DE2658941A1 - Verfahren zur herstellung von optisch aktiven alpha-methyl-aryl- alaninen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von optisch aktiven alpha-methyl-aryl- alaninen

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DE2658941A1 DE19762658941 DE2658941A DE2658941A1 DE 2658941 A1 DE2658941 A1 DE 2658941A1 DE 19762658941 DE19762658941 DE 19762658941 DE 2658941 A DE2658941 A DE 2658941A DE 2658941 A1 DE2658941 A1 DE 2658941A1
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven oLMethyl- ary l-alaninen Die Erfindung betrifft die Herstellung von optisch aktiven -Methyl-aryl-alaninen, insbesondere von L-*"Methylwphenylalanin, L-α-Methyl-(p-hydroxyphenyl)-alanin und L-#-Methyl-(3,4-dihydroxyphenyl)-alaninO Für die Herstellung eines optisch aktiven Stoffes geht man in der Regel von der racemischen Verbindung aus, die man erhält, wenn das asymmetrische Molekül aus symmetrischen Bausteinen synthetisiert wird0 Die Trennung eines Racemats in die optisch aktiven Komponenten wird im allgemeinen auf zwei Wegen erreicht: durch spontane Spaltung Kristallisation oder durch Benutzung eines optisch aktiven Hilfsstoffes, Beispielsweise im Falle der Synthese von optisch aktiven Aminosäuren, wie von <-Methyl-DOPA, werden beide Methoden beschrieben.
  • Dabei kann die Trennung durch Kristallisation auf der Stufe der Aminosäure oder einer Vorstufe erfolgen; auch die Trennung mittels eines Hilfsstoffes, wie einem optisch aktiven Amin oder einer Säure, wird normalerweise auf der Stufe eines Vorproduktes durchgeführt (DT-AS 15 93 989)o Der eindeutige Nachteil dieser Verfahren liegt darin daß maximal die Hälfte des eingesetzten Racemats in der Form des gewünschten Enantiomeren erhalten werden kann, während die zweite Hälfte die das unerwünschte Enantiomere ausmacht, entweder verlorengeht oder erst auf umständliche Weise racemisiert werden muß, um wieder in den Trennungsgang eingesetzt werden zu können. Das gilt auch für biochemische Methoden zur Racematspaltung, bei welcher in vielen Fällen ein Enantiomeres, nämlich das nicht gewünschte, durch Abbau zerstört wird.
  • Optisch aktive Stoffe lassen sich auch dadurch herstellen, daß man die Synthese aus einer symmetrischen Verbindung in Gegenwart eines optisch aktiven Hilfsstoffes ausführt, Bei dieser sogenannten asymmetrischen Synthese muß der optisch aktive Hilfsstoff mit der symmetrisch gebauten Verbindung eine Bindung eingehen, -die sowohl kovalent als auch von komplexer Art sein- kann.
  • Dadurch wird bei der Synthese die Bildung von- zwei Diastereomeren bedingt, die wegen ihres verschiedenen Energieinhalts in ungleichen Mengen entstehen können, Ein Maß für den Erfolg der asymmetrischen Synthese ist die asymmetrische Induktion, welche den prozentualen Überschuß des bevorzugt gebildeten Diastereomeren A gegenüber dem Diastereomeren b angibt, A-B # 100 (%).
  • A+B Nach Abtrennung-des optisch aktiven Hilfsstoffes erhält man das Gemisch der beiden Enantiomeren, in dem nun ein Enantiomeres überwiegt und bei günstigen Verhältnissen sogar nahezu ausschließlich vorliegt, Der bei der Racemattrennung als Nachteil auftretende Verlust des nicht gewünschten Enantiomeren wird auf diese Weise verringert oder sogar vermieden, Ein Beispiel hierfür ist die Synthese optisch aktiver Aminosäuren, die in tL-Position noch ein Wasserstoff tragen, durch Hydrierung von d-Amidoacrylsäure derivaten in Gegenwart optisch aktiver Katalysatoren, welche mit hoher asymmetrischer Induktion erfolgt. (J. D. Morrisen et al., Asymmetric Organic Reactionst New Jersey, 1971.) Diese Methode versagt jedoch bei in α-Stellung voll substituierten Aminosäuren, wie den pharmakologisch wichtigen *-Methyl-DOPA und *-Methyl-TyrosinO Der Versuch, Verbindungen dieser Art durch asymmetrische Alkylierung von α-Isocyancarbonsäure-menthylestern zu erhalten, liefert nach anschließender Verseifung die Aminosäure mit einer unbefriedigenden asymmetrischen Induktion von maximal 15 %o (N. Susuki et al., Rohem.
  • and Ind., 1972, 687.) Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Nethyl-aryl-alaninen gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein durch asymmetrische Induktion erhaltenes Diastereomerengemisch eines chiral substituierten 2 Imidazolin-5-ons der Formel I in der R1 einen optisch aktiven Rest, der sich von einem primären optisch aktiven Amin oder einer optisch aktiven Aminosäure ableitet, R2 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, Benzyl oder Phenyl, R3 und R4 jeweils verschieden sind und R3 Methyl, Benzyl, gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alkoxy oder Acyloxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Benzyloxy oder einfach durch Methylendioxy substituiert, und R4 Methyl, Benzyl, gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alkoxy oder Acyloxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Benzyloxy oder einfach durch Methylendioxy substituiert, bedeuten, in an oieh üblicher Weise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart von Säure oder Alkali verseift.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formel I sind für die Synthese von optisch aktiven u-Methyl-aryl-alaninen hervorragend geeignet, insbesondere wenn bei ihrer Herstellung eine asymmetrische Induktion von wenigstens 20 % stattgefunden hat.
  • Bei dem Rest R1 handelt es sich um einen optisch aktiven Rest, dem ein optisch aktives primäres Amin oder das Derivat einer optisch aktiven *-Aminosäuret zweckmäßigerweise ein Ester mit 1 bis 4 C-Atonen in dem den Ester zugrundeliegenden Alkohol oder ein am Amidstickstoff unsubstituiertes oder mono- oder dialkyliertes Amid mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkyl zugrundeliegt.
  • Als primäre optische Amine seien beispielsweise L- und d-α-Phenyläthylamin, L-α-Phenyl-propylamin, (+)- und (-)-Aminomethylpinan, S°Bornylamin, L(+)-threo-2-Amino-1-phenyl-1,3-propandiolg (+)-Dehydroabietylamin> (+)- und (-)-l-Naphthyl-1-Sthylamin, α-Norbornyläthylamin, Menthylamin, Norephedrin, ß-Methoxy-α-phenyläthylamin, α-Methoxy-ß-phenyläthylamin, (+)-und (-)-1-Aminoindan, (+)- und (=)-Amphetamin, (+)- und (-)-2-Amino-1-butanol und als optisch aktive Aminosäurederivate beispielsweise L- und D-Alaninester, wie L-Alanin-tert-butylester, L- und D-Valinester, wie L-Valinisopropylester, L- und D-Leucinester, L-Phenylalaninester, wie L-Phenylalaninäthylester, L-und D-K-Methyl-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-alaninäthylester, L- und D-Serinester, L- und D-Oysteinester, L- und D-Glutaminsäure-diesters L-Glutamin-ester, L- und D-Asparaginsäure-diester und L-Asparaginester genannt.
  • Für R2 seien als Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl genannt.
  • Von den für R1 und R2 genannten Bedeutungen sind die folgenden hervorzuheben: Für R¹ L-α-Phenyläthyl, (+)-3-Pinyl-methyl, (-)-Nopinyl, L-α-Carbo-tert.-butoxyäthyl und für R2 Wasserstoff und Methyl.
  • Davon sind für R1 L-<-Phenyläthyl und für R2 Wasserstoff besonders bevorzugt.
  • Substituierte Benzylreste für R3 und R4 sind beispielsweise 4-Msthoxybenzyl, 4-Äthoxybenzyl, 4-Acetoxybenzyl, 4-Butyroxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 3,4-Methylendioxybenzyl, 3,4-Dibenzyloxybenzyl, 3,4-Diacetoxybenzyl, 3-Methoxy-4-acetoxybenzyl, 3-Acetoxy-4-methoxybenzyl, Davon sind 4-Methoxy-, 3,4-Dimethoxy- und 3,4-Methylendioxybenzyl bevorzugt.
  • Als Lösungsmittel für die Hydrolyse werden zweckmäßigerweise Wasser, niedere ein- oder zweiwertige Alkohole mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methanol, Äthanol, n-Butanol, Äthylenglykol oder Äthylenglykolmonoäther, z.B, 2-Äthoxyäthanol, oder aprotische Lösungsmittel, wie cyclische gesättigte äther, beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Dimethylsulfoxid oder Mischungen der genannten Lösungsmittel, insbesondere Mischungen mit Wasser verwendet.
  • Bevorzugte Lösungsmittel sind Wasser, niedere einwertige Alkoholme, insbesondere Methanol und Äthanol, Äthylenglykol und cyclische gesättigte Äther, insbesondere Tetrahydrofuran und Dioxan. Bevorzugte Lösungsmittelgemische sind wässrig-alkoholische Mischungen, insbesondere Wasser/Methanol und Wasser/Äthanol.
  • Als Säuren werden für die Hydrolyse starke ein- oder mehrbasische anorganische Wasserstoffsäuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff, Schwefelsäure oder Phosphorsäure verwendet. Als Basen werden insbesondere Alkalihydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, verwendet.
  • Zweckmäßigerweise wird die Hydrolyse bei höheren Temperaturen in einem Temperaturbereich von 50 bis 1500C durchgeführt. In der Regel erfolgt die Hydrolyse in der Siedehitze des verwendeten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches; die Hydrolyse kann aber auch durch Erhitzen in einem Autoklaven bei den genannten Temperaturen von 50 bis P500C durchgeführt werden.
  • In manchen Fällen kann es sich als zweckmäßig erweisen, durch Einwirkung einer wasserfreien Säuren beispielsweise einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff, oder von Schwefelsäure in einem Alkohol primär den Aminosäureester herzustellenD der dann falls erforderlicht in an sich bekannter Weise verseift werden kanne Gegebenenfalls kann bei der Hydrolyse auch das Aminosäureamid erhalten werden; das dann anschließend zur gewünschten Säure verseift wird.
  • Im übrigen läßt sich der Verlauf der Verseifung und das Ende der Hydrolyse ohne Schwierigkeiten dünnschichtchromatographisch ver folgen.
  • Bei der Hydrolyse wird das bei der Synthese einer Verbindung I verwendete optisch aktive Amin zurückgewonnen und kann damit wieder verwendet werden0 Hierin liegt ein hervorzuhebender Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens für asymmetrische Synthesen0 Wenn die Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel 1 unter quantitativer oder nahezu quantitativer asymmetrischer Induktion verläuft, erhält man eine Aminosäure, die nach der Hydrolyse praktisch optisch rein ist0 In anderen Fällen ist gegebenenfalls eine Reinigung erforderlich. Diese Reinigung bzw. Trennung kann gegebenenfalls bereits bei dem Diastereomerengemisch der Zwischenprodukte der Formel I erfolgen. Die Trennung gelingt im allgemeinen durch Umkri8tallisation, wobei Alkohol und Äther zweckmäßige Lösungsmittel sind, oder die Trennung erfolgt beim Enantiomerengemisch der durch Hydrolyse erhaltenen Aminosäuren in an sich bekannter Weise, z.B. durch selektive Kristallisation.
  • α-Methyl-ß-(3,4-dihydrxyphenyl)-alanin, genannt α-Methyl-DOPA, hat sich beim Menschen als starkes antihypertensives Mittel erwiesen. α-Methyl-ß-p-hydroxyphenyl-alanin, genannt K-Methyltyrosin, ist ein vielversprechender Tranquilizer. Die Aktivität dieser Verbindungen liegt, wie bei den meisten Aminosäuren, die ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen> in der L-Form. Die D-Form ist als antihypertensives Mittel oder als Tranquilizer inaktiv, jedoch ebenso toxiseh wie die L-Form.
  • Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, indem man ein 2-Imidazolin-5-on der Formel II in der R1 bis R3 die oben genannten Bedeutungen haben, in einem Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch in Gegenwart einer Base, die eine Verbindung der Formel II in ihr Anion Uberführtt mit einem Alkylierungsmittel der Formel R4-X, in dem R4 die oben genannten Bedeutungen hat und für X ein bei Alkylierungen leicht abspaltbarer Rest besteht, umsetzt.
  • Die Umsetzung kann durch das folgende Formelschema veranschaulicht werden.
  • Welches der beiden Diastereomeren, IA oder IB durch die asymmetrische Induktion dabei bevorzugt gebildet wird, hängt von dem Rest R1 ab. Das erfindungsgemäße Verfahren schafft die Möglichkeit, ausgehend von einem 2-Imidazolin-5-on der Formel II mit einem Rest R , der die S- oder R-Konfiguration aufweist, das gewünschte Diastereomere IA oder IB zu verhalten, doho die sterische Stellung des einzuführenden Restes R4 zu bestimmen, Als Lösungsmittel für die Herstellung des Anions der Verbind dung der Formel II und für die anschließende Alkylierung kommen solche in Betracht, die gegenüber der verwendeten Base und dem verwendeten Alkylierungsmittel inert sind0 Zweckmäßige Lösungsmittel sind cyclische Äther, wie Dioxan Tetrahydrofuran, Dialkyläther, wie Diäthyläther, halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Carbonsäureester, wie Essigsäureäthylester> Benzol sowie Alkyl und Halogenbenzole, wie Toluol, Xylols Chlorbenzol, sowie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Mischungen der genannten Lösungsmittel0 Davon sind als besonderes bevorzugt hervorzuheben cyclische Äther wie Tetrahydrofuran, -und Chlorkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan.
  • Als Basen, durch die eine Ausgangsverbindung der Formel II in das Anion übergeführt wird, verwendet man zweckmäßigerweise Alkali- oder Erdalkali-Verbindungen, insbesondere des Lithiums, Natriums, Kaliums, Magnesiums und Calciums, in denen das Metall gebunden ist an einen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder an ein Acetylid, an das N-Atom eines primären oder sekundären Amins oder des Ammoniaks, oder in denen das Metall als Hydrid Alkoholat oder Hydroxid vorliegt. Geeignete Basen sind auch Grignard-Verbindungen und quartäre Ammoniumhydroxyde.
  • Im einzelnen seien beispielsweise genannt Butyllithium, Phenyl lithium, Phenylnatriums Natriummethanolat, Natriumäthanolat, Kalium-tert-butanolat 3 Kaliumamid, Lithiumdiisopropylamid, Natriumacetylid, Phenylmagnesiumbromid, Methylmagnesiumchlorid, Natriumhydrid, Calciumhydrid, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd, Triäthylbenzyl ammoniumhydroxyd, Tetrabutylammoniumhydroxyd, Dimethyl-dibenzyl-ammoniumhydroxid, Davon sind als bevorzugt zu verwendende Basen Alkaliverbindungen des Lithiums, Natriums und Kaliums zu nennen, beispielsweise Metallalkyle, wie Butyllithium, Alkoholate, wie Natriummethanolat, Natriumäthanolat, Kalium-tert0-butanolat, Metallamide, wie Lithiumdiisopropylamid, Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, und quartäre Ammoniumverbindungen, wie Triäthylbenzylammoniumhydroxid, Tetrabutylammoniumhydroxid oder Dimethyl-dibenzyl-ammoniumhydroxidO Unter Alkylierungsmitteln sind Verbindungen zu verstehen, mit denen man den Rest R4 in metallierte oder anionisierte Verbindungen der Formel II einführen kann. In den Alkylierungsmitteln R4-X, in denen R4 die obengenannten Bedeutungen hat, ist der Rest X in der Regel ein Halogenatom, insbesondere Chlor, Brom oder Jod, oder der Rest eines entsprechenden organischen Schwefelsäurederivates, insbesondere eines Tosylates, Benzolsulfates oder MethansulfonatesO Beispiele für zweckmäßige und besonders bevorzugte Alkylierungsmittel sind Methylchlorid, -bromid, -jodid, -tosylat, Benzylchlorid, -bromid, -tosylat, 4-Methoxybenzyl-chlorid, -bromid, 3,4-Dimethoxybenzyl-chlorid, -bromid -tosylat, 3,4-Methylendioxybenzylchlorid, -bromid, -tosylat, In der Regel wird die Alkylierung so durchgeführt, daß man in dem verwendeten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch die Base und das Alkylierungsmittel zweckmäßigerweise in stöchiometrischer oder überschüssiger Menge verwendet0 Man kann zunächst das Anion erzeugen und dann das Alkylierungsmittel zugeben. Es kann aber auch vorteilhaft sein, das Gemisch aus der Ausgangsverbindung und dem Alkylierungsmittel zur Base zu geben oder die Base dem vorgelegten Gemisch aus Ausgangsverbindung und Alkylierungsmittel zuzusetzen.
  • Die Temperaturen für die Metallierungs- und Alkylierungsreaktionen liegen zweckmäßigerweise bei 80 bis +8000, bevorzugt bei -40 bis +50°C.
  • Gegebenenfalls ist es vorteilhaft, unter Ausschluß des Sauerstoffs der Luft, beispielsweise unter Stickstoff, zu arbeiten.
  • In einer vorteilhaften Ausgestaltung der Alkylierung werden zweiphasige Lösungsmittelgemische, insbesondere Mischungen von Wasser mit einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, oder einem Benzolkohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, oder Essigester verwendet und dabei die an sich bekannte Methodik der Phasentransfer-Katalyse> wie beispielsweise von M. Makosza in Pure Applied Chemistry, 1975, Nr. 43, S. 439 beschrieben angewandt Die bevorzugten Basen sind hierbei Basengemische aus einem Alkalihydroxid, insbesondere Natriumhydroxid, und einer quartären Ammoniumbase oder einer Phosphoniumbases die in katalytischer Menge in Form ihres Halogenids verwendet wird, beispielsweise Triäthylbenzylammoniumchlorid> Tetrabutylammoniumbromid, Dimethyl-dibenzylammoniumchlorid, Tributyl-hexadecylphosphoniumbromid.
  • überraschenderweise führt die Alkylierung eines Anions eines 2-Imidazolin-5-ons- der Formel II, das in 1-Stellung einen optisch aktiven Rest trägt, mit hoher und in manchen Fällen mit nahezu 100 %-iger asymmetrischer Induktion zu den in 4-Stellung disubstituierten 2-Imidazolin-5-onen der Formel I. Zudem war es nicht vorhersehbar, daß die Alkylierung praktisch vollständig am C-Atom 4 erfolgt und keine Alkylierung am Sauerstoffatom zu beobachten ist wie es erwartet werden könnte; zumal die 2-Imidazolin-5-one der Formel II je nach Art der Substituenten ganz oder teilweise in der Enolform vorliegen können, Die besondere Bedeutung der neuen Verbin«ungen der Formel I liegt darin, daß durch Hydrolyse Aminosäuren erhalten werden können.
  • Damit wird ein neuer vorteilhafter und wirtschaftlicher Weg aufgezeigt, durch asymmetrische Synthese eines 2-Imidazolin-5-ons der Formel I und dessen anschließende Hydrolyse optisch aktive α-substituierte Aminosäuren herzustellen0 Die 2-Imidazolin-5-one der Formel II mit einem optisch aktiven Substituenten am Stickstoffatom 1 sind an sich nicht beschrieben.
  • Sie können jedoch leicht nach in der Literatur beschriebenen üblichen Verfahren hergestellt werden, wie aus dem Folgenden hervorgeht: 1. Durch Cyclisierung eines DL-&-Aminosäureamids der Formel IV in der R1 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Orthocarbonsäureester der allgemeinen Formel R2C(OR")3, worin R2 die oben angegebenen Bedeutungen hat und R" für Methyl und Äthyl steht, bei 100 bis 1300C unter Alkoholabspaltung zu einem 2-Imidazolin-5-on der allgemeinen Formel IIo Dieses Verfahren ist in der Literatur beispielsweise von J. Brunken und G. Bauch, Chem.Ber., 89, 1363 ff (1956) oder von So Ginsburg, J.org.Ohem., 27, 4062 ff (1962) beschrieben.
  • Das verwendete DL-Q-Aminosäureamid der Formel IV kann erhalten werden durch Umsetzung eines DL-Q-Aminosäureesters der allgemeinen Formel V in der R3 die oben angegebene Bedeutung hat und R' für Methyl oder Äthyl steht, mit einem optisch aktiven Amin der Formel R¹-NH2, in dem R1 die oben angegebenen Bedeutungen hat, nach einem herkömmlichen Verfahren, wie von J. Brunken und G. Bach in ChemO Ber. 89, 1363 ff, 1956, beschrieben wird0 2. Es ist bekannt, beispielsweise aus den Ber. dt. chemO Ges, 47, 2545 (1914), daß man Imidosäureester der allgemeinen Formel in der R2 die oben angegebenen Bedeutungen hat und R' für Methyl oder Äthyl steht, mit einem α-Aminosäureester zu einem Kondensationsprodukt der allgemeinen Formel VI, in der R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen haben und für RB Methyl oder Äthyl steht, umsetzen kann, das sich wiederum mit einem Amin der allgemeinen Formel R1-NH zu einem 2-Imidazolin-5 on der Formel II cycli-2 sierten läßt, wie es beispielsweise in J. chem. Soc., 1959, 1648 beschrieben wird0 3. In 2-Stellung unsubstituierte 2-Imidazolin-5-one der Formel II, d.h. R2=H, können erhalten werden durch Umsetzung eines α-substituierten Isocyanessigsäureesters der Formel VII, in der R3 die oben angegebene Bedeutung hat und Re für Methyl oder Äthyl steht, mit einem optisch aktiven Amin R1-NH2, in dem R1 die oben angegebene Bedeutung hat, zu einem Isocyansäureamid der allgemeinen Formel VIII in der R1 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, das bei überführung in das Anion durch Einwirkung einer Base zu einem 2-Imidazolin-5-on der Formel II, in dem R2 Wasserstoff ist, spontan cyclisiert.
  • Dazu setzt man eine Verbindung der Formel VIII unter den auf Seite 8 angegebenen Bedingungen zur Herstellung des Anions einer Verbindung der Formel II mit einer Base um und gibt anschließend die äquimolekulare Menge einer Säure zuc Die Verbindungen der Formel VIII können auch erhalten werden durch Umsetzung einer NmFormylaminosäure mit einem optisch aktiven Amin der Formel R1-NH2, in der R1 die oben angegebenen Bedeutungen hat, in Gegenwart von Triphenylphosphln und Tetrachlorkohlenstoffo 4. 2-Imidazolin-5-one der Formel II, insbesondere solche mit R3 = BenzyL oder substituiertes Benzyl, und Phenyl- oder Benzylresten in 2-Stellung, lassen sich aus den entsprechenden Oxazolinonen der Formel IX, in der für R2 Phenyl oder Benzyl und für Ar Phenyl oder substituiertes Phenyl steht, durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Amin R1-NH in dem 2' R1 die oben angegebene Bedeutung hat, nach bekannten Verfahren herstellen0 Diese Verfahrensweise kann beispielsweise den Literaturstellen Indian J. ChemO 9, 789 ff (1975) oder Aust, J. ChemO 26 827 ff und 1701 ff (1973) entnommen werden0 Nach der Hydrierung des Zwischenproduktes X nach herkömmlichen Methoden, beispielsweise in Gegenwart katalytischer Mengen von Platin oder Palladium, wie beispielsweise in Je OrgO ChemO 27, 4527 ff (1962) beschrieben wird, erhält man die entsprechenden 2æImidazolinS5^one II.
  • Eine zweckmäßige Variante des Herstellungsverfahrens der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I liegt darin, daß man als Ausgangsverbindung unmittelbar ein α-substituiertes Isocyanessigsäureamid der Formel VIII unter den auf Seite 8 beschriebenen Bedingungen zu dem Anion eines 2-Imidazolin-5-ons der FormelII, in dem R2 Wasserstoff bedeutet, cyclisiert und das erhaltene Anion anschließend in der oben angegebenen Weise mit einem Alkylierungsmittel umsetzt, Dabei zeigt sich, daß die gefundene asymmetrische Induktion unabhängig davon ist, ob man von einem vorher hergestellten und isolierten 2-Imidazolin-5-on der Formel II ausgeht oder von einem entsprechenden °substituierten Isocyanessigsäureamid der Formel VIIIo Der Vorteil dieser Verfahrensweise liegt darin, daß beide Substituenten R3 und R4 über eine leicht verlaufende Alkylierungsreaktion eingeführt werden, womit ein sehr variationsfähiges Verfahren geschaffen wird0 Beispiele In den Beispielen, in denen die asymmetrische Induktion angegeben wird, wird diese errechnet aus dem Verhältnis der Diastereomeren IA und IB, welches NMR-spektroskopisch leicht zu bestimmen ist, da die Diastereomeren als physikalisch differierende Spezies unterschiedliche chemische Verschiebungen für bestimmte Protonen aufweisen. Die Richtigkeit der Zuordnung läßt sich dadurch beweisen, daß man das Diastereomerengemisch des Imidazolinons I durch Hydrolyse in das Enantiomerengemisch der Aminosäure UberfUhrt, dessen optischen Drehwert bestimmt und ihn mit dem des reinen, bevorzugt gebildeten Enantiomeren vergleicht0 A. Herstellung von Ausgangsverbindungen 1. α-Isocyanpropionsäure-L-α-phenyläthylamid a) aus α-Isocyanpropionsäuremethylester: 11,3 g (0,1 Mol) i-Isocyanpropionsäuremethylester werden mit 12,1 g (0,1 Mol) L-0-Phenyläthylamin und 0,1 g p-Toluolsulfonsäure 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man erhitzt noch 30 Minuten auf 1000C und reinigt das erhaltene Amid durch Umkristallisation aus Methanol. Man erhält 16,4 g (81 %) 2-Isocyanpropionsäure-L-α-phenyläthylamid, Schmp. 89°C.
  • IR-Spektrum (KBr): 3 300 (N-H), 2140 (N=C), 1665 cm 1 (C=O) C12Hl4N20(202) Ber. C 71,3 H 7,0 Gef0 C 71,1 H 6,9 b) aus N-Formyl-k-alanin 1,17 g (10 mMol) N-Formyl-æ-alanin, 1,33 g (11 mMol) L-α-Phenyläthylamin und 3,15 g (12 mMol) Triphenylphosphin werden in 20 ml Acetonitril gelöst0 Dazu gibt man unter Rühren 2,0 g (20 mMol) Triäthylamin und 1,54 g (10 mMol) Tetrachlorkohlenstoff0 Man rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur, fügt die Lösung von 3,15 g (12 mMol) Triphenylphosphin in 5 ml Aceton nitril zu und tropft dazu eine Mischung aus 1,54 g (10 mMol) Tetrachlorkohlenstoff und 1,0 g (10 mMol) Triäthylamin. Nach 12 Stunden wird das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid abgesaugt und das Lösungsmittel abdestilliert0 Der Rückstand wird über Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt (Äther) Nach der Umkristallisation aus Methanol erhält man 1,2 g (60 %) α-Isocyanpropionsäure-α-phenyläthylamid, Schmp. 89°C.
  • 2. α-Alanin-L-α-phenyläthylamid Zu 108,0 g (0,9 Mol) L-α-Phenyläthylamin werden bei Raumtemperatur 42,0 g (0,3 Mol) DL-Alaninmethylesterhydrochlorid eingetragen und unter Rühren 3 Std. auf 95 bis 1000C erhitzt, Nach dem Abkühlen werden 250 ml abs. Äthanol zugegeben, anschließend 27,0 g (0,33 Mol) Natriumacetat eingetragen und 45 Min. bei Raumtemperatur gerührt.
  • Dann wird das Äthanol abgezogen, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und mit einer Lösung von 13,2 g (0,33 Mol) Natriumhydroxid in 90 ml Wasser alkaliefert, Nach mehrmaligem Ausschütteln mit Methylenchlorid werden die vereinigten organischen Phasen über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und das überschüssige L-α-Phenäthylamin bei 15 Torr abdestillierte Die bei 78 bis 850C übergehende Fraktion (90,2 g) ist reines L-α-Phenyläthylamin, das für weitere Umsetzungen wiederverwendet werden kann.
  • Der halbkristalline Destillationsrückstand (28,2 g 49,0 % d.Th.) ist NMR-spektroskopisch rein.
  • H-NMR (CDC13): # = 2,33 (breit, CONH), 2,85 (Ph-H), (9» J = 7,0 Hz, CH), 6,62 (9 J = 7,0 Hz, CH), 8,37 (NH2), 8,56 (d, J = 7,0 Hz, CH3), 8,75 (d, J = 7,0 Hz, CH3).
  • 3. α-Isocyanpropionsäure-(+)-3-pinylmethylamid Die Mischung von 5,7 g (50 mMol) $-Isocyanpropionsäuremethylester und 8,3 g (50 mMol) (+)-3-Aminomethylpinan wird, anfänglich unter leichter Kühlung, 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdestillieren des gebildeten Methanols im Hochvakuum bei 800C bleiben 11,6 g kristallines α-Isocyanpropionsäure-(+)-3-pinylmethylamid, Schmp. 58 bis 59 cm IR-Spektrum (KBr): 3230 (N-H), 2130 (N#C), 1670 cm 1 (C=O).
  • 4. DL-Alanin- (+ ) -3-pinylmethylamid 1,40 g (0,1 Mol) u-Alaninmethylester-hydrochlorid werden in 50,2 g (0,3 Mol) (+)-3-Aminomethyl-pinan eingetragen und 3 Stunden lang auf 95 bis 1000C erhitzt.
  • Nach dem Abkühlen werden 100 ml absoluter Äthanol zugegeben, 9,0 g (0,11 Mol) Natriumacetat eingetragen und 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Äthanol abdestilliert, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und mit einer Lösung von 4,4 g (0,11 Mol) Natriumhydroxid in 30 ml Wasser alkalisch gestellt. Es wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert, das Methylenchlorid über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Aus dem Rückstand wird das überschüssige (+)-3-Aminomethylpinan bei 15 Torr und 1100C abdestilliert. Man gewinnt 28,6 g zurück. Das zurückbleibende Rohprodukt, Ausbeute 70 %, kann ohne weitere Reinigung für die folgenden Ringschlußreaktionen eingesetzt werden.
  • 1HNMR (ODOl3) t = 2,41 (breit, CONH) 5. α-Isocyanpropionsäure-(-)-nopinylamid Die Mischung von 5,7 g (50 mMol) α-Isocyanpropionsäuremethylester und 7,0 g (50 mMol) (-)-Noplnylamin wird, anfänglich unter leichter Kühlung, 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Entfernen des gebildeten Methanols im Hochvakuum bei 800C bleiben 9,8 g kristallines 3c-Isocyanpropionsäure-(-)-nopinylamid.
  • Schmp. 114 bis 11500 (aus Isopropanol).
  • IR-Spektrum (KBr): 3310 (N-H), 2130 (N#C), 1655 cm-1 (C=O) C13H20N20 (220) Ber. C 70,8 H 9,1 N 12,7 Gef. 70,8 9,2 12,7 6. α-Isocyan-ß-phenyl-propionsäure-L-α-phenyläthylamid 18,9 g (0,1 Mol) α-Isocyan-ß-phenyl-propionsäuremethylester werden mit 12,1 g (0,1 Mol) L-α-Phenyläthylamin 12 Stunden auf 60°C erhitzt. Nach dem Entfernen des gebildeten Methanols im Hochvakuum bei 600C bleiben 26,5 g Amid. Schmp. 135 bis 13600 (nach Umkristallisation aus Isopropanol).
  • IR-Spektrum (KBr): 3290 (N-H), 2150 (C#N), 1665 cm-1 (C=O) C18Hl8N20 (278) Ber. C 77,7 H 6,5 N 10,1 Gef. 77,5 6,6 10,3 7. N-(α-Isocyan-propionyl)-L-alanin-tert.-butylester 1,13 g (10 mMol) <-Isocyanpropionsäuremethylester werden mit 1,45 g (10 mMol) L-Alanin-tert-butylester und einer Spatelspitze p-Toluolsulfonsäure bei 500C über Nacht gerührt0 Anschließend wird über 100 g Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe II mit Äther chromatographiert0 Man erhält 1,4 g (60 %).
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl3): # = 8,5 (s. tert.-butyl).
  • 5,53 (mc, beide CH), 2,7 (mc, NH).
  • IR (Film)=: γ = 1 680 (Amid-C=O), 1 735 (Ester-C=O), 2 140 (N=C), 3 305 cm-1 (N-H).
  • C11H18N2O3 (226,3) Ber. C 58,39 H 8,02 Gef. 58,5 8,0 B. Herstellung von Verbindungen der Formel II 1. 1-L-α-Phenyläthyl-4-methyl-2-imidazolin-5-on Die Lösung von 3,1 g (15 mMol) α-Isocyanpropionsäure-L-α-phenyläthyl-amid in 20 ml Tetrahydrofuran wird bei -60°C tropfenweise mit 9,4 ml einer 1,6 normalen Lösung von n-Butyl-lithium (15 mMol) in Hexan versetzt. Man läßt auf -20°C erwärmen und neutralisiert bei dieser Temperatur durch Zugabe von 0,9 g (15 mMol) Eisessig in 5 ml Tetrahydrofuran0 Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wird eingeengt. Nach der Destillation des Rückstandes erhält man 2,05 g (65 %) 1-L-α-Phenyl-äthyl-4-methyl-2-imidazolin-5-on, Sdp. 105°C/10-3 Torr.
  • IR-Spektrum (Film): 1610 (C=N), 1715 cm 1 (C=O) C12Hl4N20 (202) Ber. C 71,3 H 7>0 Gef. 71,1 6,9 2. 1-L-α-phenyläthyl-4-methyl-2-imidazolin-5-on 26,2 g (0,135 Mol) t-Alanin-L-*-phenyläthylamid werden mit 63,6 g (0,6 Mol) Orthoameisensäuretrimethylester versetzte und 2 Stunden lang auf 850C und anschließend 1 Std. auf 1200C erhitzt und das dabei entstandene Methanol abdestilliert. Das Reaktionsprodukt wird am Rotationsverdampfer von überschüssigem Orthoameisensäuretrimethylester befreit und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 10,5 g (38,5 % d.Th.) 1-L- α-phenyläthyl-4-methyl-2-imidazolin-5-on vom 129 bis 133°C, Schmp. 43 bis 44°C.
  • C12H14N°2 (202,3) Ber. N 13,85 Gef. 13,9 Die Verbindung ist nach IR- und NMR-Spektrum identisch mit dem nach Beispiel Bo 1o erhaltenen Produkt, 3. 2,4-Dimehyl-1-L-α-phenyläthyl-2-imidazolin-5-on 56,4 g (0,293 Mol) α-Alanin-L-α-phenyläthylamid werden mit 120 g (1 Mol) Orthoessigsäuretrimethylester versetzt, 4 Stde auf 850C und anschließend 1 Std. auf 1200C erhitzt und das abgespaltene Methanol abdestilliert. Nach dem Abkühlen wird der überschüssige Orthoessigsäuretrimethylester am Rotationsverdampfer abdestilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert0 Man erhält 37,25 g, das sind 58,7 % doTho, vom Kp0,4: 139 bis 141°C.
  • IR (Film): 1720 cm 1 (C=O), 1630 cm 1 (C=N) 1H-NMR (COCl3): # = 2,90 (Ph-H), 4,78 (q, J = z,O Hz, CH), 6,13 (q, J = 7,5 Hz, CH), 8s19 (d, J = 2,0 Hz, CH3), 8,33 (d, J = 7,0 Hz, CH3), 8,67 (dd, J = 2,0 bzw. 7,5 Hz, CH3).
  • 4. 2-Mthyl-4-benzyl-1-L-α-phenyläthyl-2-imidazolin-5-on a) DL-Phenylalanin-L-α-phenyläthylamid 64,7 g (0,3 Mol) DL-Phenylalaninmethylester-hydrochlorid und 108,0 g (0,9 Mol) L-α-Phenyläthylamin werden, wie in Beispiel A. 2. beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 42,7 g (53,4 % d.Th¢) DL-Phenylalanin-L-α-phenyläthylamid, das direkt weiter umgesetzt wird0 b) 2-Methyl-4-benzyl-1-L-α-phenyläthyl-2-imidazolin-5-on 21,3 g (80 mMol) DL-Phenylalanin-L-α-phenyläthylamid und 30,0 g (0,25 Mol) Orthoessigsäuretrimethylester werden wie in Beispiel Bo 3e umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 7,9 g (33,8 % doTho) des gewünschten Produktes vom Sdp.0,2: 160 bis 170°Co IR (Film): 1725 cm 1 (C-0), 1635 cm-1 (C-N).
  • 1H-NMR: t = 2,63 und 2,70 (Ph-H), 4,72 (q, J = 7,0 Hz, CH), 5,62 (dt, J = 2,0 Hz und 5,0 Hz, CH), 6,70 (t, J = 5,0 Hz, CH2), 8,28 (dd, J = 5,0 und 2,0 Hz, CH3), 8,40 (d, I = 7,0 Hz, CH3)o 5. 4-Methyl-1-[(+)-3'-pinylmethyl]-2-imidazolin-5-on 16,6 g (70 mMol) α-Alanin-(+)-3-pinylmethylamid und 21,2 g (0,2 Mol) Orthoameisensäuretrimethylester werden, wie in Beispiel Bo 2. beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet0 Nach der Destillation im Vakuum erhält man 9,0 g (50,8 % d.Th.) des gewünschten Produktes, Sdp.0,1: 144 bis 148°C.
  • C. Herstellung von Verbindungen der Formel I 1. 1-L-α-Phenyläthyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on Die Lösung von 20,2 g (0,1 Mol) «-Isocyanpropionsäure-L-o&phenyläthylamid in 125 ml Tetrahydrofuran wird bei -60°C tropfenweise mit 62,5 ml einer 1,6 n Lösung von n-Butyllithium (0,1 Mol) in Hexan versetzt. Zu der schwach gelb gefärbten Lösung tropft man bei der gleichen Temperatur 17,1 g (0,1 Mol) Benzylbromid, in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst, und läßt unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen. Man destilliert das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in 150 ml Dichlormethan auf und wäscht zweimal mit je 100 ml Wasser. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels bleiben 27,5 g kristallines 1-L-α-Phenyläthyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on.
  • Die Anlayse des NMR-Spektrums (220 MHz, CDCl3) zeigt, daß das Produkt zu mindestens 95 % diastereomerenrein ist. Schmp. (nach Umkristallisation aus Dichlormethan-Äther) 110°C.
  • IR-Spektrum (KBr): 1610 (C=N), 1715 cm 1 (C=O) C1gH20N20 (292) Ber. C 78,1 H 6,9 Gef0 78,1 6,9 2. 1-L-k-phenyläthE1-4 methyl-4 benzyl-2°imidazolin-5-on In einem zu Beispiel C. 1o analogen Versuch wird anstelle von n-Butyllithium Kalium-tert-butanolat eingesetzt. Das erhaltene rohe 1-L-α-Phenyl-äthyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on besteht laut Analyse des NMR-Spektrums (220 MHz, ODOl3) aus einem Gemisch der Diastereomeren im Verhältnis 95 : 5, was einer asymmetrischen Induktion von 90 % entspricht.
  • 3. 1-L-α-Phenyläthyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on In einem zu Beispiel C. 1. analogen Versuch wird anstelle von Butyllithium Natriummethanolat eingesetzt.
  • Das Benzylbromid wird bei +500C zugetropft0 Das erhaltene rohe 1-L-α-Phenyläthyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on besteht laut Analyse des NMR-Spektrums (220 MHz, CDC13) aus einem Gemisch der Diastereomeren im Verhältnis 76 : 24, entsprechend einer asymmetrischen Induktion von 52 %.
  • 4. 1-L-α-Phenyläthyl-4-Die Lösung von 2,05 g (10 mMol) 1-L-α-Phenyläthyl-4-methyl-2-imidazolin-5-on und 1,3 g (10 mMol) Benzylchlorid in 10 ml Dichlormethan wird bei 10 bis 200C innerhalb 30 Minuten zur kräftig gerührten Mischung aus 20 g 50 %-iger Natronlauge und 10 ml Dichlormethan, der 100 mg TriSthylbenzylammonlmchlorid als Phasentransfer-Katalysator zugesetzt wird, getropft. Man rührt noch 2 Stunden bei Raumtemperatur, trennt die beiden Phasen, wäscht die Dichlormethanlösung mit Wasser und trocknet mit Natriumsulfat. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels bleiben 2,8 g 1-L--Phenyläthyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on. Die Analyse des NMR-Spektrums (220 MHz, CDCl3) zeigt ein Verhältnis der Diastereomeren von 84 8 16³(asymmetrische Induktion 68 %).
  • 5. 1-L-α-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on Die Lösung von 4,4 g (20 mMOl) 1-L-α-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-2-imidazolin-5-on in 30 ml Tetrahydrofuran wird analog Beispiel B, 1o mit Butyllithium metalliert und anschließend m Benzylbromid umgesetzt Nach der analogen Aufarbeitung bleiben 5,9 g rohes 1-L-i-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on. Die Analyse des NMR-Spektrums (220 MHz, CDCl3) erbigt ein Verhältnis der Diastereomeren von 73 : 27 (asymetrische Induktion 46 %).
  • Durch Säulenchromatographie Kieselgel, Dichlormethan, Essigester) wird das r Überschuß gebildete Diastereomere abgetrennt und aus Petroläther umkristallisiert, Schmp. 108 bis 109°C.
  • IR-Spektrum (KBr): 1710 (C=O), 1635 cm-1 (C=N) C20H22N2O (306) Ber. C 78,5, H 7,2 N 9,2 Gef. 78,5 7,2 9,4 6. 1-L PhenylEthyl-S,4-dimethyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on In zu Beispiel C0 So analogen Versuchen werden anstelle von n-Butyllithium Kalium-tert-butanolat oder Natriummethanolat eingesetzt0 Es werden die folgenden Ergebnisse erhalten Reaktions- Diastereomeren- Asymmetr.
  • Base tempO verhältnis Induktion KOC4Hg -400C 70 0 30 40 % NaOCH3 -400C 65 : 35 30 % 7. 1-L-α-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on In die Lösung von 5,8 g (20 mMol) 1-L-α-Phenyläthyl-2-methyl--benzyl-2-lmidazolin-5-on in 40 ml Tetrahydrofuran werden bei -30°C 2,6 g (22 mMol) Kalium-tert-butanolat (95 %-ig) eingetragen0 Man rührt 10 Minuten bei 0°C, kühlt auf -65°C ab und tropft die Lösung von 1,9 g (20 mMol) Methylbromid in 8 ml Tetrahydrofuran zu. Man arbeitet wie in Beispiel C. 1. beschrieben auf und erhält 5,4 g rohes 1-L-α-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on0 Die Analyse des NMR-Spektrums (220 MHz, CDCl3) zeigt ein Verhältnis der Diastereomeren von 42 : 58, wobei das hier bevorzugt gebildete Diastereomere dem in den Beispielen C. 5. und C. 6. im Unterschuß entstandenen Diastereomeren entspricht. die Umkehr der Reaktionsfolge (in C. 5. und C. 6. war der 4-Methyl-Substituent vorgegeben und Benzyl wurde eingeführt, im vorliegenden Beispiel wird der 4-Benzyl-Substituent vorgegeben und Methyl wird eingeführt) hat auch eine Umkehr des Diastereomerenverhältnisses zur Folge.
  • 8. 1-(+)-3'-Pinylmethyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on In die Lösung von 2,5 g C10 mMol) α-Isocyanpropionsäure-C+)-3-pinylmethylamid in 20 ml Tetrahydrofuran werden bei 3000 1,3 g (11 mMol) Kalium-tert-butanolat (95 %-ig) eingetragen0 Man rührt 10 Minuten bei 0°C, kühlt auf 6500 ab und tropft 1,75 g (10 mMol) Benzylbromid zu. Man arbeitet, wie in Beispiel C. 1o beschrieben, auf und erhält 3,3 g rohes 1-(+)-3'-Pinylmethyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on, Schmp. 96 bis 98°C.
  • Die Analyse des NMR-Spektrums (220 MHz, CDCl3) zeigt ein Verhältnis der Diastereomeren von 57 o 43.
  • IR-Spektrum (KBr): 1710 (C=O), 1610 cmi (C=N) C22H30N2° (338) Ber. G 78,1 H 8,9 N 8,3 Gef. 78,1 8,9 8,5 9. 1-(-)-Nopinyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on In die Lösung von 11s0 g (50 mMol) α-Isocyanpropionsäure-(-)-nopinylamid in 100 ml Tetrahydrofuran werden bei -30°C 6,5 g (55 mMol) Kalium-tert-butanolat (95 %-ig) eingetragen. Man rührt 10 Minuten bei OOC, kühlt auf -65°C ab und tropft 8,8 g (50 mMol) Benzylbromid zu.
  • Man arbeitet wie in Beispiel C. 1. beschrieben auf und erhält 15,5 g rohes kristallines 1-(-)-Nopinyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on, Die Analyse des NMR-Spektrums (220 MHz, CDCl3) zeigt ein Verhältnis der Diastereomeren von 75 : 25.
  • Das im Überschuß gebildete Diastereomere wird durch Umkristallisation aus Isopropanol abgetrennt, Schmp.
  • 150°C.
  • IR-Spektrum (KBr): 1705 (G=O), 1600 cm1 (C=N) C20H26N20 (310) Ber. C 77,4 H 8,4 N 9,0 Gef. 77,1 8,2 8,9 10. 1-L-α-Phenyläthyl-4-mthyl-4-(3',4'-dimethoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on Zur Lösung von 2,05 g (10 mMol) α-Isocyanpropionsäure-L-α-phenyläthylamid in 2,0 ml Tetrahydrofuran werden bei 65°C tropfenweise 6,2 ml (10 mMol) Butyllithium lösung (1,64 n in Hexan) gegeben. Man versetzt anschließend mit 1,9 g (10 mMOl) 3,4-Dimethoxybenzylchlorid und rührt 3 Stunden bei +40°C.
  • Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Man verteilt den Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser und dampft die Dichlormethanlösung zur Trockne ein0 Es bleiben 3,6 g rohes beim Antreiben kristallisierendes 1-L-α-Phenyläthyl-4-methyl-(3',4'-dimethoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on.
  • Die Analyse des NMR-Spektrums (220 MHz, CDCl3) zeigt ein Verhältnis der Diastereomeren von 80 ç 20, was einer asymmetrischen Induktion von 60 , entspricht.
  • Durch Suspension in Äther wird das im Überschuß bildete Diastereomere abgetrennt und aus Isopropanol umkristallisiert, Schmp. 99 bis 100°C.
  • IR-Spektrum: 1603 (C=N), 1705 cm-1 (C=O) C21H24N2O3 (352) Ber. C 71,6 % H 6,8 % N 8,0 % Gef. 71,5 6,8 8,0 11. 1-L-α-Phenyläthyl-4-methyl-4-(3',4'-dimethoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on In einem zu Beispiel CD 10. analogen Versuch wird anstelle von α-Isocyanpropionsäure-L-α-phenyläthylamid 1-L-α-Phenyläthyl-4-methyl-2-imidazolin-5-on eingesetzt. Das anfallende Diastereomerengemisch zeigt die gleiche Zusammensetzung (Verhältnis 80 : 20 = 60 % asymmetrische Induktion).
  • 12. 1-L-α-Phenyläthyl-4-methyl-4-(3',4'-dimethoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on In einem zu Beispiel Co 10 . analogen Versuch wird statt 3,4-Dimethoxybenzylchlorid 3,4-Dimethoxybenzylbromid eingesetzte Die Analyse des NMR-Spektrums (220 MHz, CDCl3) zeigt ein Diastereomerenverhältnis im erhaltenen Imidazolinon von 90 : 10 (asymmetrische Induktion 80 ), 13. 1-L-α-Phenyläthyl-4-methyl-4-(3',4'-dimethoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on Zur Lösung von 2,05 g (10 mMol) α-Isocyanpropionsäure-L-α-phenyläthylamid in 20 ml Tetrahydrofuran werden bei 25°C 1,3 g (11 mMol) Kalium-tert-butanolat zugesetzt.
  • Man rührt die Mischung 10 Minuten bei OOC, gibt 1,9 g (10 mMol) 3,4-Dimethoxybenzylchlorid zu und rührt noch eine Stunde bei 20°C.
  • Man arbeitet wie in Beispiel Co 10D beschrieben auf und erhält 3,6 g 1-L-α-Phenyläthyl-4-methyl-4-(3',4'-dimethoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on0 Die Analyse des NMR-Spektrums (220 MHz, CDCl3) ) zeigt ein Verhältnis der Diastereomeren von 78 : 22 (asymmetrische Induktion 56 g3.
  • 14. 1-L-Phenyläthyl-4-methyl-4- (3' 4 1-dimethoxybenzyl) -2-imidazolin-5-on Die Lösung von 2,05 g (10 mMolj α-Isocyanpropionsäure-L-α-phenyläthylamid und 1,9 g (10 mMol) 3,4-Dimethoxybenzylchlorid in 10 ml Dichlormethan wird bei 250C innerhalb 30 Minuten zur kräftig gerührten Mischung aus 20 g 50 %-iger Natronlauge und 10 ml Dichlormethan, der 100 mg Triäthylbenzylammoniumchlorid als Phasentransfer-Katalysator zugesetzt wurde, getropft. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion wird die Mischung noch 3 Stunden auf 400C erhitzt0 Die Phasen werden getrennt. Die Dichlormethanphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingeengt, Es bleiben 3,6 g 1-L-α-Phenyläthyl-4-methyl-4-(3',4'-dimethoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on, aus dessen NMR-Spektrum (220 MHz, CDCl3) sich ein Verhältnis der Diasteremoneren von 83 : 17 ergibt (asymmetrische Induktion 66 %)0 Analoge Ansätze mit nachstehenden Katalysatoren liefern die folgenden Ergebnisse: Tetrabutylammoniumbromid in Dichlormethan Diastereomeren-Verhältnis 80 : 20 Dimethyldibenzylammoniumchlorid in Dichlormethan Diastereomeren-Verhältnis 80 : 20 Triäthylbenzylammoniumchlorid in Toluol Diastereomeren-Verhältnis 70 : 30 15. 1-L-α-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-(3',4'-dimethoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on In einem zu Beispiel C. 10o analogen Versuch wird anstelle von α-Isocyanpropionsäure-L-α-phenyl-äthylamid 1-L-α-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-2-imidazolin-5-on eingesetzt0 Das erhaltene Rohprodukt von 3,7 g 1-L-α-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-(3',4'-dimethoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on enthält laut NMR-Analyse (220 MHz, CDCl3) die Diastereomeren im Verhältnis 71 : 29.
  • Nach einer Reinigung durch Filtration über Kieselgelsäule (Dichlormethan, Essigester) wird durch Suspension in Äther das im Unterschuß gebildete Diastereomere kristallin erhalten, Schmp0 123 bis 124°C.
  • IR-Spektrum (KBr): 1720 (C=O), 1635 cm 1 (C=N) C22H26N203 (366) Ber. G 72,1 H 7,1 N 7,7 Gef. 71,9 7,2 7,8 16. 1-L-R-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-(3's4'-dimethoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on Zur Lösung von 2,2 g (10 mMol) 1-L-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-2-imidazolin-5-on in 20 ml Tetrahydrofuran werden bei -25°C 1,3 g (11 mMol) Kalium-tert-butanolat gegeben. Man rührt die Mischung 10 Minuten bei 0°C, gibt 1,9 g (10 itol) 3,4 Dimethoxybenzylchlorid zu und rührt 12 Stunden bei Raumtemperatur, Man arbeitet wie in Beispiel C. 10o beschrieben auf und erhält 3,7 g 1-L-α-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-(3',4'-dimethoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on (C. 15.). Die Analyse des NMR-Spektrums (220 MHz, CDCl.) zeigt ein Verhältnis der Diastereomeren von 60 : 40 (asymmetrische Induktion 20 %).
  • 17. 1-(-)-Nopinyl-4-methyl-4-(3',4'-dimethoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on In einem zu Beispiel C. 90 analogen Versuch werden anstelle von Benzylbromid 9,5 g (50 mMol) 3,4-Dimethoxybenzylchlorid eingesetzt0 Das erhaltene ölige Produkt von 19,2 g 1-(-)-Nopionyl-4-methyl-4-(3',4'-dimethoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on enthält laut NMR-Analyse (220 MHz, CDCl3) die Diastereomeren im Verhältnis 69 : 31 (asymmetrische Induktion 38 %). Die Reinigung erfolgt durch Filtration über Kieselgel (Dichlormethan; Essigester) 0 IR-Spektrum (Film) 1720 (C=O), 1600 cm 1 (C=N) O22H30N203 (370) Ber, N 7,6 Gef. N 7,5 18. 1-L-α-Phenyläthyl-4-methyl-4-p-methoxy-benzyl-2-imidzolin-5-on Zur Lösung von 2,0 g (10 mMol) Isocyanpropionsäure-L-α-phenyläthylamid in 20 ml Tetrahydrofuran werden bei 25°C 1,3 g (11 mMol) Kalium-tert-butanolat gegeben.
  • Man rührt die Mischung 10 Minuten bei OOC, kühlt auf 65°C und gibt bei dieser Temperatur 1,6 g (10 mMol) p-Methoxybenzylchlorid zu, Nach dem Aufwärmen auf Raumtemperatur wird, wie in Beispiel C. 10o beschrieben, aufgearbeitet. Man isoliert 3,3 g rohes 1-L-α-Phenyläthyl-4-methyl-4-p-methoxybenzyl-2-imidazolin-5-on. Es enthält lauf NMR-Analyse (220 MHz, CDCl3) die Diastereomeren im Verhältnis 86 : 14 (asymmetrische Induktion 72 ), Zur Abtrennung des im Überschuß gebildeten Diastereomerein wird das Rohprodukt mit Cyclohexan extrahiert und der Extrakt nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels aus Äther umkristallisiert , Schmp0 72 bis 73°C.
  • IR-Spektrum (KBr): 1710 (c = 0), 1610 cm-1 (c = N) C20H22N2O2 (322) Ber. N 8,7 Gef. 8,7 19. 1-L-α-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-p-methoxybenzyl-2-imiadzolin-5-on Zur Lösung von 2,2 g (10 mMol) 1-L-α-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-2-imidazolin-5-on in 20 ml Tetrahydrofuran werdn bei -25°C 1,3 g (11 mMol) Kalium-tert-butanolat gegeben. Man rührt die Mischung 10 Minuten bei OOC, kühlt auf -65°C und gibt bei dieser Temperatur 1D6 g (10 mMol) p Methoxybenzylchlorid zuO Nach dem Aufwärmen auf Raumtemperatur wird, wie in Co 10. beschrieben, aufgearbeitet. Man isoliert 3,3 g rohes 1-L-α-Phenyläthyl-2,4-dimethyl-4-p-methoxybenzyl-2-imidazolin-5-on. Die Analys-e des NMR-Spektrums (220 MHz, CDCl3) zeigt ein Verhältnis der Diastereomeren von 64 :36 (asymmetrische Induktion 28 %). Die Reinigung erfolgt durch Filtration über Kieselgel (Dichlormethan, Essigester).
  • IR-Spektrum (Film): 1725 (C=O), 1635 cm 1 (C=Nf C21H24N202 (336) Ber. C 75,0 H 7,2 N 8,3 Gef. 74,5 7,2 8,2 20. bis 22.
  • Methylierung von α-Isocyan-8-phenyl-propionsäure-L-α-phenylät hy lami d Zur Lösung von 2,8 g (10 mMol) α-Isocyan-ß-phenylpropionsäure-L-α-phenyläthylamid in 45 ml trockenem Lösungsmittel gibt man 10 mMol der angegebenen Base (Butyllithium bei -70°C; Kalium-tert-butanolat oder Natriumhydrid bei -25°C). Man rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur, kühlt auf -70°C ab und setzt das Methyljodid zu. Nach dem Aufwärmen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in 45 ml Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit je 25 ml Wasser gewaschen. Das nach dem Einengen der Dichlormethanlösung verbleibende Rohprodukt wird durch Filtration über Aluminiumoxid (Akt.-Stufe II, Äther-Petroläther) gereinigt und durch IR- und NMR-Spektren und Elementaranalyse charakterisiert0 Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 zusammengefaßt.
  • Tabelle 9 R¹ = L-α-Phenyläthyl, R² = H, R³ = Benzyl, r4 = Methyl R4X Base/Lösungsmittel Ausbeute Asymmetrische Induktion % 20 CH3I C4HgLi - THF 90 20 21 CH3 1 KO-t-C4Hg - THF 90 20 22 OH3 1 NaH - DMSO/Äther 90 11 23. 1-L-α-Carbo-tert.-butoxy-äthyl-4-benzyl-4-methyl-2-imidazolin- 5-on Gemäß Beispiel C. 1o werden 1a13 g N-(α-Isocyan-püropionnyl)-L-alanin-tertO-butylester und 0,85 g Benzylbromid umgesetzt. Man erhält 1,4 g (89 %) 1-L-α-Carbo-tert.-butoxy-äthyl-4-benzyl-4-methyl-2-imidazolin-5-on, das durch Chromatographie (mit Äther über Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe II) gereinigt wird0 Es bleiben 0,7 g (45 %) reine Verbindung vom Schmp. 970C (CH2C12, Äther, Petroläther 1:10:10). Das Diastereomerenverhältnis beträgt 6:1, entsprechend einer asymmetrischen Induktion von 72 %.
  • 1H-NMR (100 Mhz, CSCl3): # = 9,12 (d, CH3, J = 8 Hz), 8,62 (s, tert-butyl), 8,56 (s, 4-CH3), 5»64 (q, O-H, J = 8 Hz), 2,86 (s, Phenyl), für das LL-Diastereomere; 6,96 (s, CH), 2,42 (s, 2-CH), für das DL-Diastereomere: 6,99 (s, CH2) 2,38 (s, 2-CH).
  • IR (KBr): # = 1615 (N = C), 1735 cm-1 (c = 0) .
  • 24. 1-L-α-Phenyläthyl-4-methyl-4-(3',4'-methylendioxybenzyl)-2-imidazolin-5-on 4,05 g (20 mMol) α-Isocyanpropionsäure-L-α-phenyläthylamid, 3,4 g (20 mMol) 3,4-Methylendioxybenzylchlorid und 200 mg Triäthylbenzylammoniumchlorid werden in 40 ml Dichlormethan gelöst0 Nach Zusatz von 3,2 ml Wasser wird die Mischung zum Sieden erhitzt. Man tropft unter kräftigem Rühren in 15 Minuten 3,2 g 50 %-ige Natronlauge (40 mMol) zu, rührt noch 30 Minuten, kühlt ab und trennt die Phasen0 Die Dichlormethanephase wird mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt. Es bleiben 3,8 g öliges 1-L-α-Phenyläthyl-4-methyl-4-(3',4'-methylendioxybenzyl)-2-imiazolin-5-on, aus dessen NMR-Spektrum (220 MHz0 CDC13) sich ein Verhältnis der Diastereomeren von 70 : 30 ergibt (asymmetrische Induktion 40 %).
  • Das Produkt wird durch Filtration über Kieselgel (Dichlormethan, Essigester) rein erhalten.
  • IR-Spektrum (Film): 1 710 (C=O), 1 600 cm 1 (C=N) C20H20N203 (336) Ber, C 71,5 % H 5,9 % N 8,3 % Gef. 71,4 5,9 8,4 D. Optisch aktive 2-Methyl-aryl-alanine 1. L-α-Methylphenylalanin Die Lösung von 4,2 g nach Beispiel C. 1. erhaltenen rohem 1-L-α-Phenyläthyl-4-methyl-4-benzyl-2-imidazolin-5-on in 20 ml Methanol und 5 ml Wasser wird mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und 24 Stunden unter Rückfluß gekocht, Man destilliert das Lösungsmittel ab, nimmt mit 20 ml halbkonzentrierter Salzsäure auf und kocht weitere 24 Stunden unter Rückfluß. Anschließend läßt man erkalten, extrahiert zweimal mit je 20 ml Dichlormethan und engt zur Trockne ein. Der Rückstand wird in wenig absolutem Äthanol gelöst und mit Propylenoxid versetzt. Dabei fallen 1,8 g L-α-Methylphenylalanin aus, die abgesaugt und getrocknet werden (67 %).
  • Schmp. 2900C (Z.) (Lit. Schmp. 31600) [α]20 = 4,7° (C = 1,025 in 1 n HCl) Lit. [α]D20 = -4,5° (C = 1 in 1 n HOl) Hydrochlorid: Schmp. 249°C (Z.) [α]D20 = -8,55° (c = 1,03 in H2O) Lit. LD20 = -8,6° (C = 1 in H2O) Der Vergleich der gemessenen Werte mit den Literaturangaben zeigt, daß das erhaltene α-Methylphenylalanin optisch rein anfällt und bestätigt damit auch das Ergebnis der NMR-Analyse, daß auf der Zwischenstufe das Imidazolinon zu mindestens 95 % diastereomerenrein ist.
  • Die Literaturangaben entstammen der Publikation von E. Weinges et al, ChemO Ber. 104D 3594 (1971).
  • 2. L- (- )-N-Acetyl-α-methyl-ß-( 3. 4-dimethoxyphenyl)-alanin 7,0 g des nach Beispiel C. 10, erhaltenen Diastereomerengemisches von 1-L-α-Phenyläthyl-4-methyl-4-(3',4'-dimeth-oxybenzyl)-2-imidazolin-5-on werden durch Erhitzen mit wäßrig-äthanolisch-em Kaliumhydroxyd (6 g in 40 ml Äthanol und 20 ml Wasser) unter Rückfluß zur Aminosäure hydrolysiert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in Wasser aufgenommen.
  • Man extrahiert die wäßrige Phase mit Dichlormethan und engt sie im Vakuum ein. Der trockene Rückstand wird in Dimethylformamid nach Zusatz von 6 g Acetanhydrid eine Stunde auf 900 erhitzt. Man saugt vom ungelösten Salz ab, engt das Filtrat im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in 50 ml Wasser auf. Mit Salzsäure wird bis zum pH 1 angesäuert. Der beim Anreiben kristallisierende Niederschlag von N-Acetyl-α-methyl-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin wird abgesaugt, mit wenig kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Schmp. 189 bis 19100; [α]D27 = -28,8° (c = 2; CH3OH) Die beschriebene Überführung des Imidazolinons in die N-Acetylaminosäure ist zweckmäßig, weil das Produkt einen relativ hohen Drehwert zeigt, wodurch die asymmetrische Induktion genau bestimmt werden kann.
  • In der Literatur werden folgende Werte für das reine Enantiomere angegeben: Tristram et al., J. org. Rohem. 29, 2053 (1964) Schmp. 192-194°C, [α]D25 = -55° (C = 1, CH3OH) Slater et al, J. org. Chem. 29, 1424 (1964) Schmp. 186-187°C [α]D = -21° (Aceton) Die durch Verseifung und anschließende Acetylerung aus optisch reine L-(+)-N-Formyl-α-methyl-ß-(3,4-dimethoxy phenyl)-alanin (vgl. die DT-OS 24 06 898) erhaltene und aus Aceton umkristallisierte N-Acetyl-Verbindung zeigt die folgenden Werte: Schmp. 186 bis 187°C, [α]D27 = -52° (C = 2, CH3OH) Danach errechnet sich die Größe der asymmetrischen Induktion zu 55 % in guter Übereinstimmung mit dem durch NMR-Analyse des Diastereomerengemisches auf der Imidazolinon-Stufe erhaltenen Ergebnis von 60 %.
  • 3. L-α-Methyl-DOPA Die Lösung von 14,1 g (40 mMol) des nach Beispiel C. 14.
  • erhaltenen Diastereomerengemisches von 1-L-α-Phenyläthyl-4-methyl-4-(3',4'-dimethoxybenzyl)-2-imidazolin-5-on in wäßrig-äthanolischem Kaliumhydroxyd (18 g in 80 ml Äthanol und 40 ml Wasser) wird 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Äthanols und nach Wasserzusatz wird die wäßrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanlösung enthält das bei der Verseifung gebildete L--Phenyläthylamin und einen Rest α-Methyl-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin-L-α-phenyläthylamid, das Primärprodukt der hydrolytischen Ringöffnung des eingesetzten Imidazolinons. Die wäßrige Phase wird durch Zugabe von Salzsäure auf einen pH-Wert von 6 bis 6,5 eingestellt. Der Niederschlag wird abgesaugt und im Hochvakuum bei 800C getrocknet. Man erhält 7,7 g i-Methyl-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin als Enantiomerengemisch, Schmp. 244 bis 246°C.
  • 7,2 g (30 mMol) dieses Enantiomerengemisches werden mit 60 ml 48 %-iger Bromwasserstoffsäure 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Bromwasserstoffsäure wird anschließend unter vermindertem Druck bei 700C abdestilliert. Den Rückstand digeriert man in 10 ml Wasser, destilliert das Wasser ab, nimmt in 20 ml Wasser auf, setzt wenig Natriumpyrosulfit und Aktivkohle zu und filtriert die Lösung. Das Filtrat wird durch Zugabe von etwa 3 ml konz. Ammoniaklösung auf pH 6,3 eingestellt.
  • Der Niederschlag wird abgesaugt, mit wenig Wasser und Aceton nachgewaschen und bei 60°C (3 Torr) getrocknet.
  • Man erhält 4,2 g L-α-Methyl-DOPA, Schmp. 289 bis 29100 (Wassergehalt nach Fischer 11 %), [α]D20 = -4,7° (C = 2 in 0,1 n HCl).
  • Auf gleiche Weise werden, ausgehend von diastereomerenreinem Imidazolinon gemäß Beispiel C. 10. 8,1 g optisch reines L-α-Methyl-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin erhalten. Schmp. 2590C (aus Wasser).
  • 7,2 g dieser Aminosäure liefern 6,1 g L-0-Methyl-DOPA mit den angegebenen Eigenschaften.
  • 4. L-*-Methyl-DOPA Nach Beispiel C. 24, erhaltenes 1-L-*-Phenyläthyl-4-methyl-4-(3',4'-methylendioxybenzyl)-2-imidazolin-5-on wird wie in D. 3. beschrieben zu K-Methyl-ß-(3,4-methylendioxyphenyl)-alanin verseift. Der optische Drehwert des Hydrochlorids, [α]D25 = +3,0° (C = 1, CH3OH) im Vergleich zu dem der optisch reinen Verbindung, [α]20 = +8,10 (C = 1, CH3OH (Suzuki et al., Chem. and Ind., 1972, 687) läßt eine asymmetrische Induktion von 37 % errechnen, in guter Übereinstimmung mit dem in Beispiel C. 24. erhaltenen Wert.
  • Die Verseifung zu α-Methyl-DOPA erfolgt nach bekannten Verfahren, z.B. mit 20 %-iger Salzsäure in Gegenwart von Phenol, wie in der DT-AS 23 02 937 (Beispiel 1.5) beschrieben wird.
  • 5. L-α-Methyl-ß-p-methoxyphenyl-alanin Die Mischung von 6,45 g (20 mMol) 1-L-α-Phenyläthyl-4-p-methoxyphenyl-4-methyl-2-imidazolin-5-on und 5,4 g (80 mMol) Kaliumhydroxyd (85 %-ig) in 20 ml Äthylenglykol wird 5 Stunden auf 1500C erhitzt, Äthylenglykol und gebildetes l-α-Phenyläthylamin werden im Vakuum am Rotationsverdampfer abdestilliert. Den Rückstand verteilt man zwischen Wasser und Dichlormethan. Die wäßrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und im Vakuum eingedampft. Durch Extraktion des Rückstandes mit Äthanol erhält man 4,2 g rohes α-Methyl-ß-p-methoxyphenyl-alanin, Schmp. 243 bis 2440C, [α]D25 = 3,10 (C = 1, 1 n HC1).
  • Die Umkristallisation aus Wasser liefert die optisch reine Aminosäure, Schmp. 265 bis 266°C. [α]D25 = -4,4° (C = 1, 1 n HCl) C11H15NO3 (209) Ber. C 63,2 H 7,2 Gef. 63,0 7,3 NMR-Spektrum (60 MHz, D20): &= 1,47 (s); 2,8 und 3,2 (AB, J = 15 Hz); 3,7 (s); 6,95 ppm (AA'B', JAB = 8,6 Hz).
  • Die optischen Drehwerte bestätigen die in Beispiel C. 18.
  • NMR-spektroskopisch bestimmte asymmetrische Induktion.
  • Die Verseifung zu L-α-Methyl-tyrosin gelingt mit Bromwasserstoffsäure unter den in D. 3. angegebenen Bedingungen.

Claims (1)

  1. Patentanspruch Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven =-Methyl-arylalaninen, dadurch gekennzeichnet, daß man e -ein durch asymmetrische Induktion erhaltenes Diastereomerengemisch eines chiral substituierten 2-Imidazolin-5-ons der Formel I in der R1 einen optisch aktiven Rest, der sich von einem primären optisch aktiven Amin oder einer optisch aktiven Aminosäure ableitet, R2 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, Benzyl oder Phenyl, R3 und R4 jeweils verschieden sind und R3 Methyl, Benzyl, gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alkoxy oder Acyloxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Benzyloxy oder einfach durch Methylendioxy substituiert, und R Methyl, Benzyl, gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alkoxy oder Acyloxy mit 1 bis 4 G-Atomen, Benzyloxy oder einfach durch Methylendioxy substituiert, bedeuten in an sich üblicher Weise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Gegenwart von Säure oder Alkali verseift,
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NL7714199A NL7714199A (nl) 1976-12-24 1977-12-21 Werkwijze voor de bereiding van chiraal gesub- stitueerde 2-imidazolin-5-onen.
CH1580377A CH643545A5 (de) 1976-12-24 1977-12-21 Verfahren zur herstellung chiral substituierter 2-imidazolin-5-one und deren verwendung.
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2693192A1 (fr) * 1992-07-02 1994-01-07 Rhone Poulenc Agrochimie Dérivés de 2-imidazoline-5-ones et 2-imidazoline-5-thiones fongicides.
US5637729A (en) * 1991-12-20 1997-06-10 Rhone-Poulenc Agrochimie Fungicidal 2-imidazolin-5-ones and 2-imidazoline-5-thiones
US5650519A (en) * 1992-12-21 1997-07-22 Rhone-Poulenc Agrochimie Optically active 5, 5-disubstituted-3-(mono- or disubstituted amino)-2-thiohydantoin intermediates to fungicidal 2-imidazolin-5-ones
US6008370A (en) * 1992-11-25 1999-12-28 Rhone-Poulenc Agrochimie Fungicidal-2-alkoxy/haloalkoxy-1-(mono- or disubstituted)amino-4,4-disubstituted-2-imidazolin-5-ones
EP2324810A1 (de) 2009-11-19 2011-05-25 Ivoclar Vivadent AG Gefüllter Dentalwerkstoff auf der Basis von polymerisationsfähigen Dihydroxyphenylalanin-Derivaten
US9840480B2 (en) 2013-05-28 2017-12-12 Empire Technology Development Llc Humic acid derivatives and methods of preparation and use
US9932319B2 (en) 2013-05-28 2018-04-03 Empire Technology Development Llc Antioxidant humic acid derivatives and methods of preparation and use
US10106570B2 (en) 2013-06-28 2018-10-23 Empire Technology Development Llc Edible plasticizers for food and food packaging films

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6002016A (en) * 1991-12-20 1999-12-14 Rhone-Poulenc Agrochimie Fungicidal 2-imidazolin-5-ones and 2-imidazoline-5-thiones
US5637729A (en) * 1991-12-20 1997-06-10 Rhone-Poulenc Agrochimie Fungicidal 2-imidazolin-5-ones and 2-imidazoline-5-thiones
WO1994001410A1 (fr) * 1992-07-02 1994-01-20 Rhone Poulenc Agrochimie Derives de 2-imidazoline-5-ones et 2-imidazoline-5-thiones fongicides
AP496A (en) * 1992-07-02 1996-05-28 Rhone Poulenc Agrochimie Fungicidal 2-imidazolin-5-one and 2-imidazoline-5-thione derivatives.
FR2693192A1 (fr) * 1992-07-02 1994-01-07 Rhone Poulenc Agrochimie Dérivés de 2-imidazoline-5-ones et 2-imidazoline-5-thiones fongicides.
US6008370A (en) * 1992-11-25 1999-12-28 Rhone-Poulenc Agrochimie Fungicidal-2-alkoxy/haloalkoxy-1-(mono- or disubstituted)amino-4,4-disubstituted-2-imidazolin-5-ones
US5650519A (en) * 1992-12-21 1997-07-22 Rhone-Poulenc Agrochimie Optically active 5, 5-disubstituted-3-(mono- or disubstituted amino)-2-thiohydantoin intermediates to fungicidal 2-imidazolin-5-ones
US6018052A (en) * 1992-12-21 2000-01-25 Rhone-Poulenc Agrochimie Fungicidal optically active 1-(mono-or substituted amino)-2-substituted-4,4-disubstituted-2-imidazolin-5-ones and 5- thiones corresponding
US6344564B1 (en) 1992-12-21 2002-02-05 Rhone-Poulenc, Inc. Fungicidal 2-imidazolin-5-ones and 2-imidazoline-5-thiones
EP2324810A1 (de) 2009-11-19 2011-05-25 Ivoclar Vivadent AG Gefüllter Dentalwerkstoff auf der Basis von polymerisationsfähigen Dihydroxyphenylalanin-Derivaten
US8404760B2 (en) 2009-11-19 2013-03-26 Ivoclar Vivadent Ag Filled dental material based on polymerizable dihydroxy-phenylalanine derivatives
US9840480B2 (en) 2013-05-28 2017-12-12 Empire Technology Development Llc Humic acid derivatives and methods of preparation and use
US9932319B2 (en) 2013-05-28 2018-04-03 Empire Technology Development Llc Antioxidant humic acid derivatives and methods of preparation and use
US10106570B2 (en) 2013-06-28 2018-10-23 Empire Technology Development Llc Edible plasticizers for food and food packaging films

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