（混合物）
Figure 2023533604000063
中間体Ｍ（６３．５ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）と中間体Ｊ（６０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１０１ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、０℃で２時間撹拌した。トリエチルシラン（５２．７ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が見いだされたことを示した。その混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２ｍＬ×３）で抽出し、分離した。有機層を合し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。その溶液を濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（ＴＦＡ調節剤含有））で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS m/z (M+H): 504.3 必要値, 504.3 実測値. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.72 (br s, 1H), 6.27-6.13 (m, 2H), 4.11 (br d, J=18.0 Hz, 3H), 3.94-3.54 (m, 9H), 2.83-2.76 (m, 6H), 2.50-2.32 (m, 3H), 2.10-1.86 (m, 3H), 1.77 (br s, 1H), 1.31 (br dd, J=4.3, 14.9 Hz, 3H).
実施例８
イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－５－メチル－２－（（（６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（混合物）
Figure 2023533604000064
中間体Ｅ（１２７ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）と中間体Ｌ（１５０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２３９ｍｇ、１．０７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、０℃で２時間撹拌した。トリエチルシラン（１２５ｍｇ、１．０７６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が見いだされたことを示した。その混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出し、分離した。有機層を合し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。その溶液を濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（ＮＨ４ＨＣＯ３調節剤含有））で精製して、イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－５－メチル－２－（（（６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレートが得られた。
LCMS m/z (M+H): 616.2 必要値, 616.2 実測値.
イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）（４－メトキシベンジル）アミノ）－５－メチル－２－（（（６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）とＴＦＡ（１ｍＬ）中の溶液を、１５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の物質が見いだされたことを示した。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣ（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（ＴＦＡ調節剤含有））で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS m/z (M+H): 496.2 必要値, 496.2 実測値. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.63 (d, J=4.9 Hz, 2H), 7.19 (t, J=5.0 Hz, 1H), 4.02 (br s, 1H), 3.91-3.62 (m, 4H), 2.84-2.67 (m, 7H), 2.57-2.43 (m, 1H), 2.40-2.23 (m, 2H), 2.02-1.57 (m, 5H), 1.45 (td, J=3.5, 9.5 Hz, 1H), 1.35-1.26 (m, 9H), 1.06-1.00 (m, 1H).
実施例９
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－５－メチル－２－（（（６－（ピリジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（混合物）
Figure 2023533604000065
中間体Ｎ（３５．３ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）と中間体Ｊ（４０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（６７．１ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、０℃で２時間撹拌した。トリエチルシラン（３５．１ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が見いだされたことを示した。その混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。その溶液を濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（ＮＨ４ＨＣＯ３調節剤含有））で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS m/z (M+H): 467.3 必要値, 467.3 実測値. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.41 (br d, J=4.1 Hz, 1H), 7.73 (br t, J=7.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.25-7.10 (m, 1H), 4.06 (br s, 1H), 3.94-3.60 (m, 8H), 3.43 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 2.80 (s, 6H), 2.67-2.48 (m, 1H), 2.44-2.22 (m, 3H), 2.05-1.74 (m, 2H), 1.67-1.48 (m, 2H), 1.38-1.26 (m, 4H), 1.20 (br dd, J=4.0, 8.9 Hz, 1H), 0.91 (br t, J=5.0 Hz, 1H).
実施例１０
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－５－メチル－２－（（（６－（ピラジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（混合物）
Figure 2023533604000066
中間体Ｏ（１４２ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）と中間体Ｊ（１６０ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＣＭ（０．２５ｍＬ）中のトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２６８ｍｇ、１．２０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、０℃で１時間撹拌した。ＤＣＭ（０．２５ｍＬ）中のトリエチルシラン（１４０ｍｇ、１．２０８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が見いだされたことを示した。その混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出し、分離した。有機層を合し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。その溶液を濃縮し、ＨＰＬＣ（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（ＮＨ４ＨＣＯ３調節剤含有））で精製して、メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）（４－メトキシベンジル）アミノ）－５－メチル－２－（（（６－（ピラジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレートが得られた。
LCMS m/z (M+H): 588.2 必要値, 588.2 実測値.
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）（４－メトキシベンジル）アミノ）－５－メチル－２－（（（６－（ピラジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５ｍｇ、８．５１μｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）とＴＦＡ（０．５ｍＬ）中の溶液を、１５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の物質が見いだされたことを示した。
その混合物を濃縮し、ＨＰＬＣ（Ｃ１８ Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（ＴＦＡ調節剤含有））で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS m/z (M+H): 468.4必要値, 468.4 実測値. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.61 (br s, 1H), 8.47 (br s, 1H), 8.34 (br s, 1H), 4.04 (br s, 1H), 3.85-3.65 (m, 7H), 3.43-3.38 (m, 1H), 2.85-2.71 (m, 6H), 2.61-2.47 (m, 1H), 2.46-2.29 (m, 3H), 2.06-1.90 (m, 1H), 1.80 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 1.71-1.53 (m, 2H), 1.36-1.30 (m, 5H), 1.08-0.97 (m, 1H).
実施例１１及び実施例１２
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－５－メチル－２－（（（６－（ピラジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１１、ピーク１）
Figure 2023533604000067
１０（混合物）をＳＦＣで分割して、１１（ピーク１）及び１２（ピーク２）が得られた。
LCMS m/z (M+H): 468.4 必要値, 468.4 実測値.
ＳＦＣ条件：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ
移動相：ＣＯ２中の４０％のエタノール（０．０５％ＤＥＡ）
流量：２．５ｍＬ／分
カラム温度：３５℃
ＡＢＰＲ：１５００ｐｓｉ
１１（ピーク１）： 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.60 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.47 (dd, J=1.5, 2.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.12-3.98 (m, 1H), 3.91-3.61 (m, 7H), 3.43-3.35 (m, 1H), 2.84-2.74 (m, 6H), 2.64-2.54 (m, 1H), 2.44-2.32 (m, 3H), 2.00-1.88 (m, 1H), 1.80 (br d, J=9.9 Hz, 1H), 1.71-1.56 (m, 2H), 1.37-1.31 (m, 5H), 1.01 (dd, J=4.6, 6.0 Hz, 1H).
１２（ピーク２）： 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.60 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.47 (dd, J=1.6, 2.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.88-3.58 (m, 7H), 3.38 (tdd, J=3.1, 6.5, 17.1 Hz, 1H), 2.84-2.69 (m, 6H), 2.56-2.30 (m, 4H), 2.02 (br dd, J=4.5, 8.9 Hz, 1H), 1.81 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 1.70-1.56 (m, 2H), 1.34-1.29 (m, 5H), 1.02 (dd, J=4.4, 6.0 Hz, 1H).
実施例１３
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－５－メチル－２－（（（６－（ピラジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（混合物）
Figure 2023533604000068
中間体Ｐ（１０７ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）と中間体Ｊ（１２０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＣＭ（０．２５ｍＬ）中のトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２０１ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、０℃で１時間撹拌した。ＤＣＭ（０．２５ｍＬ）中のトリエチルシラン（１０５ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物が見いだされたことを示した。その混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。その溶液を濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（ＮＨ４ＨＣＯ３調節剤含有））で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS m/z (M+H): 468.4 必要値, 468.4 実測値. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.59 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.52-8.41 (m, 1H), 8.33 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.04 (br s, 1H), 3.85-3.64 (m, 7H), 3.40-3.35 (m, 1H), 2.78 (s, 6H), 2.62-2.48 (m, 1H), 2.44-2.31 (m, 3H), 2.05-1.80 (m, 2H), 1.69-1.57 (m, 2H), 1.32 (br d, J=6.0 Hz, 5H), 1.07-0.96 (m, 1H).
実施例１４及び実施例１５
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－５－メチル－２－（（（６－（ピラジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１４、ピーク１）
Figure 2023533604000069
１３（混合物）をＳＦＣで分割して、１４（ピーク１）及び１５（ピーク２）が得られた。
LCMS m/z (M+H): 468.4 必要値, 468.4 実測値.
ＳＦＣ条件：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ
移動相：ＣＯ２中の４０％のエタノール（０．０５％ＤＥＡ）
流量：２．５ｍＬ／分
カラム温度：３５℃
ＡＢＰＲ：１５００ｐｓｉ
１４（ピーク１）： 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.60 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.47 (dd, J=1.6, 2.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.04 (br s, 1H), 3.89-3.64 (m, 7H), 3.45-3.36 (m, 1H), 2.85-2.72 (m, 6H), 2.64-2.53 (m, 1H), 2.45-2.29 (m, 3H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.80 (br d, J=10.2 Hz, 1H), 1.71-1.56 (m, 2H), 1.36-1.30 (m, 5H), 1.06-0.99 (m, 1H).
１５（ピーク２）： 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.60 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.47 (dd, J=1.5, 2.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.89-3.61 (m, 7H), 3.43-3.36 (m, 1H), 2.86-2.72 (m, 6H), 2.57-2.32 (m, 4H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.81 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 1.70-1.59 (m, 2H), 1.35-1.31 (m, 5H), 1.07-0.98 (m, 1H).
実施例１６、実施例１７、実施例１８、実施例１９及び実施例２０
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１６、混合物）、メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１７、ピーク１）、メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１９、ピーク３）、及び、メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２０、ピーク４）
Figure 2023533604000070
段階１： メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－５－メチル－２－（（（６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１６－１）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－５－メチル－２－（（（トリエチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体Ｊ）（２８０ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン（中間体Ｅ）（１３７ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリイソプロピルシラン（０．２２９ｍＬ、１．１１８ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。０℃で５分間撹拌した後、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．１０１ｍＬ、０．５５９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を０℃で４５分間撹拌し続けた。追加のトリイソプロピルシラン（０．２２９ｍＬ、１．１１８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を０℃で添加した。０℃で５分間撹拌した後、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．１０１ｍＬ、０．５５９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。０℃でさらに３時間撹拌を維持し、次いで、室温までゆっくりと昇温させ、室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、次いで、１０ｍＬのＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を収集し、濃縮した。残渣を４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するｐｒｅｐシリカゲルＴＬＣで精製して、標題化合物が得られた。
MS: 559.0.
段階２： メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１６、混合物）、メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１７、ピーク１）、メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１９、ピーク３）、及び、メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２０、ピーク４）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－５－メチル－２－（（（６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１６－１、１３７ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下、ＭｓＯＨ（２４μＬ、０．３６８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、その反応混合物を濃縮した。残渣をＣ１８でのカラムクロマトグラフィー（５－９５％ＭｅＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ調節剤含有））で精製して、ラセミ生成物が得られた。
１６（混合物）： MS: 439.2 (M+1). 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.69 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 3.87 -3.55 (m, 7H), 3.52 - 3.28 (m, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.92 (s, 1H), 2.63 - 2.12 (m, 3H), 1.90 (ddd, J = 61.3, 43.2, 30.0 Hz, 4H), 1.63 (s, 1H), 1.58 - 1.44 (m, 1H), 1.34 (s, 2H), 1.12 (dd, J = 17.7, 8.5 Hz, 2H), 0.92 (s, 1H).
１６（混合物）を、キラル分割（分取法：ＡＤ－Ｈ（２×２５ｃｍ）； ２０％エタノール／ＣＯ２； １００ｂａｒ； ６０ｍＬ／分、２２０ｎｍ； 注入体積：０．３ｍＬ； １０ｍｇ／ｍＬ エタノール）を用いて精製した。
１７（ピーク１）： MS: 439.2 (M+1). 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.62 (s, 2H), 7.24 - 7.11 (m, 1H), 4.04 (s, 1H), 4.00 - 3.89 (m, 1H), 3.88 - 3.77 (m, 1H), 3.69 (d, J = 18.4 Hz, 5H), 3.32 (s, 6H), 3.00 (s, 3H), 2.72 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 2.62 - 2.49 (m, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.27 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 1.86 (dd, J = 34.4, 11.1 Hz, 2H), 1.76- 1.59 (m, 2H), 1.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 16.0 Hz, 3H), 1.02 (s, 1H).
１８（ピーク２）： MS: 439.2 (M+1). 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.62 (s, 2H), 7.26 - 7.11 (m, 1H), 4.05 (s, 1H), 4.00 - 3.89 (m, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.67 (d, J = 31.5 Hz, 5H), 3.32 (s, 5H), 3.00 (s, 3H), 2.74 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.55 - 2.23 (m, 3H), 1.96 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.91 - 1.57 (m, 3H), 1.40 (d, J = 61.1 Hz, 5H), 1.02 (s, 1H).
１９（ピーク３）： MS: 439.2 (M+1). 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.64 (s, 2H), 7.29 - 7.12 (m, 1H), 4.12 - 3.88 (m, 2H), 3.70 (s, 5H), 3.47 (s, 1H), 3.32 (s, 5H), 2.92 (s, 4H), 2.44 - 2.24 (m, 2H), 1.95 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.76 (dd, J = 53.3, 9.0 Hz, 4H), 1.49 (d, J = 20.6 Hz, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.87 (s, 1H).
２０（ピーク４）： MS: 439.2 (M+1). 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.62 (s, 2H), 7.24 - 7.11 (m, 1H), 4.04 (s, 1H), 4.00 - 3.89 (m, 1H), 3.88 - 3.77 (m, 1H), 3.69 (d, J = 18.4 Hz, 5H), 3.32 (s, 5H), 3.00 (s, 3H), 2.72 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 2.62 - 2.49 (m, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.27 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 1.86 (dd, J = 34.4, 11.1 Hz, 2H), 1.76 - 1.59 (m, 2H), 1.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 16.0 Hz, 4H), 1.02 (s, 1H).
実施例２１、実施例２２、実施例２３、実施例２４及び実施例２５
メチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２１、混合物）、メチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２４、ピーク３）、及び、メチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２５、ピーク４）
Figure 2023533604000071
段階１： メチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－２－（（（６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２１－１）
メチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体Ｒ、１９０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン（中間体Ｅ）（８５ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリイソプロピルシラン（０．１６０ｍＬ、０．７８１ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。０℃で５分間撹拌した後、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．０７１ｍＬ、０．３９０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を０℃で２０分間撹拌し続けた。
追加のトリイソプロピルシラン（０．１６０ｍＬ、０．７８１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を０℃で添加した。０℃で５分間撹拌した後、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．０７１ｍＬ、０．３９０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。０℃でさらに３時間撹拌を維持した。その反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチした。その反応混合物を１０ｍＬのＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を集め、濃縮して、黄色の油状物が残った。残渣を３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するｐｒｅｐシリカゲルＴＬＣで精製して、標題化合物が得られた。
MS: 545.3 (M+1).
段階２： メチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２１、混合物）、メチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２４、ピーク３）、及び、メチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２５、ピーク４）
メチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－２－（（（６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２１－１、９９ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下、ＭｓＯＨ（１１８μＬ、１．８１８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。その反応混合物を濃縮して、褐色の膜が残った。残渣をＣ１８でのカラムクロマトグラフィー（５－９５％ＭｅＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ調節剤含有））で精製して、ラセミ生成物が得られた。
２１（混合物）： MS: 425.2 (M+1). 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.71 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.11 - 3.90 (m, 2H), 3.67 (d, J = 42.8 Hz, 5H), 3.53 - 3.13 (m, 4H), 3.09 - 2.65 (m, 4H), 2.58 - 1.26 (m, 9H), 1.22 - 0.82 (m, 1H).
２１（混合物）を、キラル分割（分取法：カラム：ＯＪ－Ｈ、２１×２５０ｍｍ； 注入体積：０．５ｍＬ； 共溶媒：３５％ＭｅＯＨ； ＵＶ波長：２１０ｎｍ； 濃度：９ｍＬのＭｅＯＨ中の５６ｍｇ）を使用して精製した。
２２（ピーク１）： MS: 425.2 (M+1). 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.62 (s, 2H), 7.26 - 7.10 (m, 1H), 4.10 - 3.91 (m, 2H), 3.71 (s, 4H), 3.34 (d, J = 18.2 Hz, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.76 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.13 (dd, J = 51.9, 10.5 Hz, 3H), 1.86 - 1.61 (m, 3H), 1.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 22.6 Hz, 3H), 1.01 (s, 1H).
２３（ピーク２）： MS: 425.2 (M+1). 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.71 (s, 2H), 7.30 (s, 1H), 4.08 - 3.91 (m, 2H), 3.74 (d, J = 30.6 Hz, 5H), 3.44 (s, 1H), 3.34 (d, J = 19.4 Hz, 3H), 2.94 (s, 4H), 2.33 (s, 1H), 2.08 (s, 2H), 1.95 (d, J =11.7 Hz, 1H), 1.89 - 1.70 (m, 3H), 1.56 - 1.42 (m, 2H), 1.31 (s, 1H), 0.92 (s, 1H).
２４（ピーク３）： MS: 425.2 (M+1). 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.68 (s, 2H), 7.26 (s, 1H), 4.12 - 3.92 (m, 2H), 3.72 (s, 5H), 3.34 (d, J = 18.7 Hz, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.73 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.40 (s, 1H), 2.20 (dd, J = 46.5, 18.4 Hz, 3H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.80 - 1.59 (m, 2H), 1.55 - 1.26 (m, 3H), 1.07 (s, 1H).
２５（ピーク４）： MS: 425.2 (M+1). 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.70 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 4.08 - 3.88 (m, 2H), 3.84 - 3.59 (m, 5H), 3.42 (s, 1H), 3.19 (s, 2H), 3.00 (s, 4H), 2.40 - 1.71 (m, 5H), 1.60 (s, 2H), 1.50 (s, 1H), 1.31 (s, 1H), 0.91 (s, 2H).
実施例２６、実施例２７、実施例２８、実施例２９及び実施例３０
イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（２６、混合物）、イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（２８、ピーク３）、及び、イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（２９、ピーク４）
Figure 2023533604000072
段階１： イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（２６－１）
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－５－メチル－２－（（（トリエチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体Ｂ）（４００ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）と６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン（中間体Ｕ）（１７２ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の溶液に、トリイソプロピルシラン（２２０ｍｇ、１．３８７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１８５ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）をＮ２下－２０℃で添加した。その反応混合物を０℃まで昇温させ、２時間撹拌し、次いで、室温まで昇温させ、一晩撹拌した。反応物を、１ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加することによって後処理した。有機層を集め、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０－１００％）に付して、標題化合物が得られた。
LC-MS 653.5 (M+1).
段階２： Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）メタンスルホンアミド（２６－２）
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（２６－１）（１０２ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液に、炭素担持パラジウム（１．６６３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加し、脱ガスし、次いで、バルーンからＨ２（３．１５ｍｇ、１．５６３ｍｍｏｌ）を再充填した。その反応物を０．５時間撹拌した。粗製物をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、粗製物を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中アセトニトリル １０－１００％）を使用するクロマトグラフィーに付して、標題化合物が得られた。
LC-MS 519.3.
段階３： イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（２６－３）
Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）メタンスルホンアミド（２６－２）（５２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下、ＴＥＡ（０．０２８ｍＬ、０．２０１ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸イソプロピル（１４．７４ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１時間撹拌した。その反応混合物に数滴のメタノールを添加した。粗製物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０－１００％ＥｔＯＡｃ）に付して、標題化合物が得られた。
LC-MS 605.3.
段階４： イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（２６、混合物）、イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（２７、ピーク１及びピーク２）、イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（２８、ピーク３）、及び、イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（２９、ピーク４）
イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（２６－３）（３２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下、メタンスルホン酸（０．０３４ｍＬ、０．５２９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。その反応混合物を１０ｍＬのＤＣＭで希釈し、次いで、数滴の飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加した。有機層を集め、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０－１００％）に付して、所望の生成物イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（２６、混合物）が得られた。それは、４つのジアステレオマーの混合物である。
LC-MS 485.3.
２６（混合物）を、キラル分割（分取法：カラム：ＯＪ－Ｈ、２１×２５０ｍｍ； 注入体積：０．５ｍＬ； 共溶媒：３５％ＭｅＯＨ； ＵＶ波長：２１０ｎｍ； 濃度：９ｍＬのＭｅＯＨ中の５６ｍｇ）を用いて精製した。
２７（ピーク１＋ピーク２）： MS: 485.3 (M+1). 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.56 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.89 (dt, J = 15.0, 6.2 Hz, 1H), 4.03 (s,1H), 3.94 (tt, J = 11.6, 7.8 Hz, 1H), 3.81 - 3.56 (m, 3H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.30 (ddd, J = 19.3, 10.7, 5.9 Hz, 2H), 2.24 - 2.09 (m, 1H), 1.92 (dtd, J = 15.3, 10.3, 9.5, 3.8 Hz, 1H),1.83 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 1.56 (td, J = 8.5, 5.3 Hz, 2H), 1.51 - 1.41 (m, 1H), 1.38 - 1.22 (m, 6H), 1.23 -1.02 (m, 3H), 0.85 (dd, J = 6.3, 4.2 Hz, 1H).
２８（ピーク３）： MS: 485.3 (M+1). 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.55 (s, 2H), 4.97 - 4.86 (m, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.94 (dt, J = 12.0, 7.7 Hz, 1H), 3.81 (dt, J = 9.3, 6.8 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.37 (dd, J = 6.9, 3.1 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.75 (td, J = 13.9, 5.1 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 13.6, 6.9 Hz, 1H), 2.38 (dt, J = 12.0, 7.4 Hz, 1H), 2.26 (dt, J = 14.2, 4.4 Hz, 1H), 1.95 - 1.74 (m, 2H), 1.74 - 1.59 (m, 2H), 1.45 (dd, J = 9.4, 3.8 Hz, 1H), 1.41 - 1.23 (m, 10H), 1.01 (dd, J = 6.0, 4.0 Hz, 1H).
２９（ピーク４）： MS: 485.3 (M+1). 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.55 (s, 2H), 4.90 (dq, J = 12.5, 6.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.94 (dt, J = 12.0, 7.7 Hz, 1H), 3.88 - 3.76 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.33 (s, 6H), 2.77 (ddd, J = 14.1, 12.0, 5.2 Hz, 1H), 2.47 (dd, J = 13.8, 7.1 Hz, 1H), 2.44 -2.33 (m, 1H), 2.27 (dt, J = 14.2, 4.5 Hz, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.82 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.77 - 1.57 (m, 2H), 1.45 (dd, J = 9.5, 3.8 Hz, 1H), 1.40 - 1.18 (m, 10H), 1.01 (dd, J = 6.0, 4.0 Hz, 1H).
実施例３０
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（フルオロメチル）スルホンアミド）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023533604000073
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－２－（（（（１Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（中間体ＰＰ）（１８０ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．１３３ｍＬ、０．９５１ｍｍｏｌ）及びフルオロメタンスルホニルクロリド（９５ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した。その反応混合物に数滴のメタノールを添加し、次いで、粗製物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中アセトニトリル １０－１００％）を使用するクロマトグラフィーに付して、標題化合物が得られた。
LC-MS 475.9 (M+1). 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.55 (s, 2H), 7.19 (s, 1H), 5.26 (ddd, J = 46.9, 37.1, 10.0 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.88 - 3.75 (m, 1H), 3.70 (d, J = 9.2 Hz, 4H), 2.82 - 2.68 (m, 1H), 2.55 (dt, J = 14.0, 7.4 Hz, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.27 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.86 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.75 - 1.58 (m, 2H), 1.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.01 (s, 1H).
以下の化合物は、実施例３０において提供されている一般手順及び本明細書中の手順に従って、適切なメチルスルファモイルクロリドで置き換えることにより中間体ＰＰから調製した。出発物質は、中間体セクションに記載されているように調製するか、市販されているか、又は、当技術分野でよく知られている慣習的な反応を使用して市販されている試薬から調製することができる。
Figure 2023533604000074
Figure 2023533604000075
実施例３８
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（（１－メチルエチル）スルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023533604000076
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－２－（（（（１Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（中間体ＰＰ）（５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の溶液に、２，３，４，６，７，８，９，１０－オクタヒドロピリミド［１，２－ａ］アゼピン（４．０２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）及びプロパン－２－スルホニルクロリド（２．８３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した。反応を停止させ、粗製物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中のアセトニトリル １０－１００％）を使用するクロマトグラフィーに付して、標題化合物が得られた。
LC-MS 485.4 (M+1).
以下の化合物は、実施例３８において提供されている一般手順及び本明細書中の手順に従って、適切なメチルスルファモイルクロリドで置き換えることにより中間体ＰＰから調製した。出発物質は、中間体セクションに記載されているように調製するか、市販されているか、又は、当技術分野でよく知られている慣習的な反応を使用して市販されている試薬から調製することができる。
Figure 2023533604000077
以下の化合物は、実施例３０又は実施例３８において提供されている一般手順及び本明細書中の手順に従って、適切なメチルスルファモイルクロリドで置き換えることにより中間体ＱＱから調製した。出発物質は、中間体セクションに記載されているように調製するか、市販されているか、又は、当技術分野でよく知られている慣習的な反応を使用して市販されている試薬から調製することができる。
Figure 2023533604000078
実施例４８
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（ジフルオロメチル）スルホンアミド）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023533604000079
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（中間体ＰＰ）（３６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（０．０６６ｍＬ、０．４７６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－１－メチル－１Ｈ－３ｌ４－イミダゾールトリフルオロメタンスルホネート（中間体ＲＲ）（９９ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）をＮ２下室温で添加した。０．５時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（水中のアセトニトリル、０－１００％ ０．０５％のＴＦＡ含有）によるクロマトグラフィーに付して、標題化合物が得られた。
LC-MS 493.6 (M+1). 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.55 (s, 2H), 6.58 (t, J = 53.3 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 19.1 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.68 (s, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.46 - 2.33 (m, 1H), 2.27 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.76 - 1.58 (m, 2H), 1.45 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 1.43 - 1.29 (m, 3H), 1.01 (s, 1H).
実施例４９
（３－フルオロシクロブチル）メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023533604000080
段階１： アルコールビルディングブロックのインジツでの活性化（活性アルコール１）
（３－フルオロシクロブチル）メタノール（５２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含む４ｍＬ容バイアルに、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）、クロロギ酸４－ニトロフェニル（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１０５ｍＬ、７６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を２５度で１６時間撹拌し、それ以上精製することなく直接使用した。
段階２： （３－フルオロシクロブチル）メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（４９）
撹拌棒を含む４ｍＬ容バイアルに、活性アルコール１（２０１μＬの０．５Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液、０．００７５ｍｍｏｌ）を添加した。ＣＨ２Ｃｌ２（２．７９８ｍＬ）中の中間体ＢＢ（４２０ｍｇ、１．０５４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３２０ｍｇ、４４１ｕＬ、３．１６２ｍｍｏｌ）と４－ジメチルアミノピリジン（６．４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のストック溶液を調製した。１３３ｕＬの該溶液（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌの中間体ＢＢを含む）を、上記活性アルコール１を含むバイアルに添加した。その反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を８００ｕＬのＤＭＳＯ（４体積％のＡｃＯＨ含有）で希釈した。その混合物を分取ＨＰＬＣ逆相Ｃ１８（アセトニトリル／水）を使用するクロマトグラフィーに付して、標題化合物が得られた。
MS: 529.46 (M+1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 2H), 5.14 (dt, J = 55.5, 6.1 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.51 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.30 - 2.13 (m, 7H), 1.76 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.60 - 1.51 (m, 2H), 1.35 (dd, J = 9.4, 3.5 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 5.9 Hz, 3H).
表中に示されている下記実施例は、前述の又は市販されている適切な出発物質を使用して、上記方法と類似の方法で調製した。
Figure 2023533604000081
Figure 2023533604000082
Figure 2023533604000083
実施例６２
２－フルオロエチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023533604000084
Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－３－イル）メタンスルホンアミド（中間体ＢＢ、１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌのＤＣＭ（０．６ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＴＥＡ（１６μＬ、０．１１３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、クロロギ酸２－フルオロエチル（４．６２μＬ、０．０４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１０分間撹拌した。その反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（５－９５％ＭｅＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ調節剤含有））で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 489.4 (M+1). 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.55 (s, 2H), 4.61 (d, J = 47.8 Hz, 2H), 4.33 (d, J =26.7 Hz, 2H), 4.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.03 - 3.79 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.74 (td, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 2.54 (dt, J = 14.1, 7.8 Hz, 1H), 2.47 - 2.34 (m, 1H), 2.26 (d, J = 14.2Hz, 1H), 2.11 - 1.76 (m, 3H), 1.75 - 1.58 (m, 2H), 1.53 - 1.24 (m, 5H), 1.07 - 0.95 (m, 1H).
実施例６３
１，１－ジフルオロプロパン－２－イル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023533604000085
１，１－ジフルオロプロパン－２－オール（４．４２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＣＤＩ（１０．９９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。その反応物を濃縮してＴＨＦ溶媒を除去した。
Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－３－イル）メタンスルホンアミド（中間体ＢＢ、１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トルエン（１．０ｍＬ）を添加し、１００℃で２時間加熱した。その反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（５－９５％ＭｅＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ調節剤含有））で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 521.3 (M+1). 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.55 (s, 2H), 6.10 - 5.72 (m, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.19- 3.60 (m, 5H), 3.01 (s, 3H), 2.75 (t, J = 14.9 Hz, 1H), 2.54 (dt, J = 14.0, 7.5 Hz, 1H), 2.46- 2.35 (m, 1H), 2.27 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.00 - 1.77 (m, 3H), 1.75 - 1.59 (m, 2H), 1.52 - 1.23 (m, 8H), 1.01 (s, 1H).
表中に示されている下記実施例は、前述の又は市販されている適切な出発物質を使用して、上記方法と類似の方法で調製した。
Figure 2023533604000086
実施例６７、実施例６８及び実施例６９
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（ジフルオロメチル）スルホンアミド）－５－メチル－２－（（（６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６７、混合物）、メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（ジフルオロメチル）スルホンアミド）－５－メチル－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６８、ピーク１）、及び、メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（ジフルオロメチル）スルホンアミド）－５－メチル－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６９、ピーク２）
Figure 2023533604000087
 メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－５－メチル－２－（（（６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体ＤＤ、４５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、３－（（ジフルオロメチル）スルホニル）－１－メチル－１Ｈ－３ｌ４－イミダゾールトリフルオロメタンスルホネート（中間体ＲＲ、１３０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で５分間撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（１０９μＬ、０．６２４ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で５分間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（５－９５％ＭｅＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ調節剤含有））で精製して、標題化合物（６７、混合物）が得られた。
６７（混合物）： MS: 475.4 (M+1). 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.69 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 53.5 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 17.5 Hz, 2H), 3.92 - 3.61 (m, 6H), 2.69 (td, J = 12.5, 5.7 Hz, 1H), 2.52 (ddt, J = 32.2, 14.3, 7.7 Hz, 1H), 2.43 - 2.20 (m, 2H), 2.12 - 1.60 (m, 5H), 1.57 - 1.45 (m, 1H), 1.34 (d, J = 5.9 Hz, 4H), 1.17 - 1.05 (m, 1H).
６７（混合物）をＳＦＣで分割して、６８（ピーク１）及び６９（ピーク２）が得られた。
LCMS m/z (M+H): 475.4 必要値, 475.4 実測値.
ＳＦＣ条件：
カラム：ＯＪ－Ｈ（３×２５ｃｍ）
移動相：３０％メタノール／ＣＯ２
流量：６０ｍＬ／分、２２０ｎｍ
ＡＢＰＲ：１００ｂａｒ
６８（ピーク１）： MS: 475.2 (M+1). 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.79 - 8.53 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.58 (t, J = 53.5 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 18.5 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 16.9 Hz, 5H), 2.73 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 2.55 (dt, J = 14.0, 7.7 Hz, 1H), 2.45 - 2.23 (m, 2H), 1.90 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 1.68 (dt, J = 36.1, 9.6 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 5.4 Hz, 4H), 1.02 (s, 1H).
６９（ピーク２）： MS: 475.2 (M+1). 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.75 - 8.40 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.58 (t, J = 53.5 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 16.9 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.77 - 3.62 (m, 5H), 2.74 (t, J= 12.5 Hz, 1H), 2.49 (dt, J = 13.9, 7.5 Hz, 1H), 2.43 - 2.23 (m, 2H), 2.06 - 1.82 (m, 2H), 1.67 (dt, J =37.0, 9.5 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 1.03 (s, 1H).
実施例７０
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－クロロ－４－メトキシピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（混合物）
Figure 2023533604000088
段階１： メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－クロロ－４－メトキシピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（７０－１）
カリウムトリフルオロ（４－（（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－１－（メトキシカルボニル）－５－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－１－イル）ボレート（中間体ＥＥ、１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）と２，５－ジクロロ－４－メトキシピリミジン（６．８７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）と１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（４．１８ｍｇ、５．１１μｍｏｌ）と炭酸セシウム（２５．０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のトルエン（０．５ｍＬ）と水（０．１ｍＬ）中の懸濁液に、窒素を５分間通気させた。反応混合物を反応バイアルの中で密閉し、９０℃で一晩撹拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配させた。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（５－９５％ＭｅＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ調節剤含有））で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 623.5 (M+1).
段階２： メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－クロロ－４－メトキシピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（７０、混合物）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－クロロ－４－メトキシピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（７０－１、９ｍｇ、１４μｍｏｌ）のＤＣＭ（０．６ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＯＨ（１１μＬ、０．１７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。その反応混合物を濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（５－９５％ＭｅＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ調節剤含有））で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 503.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.14 - 3.54 (m, 3H), 3.10 - 2.82 (m, 4H), 2.80 - 2.63 (m, 1H), 2.62 - 2.09 (m, 4H), 2.07 - 1.45 (m, 7H), 1.31 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.08 - 1.00 (m, 1H), 0.90 (d, J = 3.0 Hz, 1H).
表中に示されている下記実施例は、先に記載した又は市販されている適切なハロゲン化アリールを使用して、実施例７０の方法と類似の方法で調製した。
Figure 2023533604000089
Figure 2023533604000090
実施例７８
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－クロロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（ジフルオロメチル）スルホンアミド）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（ピーク２）
Figure 2023533604000091
段階１： メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－クロロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（（ジフルオロメチル）スルフィニル）アミノ）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（７８－１）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－２－（（（６－（５－クロロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（中間体ＦＦ、５９ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（５２１μＬ、３．７４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｎ２下、ジフルオロメタンスルホニルクロリド（２２５ｍｇ、１．４９４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し続けた。その反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（５－９５％ＭｅＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ調節剤含有））で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 493.4 (M+1).
段階２： メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－クロロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（ジフルオロメチル）スルホンアミド）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（７８、ピーク２）
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－クロロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（（ジフルオロメチル）スルフィニル）アミノ）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（７８－１、４４ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の溶液に、室温でｍＣＰＢＡ（７０％、３３．０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（５－９５％ＭｅＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ調節剤含有））で精製して、化合物の混合物が得られた。
この化合物の混合物をＳＦＣで分割して、ピーク１及び標題化合物７８（ピーク２）が得られた。
LCMS m/z (M+H): 509.3 必要値, 509.3 実測値.
ＳＦＣ条件：
カラム：ＡＤ－Ｈ（３×２５ｃｍ）
移動相：３５％メタノール／ＣＯ２
流量：８０ｍＬ／分、２２０ｎｍ
ＡＢＰＲ：１００ｂａｒ
７８（ピーク２）： MS: 509.3 (M+1). 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.62 (s, 2H), 6.58 (t, J = 53.4 Hz, 1H), 4.15 - 3.97 (m, 2H), 3.91 - 3.61 (m, 6H), 2.74 (td, J = 13.1, 4.9 Hz, 1H), 2.54 (dt, J = 14.1, 7.7 Hz, 1H), 2.37 (dt, J = 13.9, 7.1 Hz, 1H), 2.25 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.88 (q, J = 12.8, 11.0 Hz, 2H), 1.68 (dq, J = 31.3, 11.4, 10.0 Hz, 2H), 1.48 (dd, J = 9.4, 3.0 Hz, 1H), 1.42 - 1.25 (m, 5H), 1.13 - 1.01 (m, 1H).
実施例７９及び実施例８０
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－クロロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（フルオロメチル）スルホンアミド）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（７９、ピーク２）
Figure 2023533604000092
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－アミノ－２－（（（６－（５－クロロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（中間体ＦＦ、２５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（４４μＬ、０．３１７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｎ２下、フルオロメタンスルホニルクロリド（１１．４８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で２０分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（５－９５％ＭｅＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ調節剤含有））で精製して、化合物の混合物が得られた。
この化合物の混合物をＳＦＣで分割して、８０（ピーク１）及び７９（ピーク２）が得られた。
LCMS m/z (M+H): 491.3 必要値, 491.3 実測値.
ＳＦＣ条件：
カラム：ＯＪ－Ｈ（２×２５ｃｍ）
移動相：２５％メタノール／ＣＯ２
流量：６０ｍＬ／分、２２０ｎｍ
ＡＢＰＲ：１００ｂａｒ
７９（ピーク２）： MS: 491.3 (M+1). 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.63 (s, 2H), 5.27 (ddd, J = 46.8, 40.2, 10.1 Hz, 2H), 4.01 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 3.82 (dq, J = 13.4, 6.6 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 8.7 Hz, 5H), 2.75 (td, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 2.55 (dt, J = 14.2, 7.6 Hz, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.25 (dt, J =14.2, 4.1 Hz, 1H), 1.87 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 1.68 (ddd, J = 33.6, 14.6, 9.7 Hz, 2H), 1.48 (dd, J = 9.5, 3.4 Hz, 1H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 5H), 1.10 - 1.01 (m, 1H).
８０（ピーク１）： MS: 491.3 (M+1). 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.65 (s, 2H), 5.62 - 5.10 (m, 2H), 4.02 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 3.87 - 3.55 (m, 5H), 3.45 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 16.8, 7.6 Hz, 1H), 2.36 - 2.12 (m, 2H), 1.97 - 1.73 (m, 4H), 1.67 (dd, J = 9.4, 3.7 Hz, 1H), 1.52 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 0.95 - 0.81 (m, 1H).
表中に示されている下記実施例は、先に記載した又は市販されている適切な出発物質を使用して、上記方法と類似の方法で調製した。
Figure 2023533604000093
Figure 2023533604000094
Figure 2023533604000095
Figure 2023533604000096
Figure 2023533604000097
Figure 2023533604000098
Figure 2023533604000099
Figure 2023533604000100
Figure 2023533604000101
Figure 2023533604000102
Figure 2023533604000103
Figure 2023533604000104
実施例１３４
メチル（２Ｒ，３ａＳ，６ａＳ）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（メチルスルホンアミド）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－１－カルボキシレート（混合物）
Figure 2023533604000105
段階１： ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－（（４－メトキシベンジル）アミノ）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－１－カルボキシレート（１３４－１）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（ヒドロキシメチル）－３－（（４－メトキシベンジル）アミノ）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－１－カルボキシレート（中間体ＪＪ）（１０４．７ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、イミダゾール（５６．５ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）及びＴＢＳ－Ｃｌ（４５．９ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。その溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン ０－５０％）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 494.5 (M+1).
段階２： ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）－３－アミノ－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－１－カルボキシレート（１３４－２）
炭素担持水酸化パラジウム（２７．９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－（（４－メトキシベンジル）アミノ）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－１－カルボキシレート（１３４－１）（９８ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、その混合物を室温で９０分間撹拌した。
その混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、その溶液を濃縮し、乾燥させて、標題化合物が得られた。
MS: 373.8 (M+1).
段階３： ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３ａＳ，６ａＳ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－（メチルスルホンアミド）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－１－カルボキシレート（１３４－３）
メタンスルホニルクロリド（０．０２４ｍＬ、０．２９９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）－３－アミノ－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－１－カルボキシレート（１３４－２）（７４．１ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（０．１０４ｍＬ、０．５９７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、その混合物を室温で１５分間撹拌した。塩酸（１Ｍ、８０ｍＬ）を添加し、その混合物を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機フラクションをブライン（飽和、５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン ０－５０％）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 451.4 (M+1).
段階４： Ｎ－（（２Ｒ，３ａＳ，６ａＳ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－３－イル）メタンスルホンアミド（１３４－４）
トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．０７０ｍＬ、０．３８６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３ａＳ，６ａＳ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－（メチルスルホンアミド）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－１－カルボキシレート（１３４－３）（５８ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）と２，６－ジメチルピリジン（０．１２０ｍＬ、１．０３０ｍｍｏｌ）の攪拌下の０℃まで冷却した混合物にゆっくりと添加し、その混合物を０℃で９０分間撹拌し、水性炭酸水素ナトリウム（飽和５０ｍＬ）中に注ぎ入れた。その混合物を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機フラクションをブライン（飽和、６０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物が得られた。
MS: 351.3 (M+1).
段階５： メチル（２Ｒ，３ａＳ，６ａＳ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－（メチルスルホンアミド）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－１－カルボキシレート（１３５－５）
クロロギ酸メチル（１０．５５μＬ、０．１５４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＮ－（（２Ｒ，３ａＳ，６ａＳ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－３－イル）メタンスルホンアミド（１３４－４）（４５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０６７ｍＬ、０．３８５ｍｍｏｌ）の冷却している撹拌下の混合物に添加し、その混合物を室温とし、室温で１５分間撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン ０－７０％－１００％）で精製して、標題化合物が得られた。
MS: 409.3 (M+1).
段階６： メチル（２Ｒ，３ａＳ，６ａＳ）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（メチルスルホンアミド）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－１－カルボキシレート（１３４、混合物）
トリイソプロピルシラン（０．０４５ｍＬ、０．２２０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）中のメチル（２Ｒ，３ａＳ，６ａＳ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３－（メチルスルホンアミド）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－１－カルボキシレート（１３４－５）（１８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）と６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン（中間体Ｕ）（１０．９０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の攪拌下の０℃まで冷却した混合物に添加した。その反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、反応物を０℃とし、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．０４８ｍＬ、０．２６４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。水性炭酸水素ナトリウム（飽和、３０ｍＬ）を添加し、その混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機フラクションをブライン（飽和、２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン ４：１）で精製して、標題化合物（８つの異性体の混合物）が得られた。
MS: 485.4 (M+1).
実施例１３５、実施例１３６、実施例１３７、実施例１３８及び実施例１３９
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（１３５、混合物）、メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（１３６、ピーク４）、メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（１３７、ピーク３）
Figure 2023533604000106
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－５－メチル－２－（（（トリエチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体Ｋ）（３６９ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８．０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン（中間体Ｕ）（１８２ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリイソプロピルシラン（０．３０２ｍＬ、１．４７４ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。０℃で５分間撹拌した後、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．１３３ｍＬ、０．７３７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を０℃で３０分間撹拌し続けた。追加のトリイソプロピルシラン（０．３０２ｍＬ、１．４７４ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で５分間撹拌した後、追加のトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．１３３ｍＬ、０．７３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その反応混合物を０℃でさらに１時間撹拌し続けた。追加のトリイソプロピルシラン（０．３０２ｍＬ、１．４７４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で５分間撹拌した後、追加のトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．１３３ｍＬ、０．７３７ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１０分間撹拌を維持した。氷浴を除去し、ゆっくりと周囲温度まで昇温させ、室温で一晩撹拌した。その反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチした。その反応混合物を１０ｍＬのＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を集め、濃縮して、黄色の油状物が残った。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（ＴＦＡ調節剤含有））で精製して、混合物である標題化合物１３５（混合物）が得られた。
MS: 457.1 (M+1). 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.56 (s, 4H), 4.18 - 3.89 (m, 4H), 3.69 (q, J = 20.5, 19.7 Hz, 12H), 3.50 - 3.27 (m, 6H), 2.97 (d, J = 36.5 Hz, 7H), 2.74 (s, 1H), 2.61 - 2.22 (m, 4H), 2.15 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.04 - 1.39 (m, 12H), 1.33 (s, 4H), 1.12 (d, J = 18.3 Hz, 3H), 1.00 (s, 1H), 0.84 (s, 1H).
１３５（混合物）をＳＦＣで分割して、１３６（ピーク４）、１３７（ピーク３）、１３８（ピーク２）及び１３９（ピーク１）が得られた。
LCMS m/z (M+H): 457.1 必要値, 457.1 実測値.
ＳＦＣ条件：
段階１：
カラム：ＳＦＣ－Ｂ（２×２５ｃｍ）
移動相：１２％メタノール／ＣＯ２
流量：６０ｍＬ／分、２２０ｎｍ
ＡＢＰＲ：１００ｂａｒ
段階２：
カラム：ＡＤ－Ｈ（２×１５ｃｍ）
移動相：１５％イソプロパノール／ＣＯ２
流量：６５ｍＬ／分、２２０ｎｍ
ＡＢＰＲ：１００ｂａｒ
１３６（ピーク４）： MS: 457.3 (M+1). 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.54 (s, 2H), 4.05 (s, 1H), 4.00 - 3.89 (m, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.67 (d, J = 29.0 Hz, 5H), 3.00 (s, 3H), 2.76 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.54 - 2.19 (m, 3H), 1.88 (dd, J = 62.7, 10.1 Hz, 2H), 1.73 - 1.54 (m, 2H), 1.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.33 (s, 5H), 1.08 - 0.94 (m, 1H).
１３７（ピーク３）： MS: 457.3 (M+1). 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.54 (s, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.70 (s, 5H), 3.00 (s, 3H), 2.74 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.26 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.85 (dd, J = 31.8, 11.2 Hz, 2H), 1.74 - 1.54 (m, 2H), 1.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 20.4 Hz, 5H), 1.00 (s, 1H).
１３８（ピーク２）： MS: 457.2 (M+1). 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.54 (s, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.70 (s, 5H), 3.00 (s, 3H), 2.74 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.26 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.85 (dd, J = 31.8, 11.2 Hz, 2H), 1.74 - 1.54 (m, 2H), 1.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 20.4 Hz, 5H), 1.00 (s, 1H).
１３９（ピーク１）： MS: 457.4 (M+1). 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.56 (s, 2H), 4.12 - 3.90 (m, 2H), 3.71 (d, J = 33.2 Hz, 6H), 3.00 (s, 4H), 2.38 - 2.23 (m, 1H), 2.15 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.98 - 1.67 (m, 4H), 1.55 (d, J = 15.8 Hz, 3H), 1.14 (s, 4H), 0.83 (s, 1H).
実施例１４０、実施例１４１、実施例１４２、実施例１４３及び実施例１４４
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－クロロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（１４０、混合物）、メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（５－クロロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（１４１、ピーク４）、メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－クロロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（１４２、ピーク３）
Figure 2023533604000107
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－５－メチル－２－（（（トリエチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体Ｋ）（３６９ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８．０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、６－（５－クロロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－オン（中間体ＧＧ）（１８９ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリイソプロピルシラン（０．３０２ｍＬ、１．４７４ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で５分間撹拌した後、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．１３３ｍＬ、０．７３７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を０℃で３０分間撹拌し続けた。追加のトリイソプロピルシラン（０．３０２ｍＬ、１．４７４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加し、続いて、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．１３３ｍＬ、０．７３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。０℃でさらに５０分間撹拌を維持した。追加のトリイソプロピルシラン（０．３０２ｍＬ、１．４７４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加し、続いて、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．１３３ｍＬ、０．７３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を添加した。０℃で５分間撹拌を維持し、次いで、氷浴を除去し、ゆっくりと室温まで昇温させ、室温で一晩撹拌した。その反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチした。その反応混合物を２０ｍＬのＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を収集し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（ＴＦＡ調節剤含有））で精製して、混合物である標題化合物１４０（混合物）が得られた。
MS: 473.2 (M+1). 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.66 - 8.59 (m, 2H), 4.05 (s, 1H), 4.00 - 3.89 (m, 1H), 3.88 - 3.57 (m, 6H), 3.52 - 3.27 (m, 13H), 3.00 (s, 4H), 2.62 - 2.10 (m, 3H), 2.00 - 1.42 (m, 7H), 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.13 (dd, J = 15.8, 5.9 Hz, 2H), 0.96 - 0.81 (m, 1H).
１４０（混合物）をＳＦＣで分割して、１４１（ピーク４）、１４２（ピーク３）、１４３（ピーク２）及び１４４（ピーク１）が得られた。
LCMS m/z (M+H): 473.2 必要値, 473.2 実測値.
ＳＦＣ条件：
段階１：
カラム：ＯＪ－Ｈ（２×２５ｃｍ）
移動相：２０％メタノール／ＣＯ２
流量：６０ｍＬ／分、２２０ｎｍ
ＡＢＰＲ：１００ｂａｒ
段階２：
カラム：ＯＤ－Ｈ（２×１５ｃｍ）
移動相：１５％イソプロパノール／ＣＯ２
流量：６０ｍＬ／分、２２０ｎｍ
ＡＢＰＲ：１００ｂａｒ
１４１（ピーク４）： MS: 473.2 (M+1). 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.62 (s, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.95 (dt, J = 12.0, 7.7 Hz, 1H), 3.88 - 3.77 (m, 1H), 3.76 - 3.59 (m, 5H), 3.47 - 3.27 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.77 (ddd, J = 14.2, 11.8, 5.2 Hz, 1H), 2.53 - 2.34 (m, 2H), 2.25 (dt, J = 14.2, 4.6 Hz, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.82 (q, J =11.5 Hz, 1H), 1.75 - 1.58 (m, 2H), 1.47 (dd, J = 9.5, 3.8 Hz, 1H), 1.40 - 1.25 (m, 4H), 1.05 (dd, J = 6.2, 3.9 Hz, 1H)
１４２（ピーク３）： MS: 473.2 (M+1). 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.62 (s, 2H), 4.12 - 4.01 (m, 1H), 3.94 (dt, J = 12.0, 7.7 Hz, 1H), 3.88 - 3.77 (m, 1H), 3.76 - 3.62 (m, 5H), 3.45 - 3.28 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.75 (ddd, J =14.1, 12.1, 5.2 Hz, 1H), 2.53 (dt, J = 14.9, 7.5 Hz, 1H), 2.38 (dt, J = 12.0, 7.4 Hz, 1H), 2.24 (dt, J = 14.2, 4.5 Hz, 1H), 1.96 - 1.76 (m, 2H), 1.75 - 1.59 (m, 2H), 1.48 (dd, J = 9.5, 3.8 Hz, 1H), 1.42 - 1.26 (m, 4H), 1.05 (dd, J = 6.2, 3.9 Hz, 1H).
１４３（ピーク２）： MS: 473.2 (M+1). 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.62 (s, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.93 (dt, J = 11.8, 7.9 Hz, 1H), 3.82 - 3.58 (m, 6H), 3.47 (dtd, J = 5.9, 4.1, 2.1 Hz, 1H), 3.01 - 2.87 (m, 4H), 2.32 (dt, J = 12.7, 7.7 Hz, 2H), 2.00 - 1.63 (m, 5H), 1.57 - 1.43 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.89 (dd, J = 6.3, 4.0 Hz, 1H).
１４４（ピーク１）： MS: 473.2 (M+1). 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.63 (s, 2H), 4.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.96 (dt, J =12.0, 7.7 Hz, 1H), 3.82 - 3.56 (m, 6H), 3.44 (dtd, J = 6.6, 4.6, 2.2 Hz, 1H), 3.09 (ddd, J = 15.3, 10.1, 5.6 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.29 (dt, J = 11.9, 7.4 Hz, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.98- 1.68 (m, 4H), 1.67 - 1.49 (m, 3H), 1.14 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.91 - 0.84 (m, 1H).
表中に示されている下記実施例は、先に記載した又は市販されている適切な出発物質を使用して、上記方法と類似の方法で調製した。
Figure 2023533604000108
Figure 2023533604000109
Figure 2023533604000110
Figure 2023533604000111
Figure 2023533604000112
Figure 2023533604000113
Figure 2023533604000114
Figure 2023533604000115
実施例１８８、実施例１８９、実施例１９０、実施例１９１及び実施例１９２
メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－シアノピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（１８８、混合物）、メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－シアノピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（１９０、ピーク３）
Figure 2023533604000116
反応バイアル内でメチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（３Ｓ）－６－（５－クロロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（１４０、混合物）（１９４ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．５ｍＬ）中の溶液に、ＤＰＰＦ（４６．９ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＴＲＩＳ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３７．６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（１４４ｍｇ、１．２３０ｍｍｏｌ）を添加した。５分間窒素を通気させた。その反応混合物を反応バイアル内で密閉し、１０５℃で５日間加熱した。その反応混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配させた。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を収集し、濃縮した。残渣をｐｒｅｐシリカゲルＴＬＣ（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ２回）で精製して、混合物である１８８（混合物）が得られた。
LCMS m/z (M+H): 464.3 必要値, 464.3 実測値.
１８８（混合物）をＳＦＣで分割して、１８９（ピーク４）、１９０（ピーク３）、１９１（ピーク２）及び１９２（ピーク１）が得られた。
LCMS m/z (M+H): 464.3 必要値, 464.3 実測値.
ＳＦＣ条件：
カラム：ＯＪ－Ｈ（２×２５ｃｍ）
移動相：１５％イソプロパノール／ＣＯ２
流量：６０ｍＬ／分、２２０ｎｍ
ＡＢＰＲ：１００ｂａｒ
１８９（ピーク４）： MS: 464.3 (M+1). 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.96 (s, 2H), 4.12 - 4.01 (m, 1H), 3.94 (dt, J = 13.3, 7.5 Hz, 1H), 3.81 - 3.58 (m, 4H), 3.46 (qd, J = 5.8, 4.8, 3.5 Hz, 1H), 3.17 (ddd, J = 14.8, 9.6, 5.7 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.30 (dt, J = 11.9, 7.4 Hz, 1H), 2.15 (dt, J = 13.1, 6.2 Hz, 1H), 2.06 - 1.85 (m, 2H), 1.83 - 1.53 (m, 4H), 1.44 - 1.28 (m, 1H), 1.16 (dd, J = 13.6, 6.0 Hz, 4H), 1.03 (dd, J = 6.5, 3.8 Hz, 1H), 0.99 - 0.78 (m, 1H).
１９０（ピーク３）： MS: 464.3 (M+1). 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.95 (s, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 1H), 3.82 - 3.61 (m, 6H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 3.05 (ddd, J = 14.2, 10.9, 5.7 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.31 (ddd, J = 12.9, 7.1, 3.8 Hz, 2H), 1.98 - 1.73 (m, 4H), 1.66 (dd, J = 9.6, 3.8 Hz, 1H), 1.56 - 1.45 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.13 - 0.99 (m, 3H).
１９１（ピーク２）： MS: 464.3 (M+1). 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.95 (s, 2H), 4.10 - 4.01 (m, 1H), 3.94 (dt, J = 12.8, 7.4 Hz, 1H), 3.88 - 3.77 (m, 1H), 3.75 - 3.63 (m, 3H), 3.45 - 3.29 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.84 (ddd, J = 14.3, 11.6, 5.3 Hz, 1H), 2.52 (dt, J = 14.6, 7.8 Hz, 1H), 2.38 (dt, J = 12.0, 7.4 Hz, 1H), 2.23 (dt, J = 14.3, 4.7 Hz, 1H), 1.94 - 1.77 (m, 3H), 1.74 - 1.66 (m, 1H), 1.62 (dd, J = 9.6, 3.7 Hz, 1H), 1.45 - 1.29 (m, 4H), 1.23 - 1.13 (m, 3H).
１９２（ピーク１）： MS: 464.3 (M+1). 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.94 (s, 2H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 3.94 (dt, J = 12.7, 7.6 Hz, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.72 (d, J = 2.7 Hz, 4H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.86 (ddd, J = 14.5, 11.3, 5.3 Hz, 1H), 2.52 - 2.33 (m, 2H), 2.23 (dt, J = 14.3, 4.8 Hz, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.82 (dt, J = 17.3, 9.3 Hz, 2H), 1.69 (ddd, J = 13.7, 8.8, 1.8 Hz, 1H), 1.61 (dd, J = 9.6, 3.7 Hz, 1H), 1.44 - 1.26 (m, 4H), 1.25 - 1.13 (m, 1H).
以下の表は、本明細書中に記載されているアッセイによって確認された、オレキシン受容体アゴニストとしての実施例の代表的な化合物に関するデータを示している。
Figure 2023533604000117
Figure 2023533604000118
Figure 2023533604000119
Figure 2023533604000120
Figure 2023533604000121
他の化合物、例えば、ＵＳ２０１７／０２２６１３７、ＷＯ２０１７／１３５３０６、ＷＯ２０１８／１６４１９１、ＷＯ２０１８／１６４１９２、ＷＯ２０１９／０２７００３、ＷＯ２０１９／０２７０５８、ＷＯ２０２０／１２２０９２、ＷＯ２０２０／１２２０９３、ＷＯ２０２０／１５８９５８、ＵＳ９，５２７，８０７、ＵＳ１０，２８７，３０５、ＵＳ１０，４２８，０２３又はＵＳ１０，５０８，０８３に開示されている他の化合物に対して、本発明の化合物が、予想外の特性、例えば、より良好な薬物様特性、並びに、より良好な物理的及び薬物動態学的特性などを示すことが望ましいであろう。例えば、ＵＳ２０１７／０２２６１３７、ＷＯ２０１７／１３５３０６、ＷＯ２０１８／１６４１９１、ＷＯ２０１８／１６４１９２、ＷＯ２０１９／０２７００３、ＷＯ２０１９／０２７０５８、ＷＯ２０２０／１２２０９２、ＷＯ２０２０／１２２０９３、ＷＯ２０２０／１５８９５８、ＵＳ９，５２７，８０７、ＵＳ１０，２８７，３０５、ＵＳ１０，４２８，０２３又はＵＳ１０，５０８，０８３の化合物とは対照的に、本実施例の化合物は、改善された効力並びに／又はより良好な代謝安定性及び溶解性を有し得る。
本明細書中のデータによって示されるように、本実施例の化合物は、オレキシン受容体アゴニストとして予想外の効力を提供する。オレキシン受容体アゴニストとしての効力における当該差異は、より大きな機能的活性、及び、強化されたインビボ効力の可能性を提供し、当技術分野で知られている他のオレキシン受容体アゴニストを超える利点を提供し得る。
本発明について、その特定の実施形態に関連して説明及び例証してきたが、当業者は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、手順及びプロトコルについての様々な応用、変更、修正、置換、削除又は付加が行なわれ得ることを理解するであろう。

Claims (16)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2023533604000122
     〔式中、
    Figure 2023533604000123
    Figure 2023533604000124
     であり、ここで、ｎは、０又は１であり；
    Ｘは、－Ｏ－若しくは－ＮＨ－であり、又は、Ｘは、Ｒ１への直接結合であることができ；
    Ｙは、Ｏ又はＣＨ２であり；
    Ｒ１は、
    （１） －Ｃ１－６アルキル［ここで、該アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～６の置換基で置換されている］、
    （２） －Ｃ３－６シクロアルキル［ここで、該シクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～６の置換基で置換されている］、及び、
    （３） －ヘテロシクリル［ここで、該ヘテロシクリルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～３の置換基で置換されている］
    から選択され；
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、
    （１） 水素、
    （２） －Ｃ１－６アルキル［ここで、該アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～６の置換基で置換されている］、
    （３） －Ｃ３－６シクロアルキル［ここで、該シクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～６の置換基で置換されている］、
    （４） －フェニル［ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～３の置換基で置換されている］、及び、
    （５） －ヘテロアリール［ここで、該ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル及びピラジニルから選択され、そして、該ヘテロアリールは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～３の置換基で置換されている］
    から選択され、但し、Ｒ２ａとＲ２ｂのうちの少なくとも１は、水素であり；
    Ｒ２ｃ及びＲ２ｄは、
    （１） 水素、及び、
    （２） フルオロ
    から独立して選択され；
    Ｒ３は、
    （１） －Ｃ１－６アルキル［ここで、該アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～６の置換基で置換されている］、
    （２） －Ｃ３－６シクロアルキル［ここで、該シクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～６の置換基で置換されている］、
    （３） －フェニル［ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～３の置換基で置換されている］、
    （４） －ＮＲ１０Ｒ１１［ここで、Ｒ１０及びＲ１１は、
    （ａ） 水素、及び、
    （ｂ） Ｃ１－６アルキル（これは、置換されていないか、又は、１～６のＲ４で置換されている）
    から独立して選択される］、
    （５） －ヘテロシクリル［ここで、該ヘテロシクリルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～３の置換基で置換されている］、
    （６） －ＣＨＦ２、及び、
    （７） －ＣＦ３
    から選択され；
    Ｒ４は、
    （１） ヒドロキシル、
    （２） ハロゲン、
    （３） Ｃ１－６アルキル［これは、置換されていないか、又は、Ｒ７から独立して選択される１～６の置換基で置換されている］、
    （４） Ｃ２－４アルケニル、
    （５） Ｃ２－４アルキニル、
    （６） －Ｃ３－６シクロアルキル［これは、置換されていないか、又は、Ｒ７から独立して選択される１～６の置換基で置換されている］、
    （７） －Ｏ－Ｃ１－６アルキル［ここで、該アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ７から独立して選択される１～６の置換基で置換されている］、
    （８） －Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、
    （９） －ＮＨ２、
    （１０） －ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、
    （１１） －ＮＯ２、
    （１２） フェニル、
    （１３） －ＣＯ２Ｈ、
    （１４） －ＳＯ２－Ｃ１－６アルキル、
    （１５） －Ｃ３－５シクロアルキル（ＳＯ２）、
    （１６） －ＣＮ、
    （１７） －ヘテロシクリル［ここで、該ヘテロシクリルは、置換されていないか、又は、Ｒ７から独立して選択される１～３の置換基で置換されている］、
    （１８） －ＣＨＦ２、及び、
    （１９） －ＣＦ３
    から独立して選択され；
    Ｒ５及びＲ６は、
    （１） 水素、
    （２） Ｃ１－６アルキル［ここで、該アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～６の置換基で置換されている］、及び、
    （３） －Ｃ３－６シクロアルキル［ここで、該シクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～６の置換基で置換されている］
    から独立して選択され；
    又は、
    Ｒ５とＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって－Ｃ３－６シクロアルキル環［ここで、該シクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～６の置換基で置換されている］を形成し；
    Ｒ７は、
    （１） ハロゲン、
    （２） Ｃ１－６アルキル［これは、置換されていないか、又は、ハロ、フェニル又はシクロアルキルから独立して選択される１～６の置換基で置換されている］、
    （３） －ＣＨＦ２、及び、
    （４） －ＣＦ３
    から独立して選択される〕
    で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  2. Figure 2023533604000125
    Figure 2023533604000126
     であり、ここで、ｎが０又は１である、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  3. 式ＩＡ：
    Figure 2023533604000127
     〔式中、
    Ｘは、－Ｏ－若しくは－ＮＨ－であり、又は、Ｘは、Ｒ１への直接結合であることができ；
    Ｒ１は、
    （１） －Ｃ１－６アルキル［ここで、該アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～６の置換基で置換されている］、及び、
    （２） －Ｃ３－６シクロアルキル［ここで、該シクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～６の置換基で置換されている］
    から選択され；
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、
    （１） 水素、
    （２） －Ｃ１－６アルキル［ここで、該アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～６の置換基で置換されている］、
    （３） －Ｃ３－６シクロアルキル［ここで、該シクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～６の置換基で置換されている］、
    （４） －フェニル［ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～３の置換基で置換されている］、及び、
    （５） －ヘテロアリール［ここで、該ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル及びピラジニルから選択され、そして、該ヘテロアリールは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～３の置換基で置換されている］
    から選択され、但し、Ｒ２ａとＲ２ｂのうちの少なくとも１は、水素であり；
    Ｒ２ｃ及びＲ２ｄは、
    （１） 水素、及び、
    （２） フルオロ
    から独立して選択され；
    Ｒ３は、
    （１） －Ｃ１－６アルキル［ここで、該アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～６の置換基で置換されている］、
    （２） －Ｃ３－６シクロアルキル［ここで、該シクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～６の置換基で置換されている］、
    （３） －フェニル［ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～３の置換基で置換されている］、及び、
    （４） －ＮＲ１０Ｒ１１［ここで、Ｒ１０及びＲ１１は、
    （ａ） 水素、及び、
    （ｂ） Ｃ１－６アルキル（これは、置換されていないか、又は、１～６のＲ４で置換されている）
    から独立して選択される］
    から選択され；
    Ｒ４は、
    （１） ヒドロキシル、
    （２） ハロゲン、
    （３） Ｃ１－６アルキル［これは、置換されていないか、又は、Ｒ７から独立して選択される１～６の置換基で置換されている］，
    （４） Ｃ２－４アルケニル、
    （５） Ｃ２－４アルキニル、
    （６） －Ｃ３－６シクロアルキル［これは、置換されていないか、又は、Ｒ７から独立して選択される１～６の置換基で置換されている］、
    （７） －Ｏ－Ｃ１－６アルキル［ここで、該アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ７から独立して選択される１～６の置換基で置換されている］、
    （８） －Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、
    （９） －ＮＨ２、
    （１０） －ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、
    （１１） －ＮＯ２、
    （１２） フェニル、
    （１３） －ＣＯ２Ｈ、
    （１４） －ＳＯ２－Ｃ１－６アルキル、
    （１５） －Ｃ３－５シクロアルキル（ＳＯ２）、
    （１６） －ＣＮ、
    （１７） －ヘテロシクリル［ここで、該ヘテロシクリルは、置換されていないか、又は、Ｒ７から独立して選択される１～３の置換基で置換されている］、
    （１８） －ＣＨＦ２、及び、
    （１９） －ＣＦ３
    から独立して選択され；
    Ｒ５及びＲ６は、
    （１） 水素、
    （２） Ｃ１－６アルキル［ここで、該アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～６の置換基で置換されている］、及び、
    （３） －Ｃ３－６シクロアルキル［ここで、該シクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～６の置換基で置換されている］
    から独立して選択され；
    又は、
    Ｒ５とＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって－Ｃ３－６シクロアルキル環［ここで、該シクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～６の置換基で置換されている］を形成し；
    Ｒ７は、
    （１） ハロゲン、
    （２） Ｃ１－６アルキル［これは、置換されていないか、又は、ハロ、フェニル若しくはシクロアルキルから独立して選択される１～６の置換基で置換されている］、
    （３） －ＣＨＦ２、及び、
    （４） －ＣＦ３
    から独立して選択される〕
    で表される、請求項１又は２のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  4. Ｒ１が、
    （１） －Ｃ１－６アルキル［ここで、該アルキルは、置換されていないか、又は、ヒドロキシル、ハロ、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１～３の置換基で置換されている］、及び、（２） －Ｃ３－６シクロアルキル［ここで、該シクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～３の置換基で置換されている］
    から選択される、請求項１～３のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  5. Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、
    （１） 水素、
    （２） －Ｃ１－６アルキル［ここで、該アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のフルオロで置換されている］、
    （３） フェニル［これは、置換されていないか、又は、１～３のフルオロ、－ＣＮ若しくは－Ｃ１－６アルキル（ここで、該アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のフルオロで置換されている）で置換されている］、及び、
    （４） ヘテロアリール［ここで、該ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル及びピラジニルから選択され、そして、該ヘテロアリールは、置換されていないか、又は、ハロ、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、ＣＮ若しくは－Ｃ１－６アルキル（ここで、該アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のフルオロで置換されている）から選択される１～３の置換基で置換されている］
    から選択され、
    但し、Ｒ２ａとＲ２ｂのうちの少なくとも１は水素である、請求項１～４のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  6. Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、
    （１） 水素、
    （２） －ＣＨ２（ＣＨ３）２、
    （３） －ＣＦ３、
    （４） －ＣＨ２ＣＨＦ２、
    （５） －ＣＨ２ＣＦ３、
    （６） ピリジル、
    （７） ピリミジニル、
    （８） ピラジニル、
    （９） フェニル、
    （１０） ベンゾチアゾリル、及び、
    （１１） チアゾリル
    から選択され、ここで、該ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ベンゾチアゾリル又はチアゾリルは、置換されていないか、又は、ハロ、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、ＣＮ若しくは－Ｃ１－６アルキル（ここで、該アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のフルオロで置換されている）で置換されており、
    但し、Ｒ２ａとＲ２ｂのうちの少なくとも１は水素である、請求項１～５のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  7. Ｒ３が、
    （１） －Ｃ１－６アルキル［ここで、該アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～４の置換基で置換されている］、
    （２） －Ｃ３－６シクロアルキル［ここで、該シクロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～４の置換基で置換されている］、
    （３） －フェニル［ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～３の置換基で置換されている］、
    （４） －ＮＲ１０Ｒ１１［ここで、Ｒ１０及びＲ１１は、
    （ａ） 水素、及び、
    （ｂ） Ｃ１－６アルキル（これは、置換されていないか、又は、１～４のＲ４で置換されている）
    から独立して選択される］、
    （５） －ヘテロシクリル［ここで、該ヘテロシクリルは、アゼチジニル又はオキセタニルであり、そして、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～３の置換基で置換されている］、
    （６） －ＣＨＦ２、及び、
    （７） －ＣＦ３
    から選択される、請求項１～６のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  8. Ｒ３が、－Ｃ１－６アルキルであり、ここで、該アルキルは、置換されていないか、又は、１～３のフルオロで置換されている、請求項１～７のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  9. Ｒ５及びＲ６が、
    （１） 水素、
    （２） メチル、
    （３） エチル、
    （４） －ＣＨＦ２、
    （５） －ＣＦ３、
    （６） －ＣＨ２ＯＨ、
    （７） －ＣＨ２ＯＣＨ３、及び、
    （８） シクロプロピル
    から独立して選択される、請求項１～８のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  10. Ｒ５が、Ｃ１－６アルキルであり、ここで、該アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒ４から独立して選択される１～６の置換基で置換されており、そして、Ｒ６が水素である、請求項１～９のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  11. メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（６－フェニルビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（実施例番号１及び２）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－２－（（（６－（３－フルオロフェニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（３）；
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（３，５－ジフルオロフェニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（４）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（４－シアノフェニル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（５）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－５－メチル－２－（（（６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（６）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（７，７－ジフルオロ－６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（７）
    イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－５－メチル－２－（（（６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（８）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－５－メチル－２－（（（６－（ピリジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（９）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－５－メチル－２－（（（６－（ピラジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１０）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－５－メチル－２－（（（６－（ピラジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１１）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－５－メチル－２－（（（６－（ピラジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１３）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－５－メチル－２－（（（６－（ピラジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１４）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１６）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１７）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１９）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（２０）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（２１）；
    メチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（２４）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（２５）
    イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（２６）；
    イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（２８）
    イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（２９）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（フルオロメチル）スルホンアミド）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（３０）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（（トリフルオロメチル）スルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（３１）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（（２，２，２－トリフルオロエチル）スルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（３２）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（プロピルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（３３）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（（フェニルメチル）スルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（３４）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（（２－メチルプロピル）スルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（３５）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（エチルスルホンアミド）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（３６）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（クロロメチル）スルホンアミド）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（３７）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（（１－メチルエチル）スルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（３８）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（アゼチジン－１－スルホンアミド）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（３９）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（オキセタン－３－スルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（４０）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（（１－メチルプロピル）スルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（４１）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（シクロプロパンスルホンアミド）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（４２）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（アゼチジン－１－スルホンアミド）－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（４３）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（（トリフルオロメチル）スルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（４４）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（（フェニルメチル）スルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（４５）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（（１－メチルエチル）スルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（４６）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（エチルスルホンアミド）－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（４７）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（ジフルオロメチル）スルホンアミド）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（４８）
    （３－フルオロシクロブチル）メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（４９）
    １，１－ジフルオロブタン－２－イル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（５０）
    （（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（５１）
    ３，３－ジフルオロプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（５２）
    （１－フルオロシクロブチル）メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（５３）
    ２－シクロブチル－２－フルオロエチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（５４）
    （（１Ｒ，３Ｓ）－２，２－ジフルオロ－３－メチルシクロプロピル）メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（５５）
    （３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（５６）
    （２，２－ジフルオロ－１－メチルシクロプロピル）メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（５７）
    ２－フルオロプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（５８）
    （２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（５９）
    ２，２－ジフルオロブチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（６０）
    （１－フルオロシクロプロピル）メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（６１）
    ２－フルオロエチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（６２）
    １，１－ジフルオロプロパン－２－イル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（６３）
    ２，２－ジフルオロプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（６４）
    ２，２，２－トリフルオロエチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（６５）
    ２，２－ジフルオロエチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（６５）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（ジフルオロメチル）スルホンアミド）－５－メチル－２－（（（６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（６７）；
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（ジフルオロメチル）スルホンアミド）－５－メチル－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（６８）；
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（ジフルオロメチル）スルホンアミド）－５－メチル－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（６９）；
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－クロロ－４－メトキシピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（７０）；
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（４，７－ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（７１）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（７２）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（４－（ジフルオロメチル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（７３）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（４－シクロプロピル－５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（７４）メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－（ジフルオロメトキシ）－４－メチルピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（７５）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－フルオロ－４－メトキシピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（７６）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－フルオロ－４－メチルピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（７７）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－クロロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（ジフルオロメチル）スルホンアミド）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（７８）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－クロロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（フルオロメチル）スルホンアミド）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（７９）
    イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－クロロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（ジフルオロメチル）スルホンアミド）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（８１）
    イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－クロロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（ジフルオロメチル）スルホンアミド）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（８２）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロ－４－メトキシピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（フルオロメチル）スルホンアミド）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（８３）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－クロロ－４－メトキシピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（フルオロメチル）スルホンアミド）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（８４）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－フルオロ－４－メトキシピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（フルオロメチル）スルホンアミド）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（８５）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－クロロ－４－メトキシピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（フルオロメチル）スルホンアミド）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（８６）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－ブロモピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（フルオロメチル）スルホンアミド）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（８７）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－ブロモピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（フルオロメチル）スルホンアミド）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（８９）
    イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（ジフルオロメチル）スルホンアミド）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（９０）
    イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（ジフルオロメチル）スルホンアミド）－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（９１）
    イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（ジフルオロメチル）スルホンアミド）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（９２）イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（ジフルオロメチル）スルホンアミド）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（９３）メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－クロロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（フルオロメチル）スルホンアミド）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（９４）
    イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－クロロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（フルオロメチル）スルホンアミド）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（９５）
    イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（５－クロロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（フルオロメチル）スルホンアミド）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（９６）
    イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（フルオロメチル）スルホンアミド）－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（９９）
    イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（フルオロメチル）スルホンアミド）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（１００）
    イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－ブロモピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（フルオロメチル）スルホンアミド）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（１０３）
    イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（５－ブロモピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（フルオロメチル）スルホンアミド）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（１０４）
    イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－ブロモピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（フルオロメチル）スルホンアミド）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（１０５）
    イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－クロロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（フルオロメチル）スルホンアミド）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（１０７）
    イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－ブロモピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（フルオロメチル）スルホンアミド）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（１０８）
    イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（ジフルオロメチル）スルホンアミド）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（１０９）
    イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（フルオロメチル）スルホンアミド）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（１１１）メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－５－（ジフルオロメチル）－３－（（ジフルオロメチル）スルホンアミド）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１１２）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－５－（ジフルオロメチル）－３－（（フルオロメチル）スルホンアミド）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１１３）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－クロロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－（ジフルオロメチル）－３－（エチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１１４）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－クロロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－（ジフルオロメチル）－３－（（フルオロメチル）スルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１１５）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－（シクロプロパンスルホンアミド）－５－（ジフルオロメチル）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１１６）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－５－（ジフルオロメチル）－３－（エチルスルホンアミド）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－ｌ）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１１７）
    イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－５－（ジフルオロメチル）－３－（エチルスルホンアミド）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１１８）
    イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－５－（ジフルオロメチル）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１１９）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－５－（ジフルオロメチル）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（１－メチルエチル）スルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１２０）
    イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（ジフルオロメチル）スルホンアミド）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート；（１２１）
    イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（シクロプロパンスルホンアミド）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート；（１２２）
    イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（（トリフルオロメチル）スルホンアミド）ピペリジン－１－カルボキシレート；（１２３）
    イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（フルオロメチル）スルホンアミド）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート；（１２４）
    イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（メチルスルホンアミド）ピペリジン－１－カルボキシレート；（１２５）
    イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（エチルスルホンアミド）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート；（１２６）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－５－（ジフルオロメチル）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１２７）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－３－（シクロプロパンスルホンアミド）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート；（１２８）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－３－（エチルスルホンアミド）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート；（１２９）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－３－（（フルオロメチル）スルホンアミド）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート；（１３０）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（メチルスルホンアミド）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート；（１３１）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－（メトキシメチル）－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１３２）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（メチルスルホンアミド）－５－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１３３）
    メチル（２Ｒ，３ａＳ，６ａＳ）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（メチルスルホンアミド）ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピロール－１－カルボキシレート；（１３４）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１３５）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１３６）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（１３７）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－クロロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１４０）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（５－クロロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１４１）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－クロロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１４２）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（チアゾール－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１４５）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（チアゾール－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１４６）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（６－（チアゾール－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１４９）
    イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（５－クロロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１５０）
    イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－クロロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１５１）
    イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－クロロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１５４）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（５－メチルピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１５５）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－メチルピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１５６）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（（（６－（５－メチルピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１５９）
    イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（１６０）
    イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（１６１）
    イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（１６４）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（１６５）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（１６６）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（１６７）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－２－（（（６－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート；（１６９）
    イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－５－メチル－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１７０）
    イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－５－メチル－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１７１）
    イソプロピル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－５－メチル－２－（（（６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１７４）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート；（１７５）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１７６）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１７７）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（（１Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）－６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１８０）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１８１）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１８４）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（メチルスルホンアミド）－２－（（（６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１８５）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－５－メチル－２－（（（６－（ピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１８６）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（６－（５－シアノピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート；（１８８）
    メチル（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（（（（１Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）－６－（５－シアノピリミジン－２－イル）ビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）オキシ）メチル）－５－メチル－３－（メチルスルホンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（１９０）から選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  12. 不活性担体及び請求項１～１１のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
  13. 治療において使用するための、請求項１～１１のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  14. 睡眠障害の治療又は予防において使用するための、請求項１～１１のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  15. 哺乳動物対象者におけるナルコレプシーを治療する方法であって、当該患者に有効量の請求項１～１１のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、前記方法。
  16. 哺乳動物対象者における過眠症を治療する方法であって、当該患者に有効量の請求項１～１１のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、前記方法。
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