SI20159A - Nov postopek za odstranitev sililoksi zaščitne skupine iz 4-sililoksi tetrahidro-piran-2-on-ov - Google Patents

Nov postopek za odstranitev sililoksi zaščitne skupine iz 4-sililoksi tetrahidro-piran-2-on-ov Download PDF

Info

Publication number
SI20159A
SI20159A SI9900025A SI9900025A SI20159A SI 20159 A SI20159 A SI 20159A SI 9900025 A SI9900025 A SI 9900025A SI 9900025 A SI9900025 A SI 9900025A SI 20159 A SI20159 A SI 20159A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
atoms
alkyl
hydrogen
formula
independently hydrogen
Prior art date
Application number
SI9900025A
Other languages
English (en)
Inventor
Rudolf Ru�man
Marko �li�ar
Original Assignee
LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. filed Critical LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d.
Priority to SI9900025A priority Critical patent/SI20159A/sl
Priority to DE60010659T priority patent/DE60010659T2/de
Priority to AU21241/00A priority patent/AU2124100A/en
Priority to US09/869,372 priority patent/US6509479B1/en
Priority to ES00901283T priority patent/ES2216853T3/es
Priority to AT00901283T priority patent/ATE266653T1/de
Priority to EP00901283A priority patent/EP1149086B1/en
Priority to JP2000597287A priority patent/JP2002536372A/ja
Priority to PCT/IB2000/000105 priority patent/WO2000046217A1/en
Publication of SI20159A publication Critical patent/SI20159A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Lovastatin, pravastatin, simvastatin, mevastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin, njihovi derivati in analogi so poznani kot inhibitorji HMG-CoA reduktaze in se uporabljajo kot antihiperholesterolemiki. Večino jih proizvajajo s fermentacijo z mikroorganizmi različnih vrst, ki pripadajo rodovom Aspergillus, Monascus, Nocardia, Amycolatopsis, Mucor ali Penicillium, nekateri, kot na primer pa so rezultat obdelave fermentacijskih produktov z metodami kemijske sinteze, kot naprimer simvastatin oziroma so produkti totalne kemijske sinteze. Predloženi izum se nanaša na nov postopek odstranitve sililne zaščite s 4-hidroksi skupine, ki je uporaben v postopku priprave simvastatina, njegovih derivatov in analogov.ŕ

Description

Naziv izuma
Nov postopek za odstranitev sililoksi zaščitne skupine iz 4-sililoksi-tetrahidropiran-2-onov
C07D 309/30, C07D 405/06
Ozadje izuma
Lovastatin, pravastatin, simvastatin, mevastatin, atorvastatin, fluvastatin, cervastatin, njihovi derivati in analogi so poznani kot inhibitorji HMG-CoA reduktaze in se uporabljajo kot antihiperholesterolemiki. Večino jih proizvajajo s fermentacijo z mikroorganizmi različnih vrst, ki pripadajo rodovom Aspergillus, Monascus, Nocardia, Amycolatopsis, Mucor ali Penicillium, nekateri pa so rezultat obdelave fermentacijskih produktov z metodami kemijske sinteze (simvastatin) oziroma so produkti totalne kemijske sinteze (atorvastatin, fluvastatin).
Postopki priprave simvastatina oziroma njegovih derivatov in analogov v večini primerov vključujejo sililno zaščito 4-hidroksi skupine, ki jo je potrebno kasneje, ponavadi v zadnji stopnji sintezne poti, odstraniti. V literaturi so opisani postopki deprotekcije (desiliranja), pri katerih se uporablja tetra-n-butilamonijev fluorid v raztopini ocetne kisline (US 4.444.784), ali v raztopini ocetne in trifluorocetne kisline (EP 0 349 063), oziroma vodikov fluorid v piridinu (EP 0 349 063), ali v acetonitrilu (EP 0 331 240). V enem izmed novejših postopkov (EP 0 444 888) je kot deprotekcijsko sredstvo omenjen borov trifluorid eterat. Deprotekcijo je možno izvesti tudi z uporabo metansulfonske kisline, ki pa povzroča odprtje laktonskega obroča, zaradi česar je potrebno v sintezni postopek uvesti dodatno stopnjo laktonizacije.
Uporabi vodikovega flourida se zaradi njegove močne korozijske narave in strupenosti poiskušamo v industrijskem merilu izogibati. Tetra-n-butilamonijev fluorid je nekoliko manj koroziven in strupen, vendar pa je izredno drag in njegova uporaba močno podraži sam postopek pridobivanja končnega produkta. Poleg tega predstavlja problem pri regeneraciji topil, saj ob njegovi uporabi ostanejo fluoridni ioni tako v vodnih kot v organskih fazah, kar z ekološkega in z vidika ekonomike samega postopka ni zaželjeno. Borov trifluorid eterat je lahko vnetljiva tekočina, kar zmanjšuje njegovo uporabno vrednost v industrijskem procesu. Poleg zgoraj omenjenega, pa so rezultat uporabe prej omenjenih postopkov tudi številni stranski barvni produkti, ki nastanejo med reakcijo deprotekcije. Glede na to, da je to zadnja stopnja v sintezi in da mora biti končni produkt farmacevtsko sprejemljive čistosti, je zaželjeno, da je končni produkt sinteze čim bolj čist, saj se s tem izognemo uvedbi dodatnih izolacijskih stopenj, kot so prekristalizacija, kromatografija ali ekstrakcija. Problem v postopku čiščenja željenega končnega produkta pa predstavljajo tudi stranski produkti, ki so mu po svojih kemijskih in fizikalnih lastnostih zelo podobni in jih je v industrijsko sprejemljivem postopku zelo težko ločiti od končnega produkta.
Prednosti predloženega izuma so predvsem v majhnem korozivnem vplivu na uporabljeno opremo in v manjši vsebnosti barvnih stranskih produktov, ki so nastali v stopnji deprotekcije. Z uporaba predloženega izuma postane proces sinteze simvastatina oziroma njegovih derivatov in analogov tudi bolj ekonomičen in ekološko prijazen, saj ves uporabljen amonijev fluorid ostaja v toluenski fazi in se ne razporedi po vseh uporabljenih topilih kot na primer tetra-n-butilamonijev fluorid, kar zmanjša probleme pri regeneraciji topil in naredi postopek bolj ekološko prijazen, količine uporabljenih topil so v primerjavi z ostalimi postopki precej manjše.
Opis izuma
Predloženi izum se nanaša na nov postopek deprotekcije, kot ene izmed stopenj v pripravi simvastatina oziroma njegovih derivatov in analogov iz spojin s formulo I, ki so bile prvič opisane v US 4.444.784.
t-BuMe2SiO
RO
R predstavlja:
R3 lU O
I I II
R,—C—C—C —
I I R4 r2 kjer sta R! in R2 neodvisno vodik ali alkil z enim do deset C atomov;
R3 in R4 sta neodvisno vodik ali alkil z enim do tremi C atomi;
R5 je vodik, halogen ali alkil z enim do tremi C atomi.
Postopek deprotekcije, ki je predmet predloženega izuma izvedemo tako, da spojino s formulo I kontaktiramo z amonijevim fluoridom oziroma amonijevim hidrogen difluoridom raztopljenem v topilu, kot je naprimer ocetna kislina. Reakcija deprotekcije poteče pri temperaturi med 30 in 80°C, najbolje med 40 in 55°C v 2-ih do 8-ih urah pri čemer nastane spojina s formulo II.
kjer sta Rt in R2 neodvisno vodik ali alkil z enim do deset C atomov;
R3 in R4 sta neodvisno vodik ali alkil z enim do tremi C atomi;
R5 je vodik, halogen ali alkil z enim do tremi C atomi.
V nadaljevanju reakcijsko zmes najprej ekstrahiramo z alkanskim topilom kot je naprimer n-heptan, n-pentan, petroleter z namenom ekstrakcije nepolarnih nečistoč. Produkt ekstrahiramo iz reakcijske zmesi s toluenom ali zmesjo toluen/etil acetat. Dobljene toluenske faze speremo z vodno raztopino natrijevega hidrogen karbonata, toluen odparimo na rotavaporju in nato kristaliziramo željeno substanco naprimer iz raztopine voda/metanol. kristalizacijo lahko izvedemo tudi v topilih kot so cikloheksan, zmes n-butilklorid/alkani (pentan, heksan, ..,), diizopropilketon/n-heptan in podobnimi. Končni produkt lahko po otrebi še nadaljnje čistimo z uporabo klasičnih izolacijskih tehnik, kot so naprimer različne vrste kromatografije (naprimer tekočinska kromatografija visoke ločljivosti, izpodrinjevalna kromatografija) ali izmenične prekristalizacije iz vodomešljivih in z vodo slabo- ali nemešljivih organskih topil.
Poleg t-butildimetilsililoksi zaščitne skupine lahko na podoben način odstranimo tudi druge sililoksi zaščitne skupine, kot je naprimer trimetilsililoksi, trietilsililoksi, isopropildimetilsililoksi, (trifenilmetil)-dimetilsililoksi, t-butildifenilsililoksi, metildiizopropilsililoksi, tribenzilsililoksi, tri-p-ksililsililoksi, triizopropilsililoksi ali trifenilsililoksi.
Reakcija deprotekcije lahko potek pri temperaturi med 30 in 80°C, prednostno med 40 in 55°C, kot topilo, v katerem kontaktiramo spojino s formulo I z amonijevim fluoridom oziroma amonijevim hidrogen difluoridom, pa lahko namesto ocetne kisline uporabimo tudi druge organske kisline kot so metanojska kislina, triflorocetna in druge, oziroma njihove zmesi z organskimi topili, kot naprimer zmes ocetna kislina/ etil acetat.
Molarno razmerje med spojino s formulo I in amonijevim fluoridom oziroma amonijevim hidrogen fluoridom je lahko med 1 proti 5 do 1 proti 15, najbolje med 1 proti 8 in 1 proti 12.
Spojine s formulo I se lahko pripravijo po postopkih opisanih v US 4.444.784.
Predloženi izum prikazujejo, vendar v ničemer ne omejujejo naslednji primeri.
PRIMERI
Primer 1
Referenčni primer deprotekcije s s tetra-n-butilamonijevim fluoridom
10.35 g surovega 6(R) - [2 - (8'(S) - hidroksi - 2'(S), 6'(R) - dimetil -1’,Ζ,θ',Λδ',δθ (R) heksahidronaftil - 1' (S)) etil] - 4(R)(dimetil-terc-butilsiloksi) - 3,4,5,6 - tetrahidro 2H - piran-2-ona (t-butildimetilsililoksi simvastatina) smo raztopili v 80 ml tetrahidrofurana (THF). Nastalo raztopino smo dodali k raztopini tetra-nbutilamonijevega fluorida (32.2 g) v zmesi 5.1 ml ocetne kisline in 80 ml THF. Nastalo raztopino smo mešali 18 ur pod atmosfero dušika v temi pri sobni temperaturi (20°C). Reakcijsko zmes smo nato razredčili s 320 ml diklorometana (DKM) in ekstrahirali z:
χ 480 ml 2% HCI x 480 ml vode x 480 ml nasičene raztopine NaHCO3
DKM fazo smo nato osušili z Na2SO4> filtrirali in uparili do suhega. Dobitek surovega smolastega produkta je 7.98 g, ki po kristalizaciji iz zmesi t-butil metil eter/n-heksan =3:1 da 2.36 g kristaliničnega simvastatina.
Primer 2
Deprotekcije z amonijevim fluoridom g surovega t-butildimetilsililoksi simvastatina smo ob mešanju raztopili v 220 ml ocetne kisline pri 45°C pod atmosfero dušika. Nato smo dodali 40 g amonijevega fluorida in nadaljevali z mešanjem pod atmosfero dušika pri 45 - 50°C še 4 ure. Potek reakcije smo spremljali s HPLC-metodo. Ko je bilo v reakcijski zmesi prisotno manj kot 1% area izhodnega t-butildimetilsililoksi simvastatina, smo po 15 minutah nadaljnega mešanja zmes uparili pri temperaturi med 50 in 60°C ter tlakom 25 torrov do volumna 70 ml, ki smo ga v nadaljevanju ohladili na sobno temperaturo (med 1530°C) in dvakrat ekstrahirali z 200 ml n-heptana. Preostanek smo ponovno ekstrahirali, tokrat s 3x200 ml zmesi toluen/etil acetat = 10:1 (v/v). Toluenske frakcije smo združili in sprali z 250 ml destilirane vode ter še dvakrat z 100 ml 5% vodne raztopine NaHCO3. V kolikor pH zadnjega spiranja odpadne NaHCO3 faze ni bil večji od 8, smo še enkrat sprali s 100 ml 5% vodne raztopine NaHCO3. V nadaljevanju smo tolunesko fazo uparili pri temperaturi 60°C in tlaku vodne črpalke, produkt pa dosušili pri tlaku oljne črpalke (pod 1 torr). Dobili smo 48 g surovega produkta, ki smo ga prekristalizirali iz zmesi metanol/voda in dobili 35 g simvastatina v obliki kristalov.
Primer 3
Deprotekcije z amonijevim hidrogen difluoridom
Ponovili smo postopek iz Primera 2, pri čemer smo amonijev fluorid zamenjali z amonijevim hidrogen difluoridom. Surovi produkt (45 g) smo prekristalizirali iz cikloheksana in dobili 31 g simvastatina.
tovarna farmacevtskih in kemičnih izdelkov, d.d.

Claims (9)

  1. Patentni zahtevki:
    1. Postopek priprave spojin s formulo kjer sta Rt in R2 sta neodvisno vodik ali alkil z enim do deset C atomov;
    R3 in R4 sta neodvisno vodik ali alkil z enim do tremi C atomi;
    R5 je vodik, halogen ali alkil z enim do tremi C atomi;
    označen s tem, da zaobsega kontaktiranje amonijevega fluorida ali amonijevega hidrogen difluorida s spojino s formulo I kjer R predstavlja:
    ΚΙ'
    R.—ΟΙ
    R/
    ΟΙ
    Ro
    O
    II c— kjer sta R! in R2 neodvisno vodik ali alkil z enim do deset C atomov; R3 in R4 sta neodvisno vodik ali alkil z enim do tremi C atomi;
    R5 je vodik, halogen ali alkil z enim do tremi C atomi;
    v organskem topilu tako, da pridobimo spojino s formulo :
    .0
  2. 2.
  3. 3.
  4. 4.
  5. 5.
  6. 6.
  7. 7.
    2.
    3.
    4.
    5.
    6.
    7.
    Postopek po Zahtevku 1, označen s tem, da poteka pri temperaturi med 30 in 80°C.
    Postopek po Zahtevku 2, označen s tem, da poteka pri temperaturi med 40 in 55°C.
    Postopek po Zahtevku 1, označen s tem, da je topilo organska kislina ali zmes organske kisline z organskim topilom.
    Postopek po zahtevku 4, označen s tem, da je topilo ocetna kislina.
    Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da poteka reakcija deprotekcije v inertni atmosferi.
    Postopek priprave spojin s formulo
    R3 R} C
    I I II
    R,—C—C—C—O
    II I kjer sta in R2 sta neodvisno vodik ali alkil z enim do deset C atomov;
    R3 in R4 sta neodvisno vodik ali alkil z enim do tremi C atomi;
    Rs je vodik, halogen ali alkil z enim do tremi C atomi;
    označen s tem, da zaobsega kontaktiranje amonijevega fluorida ali amonijevega hidrogen difluorida s spojino s formulo I kjer R predstavlja:
    Rc
    R3 Rr O i i ii
    -c—c—οι I
    R„ Ro kjer sta Rt in R2 neodvisno vodik ali alkil z enim do deset C atomov; R3 in R4 sta neodvisno vodik ali alkil z enim do tremi C atomi;
    R5 je vodik, halogen ali alkil z enim do tremi C atomi;
    v organskem topilu tako, da pridobimo spojino s formulo ki jo v nadaljevanju ekstrahiramo z zmesjo toluen/etlacetat.
  8. 8. Postopek po katerem koli od predhodnih Zahtevkov pri čemer je kot sililoksi zaščitna skupina v spojini s formulo I uporabljena ena izmed naslednjih sililoksi zaščitni skupin: trimetilsililoksi, trietilsililoksi, isopropildimetilsililoksi, (trifenilmetil)dimetilsililoksi, t-butildifenilsililoksi, metildiizopropilsililoksi, tribenzilsililoksi, tri-pksililsililoksi, triizopropilsililoksi ali trifenilsililoksi.
  9. 9. Postopek po katerem koli od predhodnih Zahtevkov, označen s tem, da je spojina, ki jo pridobimo simvastatin.
SI9900025A 1999-02-04 1999-02-04 Nov postopek za odstranitev sililoksi zaščitne skupine iz 4-sililoksi tetrahidro-piran-2-on-ov SI20159A (sl)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI9900025A SI20159A (sl) 1999-02-04 1999-02-04 Nov postopek za odstranitev sililoksi zaščitne skupine iz 4-sililoksi tetrahidro-piran-2-on-ov
DE60010659T DE60010659T2 (de) 1999-02-04 2000-02-02 Verfahren zur entfernung einer silyloxy-schutzgruppe von 4-silyloxy-tetrahydropyran-2-onen
AU21241/00A AU2124100A (en) 1999-02-04 2000-02-02 Novel process for the removal of a silyloxy protecting group from 4-silyloxy-tetrahydro-pyran-2-ones
US09/869,372 US6509479B1 (en) 1999-02-04 2000-02-02 Process for the removal of a silyloxy protecting group from 4-silyloxy-tetrahydro-pyran-2-ones
ES00901283T ES2216853T3 (es) 1999-02-04 2000-02-02 Nuevo procedimiento para la eliminacion de un grupo sililoxi protector de 4-sililoxi-tetrahidro-piran-2-onas.
AT00901283T ATE266653T1 (de) 1999-02-04 2000-02-02 Verfahren zur entfernung einer silyloxy- schutzgruppe von 4-silyloxy-tetrahydropyran-2- onen
EP00901283A EP1149086B1 (en) 1999-02-04 2000-02-02 Novel process for the removal of a silyloxy protecting group from 4-silyloxy-tetrahydro-pyran-2-ones
JP2000597287A JP2002536372A (ja) 1999-02-04 2000-02-02 ４−シリロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−オン類からシリロキシ保護基を取り除く新規な方法
PCT/IB2000/000105 WO2000046217A1 (en) 1999-02-04 2000-02-02 Novel process for the removal of a silyloxy protecting group from 4-silyloxy-tetrahydro-pyran-2-ones

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI9900025A SI20159A (sl) 1999-02-04 1999-02-04 Nov postopek za odstranitev sililoksi zaščitne skupine iz 4-sililoksi tetrahidro-piran-2-on-ov

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI20159A true SI20159A (sl) 2000-08-31

Family

ID=20432398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9900025A SI20159A (sl) 1999-02-04 1999-02-04 Nov postopek za odstranitev sililoksi zaščitne skupine iz 4-sililoksi tetrahidro-piran-2-on-ov

Country Status (9)

Country Link
US (1) US6509479B1 (sl)
EP (1) EP1149086B1 (sl)
JP (1) JP2002536372A (sl)
AT (1) ATE266653T1 (sl)
AU (1) AU2124100A (sl)
DE (1) DE60010659T2 (sl)
ES (1) ES2216853T3 (sl)
SI (1) SI20159A (sl)
WO (1) WO2000046217A1 (sl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100417841B1 (ko) * 2001-02-13 2004-02-05 주식회사종근당 심바스타틴의 개선된 제조방법
EP1363516B1 (en) * 2001-02-27 2005-08-31 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. An improved process for preparing simvastatin
SI21187A (sl) 2002-03-26 2003-10-31 Krka, Tovarna Zdravil D.D., Novo Mesto Postopek za pripravo 4-oksitetrahidropiran-2-onov
WO2005058861A1 (en) * 2003-12-16 2005-06-30 Uk Chemipharm Co., Ltd. Process for preparing simvastatin.

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4444784A (en) 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US5021453A (en) * 1988-03-02 1991-06-04 Merck & Co., Inc. 3-keto HMG-CoA reductase inhibitors
FI893004A (fi) * 1988-06-29 1989-12-30 Merck & Co Inc 5-oxygenerade hmg-coa-reduktas -inhibitorer.
US5041562A (en) * 1989-06-09 1991-08-20 Merck & Co., Inc. 3-keto HMG-CoA reductase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
DE60010659D1 (de) 2004-06-17
US6509479B1 (en) 2003-01-21
ATE266653T1 (de) 2004-05-15
AU2124100A (en) 2000-08-25
EP1149086A1 (en) 2001-10-31
WO2000046217A1 (en) 2000-08-10
EP1149086B1 (en) 2004-05-12
ES2216853T3 (es) 2004-11-01
JP2002536372A (ja) 2002-10-29
DE60010659T2 (de) 2005-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2173830C (en) Process for producing simvastatin and analogs thereof
FI88719B (fi) Foerfarande foer -c-alkylering av 8-acylgruppen i mevinolin och dess analoger
EP0864569B1 (en) Process for manufacturing simvastatin from lovastatin or mevinolinic acid
EP1135380B1 (en) Process for the preparation of simvastatin and analogs thereof
WO2007052309A2 (en) Improved process for manufacturing statins
SI20159A (sl) Nov postopek za odstranitev sililoksi zaščitne skupine iz 4-sililoksi tetrahidro-piran-2-on-ov
EP1056737A1 (en) Process for the preparation of simvastatin and derivatives thereof
NZ508403A (en) Process for producing simvastatin and intermediates produced via this process.
US6756507B2 (en) Process for the preparation of sodium salts of statins
EP1487814B1 (en) Process for the preparation of 4-oxytetrahydropyran-2-ones
US6573392B1 (en) Process for manufacturing simvastatin and the novel intermediates
CA2040530A1 (en) Fluorinated derivatives of mevinic acids
US6603022B1 (en) Process for manufacturing Simvastatin and novel intermediates thereof
WO2006072963A1 (en) Process for preparing simvastatin from lovastatin amine salts in three steps
CZ264997A3 (cs) Způsob výroby simvastatinu z lovastatinu nebo mevinolinové kyseliny
MXPA01010721A (es) Metodo para la obtencion de simvastatina a partir de lovastatina.

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20061023