CN117758283A - 一种帕拉米韦中间体的电化学制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种帕拉米韦中间体的电化学制备方法，该中间体为(3aR,4R,6S,6aS)‑4‑羟基‑3‑[(叔丁氧羰基)氨基]‑3‑(1‑乙基丙基)‑4,5,6,6a‑四氢‑3aH‑环戊基[d]异噁唑‑6‑羧酸甲酯。所述方法为在电化学条件下，2‑乙基醛肟先在阳极氧化为氧化腈，然后与(1S,4R)‑4‑(叔丁氧羰基)氨基‑2‑环戊烯基‑1‑羧酸甲酯（化合物Ⅰ）发生1,3‑偶极环加成反应，生成帕拉米韦中间体(3aR,4R,6S,6aS)‑4‑羟基‑3‑[(叔丁氧羰基)氨基]‑3‑(1‑乙基丙基)‑4,5,6,6a‑四氢‑3aH‑环戊基[d]异噁唑‑6‑羧酸甲酯。本发明的有益效果主要体现在采用绿色的电化学方法，提高了反应的立体选择性，避免使用化学计量的氧化剂，减少三废排放。
Description
技术领域
本发明涉及一种帕拉米韦中间体(3aR,4R,6S,6aS)-4-羟基-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(1-乙基丙基)-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊基[d]异噁唑-6-羧酸甲酯的电化学制备方法。
背景技术
帕拉米韦(Peramivir)是在前药奥司他韦和扎那米韦的结构基础上，由美国BioCryst公司研发的一种新型的环戊烷类抗流感病毒药物。帕拉米韦主要用于治疗甲型和乙型流感，且具有不良反应少、不易产生耐药性等优点。
帕拉米韦的化学名：为(1S,2S,3R,4R)-3-((S)-1-乙酰氨基-2-乙基丁基)-4-胍基-2-羟基环戊基-1-羧酸，结构式如下：
目前帕拉米韦的合成工艺专利有CN200610036326.5，CN200810101818.7，WO2012/145932等。主流路线以2-氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3酮为原料，经开环，氨基保护，1,3偶极环加成反应，还原开环，酰化，脱保护，水解和取代反应制得帕拉米韦。其中，(3aR,4R,6S,6aS)-4-羟基-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(1-乙基丙基)-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊基[d]异噁唑-6-羧酸甲酯是目前合成帕拉米韦主流路线中所涉及的关键中间体，通常由环戊烯化合物I与2-乙基丁醛肟化合物Ⅱ反应生成，反应式如下所示：
在上述反应过程中会生成主产物化合物III以及副产物化合物III-1、化合物III-2和化合物III-3，副产物结构如下所示。
目前报道的大多数合成方法对副产物的产生控制不佳，导致最终收率偏低(约70％左右)，同时，反应需要使用大大过量的氧化剂，如次氯酸钠(NaOCl))或N-氯代丁二酰亚胺(NCS)，使得反应原子经济性较差，三废量大且后处理操作繁琐。
发明内容
为克服现有帕拉米韦中间体(3aR,4R,6S,6aS)-4-羟基-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(1-乙基丙基)-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊基[d]异噁唑-6-羧酸甲酯的制备过程中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种绿色的帕拉米韦中间体的电化学制备方法。
本发明的技术解决方案如下：
一种帕拉米韦中间体的电化学制备方法，在电化学条件下，2-乙基醛肟先在阳极氧化为氧化腈，然后与(1S,4R)-4-(叔丁氧羰基)氨基-2-环戊烯基-1-羧酸甲酯(化合物Ⅰ)发生1,3-偶极环加成反应，生成帕拉米韦中间体(3aR,4R,6S,6aS)-4-羟基-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(1-乙基丙基)-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊基[d]异噁唑-6-羧酸甲酯。
一种帕拉米韦中间体的电化学制备方法，所述帕拉米韦中间体为(3aR,4R,6S,6aS)-4-羟基-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(1-乙基丙基)-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊基[d]异噁唑-6-羧酸甲酯，其结构式如化合物Ⅲ所示，所述制备方法包括如下步骤：
将如化合物Ⅰ所示的(1S,4R)-4-(叔丁氧羰基)氨基-2-环戊烯基-1-羧酸甲酯、如化合物ⅠI所示的2-乙基丁醛肟、溶剂混合，然后加入电解质形成电解液体系，电解液体系中插入阳极和阴极，阳极和阴极通过导线连接电源，在一定电流和温度下反应；反应结束后，反应液用二氯甲烷萃取2-4次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，重结晶得到如化合物Ⅲ所示的目标化合物；反应式如下：
进一步地，电解质选自氯化钠、碘化钠、溴化钠、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、四乙基氯化铵、四乙基碘化铵中的一种，优选为碘化钠或溴化钠。
进一步地，阳极和阴极分别选自石墨棒、铂片、不锈钢片、石墨毡中的一种，阳极优选为石墨棒，阴极优选为不锈钢片。
进一步地，电流大小为3mA～30mA，优选10mA～20mA。
进一步地，反应中使用的溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、环己烷、乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、水中的一种或多种；溶剂与化合物Ⅰ的体积质量比为1.0～10.0:1，优选为2.0～6.0:1，体积单位是mL，质量单位是g。
更进一步地，所述溶剂为二氯甲烷或乙腈。
进一步地，化合物Ⅰ与2-乙基丁醛肟的物质的量比为1:1.0～6.0，优选为1:2.0～4.0；化合物Ⅰ与电解质的物质的量比为1:1.0～6.0，优选为1:2.0～4.0。
进一步地，反应温度为20℃～60℃，优选为20℃～30℃；反应时间为4～36小时，优选为6～24小时。
进一步地，重结晶所用溶剂为石油醚。
与现有技术相比，本发明的有益技术效果体现在：
1.本发明采用绿色的电化学合成方法，通过电化学方式实现环戊烯化合物I与醛肟的的1,3偶极环加成反应，可以简单、高效制备帕拉米韦中间体化合物Ⅲ。
2.电化学方法无需添加额外的氧化剂，使用的电解质可以回收利用，降低了生产成本以及减少了“三废”排放。
3.本方法能有效抑制非对映异构体的生成，体系中所有异构体的总含量不到11％。
附图说明
图1为(3aR,4R,6S,6aS)-4-羟基-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(1-乙基丙基)-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊基[d]异噁唑-6-羧酸甲酯的液相谱图。
图2为电化学制备(3aR,4R,6S,6aS)-4-羟基-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(1-乙基丙基)-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊基[d]异噁唑-6-羧酸甲酯中间体的反应结束后的液相谱图。
图3为(3aR,4R,6S,6aS)-4-羟基-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(1-乙基丙基)-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊基[d]异噁唑-6-羧酸甲酯的1H NMR。
图4为(3aR,4R,6S,6aS)-4-羟基-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(1-乙基丙基)-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊基[d]异噁唑-6-羧酸甲酯的13C NMR。
具体实施方式
实施例1在反应瓶中加入(1S,4R)-4-(叔丁氧羰基)氨基-2-环戊烯基-1-羧酸甲酯1.0g(4.14mmol)、2-乙基丁醛肟1.19g(10.35mmol)和5mL二氯甲烷混合后，加入碘化钠1.24g(8.28mmol)，以石墨棒(直径8mm)作为阳极-不锈钢(15mm×15mm×0.3mm)作为阴极插入反应瓶中，阳极和阴极通过导线连接电源，电流调至20mA，25℃下反应12小时，TLC监测。反应结束后，反应液用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，在石油醚中重结晶得到白色固体1.16g，即为(3aR,4R,6S,6aS)-4-羟基-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(1-乙基丙基)-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊基[d]异噁唑-6-羧酸甲酯，收率80.0％，纯度>99.5％。HPLC监测结果显示副产物化合物III-1和化合物III-3两者的总含量为10.93％，此外，没有监测到化合物III-2。
反应过程中涉及的主产物化合物III以及副产物化合物III-1、化合物III-2和化合物III-3如下：
化合物Ⅲ的图谱表征:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.85-0.92(m,6H),1.40(s,9H),1.54-1.73(m,4H),1.97-2.02(m,1H),2.04-2.13(m,1H),2.44-2.51(m,1H),3.16(d,J＝8.8Hz,1H),3.56(d,J＝8.0Hz,1H),3.73(s,3H),4.18(s,1H),5.18(d,J＝14.4Hz,1H),5.58(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.1,161.1,155.0,77.0,63.5,55.6,52.5,52.1,40.5,33.4,28.4,25.7,24.0,12.0,10.8.
本发明实施例1所得提纯后的(3aR,4R,6S,6aS)-4-羟基-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(1-乙基丙基)-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊基[d]异噁唑-6-羧酸甲酯的液相谱图、1HNMR谱图以及13C NMR谱图分别如图1、图3和图4所示。
实施例1反应结束后未经提纯的反应液的液相监测结果如图2所示。
实施例2在反应瓶中加入(1S,4R)-4-(叔丁氧羰基)氨基-2-环戊烯基-1-羧酸甲酯1.0g(4.14mmol)、2-乙基丁醛肟1.19g(10.35mmol)和5mL二氯甲烷混合后，加入碘化钠1.24g(8.28mmol)，以石墨棒(直径8mm)作为阳极-铂片(15mm×15mm×0.3mm)作为阴极插入反应瓶中，阳极和阴极通过导线连接电源，电流调至20mA，25℃下反应12小时，TLC监测。反应结束后，反应液用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，在石油醚中重结晶得到白色固体0.90g，即为(3aR,4R,6S,6aS)-4-羟基-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(1-乙基丙基)-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊基[d]异噁唑-6-羧酸甲酯，收率62.5％，纯度>99.5％。
实施例3在反应瓶中加入(1S,4R)-4-(叔丁氧羰基)氨基-2-环戊烯基-1-羧酸甲酯1.0g(4.14mmol)、2-乙基丁醛肟1.19g(10.35mmol)和5mL二氯甲烷混合后，加入碘化钠1.24g(8.28mmol)，以石墨棒(直径8mm)作为阳极-石墨棒(直径8mm)作为阴极插入反应瓶中，阳极和阴极通过导线连接电源，电流调至20mA，25℃下反应12小时，TLC监测。反应结束后，反应液用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，在石油醚中重结晶得到白色固体0.80g，即为(3aR,4R,6S,6aS)-4-羟基-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(1-乙基丙基)-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊基[d]异噁唑-6-羧酸甲酯，收率55.5％，纯度>99.5％。
实施例4在反应瓶中加入(1S,4R)-4-(叔丁氧羰基)氨基-2-环戊烯基-1-羧酸甲酯1.0g(4.14mmol)、2-乙基丁醛肟1.19g(10.35mmol)和5mL二氯甲烷混合后，加入碘化钠1.24g(8.28mmol)，以石墨毡(15mm×15mm×4mm)作为阳极-石墨毡(15mm×15mm×4mm)作为阴极插入反应瓶中，阳极和阴极通过导线连接电源，电流调至20mA，25℃下反应12小时，TLC监测。反应结束后，反应液用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，在石油醚中重结晶得到白色固体0.62g，即为(3aR,4R,6S,6aS)-4-羟基-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(1-乙基丙基)-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊基[d]异噁唑-6-羧酸甲酯，收率42.5％，纯度>99.5％。
实施例5在反应瓶中加入(1S,4R)-4-(叔丁氧羰基)氨基-2-环戊烯基-1-羧酸甲酯1.0g(4.14mmol)、2-乙基丁醛肟1.19g(10.35mmol)和5mL二氯甲烷混合后，加入氯化钠0.48g(8.28mmol)，以石墨棒(直径8mm)作为阳极-不锈钢(15×15×0.3mm)作为阴极插入反应瓶中，阳极和阴极通过导线连接电源，电流调至20mA，25℃下反应12小时，TLC监测。反应结束后，反应液用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，在石油醚中重结晶得到白色固体0.97g，即为(3aR,4R,6S,6aS)-4-羟基-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(1-乙基丙基)-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊基[d]异噁唑-6-羧酸甲酯，收率62.7％，纯度>99.5％。
实施例6在反应瓶中加入(1S,4R)-4-(叔丁氧羰基)氨基-2-环戊烯基-1-羧酸甲酯1.0g(4.14mmol)、2-乙基丁醛1.19g(10.35mmol)和5mL二氯甲烷混合后，加入溴化钠0.85g(8.28mmol)，以石墨棒(直径8mm)作为阳极-不锈钢(15×15×0.3mm)作为阴极插入反应瓶中，阳极和阴极通过导线连接电源，电流调至20mA，25℃下反应12小时，TLC监测。反应结束后，反应液用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，在石油醚中重结晶得到白色固体1.04g，即为(3aR,4R,6S,6aS)-4-羟基-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(1-乙基丙基)-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊基[d]异噁唑-6-羧酸甲酯，收率72.0％，纯度>99.5％。
实施例7在反应瓶中加入(1S,4R)-4-(叔丁氧羰基)氨基-2-环戊烯基-1-羧酸甲酯1.0g(4.14mmol)、2-乙基丁醛1.19g(10.35mmol)和5mL二氯甲烷混合后，加入四乙基碘化铵2.1g(8.28mmol)，以石墨棒(直径8mm)作为阳极-不锈钢(15×15×0.3mm)作为阴极插入反应瓶中，阳极和阴极通过导线连接电源，电流调至20mA，25℃下反应12小时，TLC监测。反应结束后，反应液用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，在石油醚中重结晶得到白色固体0.30g，即为(3aR,4R,6S,6aS)-4-羟基-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(1-乙基丙基)-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊基[d]异噁唑-6-羧酸甲酯，收率21.1％，纯度>99.5％。
实施例8在反应瓶中加入(1S,4R)-4-(叔丁氧羰基)氨基-2-环戊烯基-1-羧酸甲酯1.0g(4.14mmol)、2-乙基丁醛1.19g(10.35mmol)和5mL二氯甲烷混合后，加入四丁基碘化铵3.0g(8.28mmol)，以石墨棒(直径8mm)作为阳极-不锈钢(15×15×0.3mm)作为阴极插入反应瓶中，阳极和阴极通过导线连接电源，电流调至20mA，25℃下反应12小时，TLC监测。反应结束后，反应液用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，在石油醚中重结晶得到白色固体0.41g，即为(3aR,4R,6S,6aS)-4-羟基-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(1-乙基丙基)-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊基[d]异噁唑-6-羧酸甲酯，收率28.5％，纯度>99.5％。
实施例9在反应瓶中加入(1S,4R)-4-(叔丁氧羰基)氨基-2-环戊烯基-1-羧酸甲酯1.0g(4.14mmol)、2-乙基丁醛肟1.19g(10.35mmol)和5mL乙酸乙酯混合后，加入碘化钠1.24g(8.28mmol)，以石墨棒(直径8mm)作为阳极-不锈钢(15×15×0.3mm)作为阴极插入反应瓶中，阳极和阴极通过导线连接电源，电流调至20mA，25℃下反应12小时，TLC监测。反应结束后，反应液用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，在石油醚中重结晶得到白色固体0.63g，即为(3aR,4R,6S,6aS)-4-羟基-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(1-乙基丙基)-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊基[d]异噁唑-6-羧酸甲酯，收率43.7％，纯度>99.5％。
实施例10在反应瓶中加入(1S,4R)-4-(叔丁氧羰基)氨基-2-环戊烯基-1-羧酸甲酯1.0g(4.14mmol)、2-乙基丁醛肟1.19g(10.35mmol)和5mL环己烷混合后，加入碘化钠1.24g(8.28mmol)，以石墨棒(直径8mm)作为阳极-不锈钢(15×15×0.3mm)作为阴极插入反应瓶中，阳极和阴极通过导线连接电源，电流调至20mA，25℃下反应12小时，TLC监测。反应结束后，反应液用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，在石油醚中重结晶得到白色固体0.49g，即为(3aR,4R,6S,6aS)-4-羟基-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(1-乙基丙基)-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊基[d]异噁唑-6-羧酸甲酯，收率34.1％，纯度>99.5％。
实施例11在反应瓶中加入(1S,4R)-4-(叔丁氧羰基)氨基-2-环戊烯基-1-羧酸甲酯1.0g(4.14mmol)、2-乙基丁醛肟1.19g(10.35mmol)和5mL乙腈混合后，加入碘化钠1.24g(8.28mmol)，以石墨棒(直径8mm)作为阳极-不锈钢(15×15×0.3mm)作为阴极插入反应瓶中，阳极和阴极通过导线连接电源，电流调至20mA，25℃下反应12小时，TLC监测。反应结束后，反应液用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，在石油醚中重结晶得到白色固体0.95g，即为(3aR,4R,6S,6aS)-4-羟基-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(1-乙基丙基)-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊基[d]异噁唑-6-羧酸甲酯，收率65.5％，纯度>99.5％。
实施例12在反应瓶中加入(1S,4R)-4-(叔丁氧羰基)氨基-2-环戊烯基-1-羧酸甲酯1.0g(4.14mmol)、2-乙基丁醛肟1.19g(10.35mmol)和5mL四氢呋喃混合后，加入碘化钠1.24g(8.28mmol)，以石墨棒(直径8mm)作为阳极-不锈钢(15×15×0.3mm)作为阴极插入反应瓶中，阳极和阴极通过导线连接电源，电流调至20mA，25℃下反应12小时，TLC监测。反应结束后，反应液用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，在石油醚中重结晶得到白色固体0.88g，即为(3aR,4R,6S,6aS)-4-羟基-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(1-乙基丙基)-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊基[d]异噁唑-6-羧酸甲酯，收率60.7％，纯度>99.5％。
实施例13在反应瓶中加入(1S,4R)-4-(叔丁氧羰基)氨基-2-环戊烯基-1-羧酸甲酯1.0g(4.14mmol)、2-乙基丁醛肟1.19g(10.35mmol)和5mL甲基叔丁基醚混合后，加入碘化钠1.24g(8.28mmol)，以石墨棒(直径8mm)作为阳极-不锈钢(15×15×0.3mm)作为阴极插入反应瓶中，阳极和阴极通过导线连接电源，电流调至20mA，25℃下反应12小时，TLC监测。反应结束后，反应液用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，在石油醚中重结晶得到白色固体0.35g，即为(3aR,4R,6S,6aS)-4-羟基-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(1-乙基丙基)-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊基[d]异噁唑-6-羧酸甲酯，收率24.3％，纯度>99.5％。
实施例14在反应瓶中加入(1S,4R)-4-(叔丁氧羰基)氨基-2-环戊烯基-1-羧酸甲酯1.0g(4.14mmol)、2-乙基丁醛肟1.19g(10.35mmol)和5mL二氯甲烷混合后，加入碘化钠1.24g(8.28mmol)，以石墨棒(直径8mm)作为阳极-不锈钢(15×15×0.3mm)作为阴极插入反应瓶中，阳极和阴极通过导线连接电源，电流调至3mA，25℃下反应12小时，TLC监测。反应结束后，反应液用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，在石油醚中重结晶得到白色固体0.37g，即为(3aR,4R,6S,6aS)-4-羟基-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(1-乙基丙基)-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊基[d]异噁唑-6-羧酸甲酯，收率25.8％，纯度>99.5％。
实施例15在反应瓶中加入(1S,4R)-4-(叔丁氧羰基)氨基-2-环戊烯基-1-羧酸甲酯1.0g(4.14mmol)、2-乙基丁醛肟1.19g(10.35mmol)和5mL二氯甲烷混合后，加入碘化钠1.24g(8.28mmol)，以石墨棒(直径8mm)作为阳极-不锈钢(15×15×0.3mm)作为阴极插入反应瓶中，阳极和阴极通过导线连接电源，电流调至30mA，25℃下反应12小时，TLC监测。反应结束后，反应液用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，在石油醚中重结晶得到白色固体0.99g，即为(3aR,4R,6S,6aS)-4-羟基-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(1-乙基丙基)-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊基[d]异噁唑-6-羧酸甲酯，收率68.2％，纯度>99.5％。
实施案例16在反应瓶中加入(1S,4R)-4-(叔丁氧羰基)氨基-2-环戊烯基-1-羧酸甲酯1.0g(4.14mmol)、2-乙基丁醛肟2.86g(24.84mmol)和5mL二氯甲烷混合后，加入碘化钠1.24g(8.28mmol)，以石墨棒(直径8mm)作为阳极-不锈钢(15mm×15mm×0.3mm)作为阴极插入反应瓶中，阳极和阴极通过导线连接电源，电流调至20mA，25℃下反应12小时，TLC监测。反应结束后，反应液用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，在石油醚中重结晶得到白色固体1.15g，即为(3aR,4R,6S,6aS)-4-羟基-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(1-乙基丙基)-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊基[d]异噁唑-6-羧酸甲酯，收率79.3％，纯度>99.5％。
实施案例17在反应瓶中加入(1S,4R)-4-(叔丁氧羰基)氨基-2-环戊烯基-1-羧酸甲酯1.0g(4.14mmol)、2-乙基丁醛肟1.19g(10.35mmol)和5mL二氯甲烷混合后，加入碘化钠3.72g(24.84mmol)，以石墨棒(直径8mm)作为阳极-不锈钢(15mm×15mm×0.3mm)作为阴极插入反应瓶中，阳极和阴极通过导线连接电源，电流调至20mA，25℃下反应12小时，TLC监测。反应结束后，反应液用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，在石油醚中重结晶得到白色固体1.14g，即为(3aR,4R,6S,6aS)-4-羟基-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(1-乙基丙基)-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊基[d]异噁唑-6-羧酸甲酯，收率78.5％，纯度>99.5％。
实施例18在反应瓶中加入(1S,4R)-4-(叔丁氧羰基)氨基-2-环戊烯基-1-羧酸甲酯1.0g(4.14mmol)、2-乙基丁醛肟1.19g(10.35mmol)和5mL二氯甲烷混合后，加入碘化钠1.24g(8.28mmol)，以石墨棒(直径8mm)作为阳极-不锈钢(15×15×0.3mm)作为阴极插入反应瓶中，阳极和阴极通过导线连接电源，电流调至30mA，60℃下反应12小时，TLC监测。反应结束后，反应液用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，在石油醚中重结晶得到白色固体0.59g，即为(3aR,4R,6S,6aS)-4-羟基-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(1-乙基丙基)-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊基[d]异噁唑-6-羧酸甲酯，收率41.0％，纯度>99.5％。
Claims (9)
1.一种帕拉米韦中间体的电化学制备方法，所述帕拉米韦中间体为(3aR,4R,6S,6aS)-4-羟基-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(1-乙基丙基)-4,5,6,6a-四氢-3aH-环戊基[d]异噁唑-6-羧酸甲酯，其结构式如化合物Ⅲ所示，其特征在于包括如下步骤：
将如化合物Ⅰ所示的(1S,4R)-4-(叔丁氧羰基)氨基-2-环戊烯基-1-羧酸甲酯、如化合物ⅠI所示的2-乙基丁醛肟、溶剂混合，然后加入电解质形成电解液体系，电解液体系中插入阳极和阴极，阳极和阴极通过导线连接电源，在一定电流和温度下反应；反应结束后，反应液用二氯甲烷萃取2-4次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，重结晶得到如化合物Ⅲ所示的目标化合物；反应式如下：
2.如权利要求1所述的一种帕拉米韦中间体的电化学制备方法，其特征在于电解质选自氯化钠、碘化钠、溴化钠、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、四乙基氯化铵、四乙基碘化铵中的一种，优选为碘化钠或溴化钠。
3.如权利要求1所述的一种帕拉米韦中间体的电化学制备方法，其特征在于阳极和阴极分别选自石墨棒、铂片、不锈钢片、石墨毡中的一种，阳极优选为石墨棒，阴极优选为不锈钢片。
4.如权利要求1所述的一种帕拉米韦中间体的电化学制备方法，其特征在于电流大小为3mA～30mA，优选10mA～20mA。
5.如权利要求1所述的一种帕拉米韦中间体的电化学制备方法，其特征在于反应中使用的溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、环己烷、乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、水中的一种或多种；溶剂与化合物Ⅰ的体积质量比为1.0～10.0:1，优选为2.0～6.0:1，体积单位是mL，质量单位是g。
6.如权利要求5所述的一种帕拉米韦中间体的电化学制备方法，其特征在于所述溶剂为二氯甲烷或乙腈。
7.如权利要求1所述的一种帕拉米韦中间体的电化学制备方法，其特征在于化合物Ⅰ与2-乙基丁醛肟的物质的量比为1:1.0～6.0，优选为1:2.0～4.0；化合物Ⅰ与电解质的物质的量比为1:1.0～6.0，优选为1:2.0～4.0。
8.如权利要求1所述的一种帕拉米韦中间体的电化学制备方法，其特征在于反应温度为20℃～60℃，优选为20℃～30℃；反应时间为4～36小时，优选为6～24小时。
9.如权利要求1所述的一种帕拉米韦中间体的电化学制备方法，其特征在于重结晶所用溶剂为石油醚。
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