WO2011075935A1 - 二苯基乙烯类衍生物及其用途 - Google Patents

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WO2011075935A1
WO2011075935A1 PCT/CN2010/001680 CN2010001680W WO2011075935A1 WO 2011075935 A1 WO2011075935 A1 WO 2011075935A1 CN 2010001680 W CN2010001680 W CN 2010001680W WO 2011075935 A1 WO2011075935 A1 WO 2011075935A1
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dioxothiazolidine
phenyl
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唐田
赵金华
王彦青
陈学明
赵增超
朱丹
黄传贵
陈红
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深圳海王药业有限公司
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention relates to novel diphenylethylene derivative compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof, which have PPA Y agonist properties and thus have insulin sensitization and hypoglycemic activity; and the present invention also relates to the preparation of said compounds Methods, pharmaceutical compositions containing these compounds, and the use of these compounds in the preparation of hypoglycemic agents.
  • diabetes With the improvement of living standards, the modernization of living patterns and the progress of population aging, diabetes has become one of the main killers of human health. The incidence of diabetes is increasing year by year in both developed and developing countries. Most people with diabetes are non-insulin-dependent diabetes mellitus, type II diabetes. The factors that threaten the life of patients with type 2 diabetes and affect their quality of life have changed from acute complications to chronic complications. Multiple diabetic vascular complications based on microvascular and macrovascular diseases have become the main cause of death and disability in diabetic patients. the reason. Prevention and treatment of diabetes, especially type 2 diabetes, is an urgent and urgent task.
  • Diabetes often causes more food, more drink, more urine, weight loss, fatigue, elevated blood sugar and urine sugar.
  • People with diabetes, such as hyperglycemia have long been uncontrolled and can cause coronary heart disease, cerebrovascular disease, peripheral vascular disease (causing localization or amputation), retinopathy (leaving blindness), kidney disease (causing uremia), and seriously threatening the health of patients. And life.
  • sputum type diabetes is mainly based on drug therapy.
  • the drugs for clinical treatment of type II diabetes are mainly divided into five categories, namely, sulfonylureas, non-sulfonylureas, biguanides, ⁇ -glucosidase inhibitors, and thiazolidinediones.
  • Thiazolidinediones are promising insulin sensitizers newly developed in recent years, which can enhance the sensitivity of tissues to insulin, improve the utilization of glucose by cells, improve insulin resistance, and correct sugar. And abnormal fat metabolism; there is also a P-slowing effect on glycosylated hemoglobin levels.
  • Representative drugs are troglitazone, rosiglitazone and pioglitazone. Troglitazone improves insulin resistance and glucose tolerance without reducing body weight or causing drug-related hypoglycemia, the first of the thiazolidinedione derivatives marketed for oral therapy in patients with type 2 diabetes The effect of improving insulin resistance was remarkable, but it was later found to have severe hepatotoxicity and has been withdrawn by most countries.
  • Rosiglitazone can reduce the secretion of insulin and the production of basic hepatic glycogen, enhance the inhibitory effect of insulin on hepatic glucose production and insulin-stimulated bone metabolism.
  • Pioglitazone is a FDA-approved drug in July 1999. It is used in a wide range of applications, either alone or in combination with sulfonylureas or metformin.
  • a pharmaceutical composition containing a thiazolidinedione and a process for the preparation thereof are disclosed in US Patent Nos.
  • the present invention relates to a series of thiazolidinedione derivatives containing stilbene fragments having novel structural features, which are mainly represented by substituted stilbene fragments, substituted thiazolidinedione fragments, and substituted aromatic ring fragments.
  • the manner in which the chemically-composed fragments are linked is different from the compounds reported in the above patents.
  • the present inventors have surprisingly found that the novel compounds obtained by these differences have prominent PPARy agonist shields, thereby producing hypoglycemic activity as insulin sensitizers. . Summary of the invention
  • One purpose is to provide a compound of the general formula (1):
  • n, q each independently represent an integer from 0 to 4, with the condition that 11 ⁇ 4 and ⁇ 4; a, b independently represents a simultaneous bond which may or may not exist; when a double bond is present, the compound of formula (I) is In the E or Z configuration, when the double bond is absent, the stereocenter of the compound of formula (I) has an R- or S-configuration;
  • R and R' each independently represent H; d-o straight or branched alkyl; C 2 -C 2 .
  • A, A' and A" represent a mono- or poly-substituted group, which may independently be H, o-acylamino, dC acyloxy, dC ⁇ oalkanoyl, -C alkoxycarbonyl, d-o alkoxy , C1-C 2Q alkylamino, d-Cso alkyl carboxyamino, aroyl, aralkanoyl, carboxy, cyano, halogen, hydroxy or nitro; or A, A' and A" may also mean optionally substituted, straight Chain or branched dC ⁇ alkyl or C r C 20 alkenyl; or forming a methylenedioxy or ethylenedioxy group;
  • X and X' independently represent -NH, -NR'" 0 or 8.
  • n, q respectively represent an integer of 0 ⁇ 4, with the condition that n ⁇ 4 q ⁇ 4; a, b represents a double bond that may or may not exist; when a double bond exists, it may be an E or Z configuration, when When the double bond is absent, the obtained stereocenter may have an R- or S-configuration;
  • R and R' each independently represent H; -C0 2 Z', wherein ⁇ ' is 11, sodium, potassium, or other pharmaceutically acceptable counterions such as calcium, magnesium, ammonium, tromethamine, tetramethyl Alkyl ammonium or the like; -C0 2 R"", wherein R" ⁇ alone is 11, an optionally substituted d-o alkyl group, an optionally substituted C r C 2Q straight or branched alkyl group, preferably optionally substituted C r C 6 alkoxy (for example methoxy, ethoxy or propoxy), optionally substituted C r C 2 oalkenyl, or optionally substituted C 6 -C 1() aryl or NR"" represents a cyclic moiety such as morpholine, piperidine, piperazine, etc.;
  • A, A' and A" represent a mono- or poly-substituted group, which may represent H, C r C 2 alone.
  • A, A' and A" may also represent optionally substituted, straight or branched d-Czo alkyl or C r C 2 alkenyl; or form a methylenedioxy or ethylenedioxy group;
  • X and X' are alone - H, -NR'", 0 or 8.
  • Representative compounds of the invention include:
  • the present invention further provides a process for producing a compound of the formula 1, and a method for producing the compound of the present invention will now be described by taking a representative compound of the present invention as an example.
  • the compound of the formula 1 of the present invention can also be synthesized by the method shown in Scheme 5, for example, representative compounds 46, 47, 49 and 50 of the present invention;
  • the compound of the formula 1 of the present invention can also be synthesized by the method shown in Scheme 6, for example, the representative compound 54 of the present invention and the like.
  • the schematic diagrams of the synthetic routes 1 to 6 of the present invention are:
  • a reagent and nanopart (a) acetic anhydride, Et 3 N, 6h, 130 ⁇ , 46%; (b) MeOH, H 2 S0 4 , 20h, reflux, 95%; (c) 4-fluorobenzaldehyde, & 01/ ⁇ 1811,80,73%; (d) 2,4-thiazolidinedione, piperidine, benzoic acid, methyl bromide, 5 h, reflux, 84%; (e) Pd/C (10%), HCOONH 4 /AcOH, 48h, reflux, 46%; (f) NaB, EtOH, lh, 25 °C, quantitative; (g) PBr 3 , CH 2 C1 2 , 25 V, lh, 98%; (h) BuLi , 2,4-thiazolidinedione, THF, 0 ° C, 45 min, 16%; (i) aqueous NaOH, MeOH, 15h, 25 V, 76%.
  • Reagents and conditions (a) acetic anhydride, Et 3 N, 24 h, 125 ° C, 14%; (b) MeOH, H 2 S0 4 , 18 h, reflux, 36%; (b) 4-fluorobenzoic acid, NaH , DMF, 18h, 80°C, 72%; (c) 2,4-thiazolidinedione, piperidine, benzoic acid, toluene, 5h, reflux, 90%; (e) Pd/C (10%), Ammonium citrate, acetic acid, 20 h, reflux.
  • aldehyde 5 and acid 6 can be condensed in acetic acid liver and triethylamine to form an unsaturated acid 7.
  • ether 9 with p-fluorobenzaldehyde is formed from the phenolic hydroxyl group.
  • the aldehyde 9 is then condensed with 2,4-thiazolidinedione to provide compound 10, which is then reduced by hydrogen to a target compound 11 by a bond other than a heterocyclic ring in compound 10.
  • the compound of the invention may have an E or Z configuration; and when a, b is a single bond, the compound obtained may be an R- and/or S stereoisomer. body.
  • Racemic mixtures of such stereoisomers as well as isolated, isolated stereoisomers are contemplated.
  • Individual stereoisomers can be obtained by using an optically active resolving agent.
  • the desired enantiomer can be obtained by stereoselective synthesis using optically pure starting materials of known concept.
  • the 3,5-dimethoxybenzaldehyde 5 and 3-hydroxyphenylacetic acid 6 are subjected to a pakinic condensation reaction to give an ⁇ -phenyl substituted cinnamic acid 7 which is exclusively the E-isomer.
  • the geometry of the double bond was confirmed by comparison with the iH-NMR of the reported compound (Pettit et al, J Nat Prod 51: 517-27, 1998). Esterification of 7 and subsequent condensation with 4-fluorobenzaldehyde affords 9.
  • the condensation of aldehyde 9 with 2,4-thiazolidinedione in Knoevenagel gave a good yield of 10 in the presence of piperidine benzoate with azeotropic removal of water.
  • the main challenge is to produce selective hydrogenation of the double bonds of compounds 11, 17 and 18.
  • the reduction of magnesium/methanol to 10 is non-selective and gives a mixture of products.
  • Reduction of zinc-ethanol gives a mixture of polar products.
  • a mixture of 11 and 18 in a ratio of 6:4 was obtained by hydrogenation of 10% palladium on carbon as a catalyst in 1,4-dioxane.
  • Compounds may be isolated from this mixture only by reverse phase chromatography on C-18 silica. There are several ways to overcome these problems.
  • the present invention further provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of the formula (1), the composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of the formula (1) and a physiologically acceptable carrier.
  • the therapeutically effective amount means that the amount of the compound of formula (1) contained in the pharmaceutical composition is sufficient to produce a clinically desired therapeutic effect, e.g., the blood glucose level of the patient is reduced to a clinically acceptable range.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered intravenously, intradermally, intramuscularly, subcutaneously, orally, and the pharmaceutical composition can be used as a gastrointestinal preparation such as a tablet, a capsule, or a pill. Etc., it may also be a parenteral preparation such as an injection, a topical preparation or the like.
  • the invention provides a method of treating diabetes and related diseases, the method comprising administering to a patient suffering from diabetes or a related condition a therapeutically effective amount of a compound of formula 1.
  • Figure 1 shows the effects of Compounds 11, 23, 42 and rosiglitazone on body weight of mice
  • Figure 2 shows the effects of Compounds 11, 23, 42 and rosiglitazone on blood glucose in db/db mice
  • Figure 2b shows the comparison of fasting blood glucose between the high-dose group of compound 11 and the normal control group
  • Figure 2c shows the comparison of fasting blood glucose between the dose group of compound 23 and the normal control group
  • the low dose group of Compound 42 was compared to the fasting blood glucose of the normal control group
  • Figure 2e generally shows the effects of Compounds 11, 23, 42 and rosiglitazone on blood glucose in c3 ⁇ 4/ ⁇ 3 ⁇ 4 mice.
  • PBr 3 solution (2.9 mL of 1.0 M in CH 2 C1 2 ) was added dropwise to a solution (12 g, 7.1 mmol) dissolved in CH 2 Cl 2 (12 mL) at a temperature of -5 ° C. in. After lh, the solution was extracted with water (2 ⁇ 36 mL) and brine (12 mL). The organic phase was dried over anhydrous MgSO.sub. The obtained viscous syrup was dried under high vacuum at room temperature for 48 h to give the title compound 13 (3.4 g, 98%).
  • the aqueous basic layer was acidified with glacial acetic acid (40 mL) to pH 5.2 and stirred at 0 ° C for 30 min.
  • the separated solid was filtered, and the residue was crystallised from EtOAc (EtOAc)
  • EtOAc EtOAc
  • the separated solid was filtered, washed with cold water (2 ⁇ 30 mL) and dried at 45 <0>C for 6h to give 19 (0.82g, 15[deg.].).
  • Compound 24 was prepared from compound 14 below. To a clean dry flask with a stir bar was added compound 14 (2.12 g, 4.18 mmol) and dry DMF (50 mL). Then, with stirring, carbonyldiimidazole (1.36 g, 8.35 mmol) was added and the reaction was heated from 1 h to 60 ° C while being discharged through an oil bubbler. The reaction mixture was then cooled to 0.degree. C. and 2M ammonia (10.5 mL, 21 mmol) dissolved in methanol. The reaction was quenched by using 10% citric acid (50 mL), ethyl acetate (250 mL), and water (200 mL), and then the mixture was separated and extracted.
  • the crude product was suspended in methylene chloride, adsorbed onto silica gel using hexane - ethyl acetate (7: 3) was purified by a flash chromatography language, and then to give a white solid 54 (165mg 5 42 After dry in high vacuum %).
  • the adipocytes differentiated from 3T3-L1 fibroblasts were first obtained using the Forst and Lane methods (J Biol Chem, 1985, 260, 2646-2652). Then, differentiated adipocytes were plated in DMEM (Eagle Modified Essential Medium) medium containing 10% fetal bovine serum (GibcoBRL, gaithersburg, MD) and serial concentrations of compound 11 or vehicle (0.1% DMSO) in a 24-well plate. Incubate for 48 h and repeat three times.
  • DMEM Eagle Modified Essential Medium
  • fetal bovine serum GibcoBRL, gaithersburg, MD
  • serial concentrations of compound 11 or vehicle (0.1% DMSO
  • the cells were washed with phosphate buffer (PBS, 150 mM NaCl, 1 mM KH 2 P0 4 , 3 mM Na 2 P0 4 ; pH 7.4) and incubated for 2 h in glucose-free DMEM at 37 °C. use
  • the cells were washed 3 times with gram-Lin's phosphate buffer (KRP).
  • KRP gram-Lin's phosphate buffer
  • Glucose uptake was initiated by adding 0.25 ⁇ 2- 14 C(U)-deoxy-D-glucose (300 ⁇ / ⁇ 1, American Radiolabeled Chemicals Inc., St Louis MO) to each well, and the cells were cold at room temperature. Isotopically labeled) was incubated for 10 min in the presence of 2-deoxyglucose.
  • cells were washed three times with ice-cold PBS containing 10 mM cold glucose, dissolved in 0.5% SDS, and counted in a scintillation counter
  • Basal glucose uptake was detected using differentiated 3T3-L1 adipocytes using the modified Tafori method (Endocrinology, 1996, 737, 4706-4712).
  • fat cells differentiated from 3T3-L1 fibroblasts were first obtained using the Forst and Lane methods (J Biol Chem, 1985, 260, 2646-2652). Then, differentiated adipocytes were plated in 10% fetal bovine serum (GibcoBRL, gaithersburg, MD) with serial concentrations of compound 11 or vehicle (0,1% DMSO) in DMEM (Eagle Modified Essential Medium) in a 24-well plate. Incubate for 48 h in the medium and repeat three times.
  • fetal bovine serum GibcoBRL, gaithersburg, MD
  • DMEM Eagle Modified Essential Medium
  • the cells were washed with phosphate buffer (PBS, 150 mM NaCl, 1 mM KH 2 P0 4 , 3 mM Na 2 P0 4 ; pH 7.4) and incubated for 2 h in glucose-free DMEM at 37 °C.
  • the cells were washed 3 times with gram-Lin's phosphate buffer (KRP).
  • KRP gram-Lin's phosphate buffer
  • Glucose uptake was initiated by adding 0,25 ⁇ 2- 14 C(U)-deoxy-D-glucose (300 Ci/mmol, American Radiolabeled Chemicals Inc., St Louis MO) to each well, and the cells were cold at room temperature. Incubate for 10 min in the presence of 1-non-isotopic-labeled 1-deoxy-D-glucose.
  • cells were washed three times with water-cold PBS containing 10 mM cold glucose, dissolved in 0.5% SDS, and counted in a scint
  • compounds 10, 11, 42 increased the glucose uptake to a level comparable to the level of rosiglitazone, where at 10 (uuM) the compound 10, 11 activity was rosiglitazone, respectively. It is close to 2 to 3 times.
  • Compounds 17 and 18 showed moderate activity at a concentration of 10 ⁇ M and compound 23 was substantially inactive.
  • Compounds 10 and 11 remained active at the concentration of luM, but compound 10 was less active than rosiglitazone.
  • Compound 10 containing two Huanjian bonds showed a lower increase in glucose uptake compared to 11.
  • Compound 17 having only one double bond to the TZD ring and double reduced product 18 showed lower activity at 10 ⁇ M.
  • the anti-diabetic compound of the TZD class increases the sensitivity to the peripheral tissues of insulin by the activity of PPAR- ⁇ .
  • Our goal is to introduce this additional mechanism of action by chemical modification like diphenylethylene compounds.
  • the agonist activity against PPA- ⁇ was investigated in an in vitro system using cells transfected with human PPA-y2 ligated with firefly luciferase as an advertising element.
  • the results of this in vitro transactivation assay for test compounds are summarized in Table 2.
  • the most potent compound in this series is considered to be ll (0.28 uM EC 5 o) with approximately one-thirtyth of the activity of rosiglitazone (0.009 uM EC 5() ) by the same assay.
  • the ortho-substituted compound 42 also showed strong activity.
  • Compound 10 two double bonds
  • compound 14 free acid of 11
  • Compounds 17 and 18 in which the cinnamic acid methoxy bond is reduced are substantially inactive.
  • isomer 23 showed less potency than compound 11. Based on these in vitro results, Compound 11 was evaluated in two widely used NIDDM mouse models.
  • mice 8-week-old Type II diabetic mice (db/db mice) were divided into five groups based on their blood glucose and body weight.
  • the first group normal control group, fed normal feed; the second group: positive control group, given the hypoglycemic agent rosiglitazone; the third group: low dose compound 42 test group (8mg/kg); the fourth group: Medium dose compound 23 test group (20 mg/kg); Group 5: high dose compound 11 test group (50 mg/kg). It is administered daily by intragastric administration. Weighing weekly, measuring blood glucose, duration of the test: 4 weeks.
  • Figure 1 shows the effects of Compounds 11, 23, 42 and rosiglitazone on body weight of mice.
  • the positive control drug rosiglitazone significantly increased the body weight of the mice
  • the compound 11 high dose group 50 mg kg increased the body weight of the mice in the fourth week after treatment.
  • Figure 2 shows the effects of compounds 11, 23, 42 and rosiglitazone on blood glucose in db/db mice, wherein Figure 2a shows the comparison of fasting blood glucose between the positive control group and the normal control group; Figure 2b shows the high dose group of compound 11 and normal. Comparison of fasting blood glucose in the control group; Figure 2c is a comparison of fasting blood glucose between the middle dose group of Compound 23 and the normal control group; Figure 2d is a comparison of fasting blood glucose between the low dose group of Compound 11 and the normal control group.
  • the sex control drug rosiglitazone slightly reduced blood glucose in the first week and significantly lower fasting blood glucose in the db/db mice in the second week.
  • Loss of hypoglycemic effect began in the third week;
  • Compound 11 high dose 50 mg/kg/day significantly reduced fasting blood glucose in db/db mice;
  • Compound 23 medium dose (20 mg/kg/day) decreased slightly in the first week Blood glucose, but no statistical difference;
  • Compound 42 low dose (8 mg / kg / day) no hypoglycemic effect.
  • the compounds according to the invention may be combined with a physiologically acceptable carrier or vehicle to provide a pharmaceutical composition, such as a lyophilized powder in the form of a tablet or capsule containing various fillers and binders.
  • a pharmaceutical composition such as a lyophilized powder in the form of a tablet or capsule containing various fillers and binders.
  • the compounds can be co-administered with other agents, and co-administration should mean at least two agents are used in the patient to provide the beneficial effects of combining the two agents.
  • the dose can be applied simultaneously or sequentially within a certain period of time.
  • the present invention may be used alone or in combination with one or more additional agents.
  • this additional agent may be selected from: insulin or insulin mimics, sulfonylureas (such as vinegar rings) Sulfonamide, chlorpropamide, glimepiride, glipizide, glibenclamide, or other insulin secretagogues (eg, nateglinide, repaglinide, etc.), thiazolidinedione (eg Pioglitazone, rosiglitazone or other peroxisome proliferator-activated receptor ( ⁇ )-gamma agonist, Bet (eg, bezabet, clofibrate, fenofibrate, gemfibrozol, etc.) Or other PPAR-o agonists, PPAR-delta agonists, biguanides (such as Ding Fuming), statins (such as fluvastatin, lovastatin, pravastatin, simvastatin, etc.
  • sulfonylureas such as vinegar rings
  • Sulfonamide
  • the preparation method of the preparation method of the invention is as follows: The active compound, the disintegrating agent and the filler of the invention are sieved through a sieve of 60-100 mesh, uniformly mixed, and a soft material is prepared by using an ethanol solution of 2-20% povidone K30, After 20 ⁇ 50 mesh sieve granulation, 40 ⁇ 90 ° C drying, the particle moisture is controlled within 3%, after adding the appropriate amount of lubricant after the whole grain, mixing evenly, tableting, that is.
  • the pharmaceutical composition of the above embodiment can also be prepared by the following method: Weighing compound 11, filler and disintegrant in a 50-fold prescription, passing through 60, 80 mesh sieves, mixing uniformly, using 2-20% poly Venetian K30 50% ethanol solution soft material, 30 mesh sieve granulation, 60 ° C drying, particle moisture control within 3%, 20 mesh sieve granules, add appropriate amount of lubricant, mix evenly, tablet, ie Get the product.

Description

二苯基乙婧类衍生物及其用途 技术领域
本发明涉及新型二苯基乙烯衍生物类化合物及其药学上可接受的盐，所述 化合物具有 PPA Y激动剂性质， 因此具有胰岛素增敏以及降血糖活性； 本发 明还涉及所述化合物的制备方法，含有这些化合物的药用组合物以及这些化合 物在降血糖药物制备中的用途。 技术背景
随着生活水平的提高、生活模式现代化及人口老龄化进程的推进，糖尿病 已成为人类健康的主要杀手之一。无论是发达国家或发展中国家，糖尿病的发 病率都在逐年增加。糖尿病患者中多为非胰岛素依赖型糖尿病，即 II型糖尿病。 威胁 II型糖尿病患者生命和影响其生存质量的因素已由它的急性并发症转为 慢性并发症，在微血管及大血管病变基础上产生的多种糖尿病血管并发症成为 糖尿病患者致死致残的主要原因。防治糖尿病尤其是 II型糖尿病已是一个迫在 眉睫的紧急任务。
糖尿病常引起多食、 多饮、 多尿、 消瘦、 乏力、 血糖升高和尿糖。 糖尿病 人如高血糖长期未被控制， 可引起冠心病、 脑血管病、 周围血管病（导致截址 或截肢）、 视网膜病 （导致失明）、 肾脏病 （导致尿毒症）， 严重威胁病人的健 康与生命。
治疗糖尿病的方法有多种， 如饮食疗法， 运动疗法等。 目前临床上对 Π型 糖尿病的治疗主要是采用药物疗法。临床治疗 II型糖尿病的药物主要分为五大 类， 即磺酰脲类、非磺酰脲类、双胍类、 α-葡萄糖苷酶抑制剂和噻唑烷二酮类。
噻唑烷二酮类（thiaolidinediones，TZDs )药物是近年来新研制开发的很有 前途的胰岛素增敏剂，可增强组织对胰岛素的敏感性，提高细胞对葡萄糖的利 用； 改善胰岛素抵抗状态， 纠正糖及脂肪代谢异常； 对糖化血红蛋白水平也有 P争低作用。 代表药物有曲格列酮（ troglitazone )、 罗格列酮 （ rosiglitazone )和 吡格列酮 （ pioglitazone )。 曲格列酮改善胰岛素耐受性和葡萄糖耐量， 而不减 轻体重或引起与药物相关的低血糖，该药是噻唑烷二酮衍生物中第一个上市用 于 II型糖尿病患者的口服治疗药物， 改善胰岛素抵抗疗效显著，但后来发现其 具有严重的肝毒性， 已被多数国家撤销。 罗格列酮能减少 ^出胰岛素分泌和基 础肝糖元的产生，增强胰岛素对肝糖产生的抑制作用和胰岛素刺激的骨骼月 « 代谢， 目前未见有严重的肝损害、 心脏副作用或与低血糖有关的报道。 吡格列 酮是 1999年 7月经美国 FDA批准的药物， 它应用范围更广， 既可单独使用， 也可与磺酰脲类、 二甲双胍联用。 含有噻唑烷二酮的药物组合物及其制备方法在 U.S.专利 Nos.6,133,295， 6,133,293 , 6,130,216, 6,121,295, 6,121，294， 6,117,893, 6,114,526, 6,110,951 , 6,110,948, 6,107,323 , 6,103,742, 6,080,765, 6,046,222， 6,034,110, 6,030,973 , GE36,575, 6,011,036, 6,011,031 , 6,008,237, 5,990,139, 5,985,884, 5,972,973 等中有所描述。
近年来， 具有降血糖活性的含二苯乙烯片段的噻唑烷二酮衍生物见于报 道， 这些化合物及其制备方法的专利可见于 US 2,002,025,975, 2,004,259,938, 2,004,097,593 , 2,003,181,494, 2,006,235,062, 2,008,188,654, 2,008,103,302, 2,008,293,949 , 2,008,108,825 , 2,002,032,225 , 2,004,186,299 , 6,245,814 , 6,331,633 , 6,525,093 , 6,624,197 , 7,105,552 和 EP 1,007,039 , 1,251,738 , 1,360,178, 1,448,515 , 1,549,625 , AU 200， 133,332， WO 0,156,382等。
本发明涉及一系列具有新的结构特征的含二苯乙烯片段的噻唑烷二酮衍 生物， 其主要表现为其取代的二苯乙烯片段、取代的噻唑烷二酮片段、 以及取 代的芳环片段等化学组成片段的连接方式与上述专利报道的化合物存在差异， 本发明惊奇地发现， 通过这些差异获得的新型化合物具有突出的 PPARy激动 剂性盾， 由此可以作为胰岛素增敏剂产生降血糖活性。 发明内容
一个目的是提供如下通式（ 1 ) 的化合物:
Figure imgf000004_0001
) 其中 n, q分别独立地表示 0〜4的整数， 条件是 11≤4和 ≤4； a, b独立地 表示可以存 或不存在的默键； 当双键存在时， 式（ I )化合物为 E或 Z构型， 当双键不存在时， 式（I )化合物的立体中心具有 R-或 S-构型；
R和 R'分别独立地表示 H; d- o直链或支链烷基； C2-C2。直链或支链烯 基、 -C02Z'， 其中∑'是11、钠、钾、或其它药学上可接受的反荷离子如钙、镁、 铵、氨基丁三醇、 四甲基铵等； -C02R'"; -NH2; - HR'"; - R2"'; -OH; 卤素； 取代的 -C20直链或支链烷基或取代的 C2-C20直链或支链烯基； -OR〃'， 其中 R'〃表示 - o直链或支链烷基、 直链或支链烯基或芳烷基 -(CH2)x-Ar, 其中 x 是 1~6的整数； -C02R〃"， 其中 R"〃表示 H、 可任意取代的 -Czo烷基、 可任 意取代的 CrC2o直链或支链坑基， 优选可任意取代的 CrC6烷氧基（例如甲氧 基、 乙氧基或丙氧基）、 可任意取代的 C2-C2()烯基、 或可任意取代的 C6-C10芳 基或表示环状部分如吗啉、 哌啶、 派嗪等；
A, A'和 A"表示单取代或多取代的基团，可以独立地为 H、 o酰氨基、 d-C 酰氧基、 d-C^o烷酰基、 -C 烷氧羰基、 d- o烷氧基、 C1-C2Q烷氨 基、 d-Cso烷羧氨基、 芳酰基、 芳烷酰基、 羧基、 氰基、 卤素、 羟基或硝基； 或者 A, A'和 A"也可表示任意取代的， 直链或支链 d-C^烷基或 CrC20烯基； 或形成亚甲二氧基或亚乙二氧基团；
X和 X'分别独立地表示 -NH、 -NR'" 0或8。
本发明的进一步方面， 提供式（1 )化合物的优选化合物：
如下通式（1 )的化合物：
Figure imgf000005_0001
其中 Z为式（I)
Figure imgf000005_0002
或式 CEQ
Figure imgf000006_0001
其中：
n, q分别独立地表示 0 ~ 4的整数， 条件是 n≤4 q≤4; a, b表示可以 存在或不存在的双键； 当双键存在时， 可以为 E或 Z构型， 当双键不存在时， 获得的立体中心可以具有 R-或 S-构型；
R和 R'分别独立地表示 H; -C02Z'， 其中∑'是11、 钠、 钾、 或其它药学上 可接受的反荷离子如钙、 镁、 铵、 氨基丁三醇、 四甲基铵等； -C02R""， 其中 R"〃单独是11、 可任意取代的 d- o烷基、 可任意取代的 CrC2Q直链或支链烷 基， 优选可任意取代的 CrC6烷氧基 (例如甲氧基、 乙氧基或丙氧基)、 可任意 取代的 CrC2o烯基、 或可任意取代的 C6-C1()芳基或其中 NR""表示环状部分如 吗啉、 哌啶、 哌嗪等；
A, A'和 A"表示单取代或多取代的基团，可以单独表示 H、 CrC2。酰氨基、 CrC20 fc氧 、 CrC20坑醜基、 CrC20坑氧欺基、 Cr C20坑氧基、 CrC20坑氛基、 d- o烷羧氨基、 芳酰基、 芳烷酰基、 ½、 氰基、 卤素、 羟基、 硝基；
A, A'和 A"也可表示任意取代的, 直链或支链 d-Czo烷基或 CrC2。烯基； 或形成亚甲二氧基或亚乙二氧基团；
X和 X'单独是 - H、 -NR'"、 0或8。
更优选的化合物: 本发明的代表性化合物包括:
[1〗 3-(3,5-二甲氧基苯基 )-2-{3-[4-(2，4-二氧代噻唑烷 -5-基亚基甲基) -笨氧 基] -苯基 } -丙烯酸曱酯（10 );
[2] 3-(3,5-二甲氧基苯基) -2-{3-[4-(2,4-二氧代噻唑烷 -5-基甲基) -苯氧基] -苯 基} -丙烯酸甲酯（11 ); -
[3] 3-(3,5-二甲氧基苯基) -2-{3-[4-(2,4-二氧代噻唑烷 -5-基甲基) -苯氧基] -苯 基}-丙烯酸 ( 14 );
[4] 3-(3,5-二曱氧基苯基 )-2-{3-[4-(2,4-二氧代噻唑烷 -5-基亚基甲基) -苯氧 基] -苯基 } -丙酸甲酯（17 );
[5] 3-(3，5-二甲氧基苯基 )-2-{3-[4-(2，4-二氧代噻唑烷 -5-基甲基) -苯氧基] -苯 基} -丙酸甲酯 ( 18 );
[6] Z-3-(3，5-二甲氧基苯基 )-2-{3-[4-(2，4-二氧代噻唑烷 -5-基亚基曱基) -苯 氧基] -苯基 } -丙烯酸曱酯（22 );
[7] Z-3-(3，5-二甲氧基苯基 >2-{3-[4-(2，4-二氧代噻唑烷 -5-基甲基) -苯氧基] - 苯基 } -丙烯酸甲酯（23 );
[8] 2-{3-[4-(2,4-二氧代噻唑烷 -5-亚基曱基) -苯氧基] -苯基 }-3-对甲苯基丙 烯酸（ 40 );
[9] 2-{3-[4-(2,4-二氧代噻唑烷 -5-基曱基) -苯氧基] -苯基 }-3-对甲苯基丙烯 酸（ 41 );
[10] 2-{3-[4-(2,4-二氧代噻唑烷 -5-基甲基) -苯氧基] -苯基 }-3-对甲苯基丙烯 酸甲酯 ( 42 );
[11] 3-(3,5-二甲基苯基) -2-{3-[4-(2,4-二氧代噻唑烷 -5-基亚基曱基) -苯氧 基] -苯基 }-丙烯酸（46 );
[12] 3-(3，5-二曱基苯基) -2-{3-[4-(2,4-二氧代噻唑烷 -5-基甲基) -苯氧基] -苯 基}-丙烯酸（47 );
[13] 3-(3,5-二曱基苯基) -2-{3-[4-(2,4-二氧代噻唑烷 -5-基曱基) -苯氧基] -苯 基} -丙烯酸甲酯（49 );
[14] 5-(3-{4-[2-(3，5-二甲基苯基 )小 (吗啉 -4-羰基) -乙烯基] -苯氧基}-苄基) - 噻唑烷 -2,4-二酮（50 );
[15] 5-(3-{4-[ 2-(4-甲氧基苯基) -乙烯基]苯氧基 }-苄基) -噻唑烷 -2，4-二酮 ( 54 )。
其次，本发明进一步提供通式 1的化合物的制备方法， 下文以本发明代表 性化合物为例说明本发明化合物的制备方法。
本发明的代表性化合物可以由以下合成路线 1 ~ 6公开的方法合成，其中：
Z为式（I) 的式 1化合物可采用路线 1所示方法合成，例如本发明代表性 化合物 10, 11和 14等；
Z为式 (I) 的式 1化合物还可以采用路线 2所示方法合成，例如本发明代 表性化合物 17和 18等；
Z为式（I) 的式 1化合物也可以采用路线 3所示方法合成，例如本发明代 表性化合物 22和 23等;
Z为式（II) 的式 1化合物可以采用路线 4所示方法合成， 例如本发明代 表性化合物 40、 41和 42等;
本发明之式 1化合物也可以釆用路线 5所示方法合成，例如本发明代表性 化合物 46、 47、 49和 50等；
本发明之式 1化合物还可以采用路线 6所示方法合成，例如本发明代表性 化合物 54等。
本发明之合成路线 1 ~ 6 的图示为：
路线 1:
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0003
a试剂和奈件： (a) 乙酸酐, Et3N,6h, 130Ό,46%; (b) MeOH, H2S04, 20h, 回流， 95%; (c) 4- 氟苯甲醛, & 01\^ 1811,80 ，73%； (d) 2, 4-噻唑烷二酮，哌啶， 苯甲酸， 甲笨 ,5h, 回流, 84%; (e) Pd/C(10%), HCOONH4/AcOH, 48h, 回流, 46%; (f) NaB , EtOH, lh, 25 °C, 定量的； (g) PBr3, CH2C12, 25 V, lh, 98%； (h) BuLi, 2,4-噻唑烷二酮， THF, 0°C, 45min, 16%; (i)含水 NaOH, MeOH, 15h, 25 V, 76%。
路线 2:
Figure imgf000008_0004
a试剂和条件： (a) Pd/C(l 0%), ¾, 18h, 25 °C ,定量的； (b) 4-氟苯曱醛, NaH, DMF, 18h, 80 °C , 68%; (c) 2, 4-噻唑烷二酮， 哌啶， 苯曱酸， 曱苯 ,5h， 回流， 82%; (d) Pd/C (10%), H2(60 psi), 34h,25。C,40%。
Figure imgf000009_0001
试剂和条件： (a) 乙酸酐, Et3N,24h， 125°C, 14%; (b) MeOH, H2S04, 18h, 回流， 36%; (b)4- 氟苯甲酸，NaH,DMF，18h,80°C, 72%; (c) 2, 4-噻唑烷二酮， 哌啶， 苯甲酸， 甲苯， 5h, 回流, 90%； (e) Pd/C (10%), 曱酸铵， 乙酸 ,20h, 回流。
路线 4:
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
参考路线 1 ,醛 5和酸 6可以在乙酸肝和三乙胺中缩合以形成不饱和酸 7。 在提供化合物 8的酸酯化之后， 由酚羟基形成带有对氟苯甲醛的醚 9。 然后醛 9与 2, 4-噻唑烷二酮縮合以提供化合物 10, 然后由氢气将化合物 10中杂环以 外的键还原形成目标化合物 11。
如先前所示， 其中 a, b表示双键时， 本发明的化合物可以具有 E或 Z构 型； 而当 a, b为单键时， 获得的化合物可以是 R-和 /或 S立体异构体。 本发明 设想这样立体异构体的外消旋混合物以及单独，分离的立体异构体。可以通过 使用旋光拆分剂得到单独的立体异构体。作为选择地，可以使用已知构想的光 学纯起始原料由立体选择性合成获得所需对映体。
以下参考路线 1来描述化合物 11， 即 5-(4-(3-(1-甲酯基 )-2-(3,5-二曱氧基 苯基) -乙烯基) -苯氧基) -苄基 )-2,4-噻唑烷二酮 （也称为 3-(3,5-二甲氧基-苯 基) -2- {4-[3-(2,4-二氧代-噻唑烷 -5-基曱基) -苯氧基] -苯基 } -丙烯酸曱酯）的制备。 3，5-二甲氧基苯甲醛 5与 3-羟苯基乙酸 6经帕金縮合反应得到唯一地为 E-异构 体的 α-苯基取代的肉桂酸 7。通过与报导化合物的 iH-NMR比较确认双键的几 何学（Pettit等， J Nat Prod 51 : 517-27, 1998 )。 7的酯化及随后的与 4-氟苯 甲醛的缩合得到 9。 在带有水共沸脱除的苯甲酸哌啶鑰存在下， 醛 9与 2,4-噻 唑烷二酮的诺文格尔 （ Knoevenagel )缩合得到良好收率的 10。
主要的挑战是为了生产化合物 11 , 17和 18的双键选择性氢化。 镁 /甲醇 对 10的还原是非选择性的并且得到产物的混合物。锌-乙醇的还原可以得到极 性产物的混合物。 在 1,4-二恶烷中通过使用作为催化剂的 10%钯 /碳的氢化得 到比例为 6: 4的 11和 18的混合物。仅通过在 C-18二氧化硅上的反相色谱可 能从此混合物中分离化合物。可以采用几种方式克服这些问题。使用作为氢给 体的曱酸铵在钯催化剂的存在下对 10 的氢化 （Hudlicky, ACS Monograph 188:46-7, 1996; Ram和 Ehrenkaufer, Synthesis 91-5 , 1988 )产生最小量的过 度还原产物 18, 并且有可能通过来自甲醇的重复结晶进行高纯度的 11分离。 在此路线的优选变化形式中， 铂催化剂替代钯， 并且从二氯甲烷中再结晶粗产 物； 采用这些改进方式明显降低所需催化剂的数量和反应时间， 同时相当程度 上改进总体的收率。在制备 11的另一种尝试中，醛 9还原成醇 12，其在用 PBr3 处理时以高收率得到溴代化合物 13。 溴代化合物与由 BuLi产生的 2，4-噻唑烷 二酮阴离子缩合以低收率得到 11。
由于分子中 2,4-噻唑烷二酮部分对催化剂的毒害，难以由钯催化的氢从 10 或 11中以良好收率化合成 18, 获得的混合物包含作为少量产物的 18。 为解决 此问题（如路线 2所示：)， 首先通过使用作为催化剂的 10%碳载钯将 8定量还 原成 15, 随后与 4-氟苯甲酸和 2，4-噻唑烷二酮偶合得到良好收率的 17。 采用 碳载钯催化剂需用更长时间将 17还原， 及随后由 C-18反相硅胶的色谱精制， 得到适当收率的 18。
在路线 3中描述制备 23， 11的相应 Z-异构体的合成策略。 7与乙酸酐和 三乙胺的延长加热（Kessar等， Indian J Chem 2QB: l-3 , 1981 )得到 13%收率 的相应 Z-异构体 19。 感兴趣地， 用于生产 22的 2,4-噻唑烷二酮与 21的反应 显示肉桂酸双键的最小异构化和分别生成 E-和 Z-异构体的比例为 1: 7的混合 物。在没有进一步的精制的情况下进行反应以及通过手性柱 HPLC精制最终产 物以得到 23。
其三， 本发明进一步提供含有通式（1 )化合物的药用组合物， 所迷組合 物包括治疗有效量的通式（1 )化合物以及生理学上可接受的载体。
所述治疗有效量是指药用组合物所含通式（1 )化合物的量足以产生临床 期望的治疗效应， 例如使用药者的血糖水平降低至临床可接受的范围内。
本发明所述药用组合物可以通过静脉内、 皮内、 肌内、 皮下、 口服等途径 给药， 其药用组合物的剂型可以是胃肠道用药制剂如片剂、 胶嚢剂、 丸剂等， 也可以是胃肠外用药制剂如注射剂、 外用制剂等。
此外，本发明还提供治疗糖尿病和相关疾病的方法，该方法包括对患有糖 尿病或相关病况的患者使用治疗有效量的通式 1所述化合物。 附图说明
图 1显示化合物 11、 23、 42和罗格列酮对 小鼠体重的影响； 图 2显示化合物 11、 23、 42和罗格列酮对 db/db小鼠血糖的影响； 其中 图 2a为罗格列酮阳性对照组与正常对照组空腹血糖的比较； 图 2b为化合物 11高剂量组与正常对照组空腹血糖比较； 图 2c为化合物 23中剂量组与正常 对照组空腹血糖比较；图 2d为化合物 42低剂量组与正常对照组空腹血糖比较； 图 2e总体显示化合物 11、 23、 42和罗格列酮对 c¾/<¾小鼠血糖的影响。 具体实施例
下文以具体实施例进一步说明本发明， 但不对本发明的范围形成任何限 制。
通用方法： 在 RT-1熔点仪（天津分析仪器厂）设备上测量熔点， 温度经 校正。 BrukerAV400 ( 400 MHz )光谱仪中记录 1HNMR光谱并且将其以 TMS 的百万分之一份 ( ppm )低磁场进行说明。 在 Nicolet Magna 550 FT-IR付立叶 分光光度计上记录红外光谱。 用 HP1100 Esquire2000液相色语 /质谱联用仪记 录质谱。 在岛津 UV2410紫外分光光度计记录 UV光镨。 在硅胶 GF254高效 板（烟台市芝罘硅胶开发试验厂 )上进行 TLC。 WZZ-1S旋光测定仪 (上海精 密科学仪器有限公司）上进行旋光测定。 实施例 1 按照路线 1合成式 1 (其中 Z为式 I )化合物
1.1 3-(3,5-二甲氧基苯基 -2-(3-羟苯基 V丙烯酸 (D的合成
向 3,5-二曱氧基苯甲醛 5 (10g, 0.06mol)和 3-羟苯基乙酸 6 (9.14g, 0.06mol) 的混合物中加入乙酸酐 (20mL, 0.212mol)和三乙胺（8.4mL, 0.06 mol)。 在 130-140 °C下搅拌 6h之后 ,将混合物冷却到室温。将浓 HCl(20mL)以多于 50min 的时间緩慢加入到反应混合物中， 同时将温度保持在 20-30° (：。 将获得的淡黄 色沉淀过滤并用水洗涤。 将固体溶于 3N NaOH(lOOmL)并搅拌 lh并过滤。 用 浓 HC1将滤液酸化到 pH为 1 , 同时保持 25-30Ό的温度。 将沉淀的产物过滤 并用水洗涤以得到粗产物， 将粗产物从 MeOH/H20中再结晶并在 40°C下干燥 6h以得到化合物 7(10.38g， 57%)。 mp: 220-222 °C； !HNMR (400MHz, OMSO-d6) δ 3.53 (s, 6H)， 6.31 (d, J= 2.2Hz, 2H)， 6.39 (t, J= 2.2Hz， 1H)， 6.76 (d， J= 7.8Hz, 2H), 6.95 (d， J= 7.8Hz5 2H)， 7.59 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 12.48 (br s, 1H); MS (EI) m/z 229 [M]+。
1.2 3-(3,5-二曱氧基苯基 )-2-( -羟苯基) -丙烯酸甲酯 (8) 的合成
在氩气下将甲醇 (3.0L)加入到充分干燥的 7(8.55g, 2.84mol)中。 向此搅拌的 悬浮液中加入浓硫酸 (2mL)并且在回流， 氮气条件下加热 20h。 在减压， 30°C 下蒸发甲醇。 在乙酸乙酯 (60mL)中吸收残余物并用水 (2x20mL), 饱和含水 NaHCO3(2x20mL), 盐水 (2x20mL)洗涤。 将有机相通过无水硫酸钠干燥， 过滤 和蒸发溶剂。 将获得的残余物在高真空下充分干燥得到白色固体 8 (8.68g, 98%)。 mp: 105-106 ; 1HNMR (400MHz, CDC13) δ 3.53 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 6.30 (d, J= 2.2Hz, 2H)， 6.38 (t, J= 2.2Hz, 1H), 6.56-6.58 (m, 1H), 6.60-6.62 (m, 1H)， 6.76-6.78 (m， 1H)， 7.20-7.23 (t, J= 7.8Hz, 1H)， 7.66 (s, 1H), 9.45 (s， 1H); MS (EI) m/z 337 [M+Na]+。
1.3 3-(3,5-二曱氧基苯基 -2-Γ3-(4-甲酰基苯氣基)-苯基 丙烯酸甲酯 (9的合成 在氩气下， 将 8 (8.66g, 27.4mmol)溶于干燥 DMF(28mL)并向此物质中加 入 4-氟苯甲醛 (3.7mL, 34.2mmol)并在 80°C下加热 18h。将反应混合物冷却到室 温， 使用乙酸乙酯 (60mL)稀释并用氷 (3x20mL), 然后盐水 (l x20mL)萃取。 将 有机层通过无水硫酸钠干燥，过滤和蒸发溶剂。将残余物在甲醇 (60mL)中悬浮 并搅拌过夜。将固体过滤并在真空， 40°C下干燥以得到为淡黄色固体的 9(8.9g, 78%)。mp: 108-110°C ; 1HNMR (400MHz5 CDC13) δ 3.54 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 6.28 (d, J= 2.2Hz, 2H), 6.39 (t， J= 2.2Hz, 1H), 7.07 (dd, J= 9.0Hz, 2H), 7.12 (dd, J= 9.0Hz, 2H), 7.29 (d, J= 8.6Hz, 2H), 7.83 (s， 1H), 7.88 (d, J= 8.6Hz, 2H), 9.96 (s, 1H)。
1.4 3-(3,5-二曱氧基苯基 )-2-i3-l~4-( 4-二氯代噻唑烷 -5-基亚基甲基) -苯氧基 苯基 }-丙烯酸甲酯 (10) 的合成
向 9(7.04g, 16.4mmol)的无水曱苯搅拌悬浮液 (50mL)中， 按顺序加入 2,4- 噻唑烷二酮（1.97g, 16.4mmol), 苯曱酸 (2.68g， 22mmol)和哌啶 (2.15g， 25.2mmol) 并在回流温度下加热且借助于 Dean-Stark设备脱水 5h。 将甲笨 (20mL)从反应 混合物中脱除并在 4°C下冷却过夜。 过滤分离的固体和在减压下蒸发母液至干 燥。 将获得的残余物再溶于] IeOH-乙醚 （1 :1， 60mL)的混合物中。 在 4°C下静 置过夜时，溶液可产生更多的固体。将从两个批次得到的固体结合并在真空烘 箱中， 40°C下干燥过夜以得到为黄色固体的 10(7.26, 97%)。 mp: 176-178°C ; 1HNMR (400MHz, CDC13) δ 3.66 (s, 6H), 3.81 (s， 3H), 6.25 (d, J = 2.4Hz, 2H), 6.40 (t, J = 2.4Hz, IH), 7.04-7.08 (m,lH), 7.12-7.16 (m,lH)， 7.40-7.44 (m， 3H)， 7.78-7.81 (d, J= 5.5Hz, 2H), 8.31 (br s, IH); MS (EI) m/z 518[M]+。
1.5 3-( ,5-二甲氧基苯基) -2-B-「4-(2,4-二氣代噻唑烷 -5-基甲基) -苯氧基 1-苯 基} -丙烯酸甲酯 (I 的合成
向 10(11.98g, 23.2mmol)的冰乙酸溶液 (230mL)中，加入甲酸按 (80g， 1.26mol) 并搅拌 30min。 将碳载钯 (10%,干燥， 6g)在冰乙酸 (10mL)中的瘀浆加入到烧瓶 中 (注意：在大规模反应中放热可能成为问题；需要将氧气严格排除)和在 120°C 下加热 24h, 随后在室温下搅拌 48h。 通过 Celite®床过滤获得的混合物。 将滤 液緩慢倾入剧烈搅拌的水 (240mL)中并将分离的固体过滤和干燥。 使获得的固 体在热甲醇中淤浆化两次，随后在甲醇中淤浆化一次而精制以得到为白色固体 的纯 ll(5.96g, 50%)。 mp: 165-166。C。 iHNMR OOMHz, DMSO-c^) δ 3.10 (dd, «7=14.2, 9.2Hz, IH), 3.38 (d， J= 4.3Hz, IH), 3.59 (s， 6H)， 3.74 (s, 3H), 4.92 (dd, J = 9.2, 4.4Hz, IH), 6.28 (d, J= 2.2Hz, 2H)， 6.41-6.58 (m, IH), 6.81-6.88 (m, 2H), 6.95-7.06 (m, 2H), 7.13-7.30 (m, 2H), 7.42-7.46 (m， 1H)， 7.72 (s， IH), 12.00 (br s, IH); IR(KBr)v(max): 3215, 2956, 2846, 1706， 1607, 1500， 1154, 853cm"1; MS (EI)
Figure imgf000014_0001
1.6 3-『3,5-二甲氧基苯基 )-2-ί3-Γ4-(2,4-二氧代噻唑烷 -5-基甲基) -苯氣基 苯 基 μ丙烯酸甲酯 (11)的合成
将 10(0.4g, 0.77mol), 曱酸铵 (3g， 4.76mol), 10%Pt/C (干燥， 0.08g)和乙酸 (11.2mL)混合加入到装配有回流冷凝器， 温度计和机械搅拌器的圆底烧瓶中。 将反应器抽空并用氮气净化三次，然后加热到稳态回流 (约 124°C)。反应在 15h 内完成并使反应通过搅拌冷却到室温。 冷却之后， 将混合物通过 Celite®(lg) 垫过滤和将滤饼用新鲜乙酸 (2x5mL)洗涤。 将母液和洗涤物混合并浓缩。 然后 用二氯甲烷 (8mL)稀释残余物， 并将混合的有机物用水 (8mL)和 5%碳酸氢盐 (8mL)萃取两次。 然后将有机部分干燥和通过硅胶 (30g)倾注以及用二氯甲烷 (2x8mL)洗涤。 混合和浓缩洗涤物。 用乙醇稀释残余物， 使残余物冷却到 60°C 并加入晶种， 在 50°C下将此淤浆搅拌约 30min, 然后使其冷却以得到 HPLC 测定为 98.1%的化合物 11 (0.257g， 64%)。
1.7 3-(3,5-二曱氧基苯基 2-「3-(4-羟基甲基苯氧基 V苯基 1-丙烯酸甲酯 (12)的 合成
在室温下， 将化合物 9 (3.0g, 7.1mmol)悬浮在无水乙醇 (36mL)中并加入硼 氢化钠 (0.14g, 3.66mmol), 同时伴有足够的搅拌。反应在 lh内完成， 蒸发溶剂 并将残余物溶于乙酸乙酯。 用水 (30mL), 盐水 (15mL)萃取有机层， 通过无水硫 酸镁干燥，过滤和蒸发溶剂以得到白色固体的标题化合物 12 (3.1g, 100%)。 mp: 112-113°。； 'HNMR (400MHZ, DMSO- ) δ 3.59 (s, 6H)， 3.77 (s, 3H), 4.54 (d, J= 4.8Hz, 2H), 5.20 (t, J= 6.4Hz， 1H), 6.32 (d, J= 2.0Hz, 2H)， 6.42 (t， J= 2.4Hz, 1H)， 7.04 (dd, J= 8.4Hz, 2H), 7.04 (dd, J= 8.4Hz, 2H), 7.20 (d, J= 8.8Hz, 2H), 7.38 (d, J- 8.8Hz5 2H), 7.89 (s, 1H); MS (EI) m/z 315[M]+。
1.8 2-「3-(4-羟基甲基苯氧基) -苯基 3-(3,5-二甲氧基苯基) -丙烯酸甲酯 (13)的 合成
在 -5°C温度下， 采用良好的搅拌将 PBr3溶液 (2.9mL在 CH2C12中的 1.0M) 滴加到溶于 CH2Cl2(12mL)的 12(3.0g， 7.1mmol)中。 lh之后， 用水 (2x36mL)和 盐水 (12mL)萃取溶液。 将有机相通过无水硫酸镁干燥， 通过小硅胶床 (12g)干 燥和蒸发溶剂。 在高真空， 室温下将获得的粘性糖浆干燥 48h, 以得到标题化 合物 13(3.4g, 98%)。 mp: 79-81 °C ; 'HNMR (400MHZ, VMS> -d6) δ 3.58(s, 6H), 3.68(s, 3H), 4.73(d5 J= 4.8Hz, 2H), 6.28(d, J= 2.0Hz, 2H), 6.42(t, J= 2.4Hz, 1H), 7.00(dd, J= 8.4Hz, 2H), 7.07(dd, J= 8.4Hz, 2H)， 7.22(d, J= 8.4Hz, 2H), 7.49(d, J = 8.8Hz, 2H), 7.73(s, 1H); Anal.(C25H23Br05) C:计算值： 61.12;发现值 62.26; H: 计算值： 4.80; 发现值 4.88。
1.9 3-ί3,5-二甲氣基苯基) -2-ί3-「4-( 4-二氧代噻唑烷 -5-基甲基) -苯氣基 1-苯 基 丙烯酸曱酯 (11)的合成
将 2，4-噻峻烷二酮 (2.26g, 19.4mmol)溶于干燥的 THF(136mL)中并在氩气下 冷却到 0°C。 滴入丁基锂 (在己烷中的 1.6M, 24mL, 38.4mmol)。 在 0°C下持续 搅拌 0.5h。 在氩气下， 将 13(4.56g, 9.4mmol)溶于干燥的 THF(24mL)中并采用 快速搅拌通过注射器快速加入到以上悬浮液中。在含水 HC1(5%， 32mL)骤冷之 前，将温度保持在 0°C下 45min。加入另外的 H20(32mL)并用乙酸乙酯 (3x24mL) 萃取。 将有机层混合， 用盐水洗涤， 用己烷-乙酸乙酯 (3:2)作为洗脱溶剂由快 速色语得到标题化合物 ll(0.76g3 18%)。 由此方法制备的化合物 11的 ifi-NMR 与上述从化合物 10开始的合成途径生产的化合物 11的 iH- MR相同。
1.10 3-(3,5-二曱氧基苯基 )-2-ί3-「4-ί2,4-二氧代噻唑烷 -5-基甲基 V苯氧基 Ί-苯 基 μ丙烯酸 ( 4 的合成
将含水氢氧化钠 (2Ν, 20.2mL, 40.4mmol)加入到 ll(6g， 11.56mmol)并搅 拌，冷却到 10°C以下的甲醇悬浮液 (30mL)中并在室温下搅拌 15h。将获得的淡 黄色溶液冷却到 10°C并用含水 HCl(5%,69mL)酸化。将分离的固体过滤和用水 (3xl8mL)洗涤，通过乙醇再结晶得到为白色固体的 14(4.30g, 74%): MS (EI) m/z
Figure imgf000015_0001
实施例 2 按照路线 2合成式 1 (其中 Z为式 I )化合物
2.1 3-G.5-二甲氲基苯基 2-〖3-羟苯基 丙烯酸甲酯 (15) 的合成
向 8 (3.77g, 12.0mmol)的乙醇悬浮液 (120mL)中加入碳载钯 (10%， 潮湿， 0.38g)并在 H2， 大气压， 室温下搅拌 18h。 将催化剂通过赛力特床过滤和在减 压下蒸发溶剂以得到为白色固体的 15 (3.79g, 100%)。 mp : 83-84 °C； 1HNMR(400MHz, DMSO-c 6) δ 7.20 (d, J = 7.8Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.8Hz, 2H), 6.30 (t, J= 2.2Hz, IH), 6.25 (d, = 2.2Hz, 2H), 3.78 (t, J = 8.7Hz, IH), 3.71 (s, 3H), 3.53 (s, 6H), 3.34 (dd, J - 13.5和 8·4Ηζ， IH), 2.90 (dd, J = 13.5和 6·9Ηζ, IH); MS (EI) m/z 317 [M]+ 0
2.2 3-(3,5-二甲氧基苯基 2-「3-(4-甲酰基苯氧基) -苯基 1-丙酸甲酯 (16) 的合成 在氩气下，向氢化钠 (在油中的 60%, 0.30g, 7.56mmol)的 DMF悬浮液 (2.4mL) 中加入在干燥 DMF(3.6mL)中的 15(2.4g, 7.56mmol)。 向获得的黄色溶液中，加 入 4-氟苯曱醛 (0.82mL, 7.56mmol)并在 80°C下加热 18h。 将反应混合物冷却到 室温， 加入水 (24mL)并用乙酸乙酯 (3x36mL)萃取。 将有机层通过无水硫酸纳 干燥， 过滤和蒸发溶剂。将粗产物的乙酸乙酯溶液通过小珪胶床过滤以得到油 状物 16 (2.2 lg, 70%)。 1HNMR(400MHz, DMS0- ) δ 9.95 (s， IH), 7.88 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.08 (d， J = 5.4Hz, 2H), 7.03 (d, J = 5.4Hz, 2H)5 6.35 (t, J- 2.2Hz, IH), 6.30 (d, ·/= 2.2Hz， 2H), 3.90 (d, J- 7.8Hz, IH), 3.70 (s, 3H), 3.53 (s， 6H), 3.38 (dd, J= 12.6和 8·1Ηζ, IH), 2.98 (dd, J= 13.5和 7.5Hz, IH); MS(EI) w 421[M]+ 0
2.3 3- 5-二甲氧基笨基 )-2- -〖4-( 4-二氧代噻唑烷 -5-基亚基甲基 苯氣基 苯基 1-丙酸甲酯 (17) 的合成
向 16(2.72g，6.45mmol)的无水曱苯搅拌悬浮液 (37.5mL)中，按顺序加入 2,4- 噻唑烷二酮（0.84g, 7.11mmol) , 苯甲酸（1.02g, 8.40mmol)和哌啶（0.90mL, 9.05mmol)并在回流温度下加热及使用 Dean-Stark设备脱除水 2h。用己烷 -乙酸 乙酯洗脱 (1 : 1)以得到 17(2.74g， 82%)。 mp: 108-109 °C ; ,HNMR(400MHz, DMSO- ) δ 12.50 (br s, IH), 7.72 (s, IH), 7.62 (d, / = 8.7Hz， 2H), 7.36 (ά, J = 8.7Hz, 2H), 7.09 (d, J = 4.8Hz, 2H), 7.05 (d, J = 4.8Hz, 2H)， 6.35-6.29 (m, 3H), 4.05 (t, J= 7.5Hz, IH), 3.70 (s, 3H), 3.56 (s, 6H), 3.22 (dd, J= 13.8和 8·4Ηζ， IH), 2.90 (dd, J= 13.8和 7.2Hz, IH); MS(EI) m/z 520[M】+， Anal. (C28H25N07S) C: 计算值 64.73; 发现值 65.00; H: 计算值 4.85; 发现值 4.98; N: 计算值 2.70; 发现值 2.59。
2.4 3-Γ3.5-二甲氧基苯某 2-i3-「4- 4-二氧代噻唑烷 -5-基甲基 V苯氧基 Ί-苯 基 丙酸甲酯 (18) 的合成
将 17(2.4g, 4.62mmol)溶于二恶烷 (67.5mL)中， 在氢化瓶中加入碳载钯 (10%, 1.5g)。氢化在 65psi下进行 34h。在此时间之后，加入另外的碳载钯 (10%， 0.9g)并使氢化持续另一个 18h。将催化剂通过 Cdite®床过滤和蒸发溶剂。将残 余物由柱色谱在反相硅胶 (C-18)上使用乙腈-水 (1 : 1)混合物精制来洗脱白色固 体 18(0.95g, 40%)。 mp: 136-138°C ; 1HNMR(400MHz5 DMSO-^6) δ 12.05 (br s, 1H), 7.30 (d, J= 8.4Hz, 2H)， 7.24 (d, J= 8.4Hz, 2H), 6.90 (d， J= 8.6Hz, 4H), 6.31 (d, J= 2.0Hz, 2H), 6.28 (t, J= 2.0Hz, 2H), 4.92 (dd，《/= 9,2和 4.4Hz, 1H), 3.99 (t, J= 8.0Hz, 1H), 3.69 (s, 6H), 3.53 (s, 3H), 3.38 (dd, J = 13.6和 4.0Hz, 1H)， 3.20 (dd, J= 14.0和 8.8Hz, 1H), 3.12 (dd, J= 14.0和 9.2Hz, 1H); MS(EI) m/z 522[M]+ 0 实施例 3 按照路线 3合成式 1(其中 Z为式 I )化合物
3.1 Ζ-3- 5-二曱氧基苯基 )-2-( -羟苯基) -丙烯酸 (19) 的合成 '
将 -3-(3,5-二甲氧基苯基 )-2-(4-羟苯基) -丙烯酸 7 (6.0g, 19.98mmol)溶于乙 酸酐 (24mL, 0.25mol)和三乙胺 (24mL, 0.17mol)的混合物中并在 125°C下加热 24h。 将混合物冷却到室温。 加入乙酸乙酯 (90mL), 进一步冷却到 5Ό , 用浓 HCl(24mL)酸化并在此温度下搅拌 90min。 分离有机层和用乙酸乙酯 (60mL)萃 取水层。 将结合的有机层用水 (2x30mL)洗涤并用含水 NaOH(5M, 3x42mL)萃 取。将含水碱性层用冰乙酸 (40mL)酸化到 pH为 5.2并在 0°C下搅拌 30min。过 滤分离的固体， 并将母液用浓 HCl(54mL)酸化并在 5°C下搅拌 lh。将分离的固 体过滤，用冷水 (2x30mL)洗涤并在 45°C下干燥 6h以得到 19 (0.82g, 15°/。)。 mp: 131-133°C ; 1H MR(400MHz, DMSO-i 6) δ 13.28 (br s, 1H), 7.36 (d, J = 8.4Hz, 2H)， 7.28 (d, J= 8.4Hz, 2H), 6.90 (d, J= 8.6Hz， 4H), 6.32 (d, J= 2.0Hz, 2H), 6.28 (t， J= 2.0Hz, 2H), 4.92 (dd, J= 9.2和 4.4Hz, 1H), 3.99 (t， J= 8.0Hz5 1H)， 3.70 (s, 3H), 3.53 (s, 6H), 3.37 (dd, ·/= 13.6和 4.0Hz, 1H), 3.21 (dd, J= 14.0和 8.8Hz, 1H): 3.11 (dd, J= 14.0和 9.2Hz, 1H); MS(EI) m/z 522[M]+。
3.2 Z-3-C3 ,5-二甲氧基苯基) -2-G-羟苯基 丙烯酸曱酯 (20)的合成
在氩气下， 将浓硫酸 (15滴)加入到充分干燥的 19 (0.90g, 3.0mmol)的搅拌 甲醇悬浮液中并在回流下加热 18h。 在减压下蒸发甲醇， 在乙酸乙酯 (30mL) 中吸收残余物并用水 (30mL),饱和含水 NaHC03(15mL)和盐水 (15mL)洗涤残余 物。 将有机层在无水硫酸镁上干燥， 过滤和蒸发溶剂。 将获得的粗产物由色谱 通过硅胶精制并用己烷-乙酸乙酯 (7:3)洗脱以得到白色固体 20 (0.38g, 36%)。 1HNMR(400MHz, CDC13): δ 7.28 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.74 (d， J= 8.4 Hz, 2H), 6.46 (d, J= 2.0 Hz, 2H)， 6.38 (t, J=2.0 Hz, 1H)， 4.98 (s， 1H), 3.73 (s， 3H); 3.56 (s， 6H)。
3.3 Z-3- 5-二甲氳基苯基 2-「3-(4-甲酰基苯氧基 苯基 1-丙烯酸甲酯 (2 的 合成 在氩气下， 20(3.0g, 9.5mmol)溶于干燥 DMF(20mL)中并向此物质中加入 氢化钠 (在油中的 60%, 0.45g， 11.4mmol)。 向获得的橙色溶液中， 加入 4-氟苯 甲醛 (1.25mL, 11.4mmol)并在 80°C下加热 18h。 将反应混合物冷却到室温， 加 入水 (50mL)以及用乙酸乙酯 (3x1 OOmL)萃取混合物。 由通过硅胶的色谱精制蒸 发之后获得的粗产物并用己烷-乙酸乙酯 (4: 1)的混合物洗脱以得到白色固体 21(3. Og, 75%)。 1HNMR(400MHz, CDC13): δ 9.93 (s, 1Η)， 7.86 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.10 (重叠的 d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.08 (重叠的 d, J= 8.8 Hz, 2H)， 6.96 (s, 1H), 6.53 (dd5 J= 2.8 Hz, 2H), 6.43 (t， =2.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s，6H)。
3.4 Z-3-(3,5-二甲氧基苯基 )-2-{3-Γ4-(2,4-二氧代噻唑烷 -5-基亚基甲基 苯氧 基 苯基 丙烯酸甲酯 (22 的合成
向 21(2.12g， 5.20mmol)的无水甲苯悬浮液 (40mL)中， 按顺序加入 2,4-噻唑 烷二酮 (0.60g, 5.20mmol), 苯曱酸 (0.84g, 6.76mmol)和哌啶 (0.76g, 7.80mmol)并 在回流温度下加热同时借助于 Dean-Stark设备连续脱除水 5h。 蒸发曱笨以及 通过硅胶的色谱精制残余物和用己烷 -乙酸乙酯 (1: 1)洗脱以得到在 NMR分析 的基础上比例为 7: 1的 22和 10的混合物。 1HNMR(400MHz, DMSO-<i6): 512.50 (br s， 1H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (d, J= 8.8Hz5 2H)， 7.56 (d, J= 8.8Hz5 2H), 7.19 (重叠 的 d, J= 8.8Hz, 2H)， 7.15 (重叠的 d, J- 8.8Hz, 2H), 7.13 (重叠的 s, 1H), 6.58 (d, J= 2.0Hz, 2H), 6.53 (t, J= 2.0Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.69 (s， 6H)。
3.5 Z-3-(3,5-二甲氧基苯基 )-2-Π-Γ4-(2,4-二氧代噻唑烷 -5-基甲基 苯氧基 1-苯 基} -丙烯酸甲酯 (23) 的合成。
向 22 (2.40g, 6.40mmol)的乙酸溶液 (60mL)中加入碳载钯 (10%， 1.20g)和甲 酸铵 (17.2g, 223.2mmol)(注意： 在大规模反应中放热可能成为问题； 需要将氧 气严格排除)并在 120°C下加热 20h。通过 Celite®床过滤催化剂和在减压下蒸发 乙酸。 将水 (200mL)加入到残余物中并过滤分离的固体。 使用以 15mL每分钟 的速率运行的 Intersil-ODS-3介体柱 (250x4.6mM, 5μη), 由介体 HPLC用包含 甲酸 (0.05%)的甲醇： 乙腈： 水 (3: 3: 2)分离得到纯 Ζ-异构体 23。 mp 78-79 °C; !ΗΝΜ (400ΜΗζ, DMSO-c 6): 512.01 (br s, 1H), 7.49 (d, J= 8.8Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.15 (s, 1H)， 7.04 (重叠的 d，《/ = 8.8Hz, 2H), 7.00 (重叠的（!，《/ = 8.4Hz, 2H), 6.58 (d, = 2.0Hz, 2H), 6.48 (t, J- 2.0Hz, 2H), 4.88 (dd, J= 9.2, 4.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.59 (s, 6H), 3.39 (dd, J= 14.8, 4.8 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 14.4, 9.2 Hz, 1H); MS (EI) m/z 300[M]+。 实施例 4
4.1 3-(3,5-二曱氧基苯基) -2-i3-f4-(2,4-二氣代噻唑垸 -5-基甲基) -苯氣基 1-苯 基 丙烯酰胺 (24) 的合成
可以由如下结构式表 24:
Figure imgf000019_0001
以下从化合物 14制备化合物 24。 向具有搅拌棒的清洁干燥烧瓶中加入化 合物 14(2.12g, 4.18mmol)和干燥的 DMF(50mL)。 然后随着搅拌， 加入羰二咪 唑 (1.36g, 8.35mmol)和在通过油起泡器排放的同时， 将反应加热 lh到 60°C。 然后将反应混合物冷却到 0°C并加入溶于甲醇中的 2M氨 (10.5mL, 21mmol)。 通过使用 10%柠檬酸 (50mL), 乙酸乙酯 (250mL), 和水 (200mL)对反应进行淬 灭， 然后分离、 萃取混合物。 然后按顺序用水 (2xl50mL), 盐水 (lxl50mL)清 洗有机相并用无水 MgS04干燥。有机物的浓缩提供粗产物。通过使用包含 1% 乙酸的乙酸乙酯 -己烷 (1: 1)到包含 1%乙酸的乙酸乙酯 -己烷 (3: 2)梯度洗脱由 硅胶色谱精制粗产物。 浓缩适当的成分得到 1.05g(49%)为固体的白色-淡黄色 伯酰胺。 分析： 1HNMR(400MHz, DMSO- 6): 512.05 (br s, 1H), 7.41 (s, H), 7.36 (br s, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H)， 6.94 (br s, 1H), 6.38 (m， 1H)， 6.22 (s, 1H)， 6.20 (s, 1H), 4.90 (dd, J= 4.0, 4.0 Hz, 1H)， 3.58 (s, 6H), 3.14 (dd, J= 9.2, 9.2 Hz, 1H)。
4.2 3-β,5-二甲氧基笨基-2-{3-「4-(2,4-二氧代噻唑烷 -5-基甲基) -苯氧基卜苯 基 Ν,Ν-二曱基丙烯酰胺 (25) 的合成
可以由如下结构式表示的化合物 25:
Figure imgf000019_0002
制备如下：向具有搅拌棒的清洁干燥烧瓶中加入化合物 14(2.11g, 4.18mmol) 和干燥的 DMF(5mL)。 然后随着搅拌， 加入羰二咪唑 (1.36g, 8.35mmol)和在通 过油起泡器排放的同时，将反应加热 lh到 60°C。然后将反应混合物冷却到 0°C 并加入溶于 THF中的 2M二甲胺 (10.5mL, 21mmol)溶液。通过使用 10%柠檬酸 (50mL), 乙酸乙酯 (250mL), 和水 (200mL)对反应进行淬灭； 然后分离、 萃取 混合物。 然后按顺序用水 (2xl50mL) , 盐水 (lxlOOmL)清洗有机相并用无水 MgS04干燥。 有机物 浓缩提供粗产物。 通过使用包含 1%乙酸的乙酸乙酯- 己烷 (1: 1)洗脱由硅胶色谱精制粗产物。 成分的浓缩得到 1.91g(86%)为固体的 淡白色叔二甲基酰胺。分析： 1HNMR(400MHz, DMSO- 6): 511.99 (br, 1H), 7.30 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J- 8.8 Hz, 2H)， 6.98 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H)， 6.59 (s， 1H), 6.36 (m, 1H), 6.30 (s, 1H)， 6.26 (s, 1H), 4.90 (dd, J= 4.4, 4.4 Hz, 1H), 3.53 (s, 6H), 3.14 (dd, J = 9.2, 9.2 Hz, 1H)， 3.08 (br, 3H), 2.95 (s, 3H)。
4.3 3-(3,5-二甲氧基苯基) -243-Γ4-(2,4-二氧代噻唑烷 -5-基曱基) -苯氡基 1-苯 基 Ν-甲氧基, -Ν-甲基丙烯酰胺 (26 的合成
可以由如下结构式表示的化合物 26:
Figure imgf000020_0001
制备如下：向具有搅拌棒的清洁干燥烧瓶中加入化合物 14(0.90g, 1.78mmol) 和千燥的 DMF(2niL)。 然后随着搅拌， 加入羰二咪唑 (0.58g, 3.56mmol)和在通 过油起泡器排放的同时，将反应加热 lh到 60°C。然后将反应混合物冷却到 0°C 并加入 N-甲基 曱氧基羟基胺盐酸盐 (0.87g， 8.90mmol)以及加入三乙胺 (1.24mL)并搅拌过夜。 通过使用 10%柠檬酸 (20mL)， 乙酸乙酯 (100mL)， 和水 (80niL)对反应进行淬灭； 然后分离、萃取混合物。 然后按顺序用水 (2x60mL)， 盐水 (lx40mL)清洗有机相并用无水 MgS04干燥。 有机物的浓缩提供粗产物。 通过使用乙酸乙酯 -氯仿 (1: 5)洗脱由硅胶色谱精制粗产物。 成分的浓缩得到为 固体的淡白色叔 N-曱基 -N-甲氧基酰胺 26 (840mg , 86%)。 分析： 1HNMR(400MHz, DMSO- )： δ12.08 (br s, 1H), 7.29 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 2H)， 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.36 (m, 1H), 6.28 (s， 1H), 6.25 (s, 1H), 4.90 (dd, J= 4.4, 4.4 Hz, 1H), 3.53 (s, 6H), 3.10 (dd, J= 9.2, 9.2 Hz, 1H)， 3.06 (br, 3H), 2.90 (s, 3H)。 实施例 5 按照路线 4合成式 1(其中 Z为式 II)化合物
5.1 2-(4-乙酰氣基苯某 3-对甲苯基丙烯酸〔37、 的合成 向 (4-羟苯基）乙酸 (11. Og, 72.2mmol)和 4-甲基苯曱醛 (7.20g， 60mmol)的 150mL乙酸酐溶液的混合物中加入碳酸钾 (7.14g, 72.7mmol)。 在将其冷却到室 温之前将反应混合物保持在 80Ό直到蒸发所有的乙酸乙酯。 将沉淀物过滤并 用水和己烷洗涤。 将滤饼从甲苯中再结晶， 过滤， 用己烷洗涤和在真空下干燥 以得到淡黄色粉末 37 (12.6g, 70.9%)。 'HNMR (400MHz, DMSO- )： 512.52 (br s， 1H)， 7.76 (s, 1H), 7.18 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J- 8.4 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)。
5.2 2-(3-羟苯基 )-3-对甲苯基丙烯酸 (38) 的合成
向化合物 37 (4.03g, 13.62mmol)的 20mL THF溶液中加入 20mL氢氧化锂 (1.14g, 47.5mmol)水溶液。 在室温下搅拌反应 16h, 然后加入 5%HC1水溶液至 pH为 1。 将黄色固体过滤和从甲苯中再结晶， 用己烷洗涤和在真空下干燥以 得到白色固体 38 (2.9g, 83.7%)。 iHNMR (400MHz, DMSO-J6): δ12.48 (br s, 1H), 9.45 (br s, 1H)， 7.65 (s, 1H), 7.03 (d， J= 8.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.76 (d, J= 8.8 Hz, 2H)， 2.23 (s, 3H)。
5.3 2-Γ3-ί4-甲酰基苯氧基 苯基 3-对甲苯基丙烯酸 ( 9 的合成
向化合物 38 (4.36g, 17.2mmol)和碳酸钾 (5.21g, 37.7mmol)的 120mL N,N-二 甲基乙酰胺溶液中加入 4-氟苯曱醛 (2.34mL, 21.8mmol)。 在氩气下， 将反应混 合物加热 1.5h到 190°C , 然后冷却到室温， 加入 5%HC1水溶液到 pH为 1以 使产物分离出来， 如油。 将大约 30mL乙酸乙酯加入到混合物中， 搅拌该混合 物 16h。 将固体收集和从甲苯中再结晶， 用己烷清洗并在真空下干燥以得到黄 色粉末 39 (5.00g，81.0%)。 iHNM (400MHz, DMSO- ): 612.68 (s, 1Η), 9.95 (s, 1H)， 7.99 (d， J= 8.8 Hz, 2H)， 7.78 (s, 1H)3 7.26 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 6.4 Hz, 2H)， 7.09 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H)。
5.4 2-ί3-Γ4- 4-二氣代噻唑烷 -5-亚基甲基) -苯氧基 苯基 3-对甲苯基丙錄 酸 (40) 的合成
向 39 (3.2g, 8.96mmol),噻唑烷 -2,4-二酮（1.05g, 8.96mmol)，和苯曱酸 (1.31g, 10.7mmol)的 80mL甲苯溶液中加入哌啶 (1.33mL, 13.44mmol)。 在氩气下将混 合物用 Dean Stark设备在回流中剧烈回流 1.5h然后冷却到室温。 加入 5%HC1 到 pH为 1。 将固体过滤， 从甲苯中再结晶， 过滤， 并在真空干燥之前用己烷 洗涤以得到黄色固体 40 (定量的)。 !HNMR (400MHz, DMSO-J6): 512.68 (br s, 1H), 12.53 (br s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (s， 1H)， 7.69 (d， J= 8.8 Hz, 2H), 7.24 (d， J - 9.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 7.6 Hz, 2H)， 7.14 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.09 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H)。
5.5 2-ί3-Γ4- 4-二氣代噻唑烷 -5-基甲基 V苯氧基 1-苯基 3-对甲苯基丙烯酸 (41) 的合成
向 40 (0.8g, 1.76mmol)和甲酸铵 (6.66g， 105.6mmol)的 20mL冰乙酸溶液中 加入 5%Pd/C(1.0g)。 将混合物回流 7.5h, 冷却到室温并通过 Celite过滤。 在真 空中浓缩混合物， 然后加入到 160mL水中。 将产物过滤和用己烷洗涤。 将固 体从甲苯中再结晶，冷却到室温并用超声处理直到观察到固体。然后再室温下 搅拌混合物 16h。 收集沉淀物并用己烷洗涤以得到白色固体 41 (0.50& 61.0%)。 1HNMR (400MHz, DMSO- )： 812.66 (s, 1H), 12.04 (br s, 1H)， 7.76 (s, 1H), 7.33 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.18 (d, 8.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 6.95 (d, J= 8.0 Hz, 2H)， 4.90 (dd, J= 4.4, 9.6 Hz, 1H), 3.39 (dd, J= 4.4, 14.0 Hz, IH), 3.20 (dd, J= 9.2, 14.0 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H)。
5.6 2-ί3-Γ4- 4-二氧代噻唑烷 -5-基甲基) -苯氧基 1-苯基 3-对甲苯基丙烯酸 甲酯 (42)的合成
向 41(0.1g, 0.218mmol)和 BOP[Castro，s Reagent, 苯并三唑 -1-基-氧 -三- (二 甲基氨基) -磷鑰六氟磷酸盐] (0.173g, 0.391mmol)的 6mL二氯甲烷混合物中加 入三乙胺 (0.080mL, 0.572mmol)o 将混合物搅拌 lh, 然后将甲醇钠（甲醇中的 0.5M溶液， 0.08mL, 0.042mmol)与 6mLMeOH—起加入。 在室温下搅拌反应 16h。 将 5%HC1加入到 pH为 0和用 30mL二氯曱烷萃取混合物三次。 用盐水 洗涤， 通过 MgS04干燥， 过滤和浓缩结合的有机层。 将残余物作为在二氯甲 烷中的溶液装载到硅胶柱上。 用己烷-乙酸乙酯 (3:2)洗脱产物。 在真空中浓缩 成分至得到白色固体 42 (46.8mg, 38.4%)。 iH MR (400MHz, DMSO- )： 512.03 (br s, 1H)， 7.76 (s, 1H), 7.32 (d， J= 8.8 Hz, 2H)， 7.20 (d， J= 8.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H)， 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.90 (dd, J = 4.8, 9.6 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.38 (dd, J = 4.0, 13.6 Hz, IH), 3.12 (dd, = 9.2， 14.0 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H)。 实施例 6 按照路线 5合成式 1(其中 Z为式 I)化合物
6.1 3,5-二甲基苯曱醛 (43)的合成
向 3,5-二甲基苯甲酸 (1.50g, lOmmol)和三乙胺 (4.2mL, 30mmol)的二氯甲烷 (40mL)混合物中加入 BOP药剂 (4.42g, 10mmol)。 将溶液在室温下搅拌 20min, 然后加入 N，0-二甲基羟基胺盐酸盐 (1.0g， 10mmol)。 在另外 lOmin之后， 加入 三乙胺 (1.4mL, lOmmol)并将混合物搅拌另外 0.5h。 在真空中除去溶剂并将混 合物再溶于乙酸乙酯 (60mL), 用 lN HCl(40mL), IN NaOH(40mL) , 水， 盐水 洗涤， 然后干燥 (MgS04), 过滤和在真空中浓缩以得到无色糖浆 (1.25g)。 将此 材料溶于 THF(50mL)和在氩气气氛下冷却到 0°C。 在 5min内将 DIBAL [氢化 二异丁基铝] (溶于 THF中， 1M， 10mL)的溶液加入到搅拌的溶液中。 在 20min 的搅拌之后， 加入另外的 DIBAL(4mL)。 在另外 15min之后， 用另外的 1N HCl(75mL)骤冷反应并将产物在乙酸乙酯 (75mL)中萃取， 用水 (2x40mL)，盐水 (40mL)洗涤， 干燥 (MgS04)， 过滤和在真空中浓缩以得到 43(1.04g, 77°/。总体)。 6.2 3-G,5-二曱基笨基 2-(3-羟苯基)-丙烯酸 (44)的合成
向 43 (2.58g, 19.2mmol), 4-羟基苯基乙酸 (2.93g, 19.211111101)和乙酸钾(2.26^ 22.4mmol)的混合物中加入乙酸酐 (80mL)。混合物加热 4h至回流，冷却至室温， 然后倾入水 (320mL)中。 在搅拌 1.5h之后， 固体胶沉降到底部和滗析上清液。 向残余物中加入 THF(80mL)和 IN NaOH (120mL)并将混合物搅拌 30min。 用 IN HCl(160mL)酸化混合物并将产物在乙酸乙酯（240mL)中萃取， 用水 (180mL)， 盐水 (180mL)洗涤， 干燥 (MgS04)， 过滤和在真空中浓缩。 在曱苯中 结晶粗固体以得到淡黄色固体 44 (2.41g, 47.5%)。
6.3 3-(3,5-二甲基苯基 2-「3-i4-甲酰基苯氧基) -苯基 1-丙烯酸 (45)的合成
向 44 (2.26g, 16.8mmol)的 DMF溶液 (14mL)中加入氢化钠 (在矿物油中的 60%分散体， 0.62g, 15.4mmol), 在气体释放停止之后， 加入 4-氟苯甲醛 (1.12g， 10.5mmol)并搅拌反应 16h。 将混合物倾入 10%柠檬酸 (70mL)中， 其后形成亮 黄色固体。用水洗涤固体和然后从甲苯中共沸和再结晶湿固体以得到黄色固体 45 (2.13g, 81%)„
6.4 3-(3,5-二甲基苯基 243-「4-( 4-二氧代噻唑烷 -5-基亚基甲基) -苯氧基 1-笨 基 丙烯酸 (46)的合成
在装配 Dean-Stark设备的 lOOmL圆底烧瓶中，在剧烈回流下，将 45 (1.24g， 3.36mmol) , 2，4-噻唑烷二酮 (0,4g, 3.36mmol), 苯甲酸 (0.5g, 4.0mmol)和哌啶 (0.50mL, 5.04mmol)的混合物在曱苯 (48mL)中共混 45min。 冷却反应混合物， 然后倾入 10%柠檬酸 (32mL)中并搅拌直到形成亮黄色固体。 将固体过滤并用 水洗涤并从曱苯中共沸和再结晶湿固体以得到 46 (1.48g, 94%)。 iHNMR (400MHz, DMSO- 6): 812.70 (br s, IH), 12.56 (br s, IH), 7.79 (s， IH), 7.72 (s， 1H)3 7.65 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J- 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J- 8.8 Hz, 2H), 6.90 (s, IH), 6.68 (s, 2H), 2.18 (s, 6H)。
6.5 3 3,5-二曱基笨基 2-D44- 4-二氧代噻唑烷 -5-基甲基 苯氧基 苯基 丙烯酸 (47)的合成
将 46 (2.20g, 4.68mmol)，曱酸铵 (0.6g, 5.04mmol)和 10%氧化铝载 Pd(2,4g) 的混合物回流 15h。 冷却反应混合物至室温并滤出催化剂。 加入水来分离产物 和过滤固体。 从曱苯中共沸和再结晶湿固体以得到 47 (L08g, 48%)。 iHNMR (400MHz, DMSO- 6): 612.69 (br s, IH), 12.06 (br s, IH), 7.69 (s, IH), 7.28 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J= 8.4 Hz, 2H)， 7.01 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J- 8.8 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.61 (s, 2H), 4.92 (dd, J= 8.8, 4.4 Hz, 1H)， 3.39 (dd, /= 14.0, 4.4 Hz, 1H), 3.10 (dd, J= 14.0, 8.8 Hz, 1H)5 2.15 (s, 6H)。
6.6 3-( ,5-二曱基笨基) -2- -「4-( 4-二氯代噻唑烷 -5-基甲基) -苯氧基 1-苯基 μ 丙烯酸苯并三唑 -1-基酯 (48)的合成
将 47 (0.97g， 2.04mmol)和 N，N-二异丙基乙胺 (0.396mL, 2.28mmol)的二氯 甲烷 (24mL)混合物加入 BOP药剂（0.91g, 2.04mmol)。在室温下搅拌 45min之后， 将混合物用乙酸乙酯 (180mL)稀释然后用 IN HCl(120mL), 水 (120mL), 盐水 (120mL)洗涤， 干燥 (MgS04), 过滤和在真空中浓缩。 通过使用己烷-乙酸乙酯 (3: 2)由快速色语精制粗产物。 将在浓缩之后获得的固体进一步用己烷： 乙酸 乙酯 (4: 1)研制以得到 48 (0.92g, 78%)。
6.7 3-(3,5-二甲基苯基) -2-ί3-「4-(Ζ4-二氧代噻唑烷 -5-基甲基) -苯氣基 1-苯基 丙烯酸甲酯 (49)的合成
将 48 (192mg, 0.32mmol)的甲醇溶液 (8mL)中加入甲醇钠 (在曱醇中 0.5N, 1.6mL)。在 lOmin之后用 lN HCl(1.6mL)稀释混合物并将产物在乙酸乙酯 (40mL) 中萃取， 用水 (80mL), 盐水 (80mL)洗涤， 干燥 (MgS04), 过滤和在真空中浓缩。 使用己烷： 乙酸乙酯 (3: 2)由快速色 "普精制粗产物以得到白色泡沫状的 49(104mg, 66%)。 1HNMR (400MHz, DMSO- ): δ12.10 (br s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.28 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d， J= 8.8 Hz, 2H)， 6.97 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.68 (s, 2H), 4.91 (dd, J= 8.8, 4.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.37 (dd, J= 14.0, 4.4 Hz, 1H), 3.12 (dd, J= 14.0, 8.8 Hz, 1H), 2.12 (s, 6H)。
6.8 5-(3-ί4-Γ2- 5-二甲基苯基)小 (吗啉 -4-談基 乙烯基 1-苯氧基 苄基) -噻唑 烷 -2,4-二酮 (50)的合成
在室温下， 向 48 (104mg， 1.8mmol)的二氯曱烷悬浮液 (4.5mL)中加入吗啉 (78.3mL, 0.9mmol)。 溶液变清晰。 在 lOmin之后， 用 10%拧檬酸 (3.6mL)处理 混合物。 将二氯甲烷层干燥 (MgS04)并直接转载到柱子上， 用己烷： 乙酸乙酯 (2:3)洗脱柱子以得到白色泡沫状的 50 (93.6mg, 86%)。 ！H MR (400MHz, DMSO- 6): 512.10 (br s， 1H), 7.27 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.26 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d， J= 8.8 Hz, 2H)， 6.85 (s, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.61 (s, 1H)， 4.91 (dd, J= 8.8, 4.4 Hz, 1H), 3.59 (br s, 8H), 3.37 (dd, J= 14.0， 4.4 Hz, 1H), 3.12 (dd, J= 14.0, 8.8 Hz, 1H), 2.13 (s, 6H)。 实施例， 按照路线 6合成式 1(其中 Z为式 I)化合物
7.1 5-(3-羟基亚苄基 p塞唑烷 -2,4-二酮 (51的合成
向 3-羟基苯曱醛 (2.20g, 18mmol), 2,4-噻唑烷二酮 (2.11 g, 18mmol)， 苯曱 酸 (2.64g, 21.6mmol)的曱苯 (60mL)混合物中加入哌啶 (2.7mL, 27mmol)并将混 合物装入 Dean-Strark设备并引入剧烈回流。 在 45min之后将混合物在冰浴中 冷却及滗析上清液。通过加入冰乙酸 (60mL)将亮黄色固体变为悬浮液并通过布 氏漏斗过滤以得到淡黄色固体 51(3.66g, 91.5%)。 1HNMR (400MHz5 DMSO- 6): 612.45 (br s， IH), 10.30 (s， IH), 7.70 (s, IH), 7.45 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J= 8,8 Hz, 2H)。
7.2 5-(3-羟基苄基) -噻唑烷 -2,4-二酮 (52)的合成。
向 51 (3.60g, 16.2mmol)的水乙酸悬浮液 (60mL)中加入甲酸铵 (3.76g, 60mmol)和 10%碳载 Pd(3.48g)并将混合物加热 16h至剧烈回流。将混合物冷却 至室温， 然后通过 Celite过滤。 在真空中除去大多数乙酸， 然后将粗产物溶于 乙酸乙酯 (150mL)， 用水 (2xl50mL)洗涤， 然后用盐水 (150mL)洗涤。 将有机层 干燥 (MgS04), 过滤和在真空中浓缩以得到米色固体 52 (3.33g， 88%)。 iHNMR (400MHz, DMSO- ): 611.98 (br s, IH), 9.32 (s, IH), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.68 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.82 (dd, J= 8.4, 4.0 Hz, 1H)， 3.25 (dd, J= 14.4, 4.4 Hz, IH), 2.99 (dd, = 14.0, 9.2 Hz, 1H)。
7.3 3-Γ4-( 4-二氧代噻唑烷 -5-基甲基) -苯氣基 1-苯曱醛 (53)的合成
向 52(3.21g, 14.4mmol)的 DMF 溶液 (90mL)中加入 4-氟苯曱醛（1.80g, 14.4mmol)和 Cs2C03(12g, 37.2mmol)并加热混合物 2h到 100°C。将混合物倾入 剧烈搅拌的 10%柠檬酸（120mL)和乙酸乙酯（120mL)中。 将有机层用水 (180mL), 盐水 (180mL)洗涤， 干燥 (MgS04)， 过滤和在真空中浓缩。 在己烷- 乙酸乙酯 (2:1)中研制粗产物以得到白色固体 53 (3.21g, 67.5%)。 iHNMR (400MHz, DMSO-c 6): 512.08 (br s， IH), 9.90 (s, IH), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 8.4Hz, 2H)， 7.08 (d， J= 8.4Hz, 2H), 4.95 (dd, 8.4, 4.4 Hz, IH), 3.40 (dd, J= 14.4, 4.4 Hz, IH), 3.19 (dd, J = 14.4， 9.2 Hz, 1H)。
7.4 5-(3-i4-「 2-(4-甲氣基苯基) -乙烯基 1苯氣基 }-苄基) -噻唑烷 -2,4-二酮 (54 的合成
在 0Ό下， 向氯化 4-曱氧基苄基三苯基碑鐺 (377mg, 0.9mmol)的 THF悬浮 液 (9mL)中，加入固体叔丁醇钾 (202mg, 1.8mmol)。将获得的橙 -红色溶液在 0°C 下搅拌 15min, 然后冷却到- 45°C。加入固体化合物 53(294mg, 0.9mmol)并将反 应混合物在此温度下搅拌 30min。向此淡黄色溶液加入水乙酸 (54mL, 0.9mmol) 并在真空中除去溶剂。在二氯甲烷中悬浮粗产物，使其吸附到硅胶上并使用己 烷-乙酸乙酯 (7: 3)由快速色语精制， 然后在高真空中千燥之后得到白色固体 54(165mg5 42%)。 ifiNMR (400MHz, DMSO- ): 612.05 (br s， IH), 7.28 (d， J= 8.0 Hz, 2H)， 7.25 (d， J= 8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J= 8.4 Hz, 2H)， 6.98 (d, J= 8.4 Hz, 2H): 6.89 (d, J= 8.8 Hz， 2H), 6.85 (d, J= 8.8 Hz, 2H)， 6.55 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 6.49 (d: J = 12.0 Hz, 2H), 4.92 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H)， 3.38 (dd， J = 14.0, 4.4 Hz, 1H), 3.12 (dd, «7= 14.0， 8.8 Hz, 1H)。
Figure imgf000026_0001
8.1 5-(3-ί4-Γ 2-G、5-二甲氧基苯基) -乙烯基 1苯氧基 }-苄基) -噻唑烷 -2,4-二酮 (55)的合成
在 0°C下，向溴化 3,5-二曱氧基苄基三苯基鱗鐺 (0.98g, 2.4mmol)的 THF悬 浮液 (12mL)中，加入固体叔丁醇钾 (269mg, 2.4mmol)。将获得的红色溶液在 0°C 下搅拌 15min, 然后冷却到 -78°C。加入固体化合物 53(0.36g, 1.08mmol)并将反 应升温到室温。在 30min之后加入 10%柠檬酸 (60mL)。并将混合物在水 (60mL) 和乙酸乙酯 (90mL)之间分配。 将有机层用水 (60mL)和盐水 (60mL)洗涤然后干 燥 (MgS04), 过滤和在真空中浓缩。 使用己烷-乙酸乙酯 (7: 3)由快速色 i普精制 粗产物， 及在高真空下浓缩干燥之后得到轻微不透明膜 55(72mg, 14.4%)。 1HNMR (400MHz, DMSO- )： 512.05 (br s， 1H)， 7.28 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.95 (d， J= 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d， J= 8.4 Hz, 2H)， 6.63 (d, J= 12.4 Hz, 2H)， 6.50 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 6.39 (d， J= 2.4 Hz, 1H), 6.36 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.32 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 4.92 (dd, J= 9.2, 4.4 Hz, 1H)， 3.52 (s， 6H)， 3.46 (dd, J= 14.0, 4.4 Hz, 1H), 3.13 (dd, J= 14.4, 8.8 Hz, 1H)。 实施例 9
9.1 葡萄糖的摄取
4706-4712)检测基础葡萄糖摄取。 '
本实验中， 首先釆用 Forst和 Lane方法 (J Biol Chem, 1985, 260, 2646-2652) 获得由 3T3-L1成纤维细胞分化的脂肪细胞。 然后， 在 24孔板中， 将分化的脂 肪细胞在含有 10%胎牛血清（GibcoBRL， gaithersburg, MD) 与系列浓度的化 合物 11或载体（0.1% DMSO) 的 DMEM (Eagle Modified Essential Medium)培 养基中孵育 48h, 重复三次。 磷酸緩冲液（PBS, 150mM NaCl, ImM KH2P04, 3mM Na2P04; pH 7.4) 洗涤细胞并在 37°C下的无葡萄糖 DMEM中孵育 2h。 用 克-林氏磷酸緩冲液 （KRP) 洗涤细胞 3 次。 通过向每个孔中加入 0.25μα 2-14C(U)-脱氧 -D-葡萄糖（300μα/ηιηιο1, American Radiolabeled Chemicals Inc., St Louis MO)来引发葡萄糖摄取， 室温下将细胞在冷（非同位素标记） 的 2- 脱氧 葡萄糖存在的情况下孵育 10min。 最后， 将细胞用包含 10mM冷葡萄 糖的冰冷 PBS洗涤三次，用 0.5%SDS溶解，且在闪烁计数器 (Beckman LS6500) 中计数。
9.2 转染和荧光素酶活性的测定
采用分化的 3T3-L1脂肪细胞以改进的 Tafori方法 (Endocrinology, 1996, 737, 4706-4712)检测基础葡萄糖摄取。
本实验中， 首先采用 Forst和 Lane方法 (J Biol Chem, 1985， 260, 2646-2652) 获得由 3T3-L1成纤维细胞分化的脂肪细胞。 然后， 在 24孔板中， 将分化的脂 肪细胞在含有 10%胎牛血清 （GibcoBRL, gaithersburg, MD) 与系列浓度的化 合物 11或载体 （0,1% DMSO) 的 DMEM (Eagle Modified Essential Medium)培 养基中孵育 48h, 重复三次。 磷酸緩冲液（PBS, 150mM NaCl, ImM KH2P04, 3mM Na2P04; pH 7.4) 洗涤细胞并在 37°C下的无葡萄糖 DMEM中孵育 2h。 用 克-林氏磷酸緩冲液 （KRP) 洗涤细胞 3 次。 通过向每个孔中加入 0，25μα 2-14C(U)-脱氧 -D-葡萄糖（300 Ci/mmol， American Radiolabeled Chemicals Inc., St Louis MO) 来引发葡萄糖摄取， 室温下将细胞在冷（非同位素标记） 的 1- 脱氧 -D-葡萄糖存在的情况下孵育 10min。 最后， 将细胞用包含 lOmM冷葡萄 糖的水冷 PBS洗涤三次，用 0.5%SDS溶解，且在闪烁计数器 (Beckman LS6500) 中计数。
9.3 结果
制备并在 3T3-L1细胞中， 0.001uM、 0.01uM、 0.1uM、 1υΜ、 5uM和 lOuM 浓度下在体外葡萄糖摄取上测试化合物 11的不同位置上带有双键的三种可能 甲基酯类似物 (10, 11 , 17)， 以及邻位的曱基酯类似物 (42), 没有任何汉键的 甲基酯 18，游离酸类似物 14,和 11的 Z-异构体 23(TafUri等人， Endocrinology, 137: 4706-12, 1996; Frost和 Lane, J Biol Chem 260: 2646-52, 1985)(表 1)。 在 lOuM的浓度下， 化合物 10, 11, 42可将葡萄糖摄取增至可与罗格列 酮的水平相比的程度， 其中在高浓度下 (lOuM)化合物 10、 11活性分别是罗格 列酮的接近 2到 3倍。化合物 17和 18在 lOuM浓度下显示出适度活性而化合 物 23是基本上非活性的。 在 luM的浓度下， 化合物 10和 11保持活性， 但化 合物 10小于罗格列酮的活性。 包含两个欢键的化合物 10显示出与 11相比较 低的葡萄糖摄取的增加。仅具有一个结合到 TZD环的双键的化合物 17和双倍 还原的产物 18在 lOuM下显示较低的活性。我们由此推断不存在与 TZD环结 合的默肩和肉桂酸双键的存在对于此体系中增加的葡萄糖摄取是重要的。 23， 11的相应 z-异构体， 活性的缺乏显示出双键的几何位置对于活性是关键的。 与曱基酯 11相比， 游离酸 14的更低活性可能是由于化合物亲脂性的差异。
TZD类别的抗糖尿病化合物通过 PPAR-γ的活性增加对胰岛素的周缘组织 的灵敏度。我们的目标是通过化学改进像二苯基亚乙基化合物中引入这种额外 的作用机理。 在体外系统中使用由与萤火虫荧光素酶结扎的人类 PPA -y2转 染的细胞作为 艮告元件， 来研究对 PPA -γ的激动剂活性。 对试验化合物的这 种体外转活测定的结果总结在表 2中。在这个系列中最有效力的化合物认为是 ll(0.28uM的 EC5o),其具有通过相同的测定的罗格列酮 (0.009uM的 EC5())大约 三十分之一的活性。邻位取代的化合物 42也表现了较强的活性。化合物 10(两 个双键)和化合物 14(11的游离酸)也显示出合理的效力， 尽管其小于化合物 11 的效力。其中还原肉桂酸默键的化合物 17和 18是基本上非活性的。在此测定 中， 异构体 23显示出小于化合物 11的效力。 才艮据这些体外结果， 在两个广 泛使用的 NIDDM鼠模型中评价化合物 11。
表 1: 3T3-L1脂肪细胞 a中的体外葡萄糖摄取
化合物 no %葡萄糖摄取
0.001 μΜ 0.01 μΜ 0.1 μΜ Ι Μ 5 Μ ΙΟμΜ
1(罗格列酮） 2.06 4.48 8.48 10.59 11.47 10.54
10 1.01 1.06 1.29 3.79 13.85 19.27
11 1.45 1.47 2.29 9.01 21.94 28.59
14 1.19 1.28 1.44 2.49 5.07 6.58
17 1.27 1.72 2.13 3.56 4.58 3.40
18 1.43 1.76 2.19 2.06 2.48 2.59
23 0.91 0.96 1.11 1.20 1.48 1.86
42 1.38 1.26 2.23 8.45 20.39 27.56 以非治疗细胞的％基底表达3基 葡萄糖摄取 (每个点是四倍测定值的平均值 ±SD值)。
表 2: 由噻唑烷二酮 3的 PPAR-γ介导的荧光素酶活性 i秀导
化合物 no. EC50ruM)
1(罗格列酮） 0.008±0.005
10 0.697±0.035(n=2)b
11 0.288±0.028(n=5)b
14 5.248
17 23.9
18 27.8
23 33
42 0.324±0.04(n=5)b
a 结果是基于几个独立的试验。 每个试验包含至少 8 个不同的药物治疗浓度 (0.1-3.0μΜ), 及每个浓度进行三次。 由非线性回归分析使用 GraphPad Prism软件计算 EC50 值。 bn=独立的试验。 实施例 10 测试化合物的降糖效果的体内试验
进行的所有过程均符合动物福利法案 (Animal Welfare Act)和美国农业部 规范 (U.S. Department of Agriculture regulations)并且由 Calyx制冷学会动物关 怀和使用委员会 (Calyx Therapeutics Institutional Animal Care and Use Committee)批准。将动物在 22°C和 50%相对湿度的情况下，采用 12h照明和黑 暗循环饲养， 并施予规则的齿动物饮食 (Harlan Teklad, Madison, WI)和随意饮 水。 当其年龄是 5 周时， 从 Jackson Laboratories(Barharbor, Maine)得到雄性 C57BL/KsJ-db/db和 C57BL/6J-ob/ob小鼠。 用化合物 11 , 马来酸罗格列酮 (从 市售片剂再结晶)或载体 (0.5%羧甲基纤维素水溶液 (σ, St Louis, MO)对七周大 的动物进行强饲每日一次口服给药。 在使用下一次剂量之前和在进食状态下， 用简单操作的葡萄糖计 (LifeScan, Inc., Milpitas, CA)和 /或葡萄糖氧化酶测定 (Glucose Trinder, Sigma, St Louis, MO)进行血糖测量。
10.1实^ r步據
54只 8周龄 II型糖尿病小鼠 (db/db小鼠)根据它们的血糖和体重被分成五 组。 第一组： 正常对照组， 饲喂正常饲料； 第二组： 阳性对照组， 给降糖药罗 格列酮； 第三组： 低剂量化合物 42测试组 (8mg/kg); 第四组： 中剂量化合物 23测试组 (20mg/kg); 第五组： 高剂量化合物 11测试组 (50mg/kg )。 每天灌胃 给药。 每周称体重， 测血糖， 试验持续时间： 4周。
10.2结果
图 1显示化合物 11、 23、 42和罗格列酮对 小鼠体重的影响。 如图 1 所示， 阳性对照药罗格列酮能显著增加 小鼠的体重， 而化合物 11 高剂 量组 50mg kg在治疗后第四周可增加小鼠体重。
图 2显示化合物 11、 23、 42和罗格列酮对 db/db小鼠血糖的影响， 其中图 2a为阳性对照组与正常对照组空腹血糖的比较； 图 2b为化合物 11高剂量组 与正常对照组空腹血糖比较； 图 2c为化合物 23 中剂量组与正常对照组空腹 血糖比较； 图 2d为化合物 11低剂量组与正常对照组空腹血糖比较。
如图 2所示， 性对照药罗格列酮在第一周能轻微降低血糖， 第二周能显著 低 db/db 小鼠的空腹血糖。 第三周开始失去降糖作用； 化合物 11 高剂量 (50mg/kg/day)能显著降低 db/db 小鼠的空腹血糖； 化合物 23 中剂量 (20mg/kg/day)在第一周能轻微降低血糖，但无统计学差异； 化合物 42低剂量 (8mg/kg/day) 无降糖效果。
10.3 结论
用化合物 11高剂量 (50mg/kg day)治疗 II型糖尿病小 ^db/db小鼠) 4周， 有明显的降血糖作用， 但是该药有显著增加小鼠的体重的副作用。 化合物 23 中剂量 (20mg/kg/day)和化合物 42低剂
(db/db小鼠)无明显降血糖作用。 实施例 11 共同给药
根据本发明的化合物可以与生理学可接受的载体或媒介结合以提供药物 组合物，如形式为含有各种填料和粘结剂的片剂或胶嚢的低压冻干粉末。相似 地，化合物可以与其它药剂共同给药，共同给药应该表示至少对患者使用两种 药剂以提供两种药剂结合的有益效果。例如，可以在一定时间内同时或按顺序 剂量。 '另夕卜: 根据适应症和所 治 效果: 本发明的 物可以单独使用或与 一种或多种额外的药剂结合使用。 例如， 在糖尿病， 胰岛素耐受性和相关病况 或并发症， 包括肥胖症和高脂血症的情况下， 这种额外药剂可以选自： 胰岛素 或胰岛素模拟物， 磺酰脲类 (如醋环磺己脲、 氯磺丙脲、 格列美脲、 格列吡嗪、 格列本脲)或其它胰岛素促分泌剂 (如那格列萘、 瑞格列萘等)、 噻唑烷二酮 (如 匹格列酮、 罗格列酮)或其它过氧化物酶体增生物激活受体 (ΡΡΑΙ )-γ激动肌、 贝特 (如本扎贝特、 安妥明、 非诺贝特、 gemfibrozol等)或其它 PPAR-o激动药、 PPAR-δ激动剂、 双胍 (如丁福明）、 抑制素 (如氟伐他汀、 洛伐他汀、 普伐他汀、 斯伐他汀等)或其它羟基甲基戊而酰基 (HMG)辅酶 A还原酶抑制剂、 a-糖苷酶 抑制剂 (如阿卡波糖、 米格列醇、 伏格列波糖等)、 胆酸结合树脂 (如考来烯胺、 考来替泊等)、 高密度脂蛋白 (HDL)-降低剂如载脂蛋白 A-I(apoAl)、 烟酸等、 普洛布考和烟碱酸。 由本发明设想的联合治疗包括， 例如， 本发明化合物和额 外药剂在单一药物配方中的使用以及本发明化合物和额外药剂在分开药物配 方中的使用。
11.1 含有化合物 11的药物组合物
处方 1 :
化合物 11 lOOmg
微晶纤维素 40mg
乳糖 50mg
低取代羟丙基纤维素 8mg
硬脂酸镁 2mg
200mg
处方 2:
化合物 11 lOOmg
微晶纤维素 40mg
乳糖 50mg 交联羧甲基纤维素钠 8mg 硬脂酸镁 2mg 总量 200mg 处方 3:
化合物 11 lOOmg 微晶歼维素 40mg 乳糖 50mg 交联聚维酮 8mg 硬脂酸镁 2mg 总量 200mg 处方 4:
化合物 11 lOOmg 乳糖 94mg 交联聚维酮 4mg 硬脂酸镁 2mg
200mg 处方 5:
化合物 11 lOOmg
-欽晶纤维素 40mg 乳糖 58mg 硬脂酸锾 2mg 总量 200mg 处方 6:
化合物 11 200mg 微晶纤维素 41mg 乳糖 50mg 交联聚维酮 6mg 硬脂酸镁 3mg 里 300mg 处方 7:
化合物 11 300mg 微晶纤维素 40mg 乳糖 48mg 交联聚维酮 8mg 硬脂酸镁 4mg 总量 400mg
本发明制剂的制备方法如下： 按比例取本发明的活性化合物、 崩解剂和填 充剂过 60 ~ 100目筛，混合均匀，用 2 ~ 20%的聚维酮 K30的乙醇溶液制软材， 过 20 ~ 50目筛制粒， 40 ~ 90°C干燥， 颗粒水分控制在 3%以内， 整粒后加入适 量的润滑剂， 混合均匀， 压片， 即得。
具体地，上述实施例的药物组合物也可通过如下方法制备： 按 50倍处方量 称取化合物 11、 填充剂和崩解剂依次过 60、 80目筛， 混合均匀， 用 2~20%聚 维酮 K30的 50%乙醇溶液制软材， 30目筛制粒， 60°C干燥， 颗粒水分控制在 3%以内， 20目筛整粒后加入适量的润滑剂， 混合均匀， 压片， 即得产品。
可以在如上所述和如以下权利要求定义的本发明中进行各种改进。

Claims

权利要求书
1、 如下通式（ 1 )表示的化合物：
其中 Z为式（I )
或式（II )
Figure imgf000033_0001
n, q单独表示 0 ~ 4的整数， 条件是 11≤4和9≤4； a, b表示可以存在或 不存在的双键; 当双键存在时， 式（1 )化合物为 E或 Z构型， 当双键不存在 时， 式（ 1 )化合物的立体中心具有 R-或 S-构型；
R和 R'单独表示 H; CrC20直链或支链烷基； C2-C20直链或支链烯基； -C02Z'， 其中 2'是11、 钠、 钾、 或其它选自钙、 镁、 铵、 氨基丁三醇、 四甲基 铵的药学上可接受的反荷离子； -C02R'"; -NH2; -NHR'"; -NR2"'; -OH; 卤 素； 取代的 C C^直链或支链烷基或取代的 C2-C20直链或支链烯基； -OR"', 其中 R'"单独表示 CrC2Q直链或支链烷基、 直链或支链烯基或芳烷基 -(CH2)x-Ar, 其中 X是 1 ~ 6的整数； -C02R〃"， 其中 R〃〃单独表示 H、 可任意 取代的 Ci-C20烷基、可任意取代的 C20直链或支链烷基、可任意取代的 C2-C20 烯基、 或可任意取代的 C6-C1G芳基或表示选自吗啉、 哌啶、 哌嗪的环状部分；
A, A'和 A"表示单取代或多取代的基团 ,单独表示 H、 CrC20酰氨基、 CrC2o 酰氧基、 -C2Q烷酰基、 d- o炕氧羰基、 d-CzQ烷氧基、 C C20烷氨基、 C C20 烷羧氨基、 芳酰基、 芳烷酰基、 羧基、 氰基、 卤素、 羟基、 硝基； 或者
A, A'和 A"代表可任意取代的， 直链或支链 CrC20烷基或 C2-C20烯基； 或形成亚甲二氧基或亚乙二氧基团； X和 X'单独表示 -NH、 -NR" 0或8。
2、 如权利要求 1所述的通式（ 1 )表示的化合物:
其中 Z为式（I)
或式 II)
Figure imgf000034_0001
其中：
n, q单独表示 0 ~ 4的整数， 条件是 11≤4和9≤4； a, b独立地表示可以 存在或不存在的双键; 当双键存在时， 式（1 )化合物可以为 E或 Z构型, 当 双键不存在时， 式（1 )化合物的立体中心可以具有 R-或 S-构型；
R和 R'单独表示 H; -C02Z', 其中 Z'A H、 钠、 钾、 或其它选自钙、 镁、 铵、 氨基丁三醇、 四甲基铵的药学上可接受的反荷离子； -C02R'〃'， 其中 单独是 H、 可任意取代的 CrC2()烷基、 可任意取代的 Ci- o直链或支链烷基、 可任意取代的 C2-C2。烯基、 或可任意取代的 C6-C1()芳基；
A, A'和 A"表示单取代或多取代的基团 ,单独表示 H、 C C20酰氨基、 C C2o 酰氧基、 d- o烷酰基、 Cso烷氧羰基、 烷氧基、（^-(^烷氨基、 CrC20 烷羧氣基、 芳酰基、 芳烷酰基、 氰基、 卤素、 羟基、 硝基； 或者
A, A'和 A"表示可任意取代的直链或支链 d-C^烷基或 CrC20烯基； 或形 成亚甲二氧基或亚乙二氧基团；
X和 X'单独表示 - H、 -NR'〃、 0或8。
3、 如权利要求 1所述的化合物，'选自：
3-(3,5-二甲氧基苯基 )-2-{3-[4-(2,4-二氧代噻唑烷 -5-基亚基甲基) -苯氧基] - 苯基 丙烯酸甲酯（10);
3-(3，5-二甲氧基苯基 )-2-{3-[4-(2,4-二氧代噻唑烷 -5-基曱基) -苯氧基] -苯基 } - 丙烯酸曱酯 （11);
3-(3,5-二甲氧基苯基 )-2-{3-[4-(2，4-二氧代噻唑烷 -5-基甲基) -苯氧基] -苯基 } - 丙烯酸（14);
3-(3，5-二甲氧基苯基) -2-{3-[4-(2,4-二氧代噻唑烷 -5-基亚基甲基) -苯氧基] - 苯基 } -丙酸甲酯（17);
3-(3,5-二甲氧基苯基) -2-{3-[4-(2,4-二氧代噻唑烷 -5-基甲基) -苯氧基] -苯基 } - 丙酸甲酯（18);
Z-3-(3,5-二甲氧基苯基 )_2-{3-[4-(2，4_二氧代噻唑烷 -5-基亚基曱基) -苯氧基] - 苯基 } -丙烯酸曱酯 （22);
Z-3-(3,5-二甲氧基苯基) -2-{3-[4-(2，4-二氧代噻唑烷 -5-基曱基) -苯氧基] -苯 基} -丙烯酸曱酯 （23);
2-{3-[4-(2,4-二氧代噻唑烷 -5-亚基甲基) -苯氧基] -苯基 }-3-对甲苯基丙烯酸 (40);
2-{3-[4-(2,4-二氧代噻唑烷 -5-基甲基) -苯氧基] -苯基 }-3-对甲苯基丙浠酸 (41)；
2- {3-[4-(2,4-二氧代噻唑烷 -5-基甲基) -苯氧基] -苯基 }-3-对甲苯基丙烯酸甲 酯 (42);
3-(3,5-二甲基苯基) -2-{3-[4-(2,4-二氧代噻唑烷 -5-基亚基甲基) -苯氧基] -苯 基}-丙烯酸 (46);
3- (3,5-二甲基苯基) -2-{3-[4-(2，4-二氧代噻唑烷 -5-基甲基) -苯氧基 ]-苯基 } -丙 烯酸 (47);
3-(3,5-二曱基苯基) -2-{3-[4-(2,4-二氧代噻唑烷 -5-基甲基) -苯氧基] -苯基 丙 烯酸甲酯 (49); '
5-(3-{4-[2-(3,5-二甲基苯基 )小 (吗啉 -4-羰基) -乙烯基] -苯氧基 苄基) -噻唑 烷 -2,4-二酮 (50);
5-(3-{4-[ 2-(4-曱氧基苯基) -乙烯基〗苯氧基 }-苄基) -噻唑烷 -2,4-二酮 (54)。
4、 如权利要求 1至 3任一项所述的化合物在制备治疗糖尿病的药物中的 应用。
5、 权利要求 1至 3任一项所述的化合物与选自如下的药剂联合使用在制 备治疗糖尿病药物中的应用：
胰岛素或胰岛素模拟剂；
磺酰脲类或其它胰岛素促分泌剂；
噻唑烷二酮； 贝特类或其它 PPAR-α激动药；
PPAR-δ激动剂；
双胍；
斯达汀或其它羟甲基戊二酰基 (HMG)CoA还原酶抑制剂；
(X-糖苷酶抑制剂；
胆酸结合树脂；
apoAl;
烟酸；
丙丁紛；
烟碱酸。
6、 一种药物组合物， 包括治疗有效量的权利要求 1至 3任一项所述的化 合物以及生理学上可接受的载体。
7、 如权利要求 6所述的药用组合物， 其特征在于， 所述药物组合物通过 静脉内、 皮内、 肌内、 皮下、 口 途径给药， 所述药物組合物的剂型为选自片 剂、胶嚢剂和丸剂的胃肠道用药制剂或选自注射剂、外用制剂的胃肠外用药制 剂。
8、 一种以权利要求 1至 3任一项所述的化合物作为活性成分的片剂， 其 特征在于， 包括重量比为 30 ~ 80%的活性成分， 2 ~ 20%的崩解剂， 0.2 ~ 2%的 润滑剂， 其余为填充剂。
9、 一种制备权利要求 8所述片剂的方法， 其特征在于， 将所述的化合物、 崩解剂和填充剂过 60 100目筛， 混合均匀， 用 2 ~ 20%的聚维酮 K30的乙醇 溶液制软材， 过 20 ~ 50目筛制粒， 40 ~ 90°C干燥， 加入润滑剂， 混合均匀， 压片即得。
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