KR100417841B1 - 심바스타틴의 개선된 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 심바스타틴의 개선된 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 락톤고리의 알콜이 t-부틸디메틸실릴기로 보호된 다음 화학식 2로 표시되는 중간체를 일정 조건하에서 진한염산을 사용한 탈보호화 반응을 수행하여 고지혈증 치료제로 유용한 다음 화학식 1로 표시되는 심바스타틴을 고수율 및 고순도로 제조하는 개선된 제조방법에 관한 것이다.
화학식 1
화학식 2
Description
본 발명은 심바스타틴의 개선된 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 락톤고리의 알콜이 t-부틸디메틸실릴(TBDMS)기로 보호된 다음 화학식 2로 표시되는 중간체를 일정 조건하에서 진한염산을 사용한 탈보호화 반응을 수행하여 고지혈증 치료제로 유용한 다음 화학식 1로 표시되는 심바스타틴을 고수율 및 고순도로 제조하는 개선된 제조방법에 관한 것이다.
상기 화학식 1로 표시되는 심바스타틴(Simvastatin)은 HMG-Co A 환원효소 저해활성이 우수하다하여 고지혈증 치료제로서 잘 알려져 있고, 또한 이의 제조방법에 대한 다양한 연구가 지속되어 왔다. 상기 화학식 1로 표시되는 심바스타틴의 일반적인 제조방법에서는, 로바스타틴(Lovastatin)을 출발물질로 사용하고 이를 가수분해 반응, 락톤화 반응, 락톤환부분의 알콜 보호반응, 아실화반응 및 탈보호 반응을 수행하여 합성하고 있고, 각 공정마다 공정상의 특징을 부각시킨 개선된 제조방법 특허들이 많이 공개되어 있다. 여러 제조공정 중에서도 특히, 마지막 공정으로 수행되는 탈보호 반응에 의해 최종 목적하는 심바스타틴의 제품 순도를 크게 좌우하는 것으로 알려져 있다. 이에 여러 개선된 제조방법 특허들에서는 락톤환부분의 알콜 보호기를 특정화하거나 또는 탈보호 반응 조건을 그 특징으로 하고 있다.
락톤환부분의 알콜 보호기로서 t-부틸디메틸실릴(TBDMS)기가 도입된 상기 화학식 2로 표시되는 중간체를 탈보호화하는 반응에서는 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 심바스타틴 이외에도 다음 화학식 3 또는 다음 화학식 4로 표시되는 화합물이 부반응물로서 다량 생성된다.
불순물로 생성된 상기 화학식 3과 상기 화학식 4로 표시되는 화합물은 통상의 정제 제거방법을 수행함에도 불구하고 쉽게 제거되지 않으며, 이로써 상기 화학식 1로 표시되는 심바스타틴의 수율 및 결정화, 그리고 순도에 많은 영향을 준다.
락톤고리의 알콜이 t-부틸디메틸실릴(TBDMS)기로 보호된 상기 화학식 2로 표시되는 중간체를 탈보호 반응을 수행함에 있어, 다음 반응식 1에 나타낸 바와 같이 F-이온을 포함하는 반응시약 예를 들면 t-부틸암모늄 플루오라이드(TBAF) 또는 하이드로겐 플루오라이드(HF)를 이용하는 방법이 공지되어 있다[J. Org. Chem. 1991,56, 4929∼4932].
산성화 α-수소(acidic α-proton)가 존재하는 상기 화학식 2로 표시되는 중간체 화합물에 대한 탈보호화 반응에 TBAF 또는 HF와 같은 F-이온을 포함하는 시약을 사용하게 되면 F음이온의 작용과 긴 반응시간으로 인하여 상기 화학식 3으로 표시되는 불순물이 생성되는 것으로 판단된다. 상기 화학식 2로 표시되는 중간체를 TBAF를 이용하여 탈보호 반응을 수행하면 탈보호화 반응 수율이 72% 정도로 낮고[J. Org. Chem. 1991,56, 4929∼4932], 상기 화학식 3과 상기 화학식 4로 표시되는 불순물들이 생성되므로 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 심바스타틴의 순도를 저하시키게 된다. 또한, 다른 선행기술[미국특허 제4845237호, 대한민국특허 제133,599호]에서도 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 상기 화학식 4로 표시되는 이량체가 불순물로서 0.4 ∼ 0.8% 함유되어 순도를 저하시키는 것으로 기술하고 있다.
이러한 불순물들이 생성되는 문제점을 개선하기 위해, 다음 반응식 2에서 처럼 락톤고리를 개환하여 아마이드그룹으로 변환시킨 후 화학식 1의 심바스타틴을 제조하는 방법이 개시되어 있다[J. Org. Chem. 1991,56, 4929∼4932].
그러나, 상기 반응식 2에 나타낸 제조방법도 역시 다음과 같은 단점들을 가지고 있다 : 첫째, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물의 치환된 부틸에스테르기의 α-탄소에 메틸기를 도입하기 위해, 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물과 같은 산업적으로 사용 곤란한 불안정한 강염기를 사용해야 한다. 둘째, 락톤고리가 개환된 상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 가수분해한 후 염산으로 산성화 반응을 수행하는 과정에서 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 전물질인 다음 화학식 9와 같은 탈수화된 불포화산 불순물이 생성된다. 셋째, 상기 화학식 8로 표시되는 화합물로부터 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻기 위해서는 고온의 반응조건이 필요하며, 이때 분자간 반응으로 상기 화학식 4로 표시되는 이량체가 불순물로 생성된다.
상기에 기술한 것처럼, 많은 선행기술들이 여전히 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 상기 화학식 4로 표시되는 이량체와 같은 불순물의 생성을 억제할 수가 없으며, 이러한 불순물들은 여러가지 제거화 방법에도 불구하고 쉽게 제거되지 않아 상기 화학식 1로 표시되는 심바스타틴의 제조시 낮은 순도의 원인이 된다.
상기 공지기술을 비교컨대, 산업적으로 적용하기에 상기 반응식 1에 따른 제조방법이 비교적 바람직하다 할 수 있으며, 반응식 1에 따른 선행기술에 있어서도 화학식 3과 화학식 4와 같은 불순물들의 생성없이 높은 순도로 상기 화학식 1 화합물을 높은 수율로 수득하는 과정은 개선의 여지가 있다.
본 발명자들은 상기에서 언급한 선행기술들의 문제점들을 개선하고자 장기간에 걸쳐 조직적인 연구를 수행한 결과, t-부틸디메틸실릴(TBDMS)기로 보호된 상기 화학식 2로 표시되는 심바스타틴 중간체의 탈보호화 반응시 생성되는 상기 화학식 3과 상기 화학식 4로 표시되는 불순물들이 생성되지 않도록 하는 특정 탈보호 반응조건을 설계함으로써 고순도의 상기 화학식 1로 표시되는 심바스타틴을 높은 수율로 수득할 수 있는 방법을 개발함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 심바스타틴을 경제적이고 효율적으로 제조하는 방법을 제공함으로써 산업적인 방법으로 적용하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 다음 화학식 2로 표시되는 t-부틸디메틸실릴기로 보호된 심바스타틴 중간체를 테트라하이드로퓨란, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 메톡시에탄 및 디에틸에테르 중에서 선택된 단일용매 또는 혼합용매 중에서 진한염산을 사용하여 탈보호화 반응을 수행하여 제조하는 다음 화학식 1로 표시되는 심바스타틴의 제조방법을 그 특징으로 한다.
화학식 2
화학식 1
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 선택된 반응 용매속에서 진한염산으로 탈보호화 반응을 수행함을 특징으로 하는 상기 화학식 1로 표시되는 심바스타틴을 제조하는 과정을 제공하며, 탈보호화 반응을 수행한 후 얻어진 반응화합물을 고수율(92% 이상), 고순도(99.5% 이상 ; HPLC의 면적비)의 심바스타틴으로 수득하는 결정화 과정을 추가적으로 제공한다.
본 발명에 따른 탈보호화 반응은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물이 녹아 있는 반응용액 중에 진한염산을 가하여 -5 ∼ 10 ℃를 유지하면서 6 ∼ 7 시간동안 수행한다. 본 발명의 탈보호화 반응에 의하면 불순물의 생성없이 출발물질인 상기 화학식 2로 표시되는 화합물이 상기 화학식 1로 표시되는 화합물로 완전하게 변환시킬 수 있었다.
본 발명자들의 실험 결과에 따르면, TBDMS기로 보호된 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 탈보호화 하는 반응은 반응조건(예를 들면 산의 종류, 산의 양, 반응용매, 반응온도, 반응시간 등)에 따라 심바스타틴의 순도와 수율에 지대한 영향을 미친다는 것을 확인할 수 있었다.
탈보호화 반응에 진한염산, 묽은염산(진한염산을 증류수로 희석시킨 희석염산), 아세트산, 질산, 황산, 불소산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등을 각각 사용하였다. 그 결과, 일정한 수용액하에서 아세트산 또는 p-톨루엔술폰산을 사용한 경우, 반응이 전혀 진행되지 않았고, 질산, 황산 또는 메탄술폰산의 경우는 출발물질은 제거되었으나 최종물질인 심바스타틴의 생성없이 예측하기 어려운 부산물만 생성되었다. 또한 불소산 또는 묽은염산(희석염산)의 경우도 50 시간 이상의 오랜 반응시간에도 불구하고 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 상기 화학식 4와 같은 불순물 및 부반응에 의한 부산물의 생성으로 인해 심바스타틴을 일정수준 이상의 순도로 수득할 수 없었다. 반면에, 진한염산을 사용한 경우, 불순물의 생성없이 고순도의 심바스타틴을 고순도로 수득할 수 있었다. 따라서, 탈보호화 반응시 사용하는 산으로서 진한염산이 가장 바람직하다.
또한, 진한염산의 사용량은 반응용매 양에 대하여 5 ∼ 10 %(v/v)가 적절하며, 반응시간은 6 ∼ 7 시간, 반응온도는 -5 ∼ 10 ℃로 유지하는 것이 바람직하다. 반응용매로서는 메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 1,3-다이옥산, 디에틸에테르 중에서 선택된 단일용매 또는 혼합용매를 사용할 수 있다. 그 중에서도 테트라하이드로퓨란과 1,4-다이옥산의 혼합용매(혼합비율 0∼100 : 100∼0)가 바람직하며, 테트라하이드로퓨란과 1,4-다이옥산의 혼합비율이 95 : 5 인 혼합용매가 보다 바람직하다.
상기 탈보호화 반응과정 후 얻어진 화합물을 에틸아세테이트의 용매속에 40 ∼ 60 ℃에서 용해시킨 후, n-헥산을 가하고 서서히 실온으로 냉각하면 고순도(99.5% 이상)의 심바스타틴 결정이 고수율(92%)로 수득된다. 심바스타틴이 결정화 방법에 의해 고순도로 수득이 가능하게 된 원인으로서는 상기 화학식 3 또는 화학식 4로 표시되는 부생성물이 함유되어 있지 않은데 있는 바, 상기 화학식 3 또는 화학식 4로 표시되는 화합물은 솜털모양의 비교적 불안정한 결정으로서 심바스타틴의 결정화를 방해하게 된다.
이상에서 상세히 설명한 바와 같이, 선행기술은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 탈보호화 반응과정에서 상기 화학식 3과 상기 화학식 4로 표시되는 불순물들의 생성으로 인해 최종목적물의 결정화, 순도, 수율에 영향을 미치게 된다. 그러나, 본 발명은 반응용매속에 소량의 진한염산을 사용하여 탈보호화 반응을 수행함으로써 상기 화학식 3과 상기 화학식 4로 표시되는 불순물들이 생성되지 않았으며, 일련의 결정화 과정을 수행하여 상기 화학식 1로 표시되는 고순도(99.5%, HPLC의 면적비)의 심바스타틴을 고수율(92%)로 얻는데 본 발명의 우수성이 있다.
상기와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하는 바, 본 발명이 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 : 산의 종류에 따른 심바스타틴의 수율 변화
화학식 2로 표시되는 TBDMS기로 보호된 중간체 화합물(6.0 g)을 테트라하이드로퓨란(48 mL)과 1,4-디옥산(2.5 mL)에 용해시켜 0 ℃로 냉각한 후 진한염산(3.5 mL)을 가한 다음 6 시간 교반하여 반응을 완결시켰다. 반응액에 트리에틸아민을 가하여 pH 1.5로 조절하고 농축한 다음 에틸 아세테이트(40 mL)로 용해하여 물, 포화 식염수 순으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조, 농축하여 무색의 케이크를 얻었다. 이 케이크를 다시 디클로로메탄(35 mL)으로 용해시킨 후 p-톨루엔술폰산(0.07 g)을 가한 다음 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 별도의 처리없이 바로 농축한 후 에틸 아세테이트(15 mL)를 가한 다음 40 ∼ 60 ℃로 가열하여 용해시킨 후 n-헥산(60 mL)을 서서히 첨가하고 실온으로 냉각하여 1 시간 교반하였다. 다시 0 ℃로 냉각하여 2 시간 교반한 후 생성된 백색고체을 여과하여 건조하였다. 수득한 백색고체를 메탄올(50 mL)에 녹인 다음 활성탄을 소량 가하고 30 분간 교반한 후 여과하였다. 얻어진 여과액을 교반하면서 물(50 mL)을 서서히 가한 후 0 ℃로 냉각하여 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 백색고체를 여과한 후 진공 건조하여 고순도(99.5%, HPLC의 면적비)의 심바스타틴 4.4 g(92%)을 수득하였다.
융점 134∼136 ℃; IR(KBr) 3552, 1730∼1698 cm-1; H1NMR(CDCl3, 400MHz) δ0.83(t,J=7.57 Hz, 3H), 0.88(d,J=7.0 Hz, 3H), 1.08(d,J=7.4Hz, 3H), 1.12(s, 3H), 1.13(s, 3H) 1.20∼1.96(m, 10H), 2.28∼2.76(m, 6H), 4.37(m, 1H), 4.60(m, 1H), 5.36(m, 1H), 5.98(d,J=9.6 Hz, 1H)
상기 실시예 방법과 동일하게 실시하되, 산의 종류를 변화시키면서 반응을 실시하였을 때, 각 반응 결과는 다음 표 1에 나타내었다.
| 구 분 | 반응 결과 | |||
| 수율 | 순도1) | 결정화도2) | 불순물 생성여부 | |
| 진한 염산 | 92% | 99.5% | 5 | 0.3% 이하 |
| 아세트산(75%) | - | - | - | 반응이 전혀 진행되지 않음 |
| p-톨루엔 술폰산(95%) | - | - | - | 반응이 전혀 진행되지 않음 |
| HF(50%) | 56∼67% | 82∼86% | 3 | 10 % 이상 함유.(50시간 이상의 장시간 소요) |
| TBAF | 60∼65% | 85∼92% | 3.5 | 1.6∼15% 함유.(26시간 이상 소요) |
| 질산(20∼50%) | - | - | - | 출발물질은 제거되었으나최종물질이 생성되지 않음 |
| 황산(20∼50%) | - | - | - | 출발물질은 제거되었으나최종물질이 생성되지 않음 |
| 메탄술폰산(20∼50%) | - | - | - | 출발물질은 제거되었으나최종물질이 생성되지 않음 |
| 묽은염산(6N-염산) | 40∼60% | 85%이상 | 3 | 15% 이상 함유.(50시간 이상 소요) |
| 1) 순도 : HPLC 면적비2) 결정화도 : 5(good) ↔ 1(bad) |
상기 실시예 방법과 동일하게 실시하되, 반응용매의 종류를 변화시키면서 반응을 실시하였을 때, 각 반응 결과는 다음 표 2에 나타내었다.
| 구 분 | 반응 결과 | |||
| 수율 | 순도1) | 결정화도2) | 불순물 생성여부 | |
| 테트라하이드로퓨란/1,4-다이옥산(95/5, V/V) | 92% | 99.5% | 5 | 0.3%이하(반응시간 6∼7시간) |
| 메톡시에탄 | 50%이상 | 70%이상 | 3 | 5%이하(반응시간 10시간이상) |
| 테트라하이드로퓨란 | 90%이상 | 92%이상 | 5 | 2%이하(반응시간 3∼4시간) |
| 1,4-다이옥산 | 80%이상 | 85%이상 | 3.5 | 3%이하(반응시간 10시간이상) |
| 1,3-다이옥산 | 80%이상 | 90%이상 | 4 | 5%이하(반응시간 10시간이상) |
| 1) 순도 : HPLC 면적비2) 결정화도 : 5(good) ↔ 1(bad) |
종래 방법이 락톤고리의 알콜 보호기로 도입된 t-부틸디메틸실릴(TBDMS)기를 탈보호시키기 위하여 TBAF 또는 HF를 사용함으로써 화학식 3 또는 화학식 4로 표시되는 화합물이 불순물로서 필연적으로 생성되었고, 반응시간도 장시간(18 시간 이상)이 소요되며, 이러한 불순물 생성으로 목적하는 심바스타틴의 순도를 저하시켜 의약품으로서의 가치를 크게 저하시키는 문제가 지적되어 왔다.
이에 반하여, 본 발명에 따른 탈보호 반응에서는 진한염산을 사용하고, 반응용매로서 특정의 유기용매를 선택 사용하여 짧은 반응시간(6 ∼ 7 시간)과 온화한 반응조건하에서 수행하여, 상기 불순물들의 생성없이 높은 순도(99.5% 이상)의 상기 화학식 1로 표시되는 심바스타틴을 높은 수율(92%)로 얻을 수 있었다.
따라서, 본발명에 따른 제조방법은 고지혈증 치료제로 유효한 상기 화학식 1로 표시되는 심바스타틴의 산업적인 생산에 적용할 수 있는 경제적인 합성법 및 결정화 방법을 제공할 것으로 기대된다.
Claims (3)
- 다음 화학식 2로 표시되는 t-부틸디메틸실릴기로 보호된 심바스타틴 중간체를 테트라하이드로퓨란, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 메톡시에탄 및 디에틸에테르 중에서 선택된 단일용매 또는 혼합용매 중에서 진한염산을 사용하여 탈보호화 반응을 수행하여 제조하는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1로 표시되는 심바스타틴의 제조방법.화학식 1화학식 2
- 제 1 항에 있어서, 상기 반응용매가 테트라하이드로퓨란과 1,4-다이옥산의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 심바스타틴의 제조방법
- 제 1 항에 있어서, 탈보호화 반응을 수행한 후 얻어진 반응액을 40 ∼ 60 ℃에서 에틸아세테이트 용매에 용해시킨 후, n-헥산을 가하여 결정화하는 것을 특징으로 하는 심바스타틴의 제조방법.
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