CN105175288B - 一种含二苯乙烯片段的苯基硝酮类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含二苯乙烯片段的苯基硝酮类化合物的合成方法，包括以下步骤：将溴甲基苯甲酸酯1与亚磷酸三乙酯加入到甲苯中反应，获得膦脂类化合物2；膦酯类化合物2低温下与锂试剂在有机溶剂中、碱性条件下反生Wittig反应，得到双烯化合物3；双烯化合物3与硼氢化钙在催化剂的作用下还原为硼酸酯，在次氯酸钠水溶液作用下生成醛类化合物5；将醛类化合物5溶解在甲醇中，加入羟胺甲醇，在氮气保护下回流获得化合物6；在一种或多种有机溶剂中精制纯化。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种含二苯乙烯片段的苯基硝酮类化合物的制备方法。
技术背景
在过去的五十年当中，硝酮类化合物引起许多科学家的广泛关注，这是因为硝酮能够方便地用来构建分子骨架，合成天然产物和具有生物活性的化合物、稳定的硝酰基自由基、以及一些具有特殊用途的重要化合物，如自旋捕获剂。目前应用最多的自旋捕捉剂主要为硝酮类,其中常用的有5,5-二甲基-2-吡咯啉-N-氧化物(5,5-dimethy1-pyrroline-N-oxide，DMPO)和苯基叔丁基硝酮(phenyl-tertbutylnitrone，PBN)。DMPO常用在生物体系的捕捉剂,但它捕捉过氧化物效率较低，且不能与ESR联用用于细胞内自由基的研究；PBN是另一种应用较为广泛的捕捉剂，合成简便，结构相对稳定，对光、氧气或水蒸汽不敏感；
硝酮类化合物亦可作为中风的化疗试剂，近年来研究生物体内或体外的自由基过程表明，PBN有明显的药学活性，如对缺血/再灌流等过程中的氧化损伤，表现出保护治疗效果；此外，败血中风的动物模型治疗实验表明，PBN可降低内毒素所引起的死亡率。PBN的衍生物2,4-二磺酸苯基-N-叔-丁基硝酮，商业名为NXY-059，是治疗大脑缺血引起中风的候选药物，已经在临床上试验了几个阶段。关于NXY-059在中风治疗方面临床前的研究，Green等人已经提供了大量的有关硝酮的试验数据，跟PBN和S-PBN相比,在体外系统自由基捕获方面，NXY-059并不是非常有竞争力的化合物。尽管PBN的抗氧化性比不上γ-维生素E和丁基化的羟基甲苯，然而作为中风的治疗试剂，与PBN相比，NXY-059是非常有效的。在小白鼠的试验中，当大脑动脉闭塞两小时之后，同时要允许局部脑缺血的再灌注，当使用的剂量在0.3mg/kg/hr，NXY-059就能显示出其有效性。然而PBN的使用在相同剂量时表现不出神经保护效能。此外，小白鼠的暂时中心缺血试验中，NXY-059同样表现出有非常重要的神经保护活性，在永久中心缺血的小白鼠的试验中和在灵长类动物中心缺血中也具有神经保护活性。
硝酸酮类化合物还可作为癌症的化疗试剂，PBN是潜在的抗神经胶质瘤的化疗试剂，它的效能在大脑内的神经胶质瘤模型的实验中得到了检验，核磁共振成像法和核磁共振血管造影法常用来探测肿瘤形态，例如肿瘤的非均匀性、大小、体积,还能确定血管瘤的变化，例如血管再生。PBN的使用既能预防肿瘤还能作为晚期肿瘤的治疗试剂。作为预防，在实验过程中，给C6白鼠神经胶质瘤细胞进行大脑内注射DME培养基(106cell/ml)之前，将PBN加入到饮用水中(75mg/kg rat/day，水的摄取速率110-120mg/kg rat/day)连续使用5天，结果表明，PBN能够极大地减缓肿瘤的生长速度，并且能够使得部分或是全部肿瘤的消退。作为晚期肿瘤的治疗试剂，培养的肿瘤细胞的体积达到50mm3之后，将PBN加入到饮用水中使用14天。结果表明，PBN的使用能够调节肿瘤的生长，并且使40％的肿瘤消退。
在专利CN101898979中我们已经阐述了苯基硝酮类化合物生物活性分析，并给出化合物制备方法，
溴甲基苯甲酸甲酯与亚磷酸三乙酯加热形成磷酸二乙酯化合物2，后者与3,5-二甲氧基苯甲醛在碱性条件下发生wittig反应，得到二苯乙烯化合物3，3在氢化铝锂的作用下发生还原反应生成伯醇化合物4，后者在二氧化锰的氧化下制得醛类化合物5，5与羟胺甲醇反应得到二苯乙烯片段的苯基硝酮类化合物6。
该制备方法的缺点是：工艺繁琐，使用了危险试剂氢化铝锂、醇钠，易挥发易燃易炸的试剂如乙醚，且成本高，收率低，不易实现工业化生产。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术的缺陷，提供一种新的制备含二苯乙烯片段的苯基硝酮类化合物的方法。与现有技术相比，本发明所述方法的原料价廉易得，步骤短，收率高，操作简便，安全性高，适合工业化生产。
为实现上述目的，本发明提供以下技术方案：
一种制备含二苯乙烯片段的苯基硝酮类化合物的方法，反应路线如下：
包括以下步骤：
步骤一，参考专利CN101898979实施例1.1合成，将溴甲基苯甲酸酯与亚磷酸三乙酯加入到甲苯中反应，获得膦酯类化合物2；
步骤二，使膦酯类化合物2反生Wittig反应(叶立德反应)，得到双烯化合物3；
步骤三，双烯化合物3在硼氢化钙的作用下发生还原反应，双烯化合物3的还原中间体——硼酸酯在次氯酸钠的水溶液作用下生成醛类化合物5；
步骤四，主要参考专利CN101898979实施例1.5合成，将醛类化合物5溶解在甲醇中，加入羟胺甲醇，在氮气保护下回流获得化合物6；
步骤五，精制纯化。
根据反应路线的方法，本发明合成了以下一些代表性的化合物：
进一步地，本发明所述制备含二苯乙烯片段的苯基硝酮类化合物的方法包括步骤：
步骤一：将溴甲基苯甲酸酯1与亚磷酸三乙酯加入到甲苯中反应，获得膦脂类化合物2；
步骤二：膦酯类化合物2低温下与锂试剂在有机溶剂A中、碱性条件下反生Wittig反应，得到双烯化合物3；
步骤三：双烯化合物3与硼氢化钙在催化剂的作用下还原为硼酸酯，在次氯酸钠水溶液作用下生成醛类化合物5；
步骤四：将醛类化合物5溶解在甲醇中，加入羟胺甲醇，在氮气保护下回流获得化合物6；
步骤五：在一种或多种有机溶剂B中精制纯化；
进一步地，步骤一参考专利CN101898979实施例1.1合成，将溴甲基苯甲酸甲酯1(50g,0.22mol)与亚磷酸三乙酯(54g,0.33mol)加入到500mL甲苯中，加热至105℃回流24小时，降至室温，旋转蒸发除去甲苯，得到微黄色液体(58g,93％)。
步骤二中所述锂试剂为选自氯化锂、溴化锂、碘化锂的一种或几种的混合物，优选为氯化锂。
步骤二中所述碱选自脂肪胺、芳香胺或无机碱等，例如选自三乙胺、二乙胺、三丙胺、丙二胺、苯胺、2-甲基苯胺、对甲氧基苯胺、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化钠，优选为氢氧化钾。
步骤二中所述膦酯类化合物2与锂试剂在有机溶剂A中，碱性条件下，再与双烯化合物3反应；整个步骤是在常压下进行；反应中膦酯类化合物与锂试剂在有机溶剂中与碱发生反应，反应温度为-10～10℃，优选0～5℃；时间为0.5～2小时，优选1小时；混合液与芳香醛类化合物发生反应温度为-10～10℃，优选0～5℃；反应时间为1-3小时，优选2小时；所述的膦酯类化合物2与锂试剂及化合物3的摩尔比为：2～5：2～5：1，优选：2.4：2.4：1。
步骤二中所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、异丙醚、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种的混合物，优选为N-甲基吡咯烷酮。
步骤三中硼氢化钙与双烯化合物3在无水四氢呋喃中催化剂的作用下，加热回流，双烯化合物3与硼氢化钙及催化剂的摩尔比为：1：1～2：0.1～0.5，优选1：1.1：0.1；回流温度70～80℃，优选73～76℃；回流反应时间2～6小时，优选3小时。
步骤三所述催化剂选自1-癸烯、1,5-环辛二烯、环己烷，优选1,5-环辛二烯。
步骤三中回流反应后降至室温，用甲醇淬灭，旋干溶剂，剩余物溶解在有机溶剂中，加入10％次氯酸钠水溶液及催化量四丁基溴化铵，室温下反应1～5小时，优选2小时。双烯化合物3与次氯酸钠及四丁基溴化铵的摩尔比为1：1～5：0.1～0.5；优选1：2.5：0.1；所述的有机溶剂为自四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、异丙醚、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、二甲基亚砜中的一种或几种的混合物，优选为二氯甲烷。
步骤四主要参考专利CN101898979实施例1.5合成，在三颈烧瓶中将化合物5(10g，0.04mol)溶解在500mL甲醇中，加入羟胺甲醇(4.35g，0.05mol)，氮气保护下加热回流2小时，再加入羟胺甲醇(4.35g，0.05mol)，继续回流18～24小时，板层析(TLC)监测反应完全后，柱层析得到黄色固体。所述重结晶溶剂B选自无水乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环、乙腈中的一种或几种的混合物，优选为无水乙醇。
本发明的制备方法可以进一步包括对步骤一至四的产物分别进行鉴定和/或分离纯化的步骤。所述鉴定可以是薄层层析色谱分析，所述分离纯化包括降温、酸化、碱化、提取、浓缩和/或过滤、重结晶的步骤。
本发明的制备方法中，所述步骤一至四的反应过程可以在同一反应器或不同反应器中进行。
本发明的技术方案具有以下优点和积极效果：原料低廉易得，化合物的制备成本较低；所用的有机溶剂均可回收利用，降低成本；没有使用特殊、有毒害试剂，有利于环保；常压操作，反应条件温和，工艺简便，设备简单，成本低，易于工业化大生产；制备二苯乙烯片段的苯基硝酮类化合物过程中，中间体和最终产品质量容易控制；路线短，收率高，目标产品总收率约50％，纯度较好，易于分离提纯。
具体实施方式
下文以具体实施例进一步说明本发明，但不对本发明的范围形成任何限制。
通用方法：在RT-1熔点仪(天津分析仪器厂)设备上测量熔点，温度经校正。BrukerAV400(400MHz)光谱仪中记录1H-NMR光谱并且将其以TMS的百万分之一(ppm)磁场进行说明。在Nicolet Magna550FT-IR付立叶分光光度计上记录红外光谱。用HP1100Esquire2000液相色谱/质谱联用仪记录质谱。在岛津UV2410紫外分光光度计记录UV光谱。在硅胶GF254高效板(烟台市芝罘硅胶开发试验厂)上进行TLC。
【实施例1】按照本发明的方法合成化合物6
1.1化合物2的合成
参考专利CN101898979实施例1中1.1，将溴甲基苯甲酸甲酯1(50g,0.22mol)与亚磷酸三乙酯(54g,0.33mol)加入到500mL甲苯中，加热至105℃回流24小时，降至室温，旋转蒸发除去甲苯，得到微黄色液体2(58g,93％)。
1.2化合物3的合成
在反应瓶中加入磷脂类化合物2(80g,0.48mol)，氯化锂(17g,0.48mol)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)5.5L，冷却至0～5℃，逐渐加入氢氧化钾溶液(0.165g/ml)2.2L。滴加完毕后，0～5℃下搅拌1小时之后，保持温度不变，加入醛基化合物(34g,0.20mol)，0～5℃下反应2小时，板层析(TLC)检测反应完毕后，混合物加入到8L冰水中，析出白色沉淀。过滤、干燥，得白色固体3(58g,98％)。
1.3化合物5的合成
将硼氢化钙(38g,0.55mol)加入到230ml无水四氢呋喃中，搅拌混匀后加入化合物3(149g,0.50mol)及1,5-环辛二烯(6ml,0.050mol)，混合液在温度73～76℃下加热回流反应3小时，反应完毕，加入甲醇(5.0ml)，减压旋干溶剂，剩余物加入二氯甲烷(500ml)和1L10％的次氯酸钠(1.25mol)水溶液，此水溶液中含有四丁基溴化铵(10.0g,0.05mol)，该混合液在室温下搅拌2小时，反应完全，分离有机相和水相，水相用二氯甲烷(3×1L)萃取3次，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，加入二氯甲烷(1.5L)重结晶，得到黄色固体5(121g,90％)。
1.4化合物6的合成
反应过程参考专利CN101898979实施例1中1.5，在三颈烧瓶中将化合物5(10g,0.04mol)溶解在500mL甲醇中，加入羟胺甲醇(4.35g,0.05mol)，氮气保护下加热回流2小时，再加入羟胺甲醇(4.35g,0.05mol)，继续回流18～24小时，板层析(TLC)监测反应完全后，柱层析得到黄色固体。最后在无水乙醇中重结晶得到黄色固体6，重结晶收率87％。
【实施例2】按照本发明的方法合成化合物6
2.1化合物2的合成
参考专利CN101898979实施例1中1.1，得到58g微黄色液体2，得率93％。
2.2化合物3的合成
在反应瓶中加入磷脂类化合物2(67g,0.40mol)，溴化锂(34g,0.40mol)，1,4-二氧六环(5.5L)，冷却至-10～-5℃，逐渐加入氢氧化钠溶液(0.165g/ml)1.6L。滴加完毕后，-10～-5℃下搅拌0.5小时之后，保持温度不变，加入双烯化合物3(34g,0.20mol)，-10～-5℃下反应1小时，板层析(TLC)检测反应完毕后，混合物加入到8L冰水中，析出白色沉淀。过滤、干燥，得白色固体3(53g,90％)。
2.3化合物5的合成
将硼氢化钙(35g,0.50mol)加入到230ml无水四氢呋喃中，搅拌混匀后加入化合物3(149g,0.50mol)及1-癸烯(19ml,0.10mol)，混合液在温度70～72℃下加热回流反应2小时，反应完毕，加入甲醇(5.0ml)，减压旋干溶剂，剩余物加入乙酸乙酯(500ml)和1L10％的次氯酸钠(2.5mol)水溶液，此水溶液中含有四丁基溴化铵(20g,0.10mol)，该混合液在室温下搅拌1小时，反应完全，分离有机相和水相，水相用二氯甲烷(3×1L)萃取3次，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，加入二氯甲烷(1500ml)重结晶，得到黄色固体5(108g,80％)。
2.4化合物6的合成
反应过程参考专利CN101898979实施例1中1.5，在三颈烧瓶中将化合物5(10.0g,0.04mol)溶解在500mL甲醇中，加入羟胺甲醇(4.35g,0.050mol)，氮气保护下加热回流2小时，再加入羟胺甲醇(4.35g,0.050mol)，继续回流18～24小时，板层析(TLC)监测反应完全后，柱层析得到黄色固体。最后在异丙醇中重结晶得到黄色固体6，重结晶收率79％。
【实施例3】按照本发明的方法合成化合物6
3.1化合物2的合成
参考专利CN101898979实施例1中1.1，得到58g微黄色液体2，得率93％。
3.2化合物3的合成
在反应瓶中加入磷脂类化合物2(167g,0.10mol)，碘化锂(85g,1.0mol)，N,N-二甲基甲酰胺(5500ml)，冷却至5～10℃，逐渐加入三乙胺(900ml)。滴加完毕后，5～10℃下搅拌2小时之后，保持温度不变，加入醛基化合物(34g,0.20mol)，5～10℃下反应3小时，板层析(TLC)检测反应完毕后，混合物加入到8L冰水中，析出白色沉淀。过滤、干燥，得白色固体3(55g,94％)。
3.3化合物5的合成
将硼氢化钙(35g,0.50mol)加入到230ml无水四氢呋喃中，搅拌混匀后加入化合物3(149g,0.50mol)及环己烷(46ml,0.25mol)，混合液在温度77～80℃下加热回流反应6小时，反应完毕，加入甲醇(5.0ml)，减压旋干溶剂，剩余物加入甲苯(500ml)和1L10％的次氯酸钠(0.50mol)水溶液，此水溶液中含有四丁基溴化铵(50g,0.25mol)，该混合液在室温下搅拌5小时，反应完全，分离有机相和水相，水相用二氯甲烷(3×1L)萃取3次，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，加入二氯甲烷(1500ml)重结晶，得到黄色固体5(115g,85％)。
3.4化合物6的合成
反应过程参考专利CN101898979实施例1中1.5，在三颈烧瓶中将化合物5(10g,0.04mol)溶解在500mL甲醇中，加入羟胺甲醇(4.35g,0.05mol)，氮气保护下加热回流2小时，再加入羟胺甲醇(4.35g,0.05mol)，继续回流18～24小时，板层析(TLC)监测反应完全后，柱层析得到黄色固体。最后在乙腈中重结晶得到黄色固体6，重结晶收率81％。
【实施例4】按照本发明的方法合成化合物(6)
4.1化合物2的合成
参考专利CN101898979实施例1中1.1，得到58g微黄色液体2，得率93％。
4.2化合物3的合成
在反应瓶中加入磷脂类化合物2(80g,0.48mol)，氯化锂(17g,0.48mol)，异丙醚5.5L，冷却至0～5℃，逐渐加入苯胺(591ml)。滴加完毕后，0～5℃下搅拌1小时之后，保持温度不变，加入醛基化合物(34g,0.20mol)，0～5℃下反应2小时，板层析(TLC)检测反应完毕后，混合物加入到8L冰水中，析出白色沉淀。过滤、干燥，得白色固体3(53.9g,92％)。
4.3化合物5的合成
参考实施例1.3，得到121g黄色固体5，收率90％。
4.4化合物6的合成
反应过程参考专利CN101898979实施例1中1.5，在三颈烧瓶中将化合物5(10g,0.04mol)溶解在500mL甲醇中，加入羟胺甲醇(4.35g,0.05mol)，氮气保护下加热回流2小时，再加入羟胺甲醇(4.35g,0.05mol)，继续回流18～24小时，板层析(TLC)监测反应完全后，柱层析得到黄色固体。最后在甲苯中重结晶得到黄色固体6，重结晶收率80％。
【实施例5】按照本发明的方法合成化合物6
5.1化合物2的合成
参考专利CN101898979实施例1中1.1，得到58g微黄色液体2，得率93％。
5.2化合物3的合成
在反应瓶中加入磷脂类化合物2(67g,0.40mol)，溴化锂(34g,0.40mol)，甲苯(5.5L)，冷却至-10～-5℃，逐渐加入2-甲基苯胺(694ml)。滴加完毕后，-10～-5℃下搅拌0.5小时之后，保持温度不变，加入双烯化合物3(34g,0.20mol)，-10～-5℃下反应1小时，板层析(TLC)检测反应完毕后，混合物加入到8L冰水中，析出白色沉淀。过滤、干燥，得白色固体3(51.8g,88％)。
5.3化合物5的合成
参考实施例2.3，得到108g黄色固体5，收率80％。
5.4化合物6的合成
反应过程参考专利CN101898979实施例1中1.5，在三颈烧瓶中将化合物5(10g,0.04mol)溶解在500mL甲醇中，加入羟胺甲醇(4.35g,0.05mol)，氮气保护下加热回流2小时，再加入羟胺甲醇(4.35g,0.05mol)，继续回流18～24小时，板层析(TLC)监测反应完全后，柱层析得到黄色固体。最后在乙酸乙酯中重结晶得到黄色固体6，重结晶收率75％。
【实施例6】按照本发明的方法合成化合物6
6.1化合物2的合成
参考专利CN101898979实施例1中1.1，得到58g微黄色液体2，得率93％。
6.2化合物3的合成
在反应瓶中加入磷脂类化合物2(167g,0.10mol)，碘化锂(85g,1.0mol)，四氢呋喃(5500ml)，冷却至5～10℃，逐渐加入对甲氧基苯胺(765ml)。滴加完毕后，5～10℃下搅拌2小时之后，保持温度不变，加入醛基化合物(34g,0.20mol)，5～10℃下反应3小时，板层析(TLC)检测反应完毕后，混合物加入到8L冰水中，析出白色沉淀。过滤、干燥，得白色固体3(49.8g,85％)。
6.3化合物5的合成
参考实施例3.3，得到115g黄色固体5，收率85％。
6.4化合物6的合成
反应过程参考专利CN101898979实施例1中1.5，在三颈烧瓶中将化合物5(10g,0.04mol)溶解在500mL甲醇中，加入羟胺甲醇(4.35g,0.05mol)，氮气保护下加热回流2小时，再加入羟胺甲醇(4.35g,0.05mol)，继续回流18～24小时，板层析(TLC)监测反应完全后，柱层析得到黄色固体。最后在二氯甲烷中重结晶得到黄色固体6，重结晶收率70％。
Claims (8)
1.一种含二苯乙烯片段的苯基硝酮类化合物的合成方法，包括以下步骤：
步骤一：将溴甲基苯甲酸酯(1)与亚磷酸三乙酯加入到甲苯中反应，获得膦脂类化合物(2)；
步骤二：膦酯类化合物(2)低温下与锂试剂在有机溶剂A中、碱性条件下反生Wittig反应，得到双烯化合物(3)；
其中，所述锂试剂为选自氯化锂、溴化锂、碘化锂的一种或几种的混合物；所述碱为选自脂肪胺、芳香胺或无机碱；所述有机溶剂A选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、异丙醚、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种的混合物；
步骤三：双烯化合物(3)与硼氢化钙在催化剂的作用下还原为硼酸酯，在次氯酸钠水溶液作用下生成醛类化合物(5)；
步骤四：将醛类化合物(5)溶解在甲醇中，加入羟胺甲醇，在氮气保护下回流获得化合物(6)；
步骤五：在一种或多种有机溶剂B中精制纯化；
其中，步骤三中的催化剂选自1-癸烯、1,5-环辛二烯和环己烷；
合成方法反应路线如下：
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述步骤二中膦酯类化合物(2)与锂试剂在有机溶剂中、碱性条件下反应后与芳香醛类化合物反应，整个步骤是在常压下进行；反应中膦酯类化合物(2)与锂试剂在有机溶剂中与碱发生反应获得混合液，反应温度为-10～10℃，时间为0.5～2小时；混合液与芳香醛类化合物发生反应温度为-10～10℃，反应时间为1-3小时；所述膦酯类化合物(2)与锂试剂及双烯化合物(3)的摩尔比为：2～5：2～5：1。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤三中硼氢化钙与双烯化合物(3)在无水四氢呋喃中催化剂的作用下，加热回流，双烯化合物(3)与硼氢化钙及催化剂的摩尔比为：1：1～2：0.1～0.5；回流温度70～80℃；回流反应时间2～6小时。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤三中，回流反应后降至室温，用甲醇淬灭，旋干溶剂，剩余物溶解在有机溶剂中，加入10％次氯酸钠水溶液及催化量四丁基溴化铵，室温下反应1～5小时；双烯化合物(3)与次氯酸钠及四丁基溴化铵的摩尔比为1：1～5：0.1～0.5；所述有机溶剂为选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、异丙醚、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、二甲基亚砜中的一种或几种的混合物。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤五所述有机溶剂为选自无水乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环、乙腈中的一种或几种的混合物。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤一至四分别进一步包括对产物进行鉴定或纯化分离的步骤。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述鉴定为薄层层析色谱分析；所述纯化分离包括降温、酸化、碱化、提取、浓缩和/或过滤、重结晶的步骤。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤一至四在同一反应器或不同反应器中进行。
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2014
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Non-Patent Citations (2)
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| CALCIUM BOROHYDIUDE: A REAGENT FOR FACILE CONVERSION OF CARBOXYLIC ESTERS TO ALCOHOLS AND ALDEHYDES;S.Narasimhan等;《SYNTHETIC COMMUNICATIONS》;19951231;第25卷(第11期);1689-1697页 * |
| p-Nitrostilbene-tent-Butyl-Nitrone: a Novel Fluorescent Spin Trap for the Detection of ROS with Subcellular Resolution;Stefan Hauck等;《APPl. Magn. Reson.》;20091029(第36期);133-147页 * |
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